Активные ингредиенты: Омализумаб.
Xolair 75 мг порошок и растворитель для раствора для инъекций
Пакеты-вкладыши Xolair доступны для размеров упаковки:- Xolair 75 мг порошок и растворитель для раствора для инъекций
- Xolair 150 мг порошок и растворитель для раствора для инъекций
Почему используется Xolair? Для чего это?
Действующим веществом Xolair является омализумаб. Омализумаб - это синтетический белок, похожий на натуральные белки, вырабатываемые организмом; он относится к классу лекарств, называемых моноклональными антителами.
Он используется для предотвращения обострения астмы путем контроля симптомов тяжелой аллергической астмы у взрослых и подростков (от 12 лет и старше) и детей (от 6 до менее 12 лет), которые уже получают лекарства от астмы, но у которых симптомы астмы плохо контролируются лекарствами, такими как ингаляционные стероиды в высоких дозах или ингаляционные бета-агонисты.
Xolair блокирует вещество под названием иммуноглобулин E (IgE), которое вырабатывается организмом. IgE играет ключевую роль в возникновении аллергической астмы.
Противопоказания Когда нельзя использовать Xolair
Вам не следует давать Xolair
- если у вас аллергия на омализумаб или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечислены в разделе 6).
Если вы считаете, что у вас аллергия на какой-либо из ингредиентов, сообщите об этом своему врачу, так как Xolair вам давать не следует.
Меры предосторожности при использовании Что необходимо знать перед приемом Xolair
Xolair содержит белок, и у некоторых людей этот белок может вызывать серьезные аллергические реакции.
Признаки включают сыпь, затрудненное дыхание, отек или чувство обморока. Если после приема Ксолаира у вас возникла аллергическая реакция, как можно скорее обратитесь к врачу.
У пациентов, получавших Xolair, наблюдался особый тип аллергической реакции, называемый сывороточной болезнью. Симптомы сывороточной болезни могут быть одним или несколькими из следующих: боль в суставах с опуханием или жесткостью или без них, сыпь, лихорадка, увеличение лимфатических узлов, боль в мышцах. Если вы испытываете какие-либо из этих симптомов, или, в частности, если вы испытываете комбинацию этих симптомов, немедленно обратитесь к врачу.
Синдром Чарджа-Стросса и эозинофильный синдром наблюдались у пациентов, получавших Xolair. Симптомы могут быть одним или несколькими из следующих: отек, боль или сыпь вокруг кровеносных или лимфатических сосудов, повышенный уровень определенного типа лейкоцитов (выраженная эозинофилия), ухудшение проблем с дыханием, заложенность носа, проблемы с сердцем, боль, онемение. покалывание в руках и ногах. Если вы испытываете какие-либо из этих симптомов, или, в частности, если вы испытываете комбинацию этих симптомов, немедленно обратитесь к врачу.
Перед тем, как назначить Xolair, проконсультируйтесь с врачом:
- если у вас проблемы с почками или печенью
- если у вас заболевание, при котором ваша иммунная система атакует часть вашего тела (аутоиммунное заболевание)
- если вы живете в регионах, где распространены инфекции, вызванные паразитами, или если вы планируете поехать в один из этих регионов, потому что Xolair может снизить вашу сопротивляемость этим инфекциям.
Xolair не лечит острые симптомы астмы, такие как внезапный приступ астмы. Поэтому Xolair не следует использовать для лечения этих симптомов.
Не используйте Xolair для предотвращения или лечения других расстройств аллергического типа, таких как внезапные аллергические реакции, синдром гипериммуноглобулина E (наследственное иммунное заболевание), аспергиллез (грибковое заболевание легких), пищевая аллергия, экзема или сенная лихорадка, поскольку Xolair не изучался. в этих условиях.
Дети (до 6 лет)
Ксолир не следует назначать детям младше 6 лет. Данных по этой возрастной группе недостаточно.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Xolair
Сообщите своему врачу, фармацевту или медсестре, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Это особенно важно, если вы принимаете:
- лекарства для лечения инфекции, вызванной паразитом, поскольку Xolair может уменьшить действие этих лекарств,
- ингаляционные кортикостероиды и другие лекарства от аллергической астмы.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Вам не следует принимать Xolair во время беременности, если ваш врач не считает это необходимым.
Если вы планируете забеременеть, сообщите об этом своему врачу перед началом лечения Xolair. Ваш врач обсудит с вами преимущества и потенциальные риски приема этого лекарства во время беременности.
Если вы забеременели во время приема Xolair, немедленно сообщите об этом своему врачу.
Если вы кормите грудью, вам не следует принимать Xolair.
Вождение и использование машин
Xolair вряд ли повлияет на способность управлять автомобилем и машинами.
Дозировка и способ применения Как применять Xolair: Дозировка
Инструкции по использованию Xolair приведены в разделе «Информация для медицинских работников».
Ваш врач определит, сколько Xolair вам нужно и как часто он будет вам назначаться. Это зависит от веса вашего тела и результатов анализа крови, проведенного перед началом лечения для определения уровня IgE в крови.
Xolair вводится вам врачом или медсестрой в виде инъекции под кожу.
Тщательно следуйте инструкциям врача или медсестры.
Управляемая сумма
Вам будут делать от 1 до 4 инъекций за раз, каждые две недели или каждые четыре недели.
Продолжайте принимать текущее лекарство от астмы во время лечения Xolair. Не прекращайте принимать лекарства от астмы без предварительной консультации с врачом.
Вы можете не заметить немедленного улучшения состояния вашей астмы после начала терапии Xolair. Полный эффект обычно достигается через 12-16 недель.
Использование у детей и подростков
Xolair можно использовать у детей и подростков в возрасте 6 лет и старше, которые уже принимают лекарства от астмы, но симптомы астмы у которых недостаточно хорошо контролируются лекарствами, такими как ингаляционные стероиды в высоких дозах или ингаляционные бета-агонисты. Ваш врач будет знать, сколько Xolair ваш ребенок потребности и частота их приема Это будет зависеть от веса ребенка и результатов анализа крови, взятого перед началом лечения для определения количества IgE в крови ребенка.
Если вы не принимали дозу Xolair
Как можно скорее обратитесь к врачу или в больницу, чтобы записаться на прием.
Если вы перестанете принимать Ксолайр
Не прекращайте принимать Xolair, если ваш врач не говорит вам об этом. Прекращение или прекращение лечения Xolair может вызвать возвращение симптомов астмы.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Xolair
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех. Побочные эффекты, вызываемые Xolair, обычно от легкой до умеренной, но иногда могут быть серьезными.
К серьезным побочным эффектам относятся:
Редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 1000)
- Внезапные тяжелые аллергические реакции: если вы заметили внезапные тяжелые признаки аллергии или комбинированное появление таких признаков, как сыпь, зуд или крапивница на коже, отек лица, губ, языка, гортани (голосовых связок), трахеи или других частей тела, учащенное сердцебиение, головокружение и головокружение, одышка, хрипы или затрудненное дыхание или любые другие новые симптомы, немедленно сообщите об этом своему врачу или медсестре. Если у вас в анамнезе есть тяжелые, не связанные аллергические реакции (анафилаксия) на Xolair, у вас может быть повышенный риск развития тяжелой аллергической реакции после использования Xolair.
- Системная красная волчанка (СКВ). Симптомы могут включать мышечную боль, боль в суставах и отек, а также сыпь. Он также может проявляться другими симптомами, такими как лихорадка, потеря веса и усталость.
Неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным)
- Один или несколько из следующих симптомов: отек, боль или сыпь вокруг кровеносных или лимфатических сосудов, повышенный уровень определенного типа лейкоцитов (выраженная эозинофилия), ухудшение дыхания, заложенность носа, проблемы с сердцем, боль, онемение, покалывание. в руках, ногах (признаки так называемого «синдрома Черга-Стросса или гиперэозинофильного синдрома»).
- Низкое количество тромбоцитов с такими симптомами, как кровотечение или синяк, легче, чем обычно.
- Появление любого из следующих симптомов, особенно если они связаны: боль в суставах с опухолью или жесткостью или без них, сыпь, лихорадка, увеличение лимфатических узлов, боль в мышцах (признаки сывороточной болезни).
Если вы заметили какой-либо из этих симптомов, немедленно сообщите об этом своему врачу или медсестре.
Другие побочные эффекты включают:
Очень частые побочные эффекты (им может быть подвержено более 1 человека из 10)
- лихорадка (у детей)
Общие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 10)
- реакции в месте инъекции, такие как боль, отек, зуд и покраснение
- боль в верхней части живота (у детей)
- головная боль (очень часто у детей)
Необычные побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 100).
- головокружение, сонливость или усталость
- покалывание или онемение в руках или ногах
- обморок, низкое артериальное давление в положении сидя или стоя (постуральная гипотензия), приливы
- боль в горле, кашель, острые проблемы с дыханием
- плохое самочувствие (тошнота), диарея, несварение желудка
- зуд, крапивница, сыпь, повышенная чувствительность кожи к солнцу
- увеличение веса
- симптомы гриппа
- опухшие руки
Редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 1000)
- паразитарная инфекция
Неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным)
- боль в суставах, отек мышц и суставов
- выпадение волос
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не перечисленные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, перечисленную в Приложении V. Побочные эффекты, которым вы можете помочь предоставьте дополнительную информацию о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
- Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
- Не принимайте это лекарство по истечении срока годности, указанного на этикетке, срок годности относится к последнему дню этого месяца.
- Хранить в холодильнике (2-8 ° C).Не мерзни.
Срок »> Другая информация
Что содержит Xolair
- Действующее вещество - омализумаб. В одном флаконе содержится 75 мг омализумаба. После разведения один флакон содержит 125 мг / мл омализумаба (75 мг в 0,6 мл).
- Другие ингредиенты: сахароза, L-гистидин, моногидрат гидрохлорида L-гистидина, полисорбат 20.
Как выглядит Xolair и что содержится в упаковке
Порошок Xolair 75 мг и растворитель для раствора для инъекций поставляются в виде порошка от белого до грязно-белого цвета в небольшом стеклянном флаконе вместе с флаконом, содержащим 2 мл воды для инъекций. Перед введением врачом или медсестрой порошок растворяют в воде.
Xolair выпускается в упаковках, содержащих один флакон порошка для раствора для инъекций и одну ампулу с 2 мл воды для инъекций.
Xolair также доступен во флаконах, содержащих 150 мг омализумаба.
Крайний срок »> Информация для медицинских работников
Следующая информация предназначена только для специалистов в области здравоохранения:
Лиофилизированное лекарство растворяется в течение 15-20 минут, хотя в некоторых случаях может потребоваться больше времени. Полностью восстановленное лекарственное средство кажется прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до бледно-коричневато-желтого и может иметь небольшие пузырьки или пену по краю флакона. Из-за вязкости восстановленного лекарственного средства необходимо соблюдать осторожность, чтобы извлечь все лекарственное средство из флакона перед тем, как удалить из шприца избыток воздуха или раствора, чтобы получить 0,6 мл.
Чтобы подготовить флаконы Xolair 75 мг для подкожного введения, следуйте этим инструкциям:
- Наберите 0,9 мл воды для инъекций из флакона в шприц с большой иглой 18 калибра.
- Держа флакон вертикально на плоской поверхности, вставьте иглу и перенесите воду для инъекций во флакон, содержащий лиофилизированный порошок, следуя стандартным стерильным методикам, направляя воду для инъекций непосредственно на порошок.
- Удерживая флакон в вертикальном положении, энергично переверните (не встряхивайте) несколько раз примерно в течение 1 минуты, чтобы порошок равномерно увлажнялся.
- Чтобы ускорить растворение, после выполнения шага 3 осторожно переворачивайте флакон на 5-10 секунд, примерно каждые 5 минут, чтобы растворить оставшиеся твердые частицы. Следует отметить, что в некоторых случаях порошку может потребоваться более 20 минут для растворения. полностью раствориться. В этом случае повторяйте шаг 4 до тех пор, пока в растворе не перестанут быть видны гелеобразные частицы. Когда лекарство полностью растворилось, в растворе не должно быть видимых гелеобразных частиц. Маленькие пузырьки или пена по краям флакона являются обычными. Восстановленный лекарственный препарат будет казаться прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до бледно-коричневато-желтого. Не использовать, если присутствуют твердые частицы.
- Переверните флакон не менее чем на 15 секунд, чтобы раствор стекал к пробке. Используя новый шприц на 3 мл, снабженный большой иглой 18 калибра, вставьте иглу в перевернутый флакон. Держа флакон вверх дном, поместите кончик иглы на дно раствора во флаконе, когда набираете раствор в шприц. Перед тем, как извлечь иглу из флакона, потяните поршень до конца к концу цилиндра шприца, чтобы вытянуть весь раствор из перевернутого флакона.
- Замените иглу 18 калибра на иглу 25 калибра для подкожной инъекции.
- Удалите воздух, более крупные пузырьки и любой избыток раствора, чтобы получить необходимое 0,6 мл раствора. Сверху раствора в шприце может остаться тонкий слой мелких пузырьков. Поскольку раствор немного вязкий, введение раствора путем инъекции под кожу может занять 5-10 секунд. Во флаконе содержится 0,6 мл (75 мг) Xolair.
- Инъекции вводятся подкожно в дельтовидную область руки или бедра.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА -
XOLAIR 75 MG ПОРОШОК И РАСТВОРИТЕЛЬ ДЛЯ ИНЪЕКЦИОННЫХ РАСТВОРОВ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ -
В одном флаконе содержится 75 мг омализумаба *.
После разведения один флакон содержит 125 мг / мл омализумаба (75 мг в 0,6 мл).
* Омализумаб - гуманизированное моноклональное антитело, полученное с помощью технологии рекомбинантной ДНК в клеточной линии яичника китайского хомячка (СНО).
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА -
Порошок и растворитель для раствора для инъекций.
Беловатый лиофилизированный порошок.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтические показания -
Xolair показан взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 до
Лечение Xolair следует рассматривать только для пациентов с известной IgE-опосредованной астмой (см. Раздел 4.2).
Взрослые и подростки (от 12 лет и старше)
Xolair показан в качестве дополнительной терапии для улучшения контроля астмы у пациентов с тяжелой стойкой аллергической астмой, чем кожный тест или тест на реактивность. in vitro положительный результат теста на многолетний аэроаллерген и снижение функции легких (дневные симптомы ОФВ или ночные пробуждения, а также у пациентов с задокументированными тяжелыми повторными обострениями астмы, несмотря на ежедневный прием высоких доз ингаляционных кортикостероидов, плюс длительная продолжительность действия бета2-агонистов при вдыхании.
Детский (от 6 до
Xolair показан в качестве дополнительной терапии для улучшения контроля астмы у пациентов с тяжелой стойкой аллергической астмой, чем кожный тест или тест на реактивность. in vitro положительный результат на многолетний аэроаллерген и частые дневные симптомы или ночные пробуждения, а также у пациентов с задокументированными повторными тяжелыми обострениями астмы, несмотря на ежедневный прием высоких доз ингаляционных кортикостероидов, плюс бета2-агонист длительного действия путем ингаляции.
04.2 Дозировка и способ применения -
Лечение Xolair должно начинаться врачами, имеющими опыт диагностики и лечения тяжелой персистирующей астмы.
Дозировка
Подходящая доза и частота введения Xolair определяются исходным уровнем IgE (МЕ / мл), измеренным перед началом лечения, и массой тела (кг). Перед введением начальной дозы пациенты должны определить свои уровни IgE с помощью любого имеющегося в продаже теста на общий сывороточный IgE с целью определения их дозы. На основании этих определений для каждого введения может потребоваться от 75 до 600 мг Xolair за 1-4 инъекции.
Преимущества реже наблюдаются у пациентов с уровнем IgE ниже 76 МЕ / мл (см. Раздел 5.1). Перед началом терапии врач должен убедиться, что взрослые и подростковые пациенты с уровнем IgE ниже 76 МЕ / мл и дети (от 6 до in vitro (RAST)) к постоянному аллергену.
См. Таблицу 1 для пересчета и таблицы 2 и 3 для определения дозы для взрослых, подростков и детей от 6 до 6 лет.
Пациентам, у которых исходный уровень IgE или масса тела в килограммах выходит за пределы, указанные в таблице доз, не следует назначать Xolair.
Максимальная рекомендуемая доза составляет 600 мг омализумаба каждые две недели.
Таблица 1: Преобразование дозы в количество флаконов, количество инъекций и общий объем, вводимый при каждом введении
a0,6 мл = максимальный экстрагируемый объем на флакон (Xolair 75 мг).
b 1,2 мл = максимальный экстрагируемый объем на флакон (Xolair 150 мг).
или используйте 0,6 мл из флакона 150 мг.
Таблица 2: АДМИНИСТРАЦИЯ КАЖДЫЕ 4 НЕДЕЛИ. Дозы Xolair (миллиграммы на дозу), вводимые подкожно каждые 4 недели.
Таблица 3: АДМИНИСТРАЦИЯ КАЖДЫЕ 2 НЕДЕЛИ. Дозы Xolair (миллиграммы на дозу), вводимые подкожно каждые 2 недели.
Продолжительность лечения, наблюдение и корректировка дозы
Xolair предназначен для длительного лечения. Клинические исследования показали, что для того, чтобы лечение Xolair было эффективным, требуется не менее 12-16 недель. Через 16 недель после начала терапии Xolair пациенты должны пройти обследование у своего врача, чтобы убедиться, что лечение эффективно, прежде чем делать дальнейшие инъекции. Решение о продолжении терапии Xolair в конце 16 недели или в последующих случаях должно быть основано на наблюдении заметного улучшения общего контроля астмы (см. Раздел 5.1. Общая оценка терапевтом эффективности лечения).
Прекращение лечения Xolair обычно приводит к возврату к повышенным уровням свободного IgE и связанным с этим симптомам. Уровни общего IgE повышаются во время лечения и остаются повышенными до одного года после прекращения лечения. Следовательно, повторное измерение уровней IgE во время лечения Xolair не может использоваться в качестве руководства для определения дозы.Определение дозы после «перерыва в лечении продолжительностью менее одного года должно основываться на сывороточных уровнях IgE, полученных во время определения начальной дозы. Общие сывороточные уровни IgE могут быть повторно измерены для определения дозы, если лечение Xolair было прекращено. на год и более.
Дозы следует корректировать с учетом значительных изменений массы тела (см. Таблицы 2 и 3).
Особые группы населения
Пожилые (65 лет и старше)
Имеются ограниченные данные об использовании Xolair у пациентов старше 65 лет, но нет доказательств того, что пожилым пациентам требуется доза, отличная от дозировки более молодых взрослых пациентов.
Нарушение функции почек или печени.
Исследования влияния почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетику Xolair не проводились. оформление Омализумаба преобладает ретикуло-эндотелиальная система (РЭС), маловероятно, что она будет изменена почечной или печеночной недостаточностью. Хотя особой корректировки дозы не рекомендуется, Xolair следует назначать этим пациентам с осторожностью (см. Раздел 4.4).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Xolair у детей в возрасте до 6 лет не установлены.
Способ применения
Только для подкожного введения. Не вводить внутривенно или внутримышечно.
Инъекции производятся подкожно в дельтовидную область руки. В качестве альтернативы инъекции можно делать в бедро, если есть причины, препятствующие введению в дельтовидную область.
Опыт самостоятельного применения Xolair ограничен, поэтому лечение должно проводиться только медицинским работником.
Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед введением см. В разделе 6.6 и в разделе с информацией для медицинских работников в листовке-вкладыше.
04.3 Противопоказания -
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании -
Общий
Xolair не показан для лечения обострений астмы, острого бронхоспазма или астмы.
Xolair не изучался у пациентов с синдромом гипериммуноглобулина E или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом или для профилактики анафилактических реакций, в том числе вызванных пищевой аллергией, атопическим дерматитом или аллергическим ринитом. Xolair не показан для лечения этих состояний.
Терапия Xolair не изучалась у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, состояниями, опосредованными иммунными комплексами, или ранее существовавшей почечной или печеночной недостаточностью (см. Раздел 4.2). Следует соблюдать осторожность при назначении Xolair этим группам пациентов.
Не рекомендуется резко прекращать лечение системными или ингаляционными кортикостероидами после начала терапии Xolair. Уменьшение доз кортикостероидов должно производиться под непосредственным медицинским наблюдением и, возможно, должно происходить постепенно.
Нарушения иммунной системы
Аллергические реакции I типа
При приеме омализумаба могут возникать местные или системные аллергические реакции типа I, включая анафилаксию и анафилактический шок, даже если они возникли после длительного периода лечения. Большинство этих реакций возникают в течение 2 часов после первой и последующих инъекций Ксолира, но некоторые из них возникли и после 2 часа и даже более 24 часов после инъекции. Следовательно, лекарственные средства для лечения анафилактических реакций всегда должны быть доступны для немедленного использования после введения Xolair.Пациентам следует сообщить, что такие реакции возможны, и что в случае их возникновения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
В клинических исследованиях анафилактические реакции были редкими (см. Раздел 4.8).
В клинических исследованиях антитела к омализумабу были обнаружены у небольшого числа пациентов (см. Раздел 4.8). Клиническая значимость антител против Xolair не очень хорошо известна.
Сывороточная болезнь
У пациентов, получавших гуманизированные моноклональные антитела, включая омализумаб, наблюдались сывороточная болезнь и реакции, похожие на сывороточную болезнь, которые являются замедленными аллергическими реакциями III типа. Предлагаемый патофизиологический механизм включает образование и отложение иммунных комплексов после образования антител к омализумабу. обычно возникает через 1-5 дней после первой или последующей инъекции, даже после длительного лечения. Симптомы, указывающие на сывороточную болезнь, включают артрит / артралгию, сыпь (крапивницу или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. Могут помочь антигистаминные препараты и кортизоны. для предотвращения или лечения этих расстройств, и пациентам следует рекомендовать сообщать о любых подозрительных симптомах.
Синдром Черга-Стросса и гиперэозинофильный синдром
Пациенты с тяжелой астмой могут редко иметь системный гиперэозинофильный синдром или аллергический гранулематозный эозинофильный васкулит (синдром Черга-Стросса), оба из которых обычно лечат системными кортикостероидами.
В редких случаях у пациентов, принимающих противоастматические препараты, в том числе омализумаб, может проявиться или развиться системная эозинофилия и васкулит. Эти явления обычно связаны с сокращением приема пероральных кортикостероидов.
Врачам следует сообщить, что у таких пациентов могут развиться выраженная эозинофилия, васкулитная сыпь, ухудшение легочных симптомов, аномалии носовых пазух, сердечные осложнения и / или нейропатия.
Прекращение приема омализумаба следует рассматривать во всех тяжелых случаях с вышеупомянутыми нарушениями иммунной системы.
Паразитарные инфекции (гельминты)
IgE может участвовать в иммунологическом ответе на некоторые гельминтозы. У пациентов с хроническим высоким риском заражения гельминтами плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало небольшое увеличение частоты инфицирования омализумабом, хотя течение, тяжесть и ответ на лечение инфекции не изменились. Частота инфицирования не изменилась. общая клиническая программа, которая не была разработана для выявления таких инфекций, составляла менее 1 пациента на 1000. Тем не менее, следует проявлять осторожность у пациентов с высоким риском заражения гельминтами, особенно при поездках в районы, где гельминтные инфекции являются эндемичными. Если пациенты не реагируют на рекомендованное противоглистное лечение, следует рассмотреть возможность прекращения терапии Xolair.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия -
Поскольку IgE может участвовать в иммунологическом ответе на некоторые гельминтозные инфекции, Xolair может косвенно снижать эффективность лекарственных средств для лечения глистных или других паразитарных инфекций (см. Раздел 4.4).
Ферменты цитохрома P450, оттокные насосы и механизмы связывания с белками не участвуют в клиренсе омализумаба, поэтому потенциал лекарственного взаимодействия ограничен. Исследования взаимодействия лекарств или вакцин не проводились. Ксолар: нет фармакологических причин ожидать, что обычно назначаемые лекарства от астмы будут взаимодействовать с омализумабом.
В клинических испытаниях Xolair обычно использовался в комбинации с ингаляционными и пероральными кортикостероидами, ингаляционными бета-агонистами короткого и длительного действия, антагонистами лейкотриена, теофиллином и пероральными антигистаминными препаратами. Никаких указаний на это не было. Изменение безопасности Xolair с другими обычно использовали противоастматические препараты. Имеются ограниченные данные об использовании Xolair в сочетании со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующая терапия). В клиническом исследовании, в котором Xolair вводили одновременно с иммунотерапией, безопасность и эффективность Xolair в сочетании со специфической иммунотерапией не отличались от таковых Xolair. в одиночестве.
04.6 Беременность и кормление грудью -
Беременность
Имеются ограниченные данные об использовании омализумаба у беременных женщин. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие в отношении репродуктивной токсичности (см. Раздел 5.3). Омализумаб проникает через плацентарный барьер, и потенциальный вред для плода отсутствует. связан с возрастным снижением тромбоцитов у приматов, кроме человека, с относительно более высокой чувствительностью у молодых животных (см. раздел 5.3). Xolair не следует использовать во время беременности, если это явно не необходимо.
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком человека. Имеющиеся данные у приматов, кроме человека, показали экскрецию омализумаба с молоком (см. Раздел 5.3). Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев. Омализумаб не следует назначать во время лактации.
Плодородие
Нет данных о фертильности человека для омализумаба. В доклинических исследованиях на нечеловеческих приматах, специально разработанных для оценки влияния на фертильность, включая исследования спаривания, не наблюдалось никакого воздействия на фертильность самцов или самок. После повторного введения омализумаба вверх до доз 75 мг / кг. Кроме того, в отдельных неклинических исследованиях генотоксичности не наблюдалось никаких генотоксических эффектов (см. раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами -
Xolair не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться механизмами.
04.8 Побочные эффекты -
Резюме профиля безопасности
Во время клинических испытаний с участием взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше наиболее частыми побочными реакциями были реакции в месте инъекции, включая боль, отек, эритему и зуд, а также головную боль. В клинических испытаниях у детей от 6 до головной боли, гипертермии и боли в верхней части живота. Большинство реакций были легкой или средней степени тяжести.
Таблица побочных реакций
В таблице 4 перечислены побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях в общей популяции, получавшей безопасный препарат Xolair, в соответствии с классификацией и частотой систем органов MedDRA. В каждом частотном классе побочные реакции перечислены в порядке убывания серьезности. Частоты определяются как: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100; постмаркетинговые указаны с неизвестными (частота не может быть оценена) по имеющимся данным).
Таблица 4: Побочные реакции
*: очень часто встречается у детей от 6 до
**: у детей от 6 до
Описание избранных побочных реакций
Нарушения иммунной системы
Для получения дополнительной информации см. Раздел 4.4.
Артериальные тромбоэмболические события (АТЭ)
В контролируемых клинических испытаниях и во время промежуточных анализов наблюдательного исследования наблюдался численный дисбаланс артериальных тромбоэмболических событий. Определение комбинированной конечной точки ATE включало инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и сердечно-сосудистую смерть (включая смерть по неизвестной причине). В окончательном анализе наблюдательного исследования частота ATE на 1000 пациенто-лет составила 7, 52 (115/15 286 пациенто-лет) для пациентов, получавших Xolair, и 5,12 (51/9963 пациенто-лет) для контрольных пациентов. В «многомерном контрольном анализе исходных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний отношение рисков составило 1,32 (95% доверительный интервал 0,91–1,91). В новом объединенном анализе клинических испытаний, который включал все рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые испытания продолжительностью 8 недель. или дольше, частота ATE на 1000 пациенто-лет составляла 2,69 (5/1856 пациенто-лет) для пациентов, получавших Xolair, и 2,38 (4/1680 пациенто-лет) для группы плацебо (соотношение частот 1,13, 95% доверительный интервал 0,24-5,71) .
Тромбоциты
В клинических исследованиях у нескольких пациентов количество тромбоцитов было ниже нижней границы нормального лабораторного диапазона. Ни одно из этих изменений не было связано с эпизодами кровотечения или снижением гемоглобина. Никаких закономерностей стойкого снижения количества тромбоцитов, таких как наблюдаемое у нечеловеческих приматов (см. Раздел 5.3), у людей (пациентов старше 6 лет) не зарегистрировано, хотя В постмаркетинговых наблюдениях сообщалось об отдельных случаях идиопатической тромбоцитопении, включая тяжелые случаи.
Паразитарные инфекции
У пациентов с хроническим высоким риском гельминтозов плацебо-контролируемое исследование показало небольшое численное увеличение частоты инфицирования в группе омализумаба, которое не было статистически значимым. Течение, тяжесть и ответ на лечение инфекций остались неизменными (см. Раздел 4.4).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного препарата.Профессионалов здравоохранения просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
04.9 Передозировка -
Максимальная переносимая доза Xolair не определена. Пациентам вводили однократные внутривенные дозы до 4000 мг без признаков ограничивающей дозу токсичности. Самая высокая кумулятивная доза, вводимая пациентам, составила 44000 мг в течение 20 недель, и эта доза не вызвала каких-либо неожиданных острых эффектов.
При подозрении на передозировку следует наблюдать за пациентом на предмет каких-либо аномальных признаков или симптомов. Следует искать соответствующее лечение.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА -
05.1 «Фармакодинамические свойства -
Фармакотерапевтическая группа: прочие препараты от синдромов обструктивного респираторного тракта для системного применения, код АТХ: R03DX05.
Омализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, полученное из рекомбинантной ДНК, которое избирательно связывается с человеческим иммуноглобулином Е (IgE). Антитело представляет собой каппа IgG1, содержащую человеческие поддерживающие области вместе с определяющими комплементарность областями мышиного антитела, которое связывается с IgE.
Механизм действия
Омализумаб связывается с IgE и предотвращает связывание IgE с высокоаффинным рецептором FCεRI, тем самым уменьшая количество свободного IgE, которое может запускать аллергический каскад. У лиц с атопией лечение омализумабом также снижает количество рецепторов FCRI, расположенных на базофилах.
Фармакодинамические эффекты
Релиз in vitro гистамин из базофилов, выделенных от субъектов, получавших Xolair, снизился примерно на 90% после стимуляции аллергеном по сравнению со значениями до лечения.
В клинических исследованиях уровни свободного IgE в сыворотке снижались дозозависимым образом в течение одного часа после первого введения и оставались стабильными между дозами. Через год после прекращения приема Xolair уровни IgE вернулись к уровням до лечения, и после периода элиминации препарата не наблюдалось никакого обратного эффекта на уровни IgE.
Клиническая эффективность и безопасность
Взрослые и подростки в возрасте ≥12 лет
Эффективность и безопасность Xolair были продемонстрированы в 28-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1) с участием 419 пациентов с тяжелой аллергической астмой в возрасте от 12 до 79 лет, у которых была снижена функция легких (прогнозируемый ОФВ1 40-80%) и плохой контроль симптомов астмы, несмотря на лечение высокими дозами ингаляционных кортикостероидов и бета2-агонистами длительного действия. У подходящих пациентов было несколько обострений астмы, требующих системного лечения кортикостероидами, или они были госпитализированы или обратились в отделение неотложной помощи из-за тяжелого обострения астмы в течение предыдущего года, несмотря на продолжение лечения высокими дозами кортикостероидов. Путем ингаляции и с бета2-агонистами длительного действия . Ксолаир или плацебо подкожно вводили в качестве дополнительной терапии к> 1000 мкг беклометазона дипропионата (или его эквивалента) в дополнение к бета2-агонисту длительного действия. Поддерживающая терапия пероральными кортикостероидами, теофиллином и антагонистами лейкотриенов (22%, 27%) , и 35% пациентов соответственно).
Частота обострений астмы, требующих лечения относительно высокими дозами системных кортикостероидов, была первичной конечной точкой. Омализумаб снизил частоту обострений астмы на 19% (p = 0,153). Дополнительные оценки, которые продемонстрировали статистическую значимость (p
В анализе подгрупп пациенты с уровнем общего IgE до лечения ≥76 МЕ / мл с большей вероятностью достигли клинически значимого улучшения с помощью Xolair. У этих пациентов в исследовании 1 Xolair снизил частоту обострений астмы на 40% (p = 0,002). дополнительные пациенты в популяции с общим IgE ≥76 МЕ / мл в программе Xolair при тяжелой астме имели клинически значимые ответы. Таблица 5 включает результаты для всей популяции исследования 1.
Таблица 5: Результаты исследования 1
* заметное улучшение или полный контроль
** p-значение для общего распределения оценки
В исследовании 2 оценивалась эффективность и безопасность Xolair в популяции из 312 пациентов с тяжелой аллергической астмой, которые соответствовали исследуемой группе 1. Лечение Xolair в этом открытом исследовании привело к снижению частоты клинически значимых обострений астмы на 61% по сравнению с продолжающимися только терапия астмы.
Четыре дополнительных крупных плацебо-контролируемых поддерживающих исследования продолжительностью от 28 до 52 недель с участием 1722 взрослых и подростков (исследования 3, 4, 5, 6) оценивали эффективность и безопасность Xolair у пациентов с тяжелой персистирующей астмой. однако они получали меньшую сопутствующую терапию астмы по сравнению с пациентами в исследованиях 1 или 2. В исследованиях 3-5 в качестве первичной конечной точки использовалось обострение, в то время как в исследовании 6 в основном оценивалось снижение приема ингаляционных кортикостероидов.
В исследованиях 3, 4 и 5 у пациентов, получавших Xolair, частота обострений астмы снизилась на 37,5% (p = 0,027), 40,3% (p
В исследовании 6 значительно более тяжелые пациенты с аллергической астмой, получавшие Xolair, смогли снизить дозу флутиказона до ≤500 мкг / день без ухудшения контроля астмы (60,3%) по сравнению с группой плацебо (45,8%, p
Качество жизни измерялось с помощью опросника качества жизни, связанного с можжевеловой астмой. Для всех шести исследований наблюдалось статистически значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем показателей качества жизни для пациентов Xolair по сравнению с группами плацебо или контрольной группой.
Общая оценка врачом эффективности лечения:
Общая оценка врачом проводилась в пяти исследованиях, упомянутых выше, в качестве общей меры контроля астмы, выраженной лечащим врачом. Врач мог принимать во внимание пиковую скорость выдоха (PEF), дневные и ночные симптомы, использование спасательных средств. лекарства, спирометрия и обострения. Во всех пяти исследованиях считалось, что значительно более высокая доля пациентов, получавших Xolair, достигла заметного улучшения или полного контроля астмы по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Дети от 6 до
Ключевые данные, подтверждающие безопасность и эффективность Xolair в период от 6 до
Исследование 7 представляет собой плацебо-контролируемое исследование, которое включало определенную подгруппу (N = 235) пациентов, как определено в этом показании, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов (≥500 мкг / день флутиказона или его эквивалента) в дополнение к препаратам длительного действия. бета-агонист.
Клинически значимое обострение было определено как ухудшение симптомов астмы по клинической оценке исследователя и включало удвоение по сравнению с исходной дозой ингаляционных кортикостероидов в течение не менее 3 дней и / или облегчение лечения системными кортикостероидами (перорально или внутривенно) в течение не менее 3 дней.
В конкретной подгруппе пациентов, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов, частота обострений астмы была значительно ниже в группе омализумаба, чем в группе плацебо. На 24-й неделе разница между частотой обострений в двух группах лечения составила 34 % снижение для пациентов, получавших омализумаб, по сравнению с плацебо (процентное соотношение 0,662, p = 0,047). Во второй 28-недельный период двойного слепого лечения разница между частотой обострений в двух группах лечения была равна снижению 63% для пациентов, получавших омализумаб, по сравнению с плацебо (соотношение процентов 0,37, p
В течение 52 недели двойного слепого периода лечения (включающего 24 недели лечения фиксированной дозой стероидов и 28 недель лечения переменной дозой стероидов) разница в процентах между группами лечения составляла одно относительное сокращение 50% (соотношение процентов 0,504, п
По истечении 52 недель лечения в группе омализумаба наблюдалось большее сокращение использования бета-агонистов по мере необходимости, чем в группе плацебо, хотя разница между двумя группами лечения не была статистически значимой. К концу 52-недельного периода двойного слепого лечения в подгруппе тяжелых пациентов с высокими дозами ингаляционных кортикостероидов в сочетании с бета-агонистами длительного действия процент пациентов с эффективностью лечения, оцененной «отлично», был выше, в то время как процент пациентов с оценкой эффективности лечения «умеренной» или «плохой» был ниже в группе, получавшей омализумаб, чем в группе, получавшей плацебо; разница между двумя группами была статистически значимой (p
05.2 «Фармакокинетические свойства -
Фармакокинетика омализумаба изучалась у взрослых и подростков с аллергической астмой.
Абсорбция
После подкожного введения омализумаб абсорбируется со средней абсолютной биодоступностью 62%. После подкожного введения однократной дозы у взрослых и подростков, страдающих астмой, омализумаб всасывался медленно, достигая пиковых концентраций в сыворотке крови в среднем через 7-8 дней. Фармакокинетика омализумаба линейна при дозах выше 0,5 мг / кг. После многократных доз омализумаба области устойчивого состояния под кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени с 0 по 14 день были в 6 раз выше, чем после первой дозы.
Введение Xolair как в жидких, так и в лиофилизированных составах привело к аналогичному профилю концентрация-время омализумаба в сыворотке.
Распределение
В пробирке, омализумаб образует небольшие комплексы с IgE. Комплексы осаждения и комплексы с молекулярной массой более одного миллиона дальтон не наблюдались. in vitro или in vivo. Кажущийся объем распределения у пациентов после подкожного введения составил 78 ± 32 мл / кг.
Устранение
Клиренс омализумаба включает процессы клиренса IgG, а также клиренс за счет специфического связывания и образования комплекса с его целевым лигандом, IgE. Удаление IgG в печени включает деградацию ретикулоэндотелиальной системы и эндотелиальных клеток. Неизмененный IgG также выводится с желчью. У пациентов с астмой период полувыведения омализумаба из сыворотки крови составляет в среднем 26 дней при среднем очевидном клиренсе 2,4 ± 1,1 мл / кг / день. Кроме того, увеличение веса тела вдвое увеличивало видимый клиренс.
Характеристики в популяциях пациентов
Возраст, раса / этническая принадлежность, пол, индекс массы тела
Популяционная фармакокинетика Xolair была проанализирована для оценки влияния демографических характеристик. Анализ этих ограниченных данных показывает, что корректировка дозы не требуется в зависимости от возраста (6-76 лет), расы / этнической принадлежности, пола или индекса массы тела (см. Раздел 4.2).
Почечная и печеночная недостаточность
Нет фармакокинетических или фармакодинамических данных у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью (см. Разделы 4.2 и 4.4).
05.3 Доклинические данные по безопасности -
Безопасность омализумаба изучали на яванских макаках, поскольку омализумаб связывается с IgE яванского макака и человека с аналогичным сродством. Антитела к омализумабу были обнаружены у некоторых обезьян после многократного подкожного или внутривенного введения. Однако явной токсичности, такой как опосредованное иммунным комплексом заболевание или комплемент-зависимая цитотоксичность, не наблюдалось. Анафилактический ответ из-за дегрануляции тучных клеток у яванских макак.
Хроническое введение омализумаба в дозах до 250 мг / кг (по крайней мере, в 14 раз больше максимальной рекомендованной клинической дозы в мг / кг в соответствии с таблицей рекомендованных доз) хорошо переносилось приматами, не являющимися людьми (как взрослыми, так и молодыми животными), с за исключением дозозависимого и возрастного снижения количества тромбоцитов с большей чувствительностью у молодых животных. Концентрация в сыворотке, необходимая для достижения 50% снижения тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем у взрослых обезьян яванского макак, была примерно в 4-20 раз выше ожидаемого максимума. Клинические концентрации в сыворотке крови Острые кровотечения и воспаления в местах инъекций также наблюдались у яванских макак.
Официальных исследований канцерогенности омализумаба не проводилось.
В исследованиях репродукции на макаках cynomolgus подкожные дозы до 75 мг / кг в неделю (по крайней мере, в 8 раз больше максимальной рекомендованной клинической дозы в мг / кг в течение 4-недельного периода) не вызывали материнской токсичности, эмбриотоксичности или тератогенности при введении. на протяжении всего периода органогенеза и не оказывал неблагоприятного воздействия на рост плода или новорожденного при применении на поздних сроках беременности, родов и кормления грудью.
Омализумб выделяется с грудным молоком яванских макак. Уровни омализумаба в молоке составляли 0,15% от концентрации в сыворотке крови матери.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Вспомогательные вещества -
Пыль
Сахароза
L-гистидин
Моногидрат гидрохлорида L-гистидина
Полисорбат 20
Растворитель
Вода для инъекций
06.2 Несовместимость »-
Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме упомянутых в разделе 6.6.
06.3 Срок действия »-
4 года.
После восстановления
Химическая и физическая стабильность восстановленного лекарственного средства была продемонстрирована в течение 8 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° C и в течение 4 часов при 30 ° C.
С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать сразу после восстановления. Если не использовать немедленно, время и условия хранения перед использованием являются ответственностью пользователя и обычно не превышают 8 часов при 2 ° C - 8 ° C или 2 часов при 25 ° C.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении -
Хранить в холодильнике (2-8 ° C).
Не мерзни.
Условия хранения после восстановления см. В разделе 6.3.
06.5 Тип непосредственной упаковки и содержимое упаковки -
Флакон с порошком: прозрачный бесцветный стеклянный флакон типа I с резиновой пробкой и серой откидной крышкой.
Флакон с растворителем: прозрачный бесцветный стеклянный флакон типа I, содержащий 2 мл воды для инъекций.
Картонная упаковка, содержащая один флакон порошка для раствора для инъекций и одну ампулу воды для инъекций.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению -
Лиофилизированное лекарство растворяется в течение 15-20 минут, хотя иногда может потребоваться больше времени. Полностью восстановленное лекарство кажется прозрачным или слегка непрозрачным, а по краям флакона могут быть небольшие пузырьки или пена. Из-за вязкости восстановленного лекарственного средства необходимо соблюдать осторожность, чтобы извлечь весь продукт из флакона перед тем, как удалить из шприца избыток воздуха или раствора для получения 0,6 мл.
Чтобы подготовить флаконы Xolair 75 мг для подкожного введения, следуйте этим инструкциям:
1. Наберите 0,9 мл воды для инъекций из флакона в шприц с большой иглой 18 калибра.
2. Удерживая флакон вертикально на плоской поверхности, вставьте иглу и перенесите воду для инъекций во флакон, содержащий лиофилизированный порошок, следуя стандартным стерильным методикам, направляя воду для инъекций непосредственно на порошок.
3. Удерживая флакон в вертикальном положении, несколько раз энергично переворачивайте (не встряхивайте) в течение примерно одной минуты, чтобы порошок равномерно увлажнялся.
4. Для облегчения растворения после завершения шага 3 осторожно переворачивайте флакон на 5-10 секунд, примерно каждые 5 минут, чтобы растворить оставшиеся твердые частицы.
Следует отметить, что в некоторых случаях для полного растворения порошка может потребоваться более 20 минут. Если да, повторяйте шаг 4 до тех пор, пока в растворе не перестанут быть видны гелеобразные частицы.
После полного растворения лекарственного средства в растворе не должно быть видно гелеобразных частиц. Небольшие пузыри или пена по краю флакона - обычное явление. Восстановленное лекарство будет прозрачным или слегка непрозрачным. Не используйте, если присутствуют твердые частицы.
5. Переверните флакон как минимум на 15 секунд, чтобы раствор стекал к пробке. Используя новый шприц объемом 3 мл, снабженный большой иглой 18 калибра, вставьте иглу в перевернутый флакон. Держа флакон вверх дном, поместите кончик иглы на дно раствора во флаконе, когда набираете раствор в шприц. Перед тем, как извлечь иглу из флакона, потяните поршень до конца к концу цилиндра шприца, чтобы вытянуть весь раствор из перевернутого флакона.
6. Замените иглу 18 калибра на иглу 25 калибра для подкожной инъекции.
7. Удалите воздух, более крупные пузырьки и любой избыток раствора, чтобы получить требуемый раствор 0,6 мл. Сверху раствора в шприце может остаться тонкий слой мелких пузырьков. Поскольку раствор немного вязкий, введение раствора путем инъекции под кожу может занять 5-10 секунд.
Во флаконе содержится 0,6 мл (75 мг) Xolair.
8. Инъекции вводятся подкожно в дельтовидную область руки или бедра.
Порошок Xolair 75 мг для приготовления раствора для инъекций поставляется во флаконе одноразового использования.
С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать сразу после восстановления (см. Раздел 6.3).
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ «МАРКЕТИНГОВОГО РАЗРЕШЕНИЯ» -
Новартис Еврофарм Лимитед
Бизнес-парк Фримли
Camberley GU16 7SR
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ -
EU / 1/05/319/001
036892026
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ -
Дата первого разрешения: 25 октября 2005 г.
Дата последнего обновления: 25 октября 2010 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА -
D.CCE июнь 2015 г.
