Активные ингредиенты: метотрексат.
МЕТОТРЕКСАТ 50 мг порошок для приготовления раствора для инъекций
МЕТОТРЕКСАТ 500 мг порошок для приготовления раствора для инъекций
МЕТОТРЕКСАТ 1 г порошка для раствора для инъекций
МЕТОТРЕКСАТ 50 мг / 2 мл раствор для инъекций
МЕТОТРЕКСАТ 500 мг / 20 мл раствор для инъекций
МЕТОТРЕКСАТ 1 г / 10 мл раствор для инъекций
МЕТОТРЕКСАТ 5 г / 50 мл раствор для инъекций
Вкладыши в пакеты с метотрексатом доступны для размеров упаковки: - МЕТОТРЕКСАТ 50 мг порошок для раствора для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 500 мг порошок для раствора для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 1 г порошок для раствора для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 50 мг / 2 мл раствор для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 500 мг / 20 мл раствор для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 1 г / 10 мл раствора для инъекций, МЕТОТРЕКСАТА 5 г / 50 мл раствора для инъекций
- МЕТОТРЕКСАТ таблетки 2,5 мг, МЕТОТРЕКСАТ 5 мг порошок для раствора для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 7,5 мг / мл раствор для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 10 мг / 1,33 мл раствор для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 15 мг / 2 мл раствор для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 20 мг / 2, 66 мл раствора для инъекций.
Почему используется метотрексат? Для чего это?
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КАТЕГОРИЯ
Противоопухолевый.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАНИЯ
Метотрексат показан для противоопухолевого химиотерапевтического лечения следующих форм: карцинома молочной железы, хориокарцинома и подобные трофобластические заболевания, острый и подострый лимфатический и менингеальный лейкоз, лимфосаркома, грибовидный микоз.
Клинические исследования показали, что он значительно более эффективен при лейкемии у детей, чем при лейкемии взрослых. В некоторых случаях острого лейкоза он дает клиническое улучшение и увеличивает время выживания на период от нескольких недель до 2 лет. Полученная гематологическая картина результаты анализов крови и мазков костного мозга после приема метотрексата могут стать почти неотличимыми от нормы в течение различных периодов времени. Наилучшие эффекты наблюдались при острых лейкозах, характеризующихся наличием сильно незрелых форм в костном мозге и крови. Сообщалось о положительных результатах, полученных с метотрексатом при хориокарциноме.
Метотрексат особенно показан в моно- или полихимиотерапии для лечения: остеогенной саркомы, острого лейкоза, бронхогенной карциномы, эпидермоидной карциномы головы и шеи.
Противопоказания Когда нельзя применять метотрексат
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
Метотрексат противопоказан при беременности.
Его использование может вызвать тератогенные эффекты, гибель плода, эмбриотоксичность и прерывание беременности при введении беременным женщинам. При лечении опухолевых заболеваний его следует использовать только в том случае, если потенциальная польза превышает риск для плода.
Женщинам детородного возраста не следует начинать терапию метотрексатом до тех пор, пока не будет исключена беременность; они должны быть полностью проинформированы о серьезных рисках для плода в случае наступления беременности во время лечения метотрексатом. Если один из партнеров лечится метотрексатом, следует избегать беременности. Оптимальный временной интервал между прекращением лечения метотрексатом и беременностью еще не установлен (см. «Особые предупреждения»). Рекомендации относительно временных интервалов, взятые из опубликованной литературы, составляют от 3 месяцев до одного года.
Метотрексат содержится в грудном молоке человека. Метотрексат противопоказан кормящим женщинам из-за его способности вызывать серьезные побочные реакции у младенца.
Наивысшее соотношение концентраций метотрексата в грудном молоке и плазме составляло 0,08: 1. Составы и разбавители метотрексата, содержащие консерванты, не следует использовать для интратекального введения или для терапии высокими дозами метотрексата.
Тяжелая почечная недостаточность
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом метотрексата
Метотрексат может вызывать серьезные токсические реакции, обычно связанные с дозировкой.
Пациенты, получающие терапию метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы как можно скорее выявить и оценить признаки и симптомы возможных токсических или побочных эффектов. Предварительная проверка и периодические гематологические проверки необходимы для использования метотрексата в химиотерапии из-за возможного подавляющего эффекта на функцию кроветворения, связанного с этим препаратом.
Это может произойти внезапно в любое время и даже в малых дозах.
Любое резкое падение количества клеток крови указывает на то, что прием препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. У пациентов с раком и ранее существовавшей аплазией костного мозга, лейкопенией, тромбоцитопенией или анемией продукт следует использовать с осторожностью и только в случае крайней необходимости. Метотрексат в основном выводится через почки.Терапия метотрексатом у пациентов с почечной недостаточностью должна проводиться с особой осторожностью и в режимах пониженных доз, так как нарушение функции почек снижает выведение метотрексата. При нарушении функции почек метотрексат следует принимать с особой осторожностью и в уменьшенной дозировке, поскольку снижение функции почек приводит к задержке выведения метотрексата. Функцию почек у пациента следует определять до и во время терапии метотрексатом, проявляя особую осторожность при обнаружении тяжелой почечной недостаточности.В этом случае следует уменьшить дозировку или отменить прием препарата до улучшения функции почек.
Метотрексат вызывает гепатотоксичность, фиброз и цирроз печени, но, как правило, только после длительного применения.
Часто наблюдается резкое повышение активности печеночных ферментов; они обычно преходящи и бессимптомны, а также не являются предикторами последующего заболевания печени. После длительного использования биопсия печени часто выявляет гистологические изменения, сообщается о фиброзе и циррозе; последнему также могут не предшествовать симптомы или аномальные тесты функции печени у пациентов с псориазом.
Пациентам с псориазом, находящимся на длительном лечении, обычно рекомендуются периодические биопсии печени. Стойкие отклонения в тестах функции печени могут предшествовать развитию фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом.
Метотрексат вызывал реактивирование инфекции гепатита В или обострение инфекции гепатита С, в некоторых случаях приводя к смерти. Некоторые случаи реактивации гепатита B произошли после прекращения приема метотрексата. Клиническая и лабораторная оценка должна выполняться для оценки ранее существовавшего заболевания печени у пациентов с перенесенными инфекциями гепатита B и C. На основании этих оценок лечение метотрексатом может быть не показано некоторым пациентам.
Время кровотечения, время свертывания и определение группы крови следует определять перед переливанием крови или операцией.
Метотрексат следует вводить под личным и тщательным наблюдением врача, который не должен назначать пациенту за один раз дозы, превышающие дозировку, необходимую для 6-7 дней терапии. Общий анализ крови следует проводить еженедельно. Дозирование следует прекратить или уменьшить дозу сразу после появления первых признаков язвы, кровотечения, диареи или значительной депрессии.
Пациенты с ревматоидным артритом подвержены риску развития ревматоидного артрита, заболевания легких, часто связанного с интерстициальным заболеванием легких.
Метотрексат, как и большинство противоопухолевых и иммунодепрессивных препаратов, показал канцерогенные свойства у животных в определенных экспериментальных условиях. Метотрексат следует использовать только врачам, имеющим опыт работы в области антиметаболитов.
Пациентов следует проинформировать о потенциальных рисках и преимуществах использования метотрексата (включая начальные симптомы и признаки токсичности), о необходимости быстро проконсультироваться с врачом, если это необходимо, и о необходимости тщательного последующего наблюдения, включая медицинские тесты. Лаборатория для мониторинга Токсичность Риск воздействия на репродуктивную способность следует обсуждать с пациентами, как женщинами, так и мужчинами, получающих лечение метотрексатом.
Состояния дефицита фолиевой кислоты могут увеличить токсичность метотрексата.
Переносимость
Желудочно-кишечная система
В случае появления рвоты, диареи, стоматита, приводящего к обезвоживанию, следует назначить поддерживающую терапию и отменить метотрексат до исчезновения симптомов.
Система крови
Метотрексат может подавлять кроветворение и вызывать анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и / или тромбоцитопению. Метотрексат следует применять с осторожностью у пациентов с уже существующей гемопоэтической недостаточностью (см. Раздел 4.5). Надир лейкоцитов и нейтрофилов, циркулирующих нейтрофилов и нейтрофилов. тромбоциты обычно достигаются через 5-13 дней после введения болюсной дозы (с выздоровлением через 14-28 дней). Лейкоциты и нейтрофилы иногда могут демонстрировать два снижения: первое через 4-7 дней и второе низшее значение через 12-21 день. , с последующим выздоровлением. Могут возникнуть такие клинические последствия, как лихорадка, инфекция и кровотечение из различных участков. При лечении злокачественных новообразований прием метотрексата следует продолжать только в том случае, если потенциальные преимущества перевешивают риск тяжелой миелосупрессии. При псориазе и ревматоидном артрите метотрексат следует немедленно прекратили прием при значительном падении показателей крови. клеток крови.
Печеночная система
Метотрексат вызывает острый гепатит и хроническую гепатотоксичность (фиброз и цирроз). Хроническая токсичность опасна для жизни и обычно возникает после длительного использования (обычно 2 года или более) и после кумулятивной кумулятивной дозы не менее 1,5 г. В исследованиях с участием пациентов с псориазом гепатотоксичность, по-видимому, зависит от общей кумулятивной дозы и увеличивается при алкоголизме, ожирении, диабете и пожилом возрасте. Преходящие нарушения параметров печени часто наблюдаются после введения метотрексата и обычно не являются причиной для изменения лечения. Стойкие аномалии печени и / или снижение сывороточного альбумина могут указывать на тяжелую токсичность для печени.
В случае псориаза следует повторно выполнить тесты функции печени и повреждения печени, в том числе измерение сывороточного альбумина и протромбиновое время. Значения тестов функции печени часто бывают нормальными во время развития фиброза или цирроза.
Эти поражения можно обнаружить только при биопсии. Биопсия печени рекомендуется:
- перед началом лечения или сразу после начала терапии (2-4 месяца);
- при достижении кумулятивной общей дозы 1,5 г;
- после каждой дополнительной дозы от 1,0 до 1,5 г.
В случае умеренного фиброза или любого типа цирроза прекратите лечение. При легком фиброзе обычно рекомендуется повторить биопсию через 6 месяцев. Перед началом терапии относительно часто наблюдаются более легкие гистологические изменения, такие как ожирение печени и слабовыраженное портальное воспаление. Хотя эти незначительные изменения обычно не являются причиной для прекращения или отказа от назначения лечения метотрексатом, препарат следует применять с осторожностью.
При ревматоидном артрите возраст пациента на момент первого введения метотрексата и продолжительность терапии были указаны как факторы риска гепатотоксичности. Стойкие отклонения в тестах функции печени могут предшествовать развитию фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом. У пациентов с ревматоидным артритом, получающих метотрексат, функциональные пробы печени следует проводить на исходном уровне и с интервалами 4-8 недель.
Перед началом лечения пациентам с чрезмерным употреблением алкоголя в анамнезе следует провести биопсию печени; Исходные значения устойчиво ненормальных функциональных тестов печени или хронического гепатита типа B или C. Биопсия печени должна выполняться во время терапии в случае стойких аномалий функциональных тестов печени или если уровни сывороточного альбумина опускаются ниже нормальных значений (в " контекст хорошо контролируемого ревматоидного артрита).
Если результаты биопсии печени показывают незначительные изменения (шкала Ренигка I, II, IIIa), терапию метотрексатом можно продолжить, наблюдая за пациентом в соответствии с приведенными выше рекомендациями. Терапию метотрексатом следует прекратить у всех пациентов, у которых наблюдаются стойкие нарушения функциональных тестов печени и которые отказываются проходить биопсию печени, а также у всех пациентов, у которых биопсия печени показывает умеренные или тяжелые изменения (шкала Roenigk IIIb или IV).
Иммунологические состояния
Метотрексат следует использовать с особой осторожностью при наличии активных инфекций и, как правило, противопоказан пациентам с синдромами явного или лабораторно подтвержденного иммунодефицита.
Иммунизация
Во время терапии метотрексатом вакцинация может быть менее иммуногенной. Иммунизация живыми вирусными вакцинами, как правило, не рекомендуется. Поступали сообщения о диссеминированной вакцинной инфекции после иммунизации против вируса оспы у пациентов, получающих метотрексат.
Инфекции
Может возникнуть пневмония (что в некоторых случаях может привести к дыхательной недостаточности). При лечении метотрексатом могут возникать опасные для жизни оппортунистические инфекции, особенно пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Когда у пациента появляются легочные симптомы, всегда следует учитывать возможность пневмонии Penumocystis carinii.
Нервная система
Сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии после внутривенного введения метотрексата у пациентов, перенесших краниоспинальное облучение. Сообщалось о тяжелой нейротоксичности, часто проявляющейся в виде фокальных или генерализованных припадков, с неожиданно увеличившейся частотой у педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получавших промежуточные дозы метотрексата, вводимые внутривенно (1 г / м2).У пациентов с симптомами микроангиопатическая лейкоэнцефалопатия и / или кальцификаты обычно наблюдались в исследованиях с использованием методов диагностической визуализации. Сообщалось также о хронической лейкоэнцефалопатии у пациентов, которые неоднократно получали высокие дозы метотрексата с спасительной терапией фолинатом кальция, даже без облучения черепа. Также были случаи лейкоэнцефалопатии у пациентов, получавших метотрексат перорально. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному выздоровлению.
Преходящий острый неврологический синдром наблюдался у пациентов, получавших режимы высоких доз. Проявления этого неврологического синдрома могут включать поведенческие аномалии, очаговые сенсомоторные признаки, включая временную слепоту, и аномальные рефлексы. Точная причина неизвестна. После интратекального применения метотрексата токсичность, которая может возникать в центральной нервной системе, может быть классифицирована следующим образом: острый химический арахноидит, проявляющийся такими симптомами, как головная боль, боль в спине, ригидность шеи и лихорадка; подострая миелопатия, характеризующаяся, например, парапарезом / параплегией, связанной с поражение одного или нескольких корешков спинномозгового нерва; хроническая лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся, например, спутанностью сознания, раздражительностью, сонливостью, атаксией, слабоумием, судорогами и комой. Центральная нервная система может прогрессировать и даже приводить к летальному исходу. Облучение черепа в сочетании с интратекальным введением метотрексата показало свою эффективность увеличить частоту лейкоэнцефалопатии.Признаки нейротоксичности (раздражение менингеальной оболочки, постоянный или преходящий парез, энцефалопатия) следует контролировать после интратекального введения метотрексата.
Интратекальное и внутривенное введение метотрексата может вызвать острый энцефалит и острую энцефалопатию с летальным исходом.
Имеются сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой центральной нервной системы, у которых развилась грыжа мозга при интратекальном введении метотрексата.
Сообщалось о случаях тяжелых неврологических побочных реакций, от головной боли до паралича, комы и эпизодов, подобных инсульту, в основном у молодых людей и подростков, получавших метотрексат в сочетании с цитарабином.
Дыхательная система
Легочные признаки и симптомы, например сухой непродуктивный кашель, лихорадка, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и рентгеновский инфильтрат грудной клетки, или неспецифическая пневмония, возникающая во время лечения метотрексатом, могут указывать на потенциально опасные травмы и требовать прекращения лечения и тщательный мониторинг. Поражения легких могут возникнуть при любой дозировке. Следует исключить инфекцию (в том числе пневмонию).
Функциональные тесты легких могут быть полезны при подозрении на заболевание легких, особенно при наличии исходных данных.
Мочеиспускательная система
Метотрексат может вызвать повреждение почек, что может привести к острой почечной недостаточности. Рекомендуется уделять особое внимание функции почек, включая адекватную гидратацию, ощелачивание мочи, дозировку метотрексата и оценку функции почек.
По возможности следует избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) и высоких доз метотрексата и соблюдать осторожность у пациентов с почечной недостаточностью.
Кожа
Сообщалось о серьезных, иногда со смертельным исходом кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и многоформная эритема, после однократного или многократного приема метотрексата.
Реакции произошли в течение нескольких дней после перорального, внутримышечного, внутривенного или интратекального введения метотрексата. Сообщалось об исцелении после прекращения лечения.
Лабораторные тесты
Общий
Пациенты, получающие терапию метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления любых токсических эффектов.
Для надлежащей клинической оценки пациентов, которые проходят или проходят терапию метотрексатом, необходимо выполнить следующие лабораторные анализы: общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, гематокритом, анализом мочи, функциональным тестом почек и функциональным тестом печени, «Гепатит B и гепатит C. Также необходимо выполнить рентген. Цель этих исследований - установить наличие каких-либо дисфункций, и их необходимо выполнять до, во время и в конце терапии. Более частое наблюдение также может быть показано в начале терапии или при изменении дозировки, или в периоды повышенного риска высокого уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание). Полный анализ крови следует проводить ежедневно в течение первого месяца терапии и затем 3 раза в неделю. Биопсия печени или биопсия костного мозга может быть полезной или важной при длительной терапии или терапии высокими дозами.
Тест легочной функции
Функциональные тесты легких могут быть полезны при подозрении на заболевание легких, особенно при наличии исходных данных.
Уровни метотрексата в сыворотке крови
Мониторинг сывороточных уровней метотрексата может значительно снизить его токсичность и смертность. Пациенты со следующими состояниями предрасположены к развитию высоких или длительных уровней метотрексата и получают пользу от периодического мониторинга уровня: плевральный выпот, асцит, окклюзия желудочно-кишечного тракта, предшествующая терапия цисплатином, обезвоживание, ацидурия, нарушение функции почек.
У некоторых пациентов может наблюдаться пролонгированный клиренс метотрексата при отсутствии этих характеристик. Важно, чтобы пациенты были идентифицированы в течение 48 часов, поскольку токсичность метотрексата может быть необратимой, если восстановление фолината кальция откладывается более чем на 42-48 часов.
Метод мониторинга концентрации метотрексата варьируется от центра к центру.
Мониторинг концентраций метотрексата должен включать определение уровней метотрексата через 24, 48 или 72 часа, а также оценку скорости снижения концентраций метотрексата (или определение того, как долго следует продолжать лечение фолинатом кальция).
Взаимодействие. Какие лекарства или продукты питания могут изменять действие метотрексата?
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы недавно принимали какие-либо другие лекарства, даже те, которые не отпускаются без рецепта.
Салицилаты, некоторые сульфаниламиды, пара-аминобензойная кислота (ПАБК), фенилбутазон, дифенилгидантоин, тетрациклины и хлорамфеникол могут препятствовать связыванию метотрексата с белками плазмы. Метотрексат частично связывается с сывороточным альбумином, и токсичность может сильно увеличиваться из-за замещения, вызванного другими связывающими препаратами. к белкам плазмы, таким как салицилаты, фенилбутазон, фенитоин и сульфонамиды, а также к некоторым антибиотикам, таким как пенициллины, тетрациклин, пристинамицин, пробенецид и хлорамфеникол
Поскольку метотрексат выводится в неизменном виде через почечную экскрецию после клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции, а также пассивной канальцевой реабсорбции, любой нефротоксический препарат может уменьшить почечную экскрецию метотрексата. Поэтому рекомендуется не назначать эти препараты во время лечения метотрексатом. Почечный канальцевый транспорт метотрексата снижается пробенецидом, следует тщательно контролировать применение метотрексата с этим препаратом. Фенилбутазон в комбинации с метотрексатом в некоторых случаях вызывал токсичность с лихорадкой и изъязвлением кожи, угнетением костного мозга и смертью при сепсисе. Механизм этого действия состоит из трех частей: отказ метотрексата от связывания с белками плазмы, ингибирование почечной канальцевой секреции и угнетение костного мозга. Кроме того, фенилбутазон также вызывает повреждение почек, что может привести к накоплению метотрексата.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не следует назначать до или в сочетании с режимами высоких доз метотрексата, такими как те, которые используются при лечении остеосаркомы. Сообщалось, что совместное применение НПВП с высокими дозами терапия метотрексатом увеличивает и продлевает уровни метотрексата в сыворотке крови с течением времени, вызывая смерть из-за тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности (см. «ОСОБЫЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ»). НПВП и салицилаты снижают канальцевую секрецию метотрексата на животных моделях и могут усиливать ее. токсичность за счет увеличения метотрексатемии Таким образом, следует соблюдать осторожность в случае одновременного приема НПВП или салицилатов с более низкими дозами метотрексата (см. «ОСОБЫЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ»).
Повышение нефротоксичности, вызванное высокими дозами метотрексата, наблюдалось при введении в комбинации с потенциально нефротоксическими химиотерапевтическими агентами (например, цисплатином). Метотрексат в сочетании с лефлуномидом может повышать риск панцитопении.
При лечении пациентов с остеосаркомой следует соблюдать осторожность при назначении высоких доз метотрексата в сочетании с потенциально нефротоксичным химиотерапевтическим средством (например, цисплатином).
Когда высокие дозы метотрексата вводятся в комбинации с потенциально нефротоксичными химиотерапевтическими агентами (например, цисплатином), может наблюдаться усиление нефротоксичности. Клиренс метотрексата снижается за счет цисплатина. Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и желудочно-кишечные (неабсорбируемые) антибиотики широкого спектра действия, могут снижать всасывание метотрексата в кишечнике или нарушать энтерогепатическое кровообращение, подавляя кишечную флору и подавляя метаболизм препарата бактериями.
Пенициллины и сульфаниламиды могут снижать почечный клиренс метотрексата; Повышенные концентрации метотрексата в сыворотке с сопутствующей гематологической и желудочно-кишечной токсичностью наблюдались как при низких, так и при высоких дозах. Таким образом, следует тщательно контролировать использование метотрексата с пенициллинами. Возможность повышения гепатотоксичности, связанная с одновременным назначением метотрексата с другими гепатотоксическими агентами, не оценивалась. Однако в таких случаях сообщалось о гепатотоксичности.
Таким образом, пациенты, принимающие метотрексат и принимающие другие потенциально гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного повышенного риска гепатотоксичности.
Сообщалось, что триметоприм / сульфаметоксазол в редких случаях усиливает угнетение функции костного мозга у пациентов, получавших метотрексат, возможно, из-за снижения канальцевой секреции и / или дополнительного антифолического эффекта.
Одновременный прием противопротозойного пириметамина может усилить токсические эффекты метотрексата из-за кумулятивного антифолического эффекта.
Метотрексат увеличивает уровень меркаптопуринов в плазме. Поэтому для комбинации метотрексата и меркаптопурина может потребоваться корректировка дозировки.
Препараты витаминов, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут снизить ответ на системное введение метотрексата, однако состояния дефицита фолиевой кислоты могут повысить токсичность метотрексата. Высокие дозы лейковорина могут снизить эффективность метотрексата, вводимого интратекально.
Метотрексат, назначенный одновременно с лучевой терапией, может увеличить риск некроза мягких тканей и остеонекроза.
Метотрексат, вводимый интратекально с внутривенным цитарабином, может увеличивать риск серьезных неврологических побочных реакций, включая головную боль, паралич, кому и эпизоды, подобные инсульту (см. «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ»).
Концентрированные эритроциты (упакованные красные кровяные тельца)
Следует проявлять осторожность при одновременном применении концентрированных эритроцитов и метотрексата. Пациенты, получавшие 24-часовую инфузию метотрексата и последующие переливания, испытывали повышенную токсичность, возможно, в результате пролонгированного и повышенного содержания метотрексата в сыворотке крови.
Псорален и лучевая терапия УФА (ПУВА)
Сообщалось о раке кожи у некоторых пациентов с псориазом или грибовидным микозом (кожная Т-клеточная лимфома), получающих комбинированное лечение метотрексатом и ПУВА-терапией (ксантотоксин и ультрафиолетовое излучение).
Ингибиторы протонной помпы
Одновременный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) и метотрексата может снизить клиренс метотрексата, что приведет к повышению уровня метотрексата в плазме с клиническими признаками и симптомами токсичности метотрексата. По возможности следует избегать одновременного применения ИПП и метотрексата в высоких дозах, а пациентам с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность.
Анестезия закисью азота
Закись азота, используемая в качестве анестетика, усиливает действие метотрексата на метаболизм фолиевой кислоты, что приводит к тяжелому и непредсказуемому стоматиту и миелосупрессии. Этот эффект можно уменьшить, если использовать фолиевую кислоту в качестве спасательного средства. Метотрексат может снизить клиренс теофиллина; при совместном приеме с метотрексатом следует контролировать уровень теофиллина.
Мочегонные средства
Сообщалось о миелосупрессии и снижении уровня фолиевой кислоты при одновременном применении триамтерена и метотрексата.
Амиодарон
Назначение амиодарона пациентам, получающим лечение метотрексатом по поводу язвенных поражений кожи, вызванных псориазом.
L-аспарагиназа
Сообщалось, что введение L-аспарагиназы антагонизирует эффект метотрексата.
Ципрофлоксацин
Транспорт в почечные канальцы снижается за счет ципрофлоксацина; Следует тщательно контролировать применение метотрексата с этим препаратом.
Предупреждения Важно знать, что:
Сообщалось о смертельной токсичности из-за ошибок в расчетах внутривенных и интратекальных доз. Особое внимание следует уделить расчету дозы.
Из-за возможности серьезных токсических реакций (которые могут быть фатальными) метотрексат следует использовать только при опасных для жизни опухолевых заболеваниях. Сообщалось о случаях смерти при применении метотрексата для лечения новообразований. Из-за возможности тяжелых токсических реакций пациент должен быть проинформирован врачом о рисках и должен находиться под постоянным медицинским наблюдением.
Имеются сообщения о случаях смерти при использовании метотрексата для лечения злокачественных новообразований. Использование высоких доз метотрексата, рекомендованных для лечения остеосаркомы, требует особого внимания. Режимы высоких доз при других злокачественных новообразованиях считаются экспериментальными и не имеют терапевтического преимущества. Установлено: Препараты метотрексата и разбавители, содержащие консерванты, не должны использоваться для интратекального введения или для терапии высоких доз метотрексата.
Метотрексат вызывает гепатотоксичность, фиброз и цирроз печени, но, как правило, только после длительного применения. Часто наблюдается резкое повышение активности печеночных ферментов; они, как правило, являются преходящими и бессимптомными, а также не являются предикторами последующего заболевания печени. Биопсия печени после длительного использования часто выявляет гистологические изменения, сообщается о фиброзе и циррозе.
Метотрексат вызывал реактивирование инфекции гепатита В или обострение инфекции гепатита С, в некоторых случаях приводя к смерти. Некоторые случаи реактивации гепатита B произошли после прекращения приема метотрексата. Для оценки ранее существовавшего заболевания печени у пациентов с предыдущими инфекциями гепатита B и C следует проводить клинические и лабораторные исследования. На основании этих оценок лечение метотрексатом может быть не показано. некоторые пациенты.
После абсорбции метотрексат частично связывается с сывороточным альбумином, и его токсичность может увеличиваться из-за замещения, вызванного некоторыми лекарствами, такими как салицилаты, сульфонамиды, дифенилгидантоин и различными антибактериальными агентами, такими как тетрациклины, хлорамфеникол и пара-кислота. . Эти препараты, особенно салицилаты и сульфаниламиды, антибактериальные, гипогликемические или диуретические, не следует назначать одновременно с метотрексатом до тех пор, пока не будет установлена важность и значимость этих клинических данных. Препараты витаминов, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут изменять ответ на метотрексат до тех пор, пока не станет очевидным. полная нейтрализация.
Выведение метотрексата из третьего пространства (например, плевральный выпот или асцит) происходит медленно, что приводит к увеличению конечного периода полувыведения из плазмы и неожиданной токсичности. У пациентов со значительным скоплением жидкости в третьем пространстве рекомендуется аспирировать выпот до лечения метотрексатом и контролировать уровни в плазме.
Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии инфекций, язвенной болезни, язвенного колита, истощения, а также у очень молодых или очень старых пациентов. Диарея и язвенный стоматит требуют прекращения лечения, в противном случае может наступить геморрагический энтерит и смерть в результате перфорации кишечника.
Метотрексат следует использовать с особой осторожностью при наличии существующих инфекций и обычно противопоказан пациентам с синдромом явного или лабораторно подтвержденного иммунодефицита.
Если во время терапии возникает тяжелая лейкопения, может возникнуть бактериальная инфекция; в этом случае рекомендуется прекратить использование препарата и начать адекватную антибактериальную терапию. При тяжелом угнетении активности костного мозга требуется переливание крови или тромбоцитов.
У пациентов, получающих низкие дозы метотрексата, могут возникать злокачественные лимфомы, которые могут регрессировать после прекращения лечения метотрексатом и, следовательно, могут не требовать цитотоксического лечения. Сначала прекратите прием метотрексата, а если лимфома не регрессирует, назначьте соответствующее лечение.
Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать «синдром лизиса опухоли» у пациентов с быстрорастущими опухолями. Соответствующие поддерживающие и фармакологические меры могут предотвратить или облегчить это осложнение.
Сообщалось о неожиданно серьезном (иногда фатальном) подавлении активности костного мозга, апластической анемии и желудочно-кишечной токсичности при одновременном применении метотрексата (обычно в высоких дозах) и НПВП.
Заболевания легких, вызванные метотрексатом, включая острую или хроническую интерстициальную пневмонию и плевральный выпот, могут возникнуть в любое время во время терапии; сообщалось о низких дозах. Это не всегда полностью обратимо, и сообщалось о летальных исходах.
Легочные симптомы (особенно сухой непродуктивный кашель) могут потребовать прекращения лечения и тщательного обследования.
Было обнаружено, что метотрексат оказывает иммунодепрессивное действие; этот эффект следует учитывать при оценке применения препарата, когда иммунологический ответ у пациента может быть важным или существенным.
При лечении метотрексатом могут возникать опасные для жизни оппортунистические инфекции, особенно пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Когда у пациента появляются легочные симптомы, всегда следует учитывать возможность пневмонии Penumocystis carinii. Следует иметь в виду, что во время терапии высокими дозами метотрексата необходимо обеспечить диурез не менее 2 литров за 24 часа и pH мочи не менее 6,5.
Метотрексат может вызывать тяжелое угнетение кроветворной ткани и должен применяться с осторожностью у пациентов с поражением костного мозга и предшествующей или сопутствующей лучевой терапией с широким полем поля. Все пациенты, получающие терапию метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением, и следует отметить, что следующие симптомы являются проявлениями его токсичности: язвы желудочно-кишечного тракта и кровотечения, включая стоматит, угнетение костного мозга, в основном затрагивающее элементы белого ряда, и алопецию. Обычно у каждого человека токсичность напрямую зависит от дозы.
Метотрексат, назначенный одновременно с лучевой терапией, может увеличить риск некроза мягких тканей и остеонекроза.
Метотрексат не следует назначать с другими лекарственными средствами в одной инфузии.
Следовательно, лекарственный препарат, содержащий натрий, не подходит для пациентов, которые должны соблюдать диету с низким содержанием натрия.
Беременность, кормление грудью и фертильность
Прежде чем принимать какое-либо лекарство, посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Плодородие
Сообщалось, что метотрексат вызывает нарушение фертильности, олигоспермию и нарушение менструального цикла у людей во время и в течение короткого времени после прекращения терапии.
Беременность
Риски репродуктивных эффектов следует обсудить с пациентами обоего пола, получающими метотрексат.
Метотрексат противопоказан при беременности. Его использование может вызвать тератогенные эффекты, гибель плода, эмбриотоксичность и прерывание беременности при введении беременным женщинам. При лечении опухолевых заболеваний его следует использовать только в том случае, если потенциальная польза превышает риск для плода.
Женщинам детородного возраста не следует начинать терапию метотрексатом до тех пор, пока не будет исключена беременность; они должны быть полностью проинформированы о серьезных рисках для плода в случае наступления беременности во время лечения метотрексатом. Если один из партнеров лечится метотрексатом, следует избегать беременности. Оптимальный временной интервал между прекращением лечения метотрексатом и беременностью еще не установлен (см. «Противопоказания»). Рекомендации относительно временных интервалов, взятые из опубликованной литературы, составляют от 3 месяцев до одного года.
Время кормления
Метотрексат содержится в грудном молоке человека. Метотрексат противопоказан кормящим женщинам из-за его способности вызывать серьезные побочные реакции у младенца.
Наивысшее соотношение концентраций метотрексата в грудном молоке и плазме составляло 0,08: 1.
Если необходимо введение препарата в период грудного вскармливания, его следует прекратить перед началом лечения.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Некоторые эффекты, упомянутые в разделе «Побочные эффекты», такие как головокружение и усталость, могут повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Использование у пожилых пациентов
Сообщалось о смертельной токсичности из-за ошибочного ежедневного, а не еженедельного приема, особенно у пожилых пациентов. Пациентам следует подчеркнуть, что рекомендуемую дозу следует принимать еженедельно при ревматоидном артрите и псориазе (см. «Меры предосторожности при применении»).
Из-за нарушения функции печени и почек и снижения запасов фолиевой кислоты у пожилых пациентов следует рассмотреть возможность снижения доз, и за такими пациентами следует тщательно наблюдать на предмет первых признаков токсичности.
Использование у педиатрических пациентов
Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов установлены только для противоопухолевой химиотерапии и полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита.
Опубликованные клинические исследования, оценивающие использование метотрексата у детей и подростков (т.е. пациентов от 2 до 16 лет) с ювенильным идиопатическим артритом, продемонстрировали безопасность, сравнимую с безопасностью, наблюдаемой у взрослых с ревматоидным артритом.
Сообщалось о смертельной токсичности из-за ошибок в расчетах внутривенных и интратекальных доз. Передозировка произошла из-за ошибок в расчетах внутривенной и интратекальной дозы (особенно у молодых людей). Особое внимание следует уделить расчету дозы (см. «Меры предосторожности при применении»).
Поэтому лекарственный препарат, содержащий натрий, не подходит для пациентов, которые должны соблюдать диету с низким содержанием натрия.
Консервант бензиловый спирт был связан с серьезными побочными эффектами, включая «синдром удушья» и смерть у педиатрических пациентов. Симптомы включают резкое начало агонального дыхания, гипотонию, брадикардию и сердечно-сосудистый коллапс. Хотя нормальные терапевтические дозы этого продукта обычно высвобождают значительно меньшие количества бензилового спирта, чем те, о которых сообщается в связи с «синдромом удушья», минимальное количество бензилового спирта, при котором может возникнуть токсичность, неизвестно. Риск отравления бензиловым спиртом зависит от введенного количества и способности печени выводить химические вещества. Недоношенные младенцы и младенцы с низкой массой тела могут быть более подвержены развитию токсичности.
Сообщалось о тяжелой нейротоксичности, часто проявляющейся в форме генерализованных или фокальных припадков, среди педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получавших метотрексат внутривенно (1 г / м2).
Дозировка и способ применения Как применять метотрексат: Дозировка
Используемые режимы дозирования значительно различаются от одного исследователя к другому и в зависимости от природы и тяжести заболевания. Последняя литература и опыт врачей представляют некоторые из факторов, которые могут повлиять на выбор дозировки и продолжительность терапии.
В течение нескольких лет и при некоторых неопластических формах высокие дозы метотрексата в сочетании с «спасением» фолината кальция использовались с хорошими результатами. Однако следует иметь в виду, что использование режимов с высокими дозами при лечении неопластических заболеваний, отличных от остеосаркомы, следует рассматривать в экспериментальной фазе, и терапевтическое преимущество этого подхода не установлено. Высокие дозы должны использоваться только квалифицированными врачами и в больничных условиях (желательно в онкологических отделениях).
«Спасение» с фолинатом кальция в терапии высокими дозами метотрексата.
Согласно последним данным, для улучшения терапевтического индекса метотрексата фолинат кальция используется в последовательном антидотическом лечении («спасение» с фолинатом кальция).Приняв терапевтические схемы, которые предусматривают использование высоких доз метотрексата и «спасение» с помощью фолината кальция, на самом деле можно лучше контролировать формы опухоли без регистрации, в то же время, значительного увеличения токсичности. предусматривает использование фолината кальция парентерально в первой фазе, соответствующей антидотизму для соревнований; перорально во второй фазе, в которой в основном вступает в действие биохимико-метаболический компонент. Дозы и схемы «спасения» меняются в зависимости от принятого подхода. Ниже приведены некоторые рекомендации, касающиеся профиля переносимости терапии высокими дозами метотрексата, связанного с «спасением» с помощью фолината кальция, и таблица с общими рекомендациями по дозировке фолината кальция на основе уровней метотрексата в сыворотке крови. Также рекомендуется ознакомиться с самой последней литературой.
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЫСОКИМ ДОЗИРОВКАМ МЕТОТРЕКСАТА, СВЯЗАННОЙ СО СПАСЕНИЕМ ФОЛИНАТОМ КАЛЬЦИЯ
1. Прием метотрексата следует отложить (до восстановления нормального диапазона параметров, указанных ниже), если:
- количество лейкоцитов менее 1500 / микролитр
- количество нейтрофилов менее 200 / мкл
- количество тромбоцитов менее 75000 / мкл
- уровень билирубина в сыворотке больше 1,2 мг / дл
- уровень SGPT выше 450U
- присутствует мукозит (и до тех пор, пока не станет очевидным процесс заживления)
- имеется стойкий плевральный выпот; этот выпот необходимо аспирировать перед инфузией
2. Адекватная функция почек должна быть задокументирована:
- Креатинин сыворотки должен быть нормальным, а клиренс креатинина должен быть выше 60 мл / мин. перед началом терапии.
- Креатинин сыворотки следует измерять перед каждым последующим курсом терапии. Если креатинин сыворотки увеличился на 50% или более по сравнению с предыдущим значением, необходимо оценить клиренс креатинина и убедиться, что он все еще выше 60 мл / мин (даже если креатинин сыворотки все еще находится в пределах нормы).
3. Пациенты должны быть хорошо гидратированы и лечиться бикарбонатом натрия для подщелачивания мочи.
- Ввести внутривенно 1000 мл / м2 жидкости в течение 6 часов до начала инфузии метотрексата. Продолжайте гидратировать пациента 125 мл / м2 / ч (3 л / м2 / день) во время инфузии метотрексата и в течение двух дней после инфузии.
- Подщелачивайте мочу для поддержания pH выше 7,0 во время инфузии метотрексата и терапии фолинатом кальция. Этого можно достичь, вводя бикарбонат натрия перорально или вводя его внутривенно в виде отдельного раствора.
4. Измеряйте сывороточный креатинин и концентрацию метотрексата в сыворотке через 24 часа после начала инфузии метотрексата и не реже одного раза в день, пока уровень метотрексата не упадет ниже 0,05 микромоль.
5. В следующей таблице приведены общие рекомендации по дозировке фолината кальция на основе сывороточных уровней метотрексата (см. Таблицу ниже).
Пациенты, у которых наблюдается задержка фазы ранней элиминации метотрексата, с большей вероятностью разовьются необратимая олигурическая почечная недостаточность. В дополнение к соответствующей терапии фолинатом кальция этим пациентам требуется постоянная гидратация и подщелачивание мочи, а также тщательный мониторинг жидкости и электролитного статуса до тех пор, пока уровень метотрексата в сыворотке не упадет ниже 0,05 мкмоль и почечная недостаточность не исчезнет. При необходимости, прерывистый гемодиализ этим пациентам может быть полезен диализатор с высокой пропускной способностью.
6. У некоторых пациентов после приема метотрексата будут наблюдаться отклонения в элиминации метотрексата или нарушения функции почек, которые являются значительными, но менее серьезными, чем отклонения, описанные в таблице ниже. Эти отклонения могут быть связаны или не быть связаны со значительной клинической токсичностью. При возникновении значительной клинической токсичности прием фолината кальция следует продолжить в течение дополнительных 24 часов (всего 14 доз за 84 часа) в последующих курсах терапии. Вероятность того, что пациент принимает другие препараты, взаимодействующие с метотрексатом (например, препараты которые могут препятствовать связыванию метотрексата с сывороточным альбумином или его выведению) всегда следует учитывать при обнаружении отклонений от нормы лабораторных тестов или клинической токсичности.
ВНИМАНИЕ: НЕ ПРИМЕНЯЙТЕ ФОЛИНАТ КАЛЬЦИЯ ВНУТРИТЕКАЛЬНЫЙ.
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДОЗИРОВКЕ ФОЛИНАТА КАЛЬЦИЯ В КАЧЕСТВЕ СПАСАТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПОСЛЕ «ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВЫСОКИХ ДОЗ» МЕТОТРЕКСАТА
Инструкция по применению:
Люди, контактирующие с противораковыми препаратами или работающие в районах, где используются эти препараты, могут подвергаться воздействию этих агентов либо при контакте с воздухом, либо при прямом контакте с зараженными предметами. Потенциальное воздействие на здоровье можно уменьшить, соблюдая институциональные процедуры, опубликованные инструкции и местные правила, касающиеся приготовления, применения, транспортировки и утилизации опасных лекарств. Нет единого мнения о том, что все процедуры, рекомендованные в руководствах, являются необходимыми и уместными.
Порошок метотрексата для приготовления раствора для инъекций:
Метотрексат 500 мг и порошок метотрексата 1 г для раствора для инъекций должны быть восстановлены непосредственно перед использованием, соответственно, 10 мл и 20 мл воды для инъекций или физиологического раствора или 5% раствора декстрозы, не содержащего консервантов. Раствор с концентрацией 50 мг. / мл, разбавьте флакон, содержащий 1 г метотрексата, 19,4 мл жидкости.
Порошок метотрексата 50 мг для приготовления раствора для инъекций необходимо непосредственно перед применением разбавить водой для инъекций с использованием 20 мл воды.
При внутривенном введении высоких доз метотрексата следует разбавить общую дозу 5% раствором декстрозы.
Для интратекального введения восстановите концентрацию 1 мг / мл с помощью подходящего стерильного раствора, не содержащего консервантов, таких как физиологический раствор.
Раствор метотрексата
При необходимости раствор можно дополнительно разбавить непосредственно перед использованием физиологическим раствором или 5% раствором декстрозы, не содержащим консервантов.
Бутылки предназначены только для одноразового использования.
Если образуется осадок, раствор нужно выбросить.
Не вводите метотрексат с другими лекарствами в одной инфузии.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много метотрексата
Согласно постмаркетинговому опыту, случаи передозировки метотрексата обычно имели место при пероральном и интратекальном введении, хотя сообщалось о случаях передозировки при внутривенном и внутримышечном введении.
В литературе описаны случаи передозировки, когда внутривенное и интратекальное лечение карбоксипептидазой G2 использовалось для ускорения клиренса метотрексата.
Отменить или уменьшить дозу при первых признаках язвы или кровотечения, диареи или выраженного угнетения кроветворной системы.
Симптомы интратекальной передозировки метотрексата обычно неврологические, включая головную боль, тошноту и рвоту, судороги или припадки, а также острую токсическую энцефалопатию. В некоторых случаях о симптомах не сообщалось.
Сообщалось о случаях смерти от передозировки, вводимой интратекально.В этих случаях также были зарегистрированы грыжи мозжечка, связанные с повышенным внутричерепным давлением и острая токсическая энцефалопатия.
Фолинат кальция показан для снижения токсичности и противодействия эффектам непреднамеренной передозировки метотрексата. Прием фолината кальция следует начинать как можно быстрее. По мере увеличения интервала между приемом метотрексата и началом лечения фолинатом кальция его активность в противодействии токсичности снижается.
Фолинат кальция, специфический антидот метотрексата, позволяет нейтрализовать токсическое действие антиметаболита на кроветворную систему и слизистые оболочки пищеварительной системы. В качестве антидота фолинат кальция используется в различных дозировках в зависимости от получаемого эффекта.В случае случайной передозировки рекомендуется вводить фолинат кальция внутривенно (до 100 мг в течение 12 часов) для получения конкурентного эффекта. ; для получения метаболического биохимического эффекта фолинат кальция рекомендуется внутримышечно (10-12 мг каждые 6 часов в 4 приема) или перорально (15 мг каждые 6 часов в 4 приема).
В случае случайного введения фолинат кальция следует вводить в дозах, равных или превышающих дозу метотрексата, в течение первого часа; последующее введение фолината кальция менее эффективно. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови необходим для определения оптимальной дозы и продолжительности лечения фолинатом кальция.
В случае массивной передозировки может потребоваться гидратация и подщелачивание мочи для предотвращения осаждения метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Однако сообщалось об эффективном клиренсе метотрексата при использовании периодического гемодиализа с высокопроизводительным диализатором.
Случайная интратекальная передозировка может потребовать интенсивной системной поддержки, высоких доз фолината кальция, щелочного диуреза и быстрого дренирования спинномозговой жидкости, а также перфузии вентрикулярно-поясничного отдела.
В случае случайного проглатывания / приема чрезмерной дозы метотрексата немедленно сообщите об этом своему врачу или обратитесь в ближайшую больницу.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию метотрексата, обратитесь к врачу или фармацевту.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты метотрексата
Как и все лекарства, метотрексат может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Для получения информации о побочных реакциях, связанных с метотрексатом, см. Соответствующие разделы.
К наиболее частым побочным эффектам относятся: язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и дискомфорт в животе. К другим частым побочным эффектам относятся: чувство недомогания и чрезмерная усталость, озноб и жар, головокружение, снижение сопротивляемости инфекциям.
Самые первые признаки токсичности обычно представлены изъязвлениями слизистой оболочки рта.
Тяжесть и частота возникновения острых побочных эффектов обычно зависят от дозировки и частоты приема.
Другие возможные побочные реакции, о которых сообщалось с метотрексатом со стороны системных органов и по частоте, перечислены ниже. В онкологических условиях сопутствующие методы лечения и ранее существовавшие заболевания затрудняют определение конкретной реакции на метотрексат. См. В разделе 4.4 конкретные ссылки на долгосрочные и важные с медицинской точки зрения события, в том числе события после лечения. дозы (например, токсичность для печени).
Категории частот определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
* исключительно для инъекций
Соблюдение инструкций, содержащихся в листке-вкладыше, снижает риск нежелательных эффектов.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. О нежелательных эффектах можно также сообщить непосредственно через национальную систему отчетности по адресу «https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse». Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Порошок метотрексата для приготовления раствора для инъекций: хранить при температуре не выше 25 ° С. Беречь от света и влаги.
Раствор метотрексата для инъекций: хранить при температуре от 15 ° C до 22 ° C. Беречь от света.
Срок годности: см. Срок годности, указанный на упаковке.
Предупреждение: не используйте лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Указанный срок годности относится к продукту в неповрежденной упаковке, правильно хранящемуся. Срок годности относится к последнему дню месяца.
Лекарства нельзя выбрасывать в канализацию или бытовые отходы. Узнайте у фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
ХРАНИТЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.
НЕ НАПРАВЛЯЙТЕ МЕТОТРЕКСАТ, ЕСЛИ ВЫ БЕРЕМЕННЫ ИЛИ ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ДЛЯ ЗАБЕРЕМЕННОСТИ.
СОСТАВ
Метотрексат 50 мг порошок для приготовления раствора для инъекций:
Один флакон лиофилизированного порошка содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 54,84 мг, что эквивалентно 50 мг метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид. Не содержит консервантов.
Метотрексат 500 мг порошок для приготовления раствора для инъекций:
Один флакон лиофилизированного порошка содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 548,4 мг, что эквивалентно 500 мг метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид. Не содержит консервантов.
Метотрексат 1 г порошок для приготовления раствора для инъекций:
Один флакон лиофилизированного порошка содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 1,097 г, что эквивалентно 1 г. метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид. Не содержит консервантов.
Метотрексат 50 мг / 2 мл раствор для инъекций:
Флакон 50 мг в 2 мл содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 54,84 мг, что эквивалентно 50 мг метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, натрия хлорид, вода для инъекций. Не содержит консервантов.
Метотрексат 500 мг / 20 мл раствор для инъекций:
Флакон 500 мг в 20 мл содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 548,4 мг, что эквивалентно 500 мг метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, натрия хлорид, вода для инъекций. Не содержит консервантов.
Метотрексат 1 г / 10 мл раствор для инъекций:
Во флаконе 1 г в 10 мл содержится:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 1,097 г, что эквивалентно 1 г. метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций. Не содержит консервантов.
Метотрексат 5 г / 50 мл раствор для инъекций:
Флакон 5 г в 50 мл содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 5,484 г, что эквивалентно 5 г. метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций. Не содержит консервантов.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА И СОДЕРЖАНИЕ
Метотрексат 50 мг порошок для приготовления раствора для инъекций:
1 флакон 50 мг лиофилизированного порошка
Метотрексат 500 мг порошок для приготовления раствора для инъекций:
1 флакон 500 мг лиофилизированного порошка
Метотрексат 1 г порошок для приготовления раствора для инъекций:
1 флакон 1 г лиофилизированного порошка
Метотрексат 50 мг / 2 мл раствор для инъекций:
1 флакон 50 мг в 2 мл
Метотрексат 500 мг / 20 мл раствор для инъекций:
1 флакон 500 мг в 20 мл
Метотрексат 1 г / 10 мл раствор для инъекций:
1 флакон 1 г в 10 мл
Метотрексат 5 г / 50 мл раствор для инъекций:
1 флакон 5 г в 50 мл.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
МЕТОТРЕКСАТ ВЫСОКОЙ ДОЗИРОВКИ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Метотрексат 50 мг порошок для приготовления раствора для инъекций:
Один флакон лиофилизированного порошка содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 54,84 мг, что эквивалентно 50 мг метотрексата.
Метотрексат 500 мг порошок для приготовления раствора для инъекций:
Один флакон лиофилизированного порошка содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 548,4 мг, что эквивалентно 500 мг метотрексата.
Метотрексат 1 г порошок для приготовления раствора для инъекций:
Один флакон лиофилизированного порошка содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 1,097 г, что эквивалентно 1 г. метотрексата.
Метотрексат 50 мг / 2 мл раствор для инъекций:
Флакон 50 мг в 2 мл содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 54,84 мг, что эквивалентно 50 мг метотрексата.
Метотрексат 500 мг / 20 мл раствор для инъекций:
Флакон 500 мг в 20 мл содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 548,4 мг (эквивалент метотрексата 500 мг).
Метотрексат 1 г / 10 мл раствор для инъекций:
Во флаконе 1 г в 10 мл содержится:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 1,097 г, что эквивалентно 1 г. метотрексата.
Метотрексат 5 г / 50 мл раствор для инъекций:
Флакон 5 г в 50 мл содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 5,484 г, что эквивалентно 5,0 г. метотрексата.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
- Порошок для раствора для инъекций
- Раствор для инъекций.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Метотрексат показан для противоопухолевого химиотерапевтического лечения следующих форм: карцинома молочной железы, хориокарцинома и подобные трофобластические заболевания, острый и подострый лимфатический и менингеальный лейкоз, лимфосаркома, грибовидный микоз.
Клинические исследования показали, что он значительно более эффективен при лейкемии у детей, чем при лейкемии взрослых. В некоторых случаях острого лейкоза он дает клиническое улучшение и увеличивает время выживания на период от нескольких недель до 2 лет. Полученная гематологическая картина результаты анализа крови и мазков костного мозга после приема метотрексата могут стать практически неотличимы от нормального в течение различных периодов времени. Наилучшие эффекты наблюдались при острых лейкозах, характеризующихся наличием сильно незрелых форм в костном мозге и крови. Сообщалось о положительных результатах, полученных с метотрексатом при хориокарциноме.
Метотрексат особенно показан в моно- или полихимиотерапии для лечения: остеогенной саркомы, острого лейкоза, бронхогенной карциномы, эпидермоидной карциномы головы и шеи.
04.2 Дозировка и способ применения
Используемые режимы дозирования значительно различаются от одного исследователя к другому и в зависимости от природы и тяжести заболевания. Последняя литература и опыт врачей представляют некоторые из факторов, которые могут повлиять на выбор дозировки и продолжительность терапии.
В течение нескольких лет и при некоторых неопластических формах высокие дозы метотрексата в сочетании с «спасением» фолината кальция использовались с хорошими результатами. Однако следует иметь в виду, что использование режимов с высокими дозами при лечении неопластических заболеваний, отличных от остеосаркомы, следует рассматривать в экспериментальной фазе, и терапевтическое преимущество этого подхода не установлено. Высокие дозы должны использоваться только квалифицированными врачами и в больничных условиях (желательно в онкологических отделениях).
'Спасение »с применением фолината кальция в высоких дозах терапии метотрексатом..
Согласно последним данным, для улучшения терапевтического индекса метотрексата фолинат кальция используется в последовательном антидотическом лечении («спасение» с помощью фолината кальция). «Спасение» с помощью фолината кальция фактически позволяет лучше контролировать опухолевые формы без регистрации, в то же время, значительное повышение токсичности. «Спасение» включает использование фолината кальция парентеральным путем в первой фазе, соответствующей антидотизму для соревнований; перорально во второй фазе, в которой в первую очередь вступает в действие биохимико-метаболический компонент. «Спасательные» дозы и графики варьируются в зависимости от принятого подхода. Ниже приведены некоторые рекомендации, касающиеся профиля переносимости терапии высокими дозами метотрексата, связанного с «спасением» с помощью фолината кальция, и таблица с общими рекомендациями по дозированию фолината кальция на основе метотрексата. уровни в сыворотке. Также рекомендуется ознакомиться с самой последней литературой.
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЫСОКИМ ДОЗИРОВКАМ МЕТОТРЕКСАТА, СВЯЗАННОЙ СО СПАСЕНИЕМ ФОЛИНАТОМ КАЛЬЦИЯ
Прием метотрексата следует отложить (до восстановления нормальных диапазонов параметров, указанных ниже), если:
• количество лейкоцитов менее 1500 / мкл
• количество нейтрофилов менее 200 / мкл
• количество тромбоцитов менее 75 000 / мкл
• уровень билирубина в сыворотке выше 1,2 мг / дл
• уровень SGPT выше 450 U
• присутствует мукозит (и до тех пор, пока не станет очевидным процесс заживления)
• имеется стойкий плевральный выпот; этот выпот необходимо аспирировать перед инфузией
Адекватная функция почек должна быть задокументирована:
Креатинин сыворотки должен быть нормальным, а клиренс креатинина должен быть выше 60 мл / мин. перед началом терапии.
Креатинин сыворотки следует измерять перед каждым последующим курсом терапии. Если креатинин сыворотки увеличился на 50% или более по сравнению с предыдущим значением, необходимо оценить клиренс креатинина и убедиться, что он все еще выше 60 мл / мин (даже если креатинин сыворотки все еще находится в пределах нормы).
Пациенты должны быть хорошо гидратированы и лечиться бикарбонатом натрия для подщелачивания мочи.
Ввести внутривенно 1000 мл / м2 жидкости в течение 6 часов до начала инфузии метотрексата. Продолжайте гидратировать пациента 125 мл / м2 / ч (3 л / м2 / день) во время инфузии метотрексата и в течение двух дней после инфузии.
Подщелачивайте мочу для поддержания pH выше 7,0 во время инфузии метотрексата и терапии фолинатом кальция. Этого можно достичь, вводя бикарбонат натрия перорально или вводя его внутривенно в виде отдельного раствора.
Измеряйте креатинин сыворотки и концентрацию метотрексата в сыворотке через 24 часа после начала инфузии метотрексата и не реже одного раза в день, пока уровень метотрексата не упадет ниже 0,05 микромоль.
В следующей таблице приведены общие рекомендации по дозировке фолината кальция на основе сывороточных уровней метотрексата (см. Таблицу ниже).
Пациенты, у которых наблюдается задержка фазы ранней элиминации метотрексата, с большей вероятностью разовьются необратимая олигурическая почечная недостаточность. В дополнение к соответствующей терапии фолинатом кальция этим пациентам требуется постоянная гидратация и подщелачивание мочи, а также тщательный мониторинг жидкости и электролитного статуса до тех пор, пока уровень метотрексата в сыворотке не упадет ниже 0,05 мкмоль и почечная недостаточность не исчезнет. При необходимости, прерывистый гемодиализ этим пациентам может быть полезен диализатор с высокой пропускной способностью.
У некоторых пациентов наблюдаются отклонения от нормы выведения метотрексата или нарушения функции почек после введения метотрексата, которые являются значительными, но менее серьезными, чем отклонения, описанные в таблице ниже. Эти отклонения могут быть связаны или не быть связаны со значительной клинической токсичностью. значительная клиническая токсичность, лечение фолинатом кальция следует продолжать в течение дополнительных 24 часов (всего 14 доз за 84 часа) в последующих курсах терапии. препараты, которые могут препятствовать связыванию метотрексата с сывороточным альбумином или его выведению) всегда следует рассматривать при обнаружении отклонений от нормы лабораторных тестов или клинической токсичности.
ВНИМАНИЕ: НЕ ПРИМЕНЯЙТЕ ФОЛИНАТ КАЛЬЦИЯ ВНУТРИТЕКАЛЬНЫЙ.
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДОЗИРОВКЕ ФОЛИНАТА КАЛЬЦИЯ В КАЧЕСТВЕ СПАСАТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПОСЛЕ «ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВЫСОКИХ ДОЗ» МЕТОТРЕКСАТА
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
Метотрексат противопоказан при беременности. Его использование может вызвать тератогенные эффекты, гибель плода, эмбриотоксичность и прерывание беременности при введении беременным женщинам. При лечении опухолевых заболеваний его следует использовать только в том случае, если потенциальная польза превышает риск для плода.
Женщинам детородного возраста не следует начинать терапию метотрексатом до тех пор, пока не будет исключена беременность; они должны быть полностью проинформированы о серьезных рисках для плода в случае наступления беременности во время лечения метотрексатом. Если один из партнеров лечится метотрексатом, следует избегать беременности. Оптимальный временной интервал между прекращением лечения метотрексатом и беременностью еще не установлен (см. 4.4). Рекомендации относительно временных интервалов, взятые из опубликованной литературы, составляют от 3 месяцев до одного года.
Метотрексат содержится в грудном молоке человека. Метотрексат противопоказан кормящим женщинам из-за его способности вызывать серьезные побочные реакции у младенца.
Наивысшее соотношение концентраций метотрексата в грудном молоке и плазме составляло 0,08: 1.
Составы и разбавители метотрексата, содержащие консерванты, не следует использовать для интратекального введения или для терапии высокими дозами метотрексата.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Общий
Метотрексат может вызывать серьезные токсические реакции, обычно связанные с дозировкой.
Сообщалось о смертельной токсичности из-за ошибок в расчетах внутривенных и интратекальных доз. Особое внимание следует уделить расчету дозы.
Из-за возможности серьезных токсических реакций (которые могут быть фатальными) метотрексат следует использовать только в случаях рака с риском смерти.
Сообщалось о случаях смерти при использовании метотрексата для лечения злокачественных новообразований. Ввиду возможности тяжелых токсических реакций пациент должен быть проинформирован врачом о рисках и должен оставаться под постоянным медицинским наблюдением.
Метотрексат противопоказан при беременности. Его использование может вызвать тератогенные эффекты, гибель плода, эмбриотоксичность и прерывание беременности при введении беременным женщинам. При лечении неопластических заболеваний его следует использовать только в том случае, если потенциальная польза превышает риск для плода.Женщины детородного возраста не должны начинать терапию метотрексатом до тех пор, пока не будет исключена беременность; они должны быть полностью проинформированы о серьезных рисках для плода в случае наступления беременности во время лечения метотрексатом. Если один из партнеров лечится метотрексатом, следует избегать беременности. Оптимальный временной интервал между прекращением лечения метотрексатом и беременностью еще не установлен (см. 4.3). Рекомендации относительно временных интервалов, взятые из опубликованной литературы, составляют от 3 месяцев до одного года. Особого внимания требует использование высоких доз метотрексата, рекомендованных для лечения остеосаркомы. Метотрексат может вызвать повреждение почек, что может привести к острой почечной недостаточности. Рекомендуется уделять особое внимание функции почек, включая адекватную гидратацию, ощелачивание мочи, дозировку метотрексатемии и оценку функции почек.
Режимы высоких доз при других злокачественных новообразованиях считаются экспериментальными, и терапевтическое преимущество не установлено. Составы метотрексата и разбавители, содержащие консерванты, не следует использовать для интратекального введения или для терапии высоких доз метотрексата.
Врач должен быть хорошо информирован о различных характеристиках препарата и его клиническом применении.
Пациенты, получающие терапию метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы как можно скорее выявить и оценить признаки и симптомы возможных токсических или побочных эффектов. Мониторинг перед началом лечения и периодические гематологические проверки необходимы для использования метотрексата в химиотерапии из-за возможного подавляющего эффекта на функцию кроветворения, связанного с этим препаратом. Это может произойти внезапно в любое время и даже при низких дозах.
Любое резкое падение количества клеток крови указывает на то, что прием препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. У пациентов с раком и ранее существовавшей аплазией костного мозга, лейкопенией, тромбоцитопенией или анемией продукт следует использовать с осторожностью и только в случае крайней необходимости. Метотрексат выводится в основном через почки.Терапия метотрексатом у пациентов с почечной недостаточностью должна проводиться с особой осторожностью и в режимах пониженных доз, так как нарушение функции почек снижает выведение метотрексата. Его использование при нарушении функции почек может вызвать опасное повышение уровня препарата в сыворотке крови и, как следствие, дальнейшее усугубление ранее существовавшего поражения почек.Состояние почек пациента следует определять до и во время терапии метотрексатом, действуя с большой осторожностью при обнаружении тяжелой почечной недостаточности. В этом случае следует уменьшить дозировку или отменить прием препарата до улучшения функции почек.
Метотрексат вызывает гепатотоксичность, фиброз и цирроз печени, но обычно после длительного применения.
Часто наблюдается резкое повышение активности печеночных ферментов; они, как правило, являются преходящими и бессимптомными, а также не являются предикторами последующего заболевания печени. Биопсия печени после длительного использования часто выявляет гистологические изменения, сообщается о фиброзе и циррозе.
Время кровотечения, время свертывания и определение группы крови следует определять перед переливанием крови или операцией.
После абсорбции метотрексат частично связывается с сывороточным альбумином, и его токсичность может увеличиваться из-за замещения, вызванного некоторыми лекарствами, такими как салицилаты, сульфонамиды, дифенилгидантоин и различными антибактериальными агентами, такими как тетрациклины, хлорамфеникол и пара-кислота. . Эти препараты, особенно салицилаты и сульфаниламиды, антибактериальные, гипогликемические или диуретические, не следует назначать одновременно с метотрексатом до тех пор, пока не будет установлена важность и значимость этих клинических данных. Витаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут изменять ответ на метотрексат до тех пор, пока его полная нейтрализация.
Выведение метотрексата из «третьего пространства» (например, плеврального выпота или асцита) происходит медленно, что приводит к продлению конечного периода полувыведения из плазмы и неожиданной токсичности. У пациентов со значительным скоплением жидкости в третьем пространстве рекомендуется аспирировать выпот до лечения метотрексатом и контролировать уровни в плазме.
Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии инфекций, язвенной болезни, язвенного колита, истощения, а также у очень молодых или очень старых пациентов. Диарея и язвенный стоматит требуют прекращения лечения, в противном случае может наступить геморрагический энтерит и смерть в результате перфорации кишечника.
Если во время терапии возникает тяжелая лейкопения, может возникнуть бактериальная инфекция; в этом случае рекомендуется прекратить использование препарата и начать адекватную антибактериальную терапию. При тяжелом угнетении активности костного мозга требуется переливание крови или тромбоцитов.
Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать «синдром лизиса опухоли» у пациентов с быстрорастущими опухолями. Соответствующие общие и фармакологические поддерживающие меры могут предотвратить или облегчить это осложнение.
Сообщалось о неожиданно серьезном (иногда фатальном) подавлении активности костного мозга, апластической анемии и желудочно-кишечной токсичности при одновременном применении метотрексата (обычно в высоких дозах) и НПВП.
Заболевания легких, вызванные метотрексатом, включая острую или хроническую интерстициальную интерстициальную пневмонию, могут возникнуть в любое время во время терапии; сообщалось о низких дозах. Это не всегда полностью обратимо, и сообщалось о летальных исходах. Легочные симптомы (особенно сухой непродуктивный кашель) могут потребовать прекращения лечения и тщательного обследования.
Было обнаружено, что метотрексат может оказывать иммунодепрессивное действие; этот эффект следует учитывать при оценке применения препарата, когда иммунологический ответ у пациента может быть важным или существенным.
Пациенты, принимающие метотрексат, должны находиться под тщательным наблюдением. Метотрексат может вызвать сильную токсичность. В любом случае, когда метотрексат используется в химиотерапии, врач должен оценить необходимость и полезность препарата с точки зрения риска токсических или побочных эффектов. Токсические эффекты могут быть связаны по частоте и степени тяжести с дозой или частоты приема, но токсичность наблюдалась при всех дозах и может возникнуть в любое время во время лечения. Большинство побочных реакций обратимы, если диагностированы на ранней стадии. При возникновении таких реакций следует уменьшить дозу или прекратить прием. соответствующее лечение (см. Передозировка). При необходимости такие методы лечения могут включать в себя использование фолината кальция и / или периодический гемодиализ с высокопроизводительным диализатором. Если лечение метотрексатом возобновляется, это следует делать с большой осторожностью с адекватным рассмотрением дальнейших действий. необходимость препарата и с повышенным вниманием к возможности рецидив отравления желчью.
Следует иметь в виду, что во время терапии высокими дозами метотрексата необходимо обеспечить диурез не менее 2 литров за 24 часа и pH мочи не менее 6,5.
Метотрексат может вызывать тяжелое угнетение кроветворной ткани и должен применяться с осторожностью у пациентов с поражением костного мозга и предшествующей или сопутствующей лучевой терапией с широким полем поля. Все пациенты, получающие терапию метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением, и следует отметить, что следующие симптомы являются проявлениями его токсичности: язвы желудочно-кишечного тракта и кровотечения, включая стоматит, угнетение костного мозга, в основном затрагивающее элементы белого ряда, и алопецию. Обычно у каждого человека токсичность напрямую зависит от дозы.
У пациентов, получающих низкие дозы метотрексата, могут возникать злокачественные лимфомы, которые могут регрессировать после прекращения лечения метотрексатом и, следовательно, могут не требовать цитотоксического лечения. Сначала прекратите прием метотрексата, а если лимфома не регрессирует, назначьте соответствующее лечение.
Метотрексат, назначенный одновременно с лучевой терапией, может увеличить риск некроза мягких тканей и остеонекроза.
Метотрексат следует вводить под личным и тщательным наблюдением врача, который не должен назначать пациенту за один раз дозы, превышающие дозировку, необходимую для 6-7 дней терапии. Общий анализ крови следует проводить еженедельно. Дозирование следует прекратить или уменьшить дозу сразу после появления первых признаков язвы, кровотечения, диареи или значительной депрессии.
Метотрексат, как и большинство противоопухолевых и иммунодепрессивных препаратов, показал канцерогенные свойства у животных в определенных экспериментальных условиях. Метотрексат следует использовать только врачам, имеющим опыт работы в области антиметаболитов.
Пациентов следует проинформировать о потенциальных рисках и преимуществах использования метотрексата (включая начальные симптомы и признаки токсичности), о необходимости быстро проконсультироваться с врачом, если это необходимо, и о необходимости тщательного последующего наблюдения, включая медицинские тесты.Лаборатория для мониторинга Токсичность Риск воздействия на репродуктивную функцию следует обсудить с пациентами, как женщинами, так и мужчинами, получающих лечение метотрексатом.
Состояния дефицита фолиевой кислоты могут увеличить токсичность метотрексата.
Переносимость
Желудочно-кишечная система
Если возникают рвота, диарея, стоматит, приводящие к обезвоживанию, прием метотрексата следует прекратить до исчезновения симптомов.
Кроветворная система
Метотрексат может подавлять кроветворение и вызывать анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и / или тромбоцитопению. Метотрексат следует применять с осторожностью, особенно у пациентов со злокачественными заболеваниями и имеющейся ранее недостаточностью кроветворения. перевешивают риск тяжелой миелосупрессии.
Печеночная система
Метотрексат вызывает острый гепатит и хроническую гепатотоксичность (фиброз и церроз). Хроническая токсичность потенциально смертельна и обычно возникает после длительного приема (обычно 2 года или более) и после общей кумулятивной дозы не менее 1,5 граммов. В исследованиях, проведенных на пациентах с псориазом , гепатотоксичность, по-видимому, является функцией общей кумулятивной дозы и, по-видимому, увеличивается при алкоголизме, ожирении, диабете и пожилом возрасте. Преходящие нарушения параметров печени часто наблюдаются после приема метотрексата и обычно не являются причиной для изменения лечения. Стойкие аномалии печени и / или снижение сывороточного альбумина могут указывать на тяжелую токсичность для печени.
Если результаты биопсии печени показывают незначительные изменения (шкала Ренигка I, II, IIIa), терапию метотрексатом можно продолжить, наблюдая за пациентом в соответствии с приведенными выше рекомендациями.Терапию метотрексатом следует прекратить у всех пациентов, у которых наблюдаются стойкие нарушения функциональных тестов печени и которые отказываются проходить биопсию печени, а также у всех пациентов, у которых биопсия печени показывает умеренные или тяжелые изменения (шкала Roenigk IIIb или IV).
Иммунологические состояния
Метотрексат следует использовать с особой осторожностью при наличии активных инфекций и, как правило, противопоказан пациентам с синдромами явного или лабораторно подтвержденного иммунодефицита.
Иммунизация
Во время терапии метотрексатом иммунизация может быть неэффективной. Как правило, иммунизация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Сообщалось о случаях диссеминированной вакцинной инфекции после иммунизации вирусом оспы у пациентов, получавших метотрексат.
Инфекции
Может возникнуть пневмония (что в некоторых случаях может привести к дыхательной недостаточности). Опасные для жизни оппортунистические инфекции, особенно пневмония, могут возникать при лечении метотрексатом. Pneumocystis carinii. Когда у пациента появляются легочные симптомы, всегда следует учитывать возможность пневмонии Penumocystis carinii.
Нервная система
Сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии после внутривенного введения метотрексата у пациентов, перенесших краниоспинальное облучение. Сообщалось о тяжелой нейротоксичности, часто проявляющейся в виде фокальных или генерализованных припадков, с неожиданно увеличившейся частотой у педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получавших промежуточные дозы метотрексата, вводимые внутривенно (1 г / м2). У пациентов с симптомами микроангиопатическая лейкоэнцефалопатия и / или кальцификаты обычно наблюдались в исследованиях с использованием методов диагностической визуализации. Сообщалось также о хронической лейкоэнцефалопатии у пациентов, которые неоднократно получали высокие дозы метотрексата с спасительной терапией фолинатом кальция, даже без облучения черепа. Также были случаи лейкоэнцефалопатии у пациентов, получавших метотрексат перорально. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному выздоровлению.
Преходящий острый неврологический синдром наблюдался у пациентов, получавших режимы высоких доз. Проявления этого неврологического синдрома могут включать поведенческие аномалии, очаговые сенсомоторные признаки, включая временную слепоту, и аномальные рефлексы. Точная причина неизвестна.
После интратекального применения метотрексата токсичность, которая может возникать в центральной нервной системе, может быть классифицирована следующим образом: острый химический арахноидит, проявляющийся такими симптомами, как головная боль, боль в спине, ригидность шеи и лихорадка; подострая миелопатия, характеризующаяся, например, парапарезом / параплегией, связанной с поражение одного или нескольких корешков спинномозгового нерва; хроническая лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся, например, спутанностью сознания, раздражительностью, сонливостью, атаксией, слабоумием, судорогами и комой. Центральная нервная система может прогрессировать и даже приводить к летальному исходу. Облучение черепа в сочетании с интратекальным введением метотрексата показало свою эффективность увеличить частоту лейкоэнцефалопатии.Признаки нейротоксичности (раздражение менингеальной оболочки, постоянный или преходящий парез, энцефалопатия) следует контролировать после интратекального введения метотрексата.
Интратекальное и внутривенное введение метотрексата может вызвать острый энцефалит и острую энцефалопатию с летальным исходом.
Имеются сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой центральной нервной системы, у которых развилась грыжа мозга при интратекальном введении метотрексата.
Дыхательная система
Легочные признаки и симптомы, например сухой непродуктивный кашель, лихорадка, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и рентгеновский инфильтрат грудной клетки, или неспецифическая пневмония, возникающая во время лечения метотрексатом, могут указывать на потенциально опасные травмы и требовать прекращения лечения и тщательный мониторинг. Поражения легких могут возникнуть при любой дозировке. Следует исключить инфекцию (в том числе пневмонию).
Функциональные тесты легких могут быть полезны при подозрении на заболевание легких, особенно при наличии исходных данных.
Мочеиспускательная система
Метотрексат может вызвать повреждение почек, что может привести к острой почечной недостаточности. Рекомендуется уделять особое внимание функции почек, включая адекватную гидратацию, ощелачивание мочи, дозировку метотрексатемии и оценку функции почек.
Кожа
Сообщалось о серьезных, иногда со смертельным исходом кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и многоформная эритема, после однократного или многократного приема метотрексата.
Реакции произошли в течение нескольких дней после перорального, внутримышечного, внутривенного или интратекального введения метотрексата. Сообщалось об исцелении после прекращения лечения.
Лабораторные тесты
Общий
Следующие лабораторные тесты должны быть выполнены для надлежащей клинической оценки пациентов, которые проходят или проходят терапию метотрексатом: общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, гематокритом, анализом мочи, тестом функции почек и тестом функции печени. Кроме того, следует сделать рентген грудной клетки. Цель этих тестов - установить наличие каких-либо дисфункций, и их необходимо проводить до, во время и по окончании терапии. Также может быть показан более частый мониторинг в начале терапии или при изменении дозировки, или в периоды повышенного риска высокого уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание). Полный анализ крови следует проводить каждый день в течение первого месяца лечения. терапии и в дальнейшем 3 раза в неделю. Может быть полезно или важно выполнить биопсию печени или костного мозга во время длительной терапии или в высоких дозах.
Тест легочной функции
Функциональные тесты легких могут быть полезны при подозрении на заболевание легких, особенно при наличии исходных данных.
Уровни метотрексата в сыворотке крови
Мониторинг сывороточных уровней метотрексата может значительно снизить его токсичность и смертность. Пациенты со следующими состояниями предрасположены к развитию высоких или длительных уровней метотрексата и получают пользу от периодического мониторинга уровня: плевральный выпот, асцит, окклюзия желудочно-кишечного тракта, предшествующая терапия цисплатином, обезвоживание, ацидурия, нарушение функции почек.
У некоторых пациентов может наблюдаться пролонгированный клиренс метотрексата при отсутствии этих характеристик. Важно, чтобы пациенты были идентифицированы в течение 48 часов, поскольку токсичность метотрексата может быть необратимой, если восстановление фолината кальция откладывается более чем на 42-48 часов.
Метод мониторинга концентрации метотрексата варьируется от центра к центру.
Мониторинг концентраций метотрексата должен включать определение уровней метотрексата через 24, 48 или 72 часа, а также оценку скорости снижения концентраций метотрексата (или определение того, как долго следует продолжать лечение фолинатом кальция).
Использование у пожилых пациентов:
Из-за нарушения функции печени и почек и снижения запасов фолиевой кислоты у пожилых пациентов следует рассмотреть возможность снижения доз, и за такими пациентами следует тщательно наблюдать на предмет первых признаков токсичности.
Безопасность и эффективность для педиатрических пациентов установлены только для противоопухолевой химиотерапии. Сообщалось о летальной токсичности из-за ошибок в расчетах внутривенных и интратекальных доз. Особое внимание следует уделять расчетам доз.
Поэтому лекарственный препарат, содержащий натрий, не подходит для пациентов, которые должны соблюдать диету с низким содержанием натрия.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Салицилы, некоторые сульфаниламиды, парааминобензойная кислота (ПАБК), фенилбутазон, дифенилгидантоин, тетрациклины и хлорамфеникол могут препятствовать связыванию метотрексата с белками плазмы.
Метотрексат частично связывается с сывороточным альбумином, и токсичность может увеличиваться из-за замещения, вызванного другими сильно связывающими препаратами, белками плазмы, такими как салицилаты, фенилбутазон, фенитоин и сульфонамиды.
Поскольку метотрексат выводится в неизменном виде через почечную экскрецию после клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции, а также пассивной канальцевой реабсорбции, любой нефротоксический препарат может уменьшить почечную экскрецию метотрексата. Поэтому во время лечения метотрексатом рекомендуется не принимать эти препараты. .Почечный канальцевый транспорт метотрексата снижается пробенецидом, следует тщательно контролировать использование метотрексата с этим лекарственным средством. Фенилбутазон в сочетании с метотрексатом в некоторых случаях вызывает токсичность с лихорадкой и изъязвлением кожи, угнетением костного мозга и смертью при сепсисе. это действие имеет три аспекта: нарушение связывания метотрексата с белками плазмы, ингибирование секреции почечных канальцев и угнетение костного мозга. Кроме того, фенилбутазон, по-видимому, также вызывает повреждение почек, что может привести к накоплению метотрексата.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не следует назначать до или в сочетании с режимами высоких доз метотрексата, такими как те, которые используются при лечении остеосаркомы. Сообщалось, что одновременный прием НПВП с терапией высокими дозами Метотрексат увеличивает и продлевает уровни метотрексата в сыворотке с течением времени, что приводит к летальному исходу из-за тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности (см. 4.4).
Метотрексат в сочетании с лефлуномидом может увеличить риск панцитопении.
Сообщалось, что НПВП и салицилаты снижают канальцевую секрецию метотрексата на животных моделях и могут усиливать его токсичность за счет увеличения метотрексатемии. Поэтому следует соблюдать осторожность в случае одновременного приема НПВП или салицилатов с более низкими дозами метотрексата (см. 4.4).
При лечении пациентов с остеосаркомой следует соблюдать осторожность при назначении высоких доз метотрексата в сочетании с потенциально нефротоксичным химиотерапевтическим средством (например, цисплатином). Клиренс метотрексата снижается за счет цисплатина.
Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и желудочно-кишечные (неабсорбируемые) антибиотики широкого спектра действия, могут снижать всасывание метотрексата в кишечнике или нарушать энтерогепатическое кровообращение, подавляя кишечную флору и подавляя метаболизм препарата бактериями.
Пенициллины и сульфаниламиды могут снижать почечный клиренс метотрексата; Повышенные концентрации метотрексата в сыворотке с сопутствующей гематологической и желудочно-кишечной токсичностью наблюдались как при низких, так и при высоких дозах. Поэтому следует внимательно следить за применением метотрексата с пенициллинами.
Возможное повышение гепатотоксичности, связанное с одновременным назначением метотрексата с другими гепатотоксическими агентами, не оценивалось. Однако в таких случаях сообщалось о гепатотоксичности. Таким образом, пациенты, принимающие метотрексат и принимающие другие потенциально гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного повышенного риска гепатотоксичности.
Метотрексат может снизить клиренс теофиллина; При одновременном применении с метотрексатом следует контролировать уровень теофиллина.
Сообщалось, что триметоприм / сульфаметоксазол в редких случаях усиливает угнетение функции костного мозга у пациентов, получавших метотрексат, возможно, из-за снижения канальцевой секреции и / или дополнительного антифолического эффекта.
Метотрексат увеличивает уровень меркаптопуринов в плазме. Поэтому для комбинации метотрексата и меркаптопурина может потребоваться корректировка дозировки.
Препараты витаминов, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут снизить ответ на системное введение метотрексата, однако состояния дефицита фолиевой кислоты могут повысить токсичность метотрексата. Высокие дозы лейковорина могут снизить эффективность метотрексата, вводимого интратекально.
Метотрексат, назначенный одновременно с лучевой терапией, может увеличить риск некроза мягких тканей и остеонекроза.
04.6 Беременность и кормление грудью
См. Разделы 4.3 и 4.4.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Некоторые эффекты, упомянутые в разделе 4.8, такие как головокружение и усталость, могут повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
04.8 Побочные эффекты
К наиболее частым побочным эффектам относятся: язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и дискомфорт в животе. К другим частым побочным эффектам относятся: чувство недомогания и чрезмерная усталость, озноб и жар, головокружение, снижение сопротивляемости инфекциям. Тяжесть и частота возникновения острых побочных эффектов обычно зависят от дозировки и частоты приема.
Другие возможные побочные эффекты перечислены ниже. При онкологической картине сопутствующее лечение и имеющееся ранее заболевание затрудняют приписывание конкретной реакции на метотрексат.
Кожа: эритематозная сыпь, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, некроз кожи, эксфолиативный дерматит, изъязвление кожи, зуд, крапивница, светочувствительность, изменения пигментации, алопеция, экхимоз, телеангиэктазия, появление фугуноэктазии узелки.
Нарушения лимфатической системы и крови: угнетение активности костного мозга, подавление гемопоэза, лейкопения, панцитопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия, анемия, гипогаммаглобулинемия, геморрагии в различных местах, септицемия, лимфопластическая анемия (лимфопластическая анемия), реверсивная лимфопролиферативная анемия, реверсивная лимфатическая анемия.
Нарушения обмена веществ и питания: диабет.
Пищеварительная система: панкреатит, энтерит, гингивит, фарингит, стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, рвота, мелаена, язва желудочно-кишечного тракта и кровотечение, токсическое действие на печень, приводящее к острой атрофии печени, некрозу, уменьшению жировой дистрофии, хроническому фиброзу или серозному гепатиту уровень альбумина, повышение ферментов печени, печеночная недостаточность.
Мочеполовая система: тяжелая нефропатия / почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, изменения овогенеза или сперматогенеза, преходящая олигоспермия, нарушения менструального цикла, лейкорея, выделения из влагалища, дизурия, бесплодие, аборт, пороки развития плода, потеря либидо, импотенция, бесплодие.
Расстройства нервной системы: головная боль, сонливость, нечеткость зрения, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатию (после приема внутрь), гемипарез, парез и судороги (только после парентерального введения). Преходящая когнитивная дисфункция, изменения настроения, необычные головные ощущения, эпизоды лейкоэнцефалопатии / энцефалопатии (только после парентерального введения) были зарегистрированы при приеме низких доз. -артериальная катетеризация После интратекального введения были обнаружены судороги, парез, повышение давления спинномозговой жидкости.
Нарушения иммунной системы: анафилактоидные реакции, гипогаммаглобулинемия.
Сердечно-сосудистая система: перикардит, выпот в перикард, гипотензия и тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз вены сетчатки, тромбофлебит и тромбоэмболию легочной артерии), васкулит.
Инфекции и инвазии: Сообщалось о случаях оппортунистических инфекций, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получающих терапию метотрексатом по поводу опухолевых и неопухолевых заболеваний. Наиболее распространенной инфекцией была пневмония, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Среди других зарегистрированных инфекций - нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, опоясывающий герпес, гепатит простого герпеса и диссеминированный простой герпес; смертельный сепсис, цитомегаловирусные инфекции, включая цитомегаловирусную пневмонию.
Психиатрические расстройства: изменения настроения, преходящая когнитивная дисфункция.
Глазной аппарат: конъюнктивит, тяжелые изменения зрения неясной этиологии,
временная слепота / потеря зрения, нечеткость зрения.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кистозные формы и полипы): лимфомы, в том числе обратимая лимфома, синдром лизиса опухоли (только после парентерального введения).
Беременность, перинатальный период и послеродовой период: аномалии плода, гибель плода, аборт.
Дыхательная система: легочный фиброз; имела место интерстициальная пневмония, включая летальные исходы, а иногда и хроническая обструктивная болезнь легких, альвеолит, интерстициальный, фарингит.
Другие побочные эффекты: артралгия / миалгия, метаболические изменения, диабет, остеопороз, протеинурия, синдром лизиса опухоли, некроз и остеонекроз мягких тканей, клеточная атипия различных тканей, болезненные эрозии псориатических бляшек, стрессовые переломы. Сообщалось также об анафилактоидных реакциях и внезапной смерти.
04.9 Передозировка
Согласно постмаркетинговому опыту, случаи передозировки метотрексата обычно имели место при пероральном и интратекальном введении, хотя сообщалось о случаях передозировки при внутривенном и внутримышечном введении.
Симптомы интратекальной передозировки метотрексата обычно неврологические, включая головную боль, тошноту и рвоту, судороги или припадки, а также острую токсическую энцефалопатию. В некоторых случаях о симптомах не сообщалось. Сообщалось о случаях смерти от передозировки, вводимой интратекально. В этих случаях также были зарегистрированы грыжи мозжечка, связанные с повышенным внутричерепным давлением и острая токсическая энцефалопатия.
В литературе описаны случаи передозировки, когда внутривенное и интратекальное лечение карбоксипетидазой G2 использовалось для ускорения клиренса метотрексата.
Отменить или уменьшить дозу при первых признаках язвы или кровотечения, диареи или выраженного угнетения кроветворной системы.
Фолинат кальция показан для снижения токсичности и противодействия эффектам непреднамеренно введенной передозировки метотрексатом. Прием фолината кальция следует начинать как можно быстрее. По мере увеличения интервала между приемом метотрексата и началом лечения фолинатом кальция его активность в противодействии токсичности снижается.
Фолинат кальция, специфический антидот метотрексата, позволяет нейтрализовать токсическое действие антиметаболита на кроветворную систему и слизистые оболочки пищеварительной системы. В качестве антидота фолинат кальция используется в различных дозировках в зависимости от клинического эффекта, который должен быть получен. В случае случайной передозировки рекомендуется внутривенное вливание фолината кальция для получения конкурентного эффекта (до 100 мг в течение 12 часов. ); для получения метаболического биохимического эффекта рекомендуется фолинат кальция внутримышечно (10-12 мг каждые 6 часов в 4 приема) или перорально (15 мг каждые 6 часов в 4 приема).
В случае случайного введения фолинат кальция следует вводить в дозах, равных или превышающих дозу метотрексата, в течение первого часа; последующее введение фолината кальция менее эффективно. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови необходим для определения оптимальной дозы и продолжительности лечения фолинатом кальция.
В случае массивной передозировки может потребоваться гидратация и подщелачивание мочи для предотвращения осаждения метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Однако сообщалось об эффективном клиренсе метотрексата при использовании периодического гемодиализа с высокопроизводительным диализатором.
Случайная интратекальная передозировка может потребовать интенсивной системной поддержки, высоких доз фолината кальция, щелочного диуреза и быстрого дренирования спинномозговой жидкости и вентрикуло-поясничной перфузии.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевые препараты.
Код УВД: L01BA01
Метотрексат является конкурентным антагонистом фолиевой кислоты. Механизм действия метотрексата на молекулярном уровне состоит из трех частей: истощение внутриклеточного фолата путем инактивации дигидрофоликоредуктазы; прямое ингибирование тимидилатосинтетазы; ингибирование фолат-зависимых ферментов, участвующих в неосинтезе пуринов. Он прочно, но обратимо связывается с дигидрофоликоредуктазой, таким образом подавляя ферментативное превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолий. Этот ферментативный останов приводит к истощению восстановленных фолатов, необходимых для переноса одноуглеродных единиц во многих биохимических реакциях, включающих биосинтез тимидиловой кислоты ( нуклеотид, специфичный для ДНК) и предшественник инозиновой кислоты пуринов, необходимых для синтеза как ДНК, так и РНК. Однако ингибирование синтеза тимидиловой кислоты является наиболее важным механизмом цитотоксичности метотрексата. Следовательно, метотрексат препятствует синтезу и репарации ДНК, а также репликации клеток.
Механизм действия метотрексата тесно связан с клеточным циклом, действуя прежде всего во время синтеза ДНК в S-фазе; фактически те быстро размножающиеся клеточные ткани с высокой фракцией роста (клетки в цикле) наиболее чувствительны к цитотоксическим эффектам метотрексата.
Активно пролиферирующие ткани, такие как раковые клетки, клетки костного мозга, эмбриональные клетки, слизистая оболочка полости рта и кишечника, а также клетки мочевого пузыря, как правило, более чувствительны к этому эффекту, чем метотрексат. Когда пролиферация клеток в опухолевых тканях выше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может замедлить рост опухоли, не вызывая необратимого повреждения нормальных тканей.
Высокие дозы метотрексата с последующим восстановлением фолината кальция используются как часть лечения пациентов с неметастатической остеосаркомой. Первоначальное обоснование терапии высокими дозами метотрексата было основано на избирательном восстановлении нормальных тканей фолината кальция. Подробнее Недавние данные свидетельствуют о том, что высокие дозы метотрексата могут также преодолевать устойчивость к метотрексату, вызванную нарушением механизмов активного транспорта, снижением сродства дигидрофолатредуктазы к метотрексату, повышенным уровнем дигидрофолатредуктазы из-за «амплификации гена» или снижением полиглутамации метотрексата. Текущий механизм действия неизвестен.
Низкие дозы метотрексата способны блокировать лейкозные миелобласты в S-фазе примерно на 20 часов, пока они не активны в отношении клеток G1, G2 или M-фазы. Более высокие дозы метотрексата (> 30 мг / м2) задерживают миелобласты в S-фазе для большего более 48 часов и замедляют переход клеток из фазы G2 в фазу S.
Метотрексат также подавляет синтез белка, поскольку восстановленные фолаты действуют как кофакторы для взаимного превращения аминокислот глицина в серин и гомоцистеина в метионин. Это может быть механизм, который объясняет действие высоких доз метотрексата на остановку клеток в G1-фазе. Фоликоредуктаза является вторичной мишенью при высокой концентрации внутриклеточного метотрексата; в этих конкретных условиях тимидилатосинтетаза и неосинтез пурина становятся первичной мишенью, и именно это химическое поражение отвечает за немедленный цитолиз.
Фактически, фоликоредуктаза представляет собой «рецептор с высоким сродством» для метотрексата, в то время как ферменты, участвующие в биосинтезе пурина, и тимидилатосинтетаза ведут себя как «рецепторы с низким сродством».
05.2 Фармакокинетические свойства
После введения высоких доз метотрексата от 50 до 200 мг / кг средние пики в плазме, варьирующие от 0,14 мМ до 1 мМ, в соответствии с дозозависимой тенденцией, достигаются во время 6-часовой инфузии. «использование обычных дозировок имеет трехфазную тенденцию с периодом полураспада в первой фазе около 45», что соответствует фазе распределения; период полураспада второй фазы варьируется от 2 до 3 часов и соответствует почечному клиренсу; период полувыведения заключительной фазы составляет 8-12 часов; продление этой фазы представляет собой комбинированный эффект высвобождения из клеточных компартментов, из энтеро-печеночного кровообращения и реабсорбции из почечных канальцев. После интратекального, внутримышечного или внутрибрюшинного введения, пик крови приходится на 15-30 ". При интратекальном введении лекарство выходит из спинномозговой жидкости довольно медленно, а его уровни в плазме крови поддерживаются в 2–3 раза дольше, чем после внутривенного введения. Таким образом, интратекальное введение может привести к большей токсичности, чем парентеральное введение.
В дозах 30 мг / м2 или ниже метотрексат обычно хорошо абсорбируется со средней биодоступностью примерно 60%. Поглощение доз выше 80 мг / м2 значительно меньше, вероятно, из-за эффекта насыщения.
Связывание с белками плазмы:
От 50% до 70% введенного метотрексата обратимо связывается с белками плазмы, в основном с альбумином. С другой стороны, в интерстициальных жидкостях связывание с белками низкое, от 0 до 17%. Изменения в картине белков сыворотки крови влияют на количество свободного (внеклеточного) метотрексата и, следовательно, на внутриклеточное проникновение, а также на почечный клиренс. Многие препараты, такие как салицилаты, сульфаниламиды, ПАБК, фенилбутазон и т. д., конкурируют за эту связь.
Объемы видимого распределения, диффузия в ткани:
После внутривенного введения метотрексат быстро распределяется в объеме, равном 18% от веса тела, что соответствует внеклеточному пространству и, следовательно, в объеме, равном 76% от веса тела, что соответствует общему количеству воды в организме. с соотношением печень / плазма 4 через 3 часа и 8 через 24 часа после в / в введения 80 мг / м2.Препарат концентрируется в желчном пузыре до> 1000 раз по сравнению с уровнем в плазме, секретируется с желчью и, наконец, частично реабсорбируется слизистой оболочкой кишечника. Распространение метотрексата в субарахноидальные пространства, в плевральную и брюшную полость происходит медленно и с характеристиками, аналогичными пассивному транспорту. Если эти «третьи пространства» патологически расширены, например, в случае асцитического или плеврального выпота, они могут действовать как резерв и продлевать присутствие метотрексата в компартменте плазмы. Соотношения концентраций метотрексата в плазме по отношению к молоку, слезам, жидкости и слюне составляют соответственно 20/1, 33/1, 300/1. Ткани, в которых предпочтительно локализуется метотрексат, - это проксимальные канальцы нефрона, кишечный эпителий и гепатоциты. Механизм проникновения метотрексата в нормальные и опухолевые клетки активен, опосредован мембранным переносчиком и, следовательно, расходуется энергией. Метотрексат конкурирует с уменьшенным фолиевая кислота для активного транспорта через клеточную мембрану посредством процесса, опосредуемого одним активным переносчиком. При концентрациях в сыворотке более 100 микромолярных пассивная диффузия становится основным путем, посредством которого они могут достигать эффективных внутриклеточных концентраций. Поглощение препарата миелобластами в У здоровых людей и лейкемий развивается с определенной медленностью и до установления равновесия требуется от 1 до 4 ч. Более высокие концентрации метотрексата достигаются в опухолевых тканях, чем в здоровых тканях.
Кинетика прохождения гематоэнцефалического барьера:
Гематоэнцефалический барьер предотвращает попадание системно вводимого метотрексата в ЦНС. Терапевтически дозированный метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер при пероральном или парентеральном введении. Высокие концентрации метотрексата в спинномозговой жидкости могут быть получены путем интратекального введения. Отношение спинномозговой жидкости к плазме концентрация составляет 0,02 - 0,05. При высоких дозах, 50 мг / кг метотрексата, концентрация в спинномозговой жидкости достигает 7 x 10-6 моль / л (после 6 часов инфузии), тогда как для доз, равных 100 мг / кг, она составляет 3 x 10 -6М / л. После интратекального введения метотрексата лекарство медленно покидает этот отсек и попадает в кровоток в соответствии с бимодальной кинетикой: два периода полураспада a и b составляют соответственно 1,7 и 6,6 часа. Второй период полувыведения b увеличивается. до 7,3 часов при одновременном применении с ацетазоламидом до 7,7 часов при применении пробенека id (2500 мг) или через 7,9 часа при наличии внутричерепной гипертензии.
Путь и кинетика выведения:
Метотрексат выводится с мочой, калом и желчью; Клиренс метотрексата из плазмы составляет приблизительно 110 мг / мин / м2, из которых более 90% приходится на почечную иммунную систему (при сохранении функции почек). Примерно 43% введенной дозы выводится с мочой в течение первого часа. половина введенной внутривенно дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 часов после введения; этот процент повышается до 90% в течение 24 часов и до 95% в течение 30 часов. трубчатая секреция. Менее 2% дозы вводится внутривенно. выводится с фекалиями. Задержка выведения препарата может происходить при наличии «резервов третьего пространства», например, в случае больших плевральных или перитонеальных выпотов.
Почечная экскреция является основным путем выведения и зависит от дозы и пути введения. При внутривенном введении 80-90% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов. Выведение с желчью ограничено, что составляет примерно 10% или меньше введенной дозы. Было высказано предположение о энтерогепатической циркуляции метотрексата.
Почечная экскреция происходит за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Нарушение функции почек, а также одновременный прием таких препаратов, как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно повысить уровень метотрексата в сыворотке крови. Отличная корреляция между клиренсом метотрексата и Сообщалось об эндогенном клиренсе креатинина. Скорость клиренса метотрексата сильно различается и обычно снижается при высоких дозах. Отсроченный клиренс лекарственного средства был определен как один из основных факторов, ответственных за токсичность метотрексата. Была выдвинута гипотеза, что токсичность метотрексата для нормальных тканей больше зависит от продолжительности воздействия препарата, чем от максимальных достигнутых уровней. Когда у пациента наблюдается задержка выведения препарата из-за нарушения функции почек, распространяется на треть. космос или по другим причинам концентрации метотрексата в сыворотке крови могут оставаться повышенными в течение длительных периодов времени.
Потенциальная токсичность режимов с высокими дозами или отсроченное выведение снижается путем введения фолината кальция во время заключительной фазы выведения метотрексата из плазмы.
Метаболизм:
После абсорбции метотрексат превращается в результате внутриклеточного и печеночного метаболизма в формы полиглутамата, которые затем могут быть преобразованы обратно в метотрексат с помощью гидролазы. Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы. Небольшие количества полиглутамата метотрексата могут оставаться в тканях в течение длительного периода. Удержание и пролонгированное фармакологическое действие этих активных метаболитов различаются для разных типов клеток, тканей и опухолей. Небольшое превращение в 7-гидроксиметотрексат может происходить при обычно назначаемых дозах. Накопление этого метаболита может стать значительным при высоких дозах, используемых при остеогенной саркоме.Растворимость в воде 7-гидроксиметотрексата в 3-5 раз ниже, чем у метотрексата.
Примерно 6% введенной дозы в / в. и 35% введенной перорально дозы метаболизируются до 7-гидрокси-метотрексата в энтерогепатической циркуляции под действием альдегидоксидазы и до 2,4-диамино-N10-метилптероевой кислоты (DAMPA) под действием кишечной бактериальной флоры. . Эти метаболиты были выделены и идентифицированы в плазме и моче пациентов, а полиглутаматные производные метотрексата были обнаружены в печени. 7-гидрокси-метотрексат может быть ответственным за нефротоксичность лекарства, используемого в высоких дозах, из-за его плохой растворимости в воде.
Период полувыведения: конечный период полувыведения метотрексата составляет приблизительно 3-10 часов для пациентов, получающих лечение ревматоидного артрита или терапию низкими дозами рака (менее 30 мг / м2). Для пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, конечный период полувыведения составляет 8-15 часов.
05.3 Доклинические данные по безопасности
LD50 у мышей составляла 94 ± 9 мг / кг для внутрибрюшинного введения; вместо этого при пероральном введении он был равен 180 ± 45 мг / кг. У крыс LD50 варьировала от 6 до 25 мг / кг для внутрибрюшинного введения.
Когда метотрексат вводят крысам с 14 по 18 день беременности, он может вызвать: потерю веса матери, резорбцию, аборт или гипотрофию плода. Препарат может вызывать прерывание беременности у различных видов животных, таких как: мыши, крысы, кролики.Анорексия, водянистая диарея и вагинальные кровотечения иногда наблюдались у животных, получавших препарат в повторных дозах выше 0,5 мг / кг, а при однократных дозах 1,6 мг / кг таких эффектов не обнаружено.Метотрексат, как и большинство противоопухолевых и иммунодепрессивных препаратов, проявляет канцерогенные свойства у животных в определенных экспериментальных условиях.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
МЕТОТРЕКСАТ 50 мг порошок для приготовления раствора для инъекций:
Хлорид натрия, гидроксид натрия. Не содержит консервантов.
МЕТОТРЕКСАТ 500 мг порошок для приготовления раствора для инъекций:
Гидроксид натрия. Не содержит консервантов.
МЕТОТРЕКСАТ 1 г порошка для приготовления раствора для инъекций:
Гидроксид натрия. Не содержит консервантов.
МЕТОТРЕКСАТ 50 мг / 2 мл раствор для инъекций:
Гидроксид натрия, хлорид натрия, вода для инъекций.
Не содержит консервантов.
МЕТОТРЕКСАТ 500 мг / 20 мл раствор для инъекций:
Гидроксид натрия, хлорид натрия, вода для инъекций.
Не содержит консервантов.
МЕТОТРЕКСАТ 1 г / 10 мл раствор для инъекций:
Гидроксид натрия, вода для инъекций.
Не содержит консервантов.
МЕТОТРЕКСАТ 5 г / 50 мл раствор для инъекций:
Гидроксид натрия, вода для инъекций.
Не содержит консервантов.
06.2 Несовместимость
Метотрексат совместим с: декстрозой в лактате Рингера, декстрозой в лактате Рингера, декстрозой в хлориде натрия, декстрозой в воде, лактатом Рингера, хлоридом натрия.
Метотрексат не следует назначать с другими лекарственными средствами в одной инфузии.
06.3 Срок действия
Порошок для приготовления раствора для инъекций: 3 года.
Раствор для инъекций: 2 года.
Срок годности относится к продукту в неповрежденной упаковке, правильно хранящемуся.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Порошок метотрексата для приготовления раствора для инъекций: хранить при температуре не выше 25 ° С.
Беречь от света и влаги.
Продукт следует использовать сразу после восстановления; любой неиспользованный раствор необходимо выбросить.
Раствор метотрексата для инъекций: хранить при температуре от 15 ° C до 22 ° C. Беречь от света.
Товар не подлежит повторному использованию после первого отзыва; любой неиспользованный раствор необходимо выбросить.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Порошок метотрексата для приготовления раствора для инъекций:
Стеклянный флакон типа I или III - Резиновая пробка для лиофилизата с алюминиевым уплотнением.
- флакон 50 мг
- флакон 500 мг
- бутылка 1 г
Раствор метотрексата для инъекций:
Стеклянная бутылка типа I
Резиновый колпачок с алюминиевым уплотнением.
- флакон 50 мг / 2 мл
- флакон 500 мг / 20 мл
- флакон 1 г / 10 мл
- флакон 5 г / 50 мл
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Используйте каждую бутылку только один раз.
Если образуется осадок, раствор нужно выбросить.
Не вводите метотрексат с другими лекарствами в одной инфузии.
Люди, контактирующие с противораковыми препаратами или работающие в районах, где используются эти препараты, могут подвергаться воздействию этих агентов либо при контакте с воздухом, либо при прямом контакте с зараженными предметами. Потенциальное воздействие на здоровье можно уменьшить, соблюдая институциональные процедуры, опубликованные инструкции и местные правила, касающиеся приготовления, применения, транспортировки и утилизации опасных лекарств. Нет единого мнения о том, что все процедуры, рекомендованные в руководствах, являются необходимыми и целесообразными.
Порошок метотрексата для приготовления раствора для инъекций:
Метотрексат 500 мг и порошок метотрексата 1 г для раствора для инъекций следует непосредственно перед применением разбавить 10 мл и 20 мл воды для инъекций или 5% физиологического раствора или раствора декстрозы, соответственно, без консервантов. Получить раствор с концентрацией 50 мг / мл, разбавьте флакон, содержащий 1 г метотрексата, 19,4 мл жидкости.
Порошок метотрексата 50 мг для приготовления раствора для инъекций необходимо непосредственно перед применением разбавить водой для инъекций с использованием 20 мл воды.
При внутривенном введении высоких доз метотрексата следует разбавить общую дозу 5% раствором декстрозы.
Для интратекального введения восстановите концентрацию 1 мг / мл с помощью подходящего стерильного раствора, не содержащего консервантов, таких как физиологический раствор.
Раствор метотрексата для инъекций
При необходимости раствор можно дополнительно разбавить непосредственно перед использованием физиологическим раствором или 5% раствором декстрозы, не содержащим консервантов.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
WYETH LEDERLES.p.A.
Виа Неттуненсе, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Метотрексат 50 мг порошок для приготовления раствора для инъекций - A.I.C. № 019888041
Метотрексат 500 мг порошок для приготовления раствора для инъекций - A.I.C. № 019888054
Метотрексат 1 г порошок для приготовления раствора для инъекций - A.I.C. № 019888104
Метотрексат 50 мг / 2 мл раствор для инъекций - A.I.C. № 019888080
Метотрексат 500 мг / 20 мл раствор для инъекций - A.I.C. № 019888092
Метотрексат 1 г / 10 мл раствор для инъекций - A.I.C. № 019888066
Метотрексат 5 г / 50 мл раствор для инъекций - A.I.C. № 019888078
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Порошок метотрексата 50 мг для приготовления раствора для инъекций - сентябрь 1963 г. / июнь 2005 г.
Метотрексат 500 мг порошок для растворения. инъекционный: сентябрь 1984 г. / июнь 2005 г.
Метотрексат 1 г порошка для приготовления раствора для инъекций: апрель 2000 г. / июнь 2005 г.
Метотрексат 50 мг / 2 мл раствор для инъекций: апрель 2000 г. / июнь 2005 г.
Метотрексат 500 мг / 20 мл раствор для инъекций: апрель 2000 г. / июнь 2005 г.
Раствор для инъекций метотрексата 1 г / 10 мл: апрель 2000 г. / июнь 2005 г.
Раствор для инъекций метотрексата 5 г / 50 мл: апрель 2000 г. / июнь 2005 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Март 2009 г.
