Расилез - Информационная брошюра

Показания Противопоказания Меры предосторожности при использовании Взаимодействие Предупреждения Дозировка и способ применения Передозировка Нежелательные эффекты Срок годности и хранения

Активные ингредиенты: Алискирен

Расилез 150 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Расилез 300 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Почему используется Расилез? Для чего это?

Это лекарство содержит активное вещество под названием алискирен. Алискирен относится к классу лекарств, называемых ингибиторами ренина. Ингибиторы ренина снижают количество вырабатываемого организмом ангиотензина II. Ангиотензин II вызывает сужение кровеносных сосудов, тем самым повышая кровяное давление. Уменьшение количества ангиотензина II позволяет кровеносным сосудам расслабляться, что приводит к снижению артериального давления.

Это помогает снизить высокое кровяное давление у взрослых пациентов. Высокое кровяное давление увеличивает нагрузку на сердце и артерии. Если это продолжается в течение длительного времени, это состояние может повредить кровеносные сосуды мозга, сердца и почек и может привести к инсульту, сердечной недостаточности, сердечному приступу или почечной недостаточности. Снижение артериального давления до нормального уровня снижает риск развития этих состояний.

Противопоказания Когда не следует применять Расилез

Не принимайте Расилез

• если у вас аллергия на алискирен или любой другой ингредиент этого лекарства. Если вы думаете, что у вас аллергия, посоветуйтесь с врачом.
• если вы испытали следующие формы отека Квинке (затрудненное дыхание или глотание или отек лица, рук и ног, глаз, губ и / или языка):
  • ангионевротический отек при приеме алискирена.
  • наследственный ангионевротический отек.
  • ангионевротический отек без известной причины.
• в течение последних 6 месяцев беременности или если вы кормите грудью, см. раздел «Беременность и кормление грудью».
• если вы принимаете циклоспорин (лекарство, используемое при трансплантации для предотвращения отторжения органов или других состояний, таких как ревматоидный артрит или атопический дерматит), итраконазол (лекарство, используемое для лечения грибковых инфекций) или хинидин (лекарство, используемое для коррекции сердечного ритма) .
• если у вас диабет или нарушение функции почек, и вы лечитесь с помощью следующих классов лекарств, используемых для лечения высокого кровяного давления:
  • ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, такой как эналаприл, лизиноприл, рамиприл или
  • блокатор рецепторов ангиотензина II, такой как валсартан, телмисартан, ирбесартан.
• если пациенту меньше 2-х лет.

Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Расилеза

Перед приемом Расилеза проконсультируйтесь с врачом:

• если вы принимаете мочегонное средство (лекарство, которое увеличивает количество выделяемой мочи).
• если вы принимаете следующие классы лекарств, используемых для лечения высокого кровяного давления:
  • ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, такой как эналаприл, лизиноприл, рамиприл или
  • блокатор рецепторов ангиотензина II, такой как валсартан, телмисартан, ирбесартан.
• Если у вас нарушена функция почек, ваш врач внимательно рассмотрит, подходит ли вам это лекарство, и, возможно, пожелает внимательно следить за вами.
• если вы уже испытали ангионевротический отек (затрудненное дыхание или глотание или отек лица, рук и ног, глаз, губ и / или языка). В этом случае прекратите прием этого лекарства и обратитесь к врачу.
• если у вас стеноз почечной артерии (сужение кровеносных сосудов одной или обеих почек).
• если у вас тяжелая застойная сердечная недостаточность (тип сердечного заболевания, при котором сердце не может перекачивать достаточно крови по телу).

Если у вас тяжелая и стойкая диарея, вам следует прекратить прием Расилеза.

Врач может регулярно проверять функцию почек, артериальное давление и количество электролитов (например, калия) в крови.

См. Также информацию в рубрике «Не принимайте Расилез».

Дети и подростки

Это лекарство не следует применять детям от рождения до 2 лет. Он не должен использоваться у детей от 2 до 6 лет и не рекомендуется для детей и подростков от 6 до 18 лет.

Пожилые граждане

У большинства пациентов в возрасте 65 лет и старше доза Расилеза 300 мг не оказывает дополнительного снижения артериального давления по сравнению с дозой 150 мг.

Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Расилеза

Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.

Если вы принимаете какие-либо из следующих лекарств, вашему врачу может потребоваться изменить дозу и / или принять другие меры предосторожности:

• лекарства, повышающие количество калия в крови. К ним относятся калийсберегающие диуретики и добавки калия.
• Фуросемид или торасемид, лекарства, относящиеся к классу диуретиков, используются для увеличения количества вырабатываемой мочи.
• блокатор рецепторов ангиотензина II или ингибитор ангиотензинпревращающего фермента.
• кетоконазол, лекарство, используемое для лечения грибковых инфекций.
• верапамил, лекарство, используемое для снижения артериального давления, для коррекции сердечного ритма или для лечения стенокардии.
• некоторые виды обезболивающих, известные как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Расилез с едой и питьем

Вы должны принимать это лекарство либо с легкой едой, либо без еды один раз в день, желательно в одно и то же время каждый день. Вам следует избегать приема этого лекарства вместе с фруктовым соком и / или напитками, содержащими растительные экстракты (включая травяные настои).

Предупреждения Важно знать, что:

Беременность и кормление грудью

Беременность: не принимайте это лекарство, если вы беременны (см. Раздел «Не принимать Расилез»). Если вы обнаружите, что беременны во время приема этого лекарства, немедленно прекратите его прием и обратитесь к врачу. Если вы подозреваете, что беременны или планируете забеременеть, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать это лекарство. Ваш врач обычно советует вам прекратить прием этого лекарства до того, как забеременеть, и посоветует вам принять другое лекарство вместо этого лекарства. Расилез не рекомендуется на ранних сроках беременности и не должен приниматься, если вы беременны более 3 месяцев. , так как он может нанести серьезный вред вашему ребенку, если его использовать после третьего месяца беременности.

Грудное вскармливание: сообщите своему врачу, если вы кормите грудью или собираетесь начать кормление грудью. Это лекарство не рекомендуется кормящим женщинам, и ваш врач может выбрать для вас другое лечение, если вы хотите кормить грудью.

Вождение и использование машин

Это лекарство может вызвать головокружение и повлиять на вашу способность концентрироваться. Прежде чем водить автомобиль, работать с механизмами или выполнять другие действия, требующие концентрации, вы должны знать свою реакцию на действие этого лекарства.

Доза, способ и время приема Как применять Расилез: Дозировка

Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.

Люди с высоким кровяным давлением часто не замечают никаких признаков этой проблемы. Многие чувствуют себя вполне нормально. Для достижения наилучших результатов и снижения риска побочных эффектов очень важно принимать это лекарство точно в соответствии с указаниями врача. Посоветуйтесь с врачом, даже если вы чувствуете себя хорошо.

Обычно начальная доза составляет одну таблетку 150 мг один раз в день. Эффект снижения артериального давления наступает в течение двух недель после начала терапии.

В зависимости от вашей реакции на лечение ваш врач может назначить более высокую дозу - одну таблетку 300 мг один раз в день. Ваш врач может назначить это лекарство вместе с другими лекарствами, используемыми для лечения высокого кровяного давления.

Способ применения

Возьмите таблетку целиком, запивая небольшим количеством воды. Вы должны принимать это лекарство один раз в день, всегда с едой или всегда без еды, предпочтительно в одно и то же время каждый день. Он должен установить удобный распорядок дня, чтобы принимать лекарство каждый день одинаково, соблюдая время приема пищи. Вам следует избегать приема этого лекарства вместе с фруктовым соком и / или напитками, содержащими растительные экстракты (включая травяные настои). Во время лечения ваш врач может скорректировать дозу в соответствии с вашей реакцией артериального давления.

Если вы забыли принять Расилез

Если вы забыли принять дозу этого лекарства, примите ее, как только вспомните, а затем примите следующую дозу в обычное время. Однако, если уже почти пора принять следующую дозу, вы можете просто принять следующую таблетку в обычное время.Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Расилеза

Если вы случайно приняли слишком много таблеток этого лекарства, немедленно обратитесь к врачу. Ему может потребоваться медицинская помощь.

Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Расилеза

Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.

Некоторые побочные эффекты могут быть серьезными (частота неизвестна):

некоторые пациенты сообщили о серьезных побочных эффектах. Немедленно сообщите своему врачу, если вы почувствуете что-либо из следующего:

тяжелая аллергическая реакция с такими симптомами, как сыпь, зуд, отек лица, губ или языка, затрудненное дыхание, головокружение.

Возможные побочные эффекты

Часто (им может быть подвержено до 1 человека из 10): диарея, боль в суставах (артралгия), высокий уровень калия в крови, головокружение.

Нечасто (может наблюдаться до 1 человека из 100): кожная сыпь (также может быть признаком аллергических реакций или ангионевротического отека - см. Побочные эффекты ниже после «Редко»), проблемы с почками, включая острую почечную недостаточность (сильное уменьшение количества мочи). , отек рук, лодыжек или ступней (периферический отек), серьезные кожные реакции (токсический эпидермальный некролиз и / или реакции слизистой оболочки полости рта - покраснение кожи, образование пузырей на губах, глазах или во рту, шелушение кожи, лихорадка), низкое кровяное давление, сердцебиение, кашель, зуд, зудящая сыпь (крапивница), повышение уровня печеночных (печеночных) ферментов.

Редко (им может быть подвержено до 1 человека из 1000): повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина в крови (анемия), снижение уровня эритроцитов, покраснение кожи (эритема).

Неизвестно (частота не может быть определена на основе имеющихся данных): ощущение вращения, низкий уровень натрия в крови, одышка, тошнота, рвота, признаки проблем с печенью (тошнота, потеря аппетита, потемнение мочи или пожелтение кожи и т. Д.). глаза).

Если какой-либо из этих эффектов проявляется серьезно, обратитесь к врачу. Возможно, вам придется остановить Расилеза.

Сообщение о побочных эффектах

Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности. Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.

Срок действия и удержание

Храните это лекарство в недоступном для детей месте.

Не используйте это лекарство по истечении срока годности, указанного на упаковке и блистере. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.

Не хранить при температуре выше 30 ° C.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.

Дополнительная информация

Что содержит Расилез

• Действующее вещество - алискирен (в виде гемифумарата). Таблетки Расилез 150 мг, покрытые пленочной оболочкой, содержат 150 мг алискирена, а таблетки Расилез 300 мг, покрытые оболочкой, содержат 300 мг алискирена.
• Другие ингредиенты: кросповидон, гипромеллоза, стеарат магния, макрогол, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, безводный коллоидный диоксид кремния, тальк, диоксид титана (E 171), черный оксид железа (E 172), красный оксид железа (E 172).

Как выглядит Расилез и что содержится в упаковке

Таблетки Rasilez 150 мг, покрытые пленочной оболочкой, представляют собой светло-розовые, двояковыпуклые, круглые таблетки с надписью «IL» с одной стороны и «NVR» с другой.

Таблетки Расилез 300 мг, покрытые пленочной оболочкой, представляют собой светло-красные, двояковыпуклые, овалоидные таблетки, с буквами «IU» с одной стороны и «NVR» с другой.

Таблетки Расилез 150 мг, покрытые пленочной оболочкой, доступны в упаковках следующих размеров:

• Отдельные упаковки по 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 или 98 таблеток.
• Отдельные упаковки по 56x1 таблеток в перфорированных блистерах с единичной дозой.
• Групповые упаковки по 84 (3x28), 98 (2x49) или 280 (20x14) таблеток
• Упаковки по 98 (2x49x1) таблеток в перфорированных блистерах с единичной дозой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Расилез 300 мг, доступны в упаковках следующих размеров:

• Отдельные упаковки по 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 или 98 таблеток.
• Отдельные упаковки по 56x1 таблеток в перфорированных блистерах с единичной дозой.
• Мультипаки, содержащие 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) или 280 (20x14) таблеток.
• Упаковки по 98 (2x49x1) таблеток в перфорированных блистерах с единичной дозой.

Не все пакеты могут быть доступны в вашей стране.

Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.

Дополнительную информацию о Расилезе можно найти во вкладке «Сводка характеристик». 01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ 03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА 04.0 КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 04.1 Терапевтические показания 04.2 Дозировка и способ применения 04.3 Противопоказания 04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании 04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия при беременности 04.6 и кормление грудью 04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами 04.8 Нежелательные эффекты 04.9 Передозировка 05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 05.1 Фармакодинамические свойства 05.2 Фармакокинетические свойства 05.3 Доклинические данные по безопасности 06.0 ИНФОРМАЦИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 06.1 Вспомогательные вещества 06.2 Несовместимость при хранении 06.3 Меры предосторожности при хранении для хранения 06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки 06.6 Инструкции по использованию и обращению 07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ 08 .0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ 09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПРОДЛЕНИЕ РАЗРЕШЕНИЯ 10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА 11.0 ДЛЯ РАДИОФАРМАЦЕВТОВ, ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ВНУТРЕННЕЙ РАДИАЦИОННОЙ ДОЗИМЕТРИИ 12.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИНСТРУКЦИИ ПО КОНТРОЛЮ И ПРИГОТОВЛЕНИЮ ESTEMPORANEA

01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

RASILEZ HCT 150 мг / 12,5 мг ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ

02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 150 мг алискирена (в виде гемифумарата) и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

Вспомогательные вещества с известными эффектами:

Каждая таблетка содержит 25 мг лактозы (в виде моногидрата) и 24,5 мг пшеничного крахмала.

Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА

Таблетка с пленочным покрытием

Белые двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «LCI» с одной стороны и «NVR» с другой.

04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

04.1 Терапевтические показания

Лечение гипертонической болезни у взрослых.

Расилез HCT показан пациентам, у которых артериальное давление не контролируется должным образом только алискиреном или гидрохлоротиазидом.

Расилез HCT показан в качестве заместительной терапии у пациентов, адекватно контролируемых алискиреном и гидрохлоротиазидом, вводимыми одновременно в той же дозе, что и комбинация.

04.2 Дозировка и способ применения

Дозировка

Рекомендуемая доза Расилеза HCT составляет одну таблетку один раз в день.

Антигипертензивный эффект в значительной степени проявляется в течение 1 недели, а максимальный эффект обычно наблюдается в течение 4 недель.

Дозировка для пациентов, которые не контролируются только алискиреном или гидрохлоротиазидом.

Перед переходом на фиксированную комбинацию рекомендуется определить эффективную дозу каждого из двух компонентов. Когда это клинически целесообразно, можно рассмотреть возможность прямого перехода с монотерапии на фиксированную комбинацию.

Расилез HCT 150 мг / 12,5 мг можно назначать пациентам, у которых адекватный контроль артериального давления не достигается с помощью одного алискирена 150 мг или гидрохлоротиазида 12,5 мг.

Если контроль артериального давления не достигается после 2-4 недель терапии, дозу можно увеличить до максимальной до 300 мг / 25 мг Расилеза в сутки. Дозировку следует подбирать индивидуально и корректировать в соответствии с клинической реакцией пациента.

Дозировка в качестве заместительной терапии

Для удобства пациентов, получавших алискирен и гидрохлоротиазид в виде отдельных таблеток, можно переключить на фиксированную комбинированную таблетку Расилез НСТ, содержащую такую ​​же дозу активных веществ.

Особые группы населения

Почечная недостаточность

Из-за гидрохлоротиазидного компонента применение Расилеза HCT противопоказано пациентам с анурией и пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 2). У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени коррекции не требуется. до умеренного (см. разделы 4.4 и 5.2).

Печеночная недостаточность

Расилез HCT противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и должен применяться с осторожностью у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью или у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции начальной дозы не требуется (см. Разделы 4.3, 4.4 и 5.2).

Пожилой (старше 65 лет)

У пожилых пациентов рекомендуемая начальная доза алискирена составляет 150 мг. У большинства пожилых пациентов дальнейшего клинически значимого снижения артериального давления при повышении дозы до 300 мг не наблюдалось.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность Расилеза HCT у детей в возрасте до 18 лет еще не установлены.

Способ применения

Устное употребление. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды. Расилез HCT следует принимать с легкой едой один раз в день, желательно в одно и то же время каждый день. Совместное применение с фруктовым соком и / или напитками, содержащими растительные экстракты (включая травяные настои) ( см. раздел 4.5).

04.3 Противопоказания

• Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1, или к другим производным сульфонамида.

• В анамнезе ангионевротический отек с алискиреном.

• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

• Второй и третий триместры беременности (см. Раздел 4.6).

• Анурия.

• Тяжелая почечная недостаточность (СКФ 2).

• Гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия и рефрактерная гипокалиемия.

• Тяжелая печеночная недостаточность.

• Одновременный прием алискирена с циклоспорином и итраконазолом, двумя мощными ингибиторами P-гликопротеина (P-gp), и с другими мощными ингибиторами P-gp (например, хинидином) противопоказан (см. Раздел 4.5).

• Одновременное применение Расилеза HCT с ИАПФ или БРА противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ 2) (см. Разделы 4.5 и 5.1).

04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании

Общая информация

В случае тяжелой и стойкой диареи терапию Расилезом НСТ следует прекратить (см. Раздел 4.8).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Гипотония, обмороки, инсульт, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) были зарегистрированы у чувствительных людей, особенно в случае комбинации лекарственных препаратов, влияющих на эту систему (см. Раздел 5.1). Поэтому двойная блокада РААС путем введения алискирена с ИАПФ или БРА не рекомендуется. Если терапия двойным блоком считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при тщательном и частом контроле функции почек, электролитов и артериального давления.

Сердечная недостаточность

Алискирен следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью (функциональный класс III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) (см. Раздел 5.1). Расилез HCT следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью из-за ограниченных данных о безопасности и эффективности.

Алискирен следует с осторожностью назначать пациентам с сердечной недостаточностью, получающим фуросемид или торасемид (см. Раздел 4.5).

Риск симптоматической гипотензии

Симптоматическая артериальная гипотензия может возникнуть после начала лечения Rasilez HCT в следующих случаях:

• Пациенты с серьезным недостатком воды или натрия (например, получающие высокие дозы диуретиков) или

• Совместное применение алискирена с другими лекарствами, влияющими на РААС.

Объем или истощение натрия следует скорректировать до начала приема Расилеза HCT или лечения, начатого под тщательным медицинским наблюдением.

Дисбаланс электролитов

Лечение Rasilez HCT следует начинать только после устранения гипокалиемии и любой сопутствующей гипомагниемии. Тиазидные диуретики могут спровоцировать новое начало «гипокалиемии или усугубить ранее существовавшую гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует назначать с осторожностью пациентам с состояниями, которые приводят к повышенной потере калия, такими как нефропатия с потерей соли и преренальная (кардиогенная) недостаточность») почек. Функция. Если гипокалиемия развивается во время лечения гидрохлоротиазидом, лечение Расилезом HCT следует прекратить до стабильной коррекции баланса калия. Хотя гипокалиемия может развиться при применении тиазидных диуретиков, сопутствующая терапия алискиреном может снизить гипокалиемию, вызванную диуретиками. Риск развития гипокалиемии гипокалиемия чаще встречается у пациентов с циррозом печени, у пациентов с обильным диурезом, у пациентов с недостаточным пероральным приемом электролитов и у пациентов, получающих сопутствующее лечение кортикостероидами или адренокортикотропными гормонами ( ACTH) (см. Разделы 4.5 и 4.8).

Напротив, при приеме алискирена в постмаркетинговом опыте наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови, которое может усугубляться при использовании в сочетании с другими веществами, действующими на РААС, или с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). В соответствии со стандартной медицинской практикой, если совместное применение считается необходимым, рекомендуется периодическая оценка функции почек, включая определение электролитов сыворотки (см. Разделы 4.5 и 4.8).

Тиазидные диуретики могут спровоцировать «новую гипонатриемию» и «гипохлоремический алкалоз» или усугубить ранее существовавшую гипонатриемию. Наблюдалась гипонатриемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлоротиазидом следует начинать только после коррекции ранее существовавшей гипонатриемии. В случае тяжелой или быстрой гипонатриемии во время терапии Расилезом HCT лечение следует приостановить до нормализации натриемии.

Нет никаких доказательств того, что Rasilez HCT снижает или предотвращает гипонатриемию, вызванную диуретиками. Дефицит хлоридов обычно умеренный и обычно не требует лечения.

Все пациенты, получающие тиазидные диуретики, должны периодически контролироваться на предмет дисбаланса электролитов, особенно калия, натрия и магния.

Тиазиды снижают выведение кальция с мочой и, при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция, могут вызывать периодическое и умеренное повышение уровня кальция в сыворотке. Расилез HCT противопоказан пациентам с гиперкальциемией и должен использоваться только после коррекции существовавшей ранее гиперкальциемии. При развитии гиперкальциемии во время лечения следует прекратить прием препарата Расилез НСТ. Во время лечения тиазидами следует периодически контролировать уровень кальция в сыворотке крови. Заметная гиперкальциемия может указывать на латентный гиперпаратиреоз. Вначале следует прекратить прием тиазидов. Для проведения тестов функции паращитовидных желез.

Почечная недостаточность и трансплантация почки

Тиазидные диуретики могут вызывать азотемию у пациентов с хроническим заболеванием почек. При применении Расилез НСТ у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется периодический контроль уровня электролитов в сыворотке, в том числе уровня калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. Расилез НСТ противопоказан пациентам с тяжелой формой заболевания. почечная недостаточность, анурия (см. раздел 4.3).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (СКФ ≥ 30 мл / мин / 1,73 м2) коррекция дозы не требуется.

Нет опыта применения Расилеза HCT пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки.

Как и в случае с другими лекарственными средствами, действующими на РААС, следует проявлять осторожность при применении алискирена при наличии состояний, предрасполагающих к нарушению функции почек, таких как гиповолемия (например, вызванная кровотечением, тяжелой или продолжительной диареей, продолжительной рвотой и т. Д.), Сердечными заболеваниями. , заболевание печени, сахарный диабет или заболевание почек. Сообщалось об острой почечной недостаточности, обратимой после прекращения лечения, у пациентов из группы риска, получавших алискирен, в постмаркетинговом опыте. В случае появления каких-либо признаков почечной недостаточности лечение алискиреном следует немедленно прекратить.

Печеночная недостаточность

Нет данных о применении Расилез НСТ у пациентов с печеночной недостаточностью. Расилез HCT противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и должен применяться с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью или прогрессирующим заболеванием печени. У пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести коррекции начальной дозы не требуется (см. Разделы 4.2, 4.3 и 5.2).

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в случае с другими вазодилататорами, особая осторожность рекомендуется пациентам с аортальным и митральным стенозом или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Стеноз почечной артерии и реноваскулярная гипертензия

Нет данных контролируемых клинических исследований по применению Расилеза НСТ у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки. Однако, как и в случае с другими лекарственными средствами, влияющими на РААС, существует повышенный риск почечной недостаточности, включая острую почечную недостаточность, когда пациенты со стенозом почечной артерии получают лечение алискиреном. Поэтому этим пациентам следует проявлять осторожность. При неудаче лечение следует прекратить.

Анафилактические реакции и ангионевротический отек

Анафилактические реакции наблюдались во время лечения алискиреном в постмаркетинговом опыте (см. Раздел 4.8). Как и в случае с другими лекарственными средствами, влияющими на РААС, у пациентов, получавших алискирен, наблюдались ангионевротический отек или симптомы, указывающие на ангионевротический отек (отек лица). ., губы, горло и / или язык).

У части этих пациентов в анамнезе был ангионевротический отек или симптомы, указывающие на ангионевротический отек, которые в некоторых случаях сопровождались использованием других лекарственных средств, потенциально вызывающих ангионевротический отек, включая блокаторы РААС (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. Раздел 4.8) .

В постмаркетинговом опыте сообщалось о реакциях, подобных ангионевротическому отеку, после приема алискирена в комбинации с ИАПФ и / или БРА (см. Раздел 4.8).

Особая осторожность требуется пациентам с предрасположенностью к гиперчувствительности.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе могут иметь повышенный риск развития отека Квинке во время лечения алискиреном (см. Разделы 4.3 и 4.8). Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении алискирена пациентам с ангионевротическим отеком в анамнезе, и такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения (см. Раздел 4.8), особенно в начале лечения.

В случае возникновения анафилактических реакций или ангионевротического отека следует незамедлительно прекратить прием Расилеза HCT и начать соответствующую терапию, а также мониторинг до полного и постоянного разрешения начальных признаков и симптомов. Пациентам следует рекомендовать сообщать своему врачу о любых признаках, указывающих на аллергические реакции, в частности, затруднениях при дыхании или глотании, отеках лица, конечностей, глаз, губ или языка. При поражении языка, голосовой щели или гортани следует ввести адреналин. Кроме того, необходимо принять необходимые меры для поддержания чистоты дыхательных путей.

Системная красная волчанка

Было показано, что тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, усугубляют или активируют системную красную волчанку.

Влияние на обмен веществ и эндокринную систему

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут нарушать толерантность к глюкозе и повышать уровень холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с диабетом может потребоваться корректировка дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств.

Из-за гидрохлоротиазидного компонента Расилез HCT противопоказан при симптоматической гиперурикемии (см. Раздел 4.3). Гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке из-за снижения клиренса мочевой кислоты и может вызывать или усугублять гиперурикемию, а также вызывать подагру у предрасположенных пациентов.

Тиазиды снижают выведение кальция с мочой и, при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция, могут вызывать умеренное и периодическое повышение уровня кальция в сыворотке. Расилез HCT противопоказан пациентам с гиперкальциемией и должен использоваться только после коррекции существовавшей ранее гиперкальциемии. При развитии гиперкальциемии во время лечения следует прекратить прием препарата Расилез НСТ. Во время лечения тиазидами следует периодически контролировать уровень кальция в сыворотке крови. Заметная гиперкальциемия может свидетельствовать о латентном гиперпаратиреозе. Вначале следует прекратить прием тиазидов. Для проведения тестов функции паращитовидных желез.

Светочувствительность

Сообщалось о случаях реакций светочувствительности во время лечения тиазидными диуретиками (см. Раздел 4.8). Если во время лечения Rasilez HCT возникают реакции светочувствительности, рекомендуется прекратить лечение. Если считается необходимым возобновить прием мочегонного средства, рекомендуется защитить части тела, подвергшиеся воздействию солнца или искусственных лучей UVA.

Острая закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, сульфонамид, был связан с идиосинкразической реакцией, приводящей к преходящей острой миопии и острой узкоугольной глаукоме. Симптомы включают острое снижение остроты зрения или боль в глазах и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала лечения. Нелеченый острый угол закрытия глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичным лечением является максимально быстрое прекращение приема гидрохлоротиазида. В случае артериального давления может потребоваться немедленное медицинское или хирургическое лечение. Внутриглазный кровоток не контролируется Факторами риска развития остроугольной глаукомы могут быть: аллергия на сульфаниламиды или пенициллин в анамнезе.

Общий

В случае тяжелой и стойкой диареи терапию Расилезом НСТ следует прекратить.

Как и в случае любого гипотензивного средства, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца или ишемическим сердечно-сосудистым заболеванием может вызвать инфаркт миокарда или инсульт.

Реакции гиперчувствительности на гидрохлоротиазид могут возникать у всех пациентов, но чаще возникают у пациентов с аллергией и астмой.

Вспомогательные вещества

Расилез HCT содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.

Расилез HCT содержит пшеничный крахмал. Это лекарство можно давать людям с глютеновой болезнью. Людям с аллергией на пшеницу (кроме глютеновой болезни) не следует принимать это лекарство.

04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Информация о взаимодействиях Rasilez HCT

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия в сыворотке крови: Калий-истощающий эффект гидрохлоротиазида ослабляется калийсберегающим действием алискирена, других калийуретических диуретиков, кортикостероидов, слабительных, адренокортикотропного гормона (АКТГ), амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина G, производных салициловой кислоты). И наоборот, одновременный прием других средств, действующих на РААС, НПВП или средств, повышающих уровень калия в сыворотке (например, калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок, калийсодержащих заменителей соли, гепарина) может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови. Внимание! рекомендуется, если необходимо одновременное применение с препаратом, изменяющим уровень калия в сыворотке крови (см. разделы 4.4 и 5.1).

Лекарственные препараты, на которые влияет изменение уровня калия в сыворотке крови: Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке, когда Rasilez HCT применяется с лекарственными средствами, на которые влияют изменения калия в сыворотке (например, глюкозиды наперстянки, антиаритмические средства).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 (ингибиторы ЦОГ-2), ацетилсалициловую кислоту и неселективные НПВП: Как и другие вещества, действующие на РААС, НПВП могут снижать антигипертензивный эффект алискирена. НПВП также могут ослаблять диуретическое и антигипертензивное действие гидрохлоротиазида.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (пациенты с обезвоживанием или пожилые пациенты) одновременный прием алискирена и гидрохлоротиазида вместе с НПВП может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно является обратимой. Таким образом, комбинация Расилеза HCT с НПВП требует осторожности, особенно у пожилых пациентов.

Другие гипотензивные средства: Антигипертензивный эффект Расилеза HCT может быть усилен при одновременном применении других гипотензивных средств.

Дополнительная информация о взаимодействиях алискирена

Противопоказано (см. Раздел 4.3)

Мощные ингибиторы P-гликопротеина (P-gp)

Исследование взаимодействия однократных доз, проведенное на здоровых добровольцах, продемонстрировало, что циклоспорин (200 и 600 мг) увеличивает Cmax алискирена 75 мг примерно в 2,5 раза и AUC примерно в 5 раз. Увеличение может быть больше, чем более высокие дозы алискирен. У здоровых добровольцев итраконазол (100 мг) увеличивает AUC и Cmax алискирена (150 мг) в 6,5 и 5,8 раза соответственно. Следовательно, одновременный прием алискирена и сильнодействующих ингибиторов P-gp противопоказан (см. Раздел 4.3).

Не рекомендуется (см. Раздел 4.2)

Фруктовые соки и напитки, содержащие растительные экстракты

Введение фруктового сока и алискирена привело к снижению AUC и C алискирена.Одновременный прием грейпфрутового сока с алискиреном 150 мг привел к снижению AUC алискирена на 61%, а одновременный прием с алискиреном 300 мг дал снижение на 38%. в AUC алискирена. Совместное применение апельсинового или яблочного сока с алискиреном 150 мг привело к 62% снижению AUC алискирена или 63% снижению алискирена. AUC алискирена, соответственно. Возможно, что это снижение происходит из-за ингибирования опосредованного органическими анионами полипептида поглощения алискирена компонентами фруктового сока в желудочно-кишечном тракте ». Поэтому фруктовый сок не следует принимать вместе с Rasilez HCT из-за риска терапевтической неудачи. Влияние травяных экстрактов напитков (в том числе травяных настоев) на абсорбцию алискирена не исследовалось. Однако соединения, потенциально ингибирующие абсорбцию алискирена, опосредованную органическими анион-несущими полипептидами, широко присутствуют во фруктах, овощах и многих других растительных продуктах. Поэтому напитки, содержащие экстракты растений, в том числе травяные настои, не следует употреблять вместе с Rasilez HCT.

Двойная блокада РААС алискиреном, БРА или ИАПФ

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС за счет комбинированного применения ИАПФ, БРА или алискирена связана с более высокой частотой нежелательных явлений, таких как гипотензия, инсульт, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая почечную недостаточность). Острая почечная недостаточность) по сравнению с использованием одного агента, активного в системе RAAS (см. разделы 4.3, 4.4 и 5.1).

Одновременное применение требует осторожности.

Взаимодействие с P-GP

Доклинические исследования показали, что MDR1 / Mdr1a / 1b (P-gp) является основной системой оттока, участвующей в кишечной абсорбции и экскреции алискирена с желчью. Рифампицин, который является индуктором P-gp, в клинических исследованиях снизил биодоступность алискирена примерно на 50%. Другие индукторы P-gp (зверобой) могут снижать биодоступность алискирена. Хотя это не было изучено для алискирена, известно, что P-gp также контролирует поглощение тканями различных субстратов, а ингибиторы P-gp могут увеличивать соотношение концентраций в тканях и плазме. Уровни в тканях могут быть увеличены ингибиторами P-gp в большей степени, чем уровни в плазме. Вероятность лекарственного взаимодействия на сайте P-gp, вероятно, будет зависеть от степени ингибирования этого переносчика.

Умеренные ингибиторы P-gp

Совместное применение кетоконазола (200 мг) или верапамила (240 мг) и алискирена (300 мг) привело к увеличению AUC алискирена на 76% или 97% соответственно. Изменение уровней алискирена в плазме крови в присутствии кетоконазола или верапамила следует ожидать в диапазоне, который был бы достигнут, если бы доза алискирена была удвоена; Дозы алискирена до 600 мг, что в два раза больше максимальной рекомендованной терапевтической дозы, хорошо переносились в контролируемых клинических испытаниях. Доклинические исследования показывают, что одновременный прием алискирена и кетоконазола увеличивает всасывание алискирена в желудочно-кишечном тракте и снижает его выведение с желчью. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении алискирена с кетоконазолом, верапамилом или другими умеренными ингибиторами P-gp (кларитромицин, телитромицин, эритромицин, амиодарон).

Лекарства, изменяющие уровень калия в сыворотке крови

Одновременное применение других средств, действующих на РААС, НПВП или средств, повышающих уровень калия в сыворотке (например, калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок, калийсодержащих заменителей соли, гепарина) может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови. Рекомендуется соблюдать осторожность в отношении калия в сыворотке. если необходимо одновременное применение с агентом, изменяющим уровень калия в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Как и другие вещества, действующие на РААС, НПВП могут снижать антигипертензивный эффект алискирена. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (обезвоженные пациенты или пожилые пациенты) одновременный прием алискирена и НПВП может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, в том числе возможное. острая почечная недостаточность, которая обычно обратима. Следовательно, комбинация алискирена с НПВП требует осторожности, особенно у пациентов пожилого возраста.

Фуросемид и торасемид

Совместное пероральное введение алискирена и фуросемида не изменяло фармакокинетику алискирена, но снижало экспозицию фуросемида на 20-30% (влияние алискирена на внутримышечный или внутривенный фуросемид не исследовалось). После нескольких доз фуросемида (60 мг / день), вводимых одновременно с алискиреном (300 мг / день) пациентам с сердечной недостаточностью, экскреция натрия с мочой и объем мочи снизились в течение первых 4 часов на 31% и 24% соответственно. по сравнению с одним фуросемидом.Средний вес пациентов, получавших одновременно фуросемид и алискирен 300 мг (84,6 кг), был больше, чем вес пациентов, получавших только фуросемид (83,4 кг). алискирен 150 мг / день небольшие изменения в фармакокинетике и эффективности фуросемида.

Доступные клинические данные не указывают на использование более высоких доз торасемида после одновременного приема с алискиреном. Известно, что почечная экскреция торасемида опосредуется переносчиками органических анионов (ОАТ). Алискирен в минимальной степени выводится через почки, и только 0,6% дозы выводится с мочой после перорального приема (см. Раздел 5.2). Однако, поскольку алискирен было показано, что он является субстратом для полипептида переноса органических анионов 1A2 (OATP1A2) (см. взаимодействие с ингибиторами полипептида переноса органических анионов (OATP)), алискирен может снижать воздействие торасемида в плазме через «вмешательство в процесс абсорбции».

У пациентов, получавших как алискирен, так и пероральный фуросемид или торасемид, рекомендуется контролировать эффекты фуросемида или торасемида при начале и корректировке терапии фуросемидом, торасемидом или алискиреном, чтобы избежать изменений объема внеклеточной жидкости и возможных ситуаций. см. раздел 4.4).

Варфарин

Эффект алискирена на фармакокинетику варфарина не оценивался.

Взаимодействие с едой

Было показано, что прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) существенно снижает абсорбцию алискирена (см. Раздел 4.2). Доступные клинические данные не предполагают аддитивного эффекта различных типов продуктов питания и / или напитков, однако потенциал снижения биодоступности алискирена из-за этого аддитивного эффекта не изучался и, следовательно, не может быть исключен. Следует избегать одновременного приема алискирена с фруктовым соком или напитками, содержащими растительные экстракты, включая травяные настои.

Нет взаимодействия

• Вещества, исследованные в клинических фармакокинетических исследованиях, включают аценокумарол, атенолол, целекоксиб, пиоглитазон, аллопуринол, изосорбид-5-мононитрат и гидрохлоротиазид. Взаимодействий не обнаружено.

• Совместное введение алискирена и метформина (≥28%), амлодипина (↑ 29%) или циметидина (↑ 19%) вызывало изменение Cmax или AUC алискирена от 20% до 30% от приема с аторвастатином. стабильные AUC и C алискирена увеличились на 50%. Одновременный прием алискирена не оказывает существенного влияния на фармакокинетику аторвастатина, метформина или амлодипина. Следовательно, коррекции дозы алискирена или этих одновременно принимаемых лекарственных средств не требуется.

• Биодоступность дигоксина и верапамила может немного снижаться под действием алискирена.

• Взаимодействие с цитохромом P450 (CYP450)

Алискирен не ингибирует изоферменты CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A). Алискирен не индуцирует CYP3A4. Таким образом, не следует ожидать влияния алискирена на системное воздействие веществ, которые ингибируют, индуцируют или метаболизируются этими ферментами. Алискирен в минимальной степени метаболизируется ферментами CYP450. Следовательно, не следует ожидать взаимодействий из-за ингибирования или индукции изоферментов. . CYP450. Однако ингибиторы CYP3A4 также часто влияют на P-gp. Следовательно, можно ожидать увеличения воздействия алискирена при совместном введении с ингибиторами CYP3A4, которые также ингибируют P-gp (см. Взаимодействие с P-gp в параграфе 4.5).

• Субстраты P-gp или слабые ингибиторы

Не наблюдалось соответствующих взаимодействий с атенололом, дигоксином, амлодипином или циметидином. При совместном введении с аторвастатином (80 мг) AUC и Cmax алискирена (300 мг) в равновесном состоянии увеличивались на 50%. В экспериментальных моделях на животных было показано, что P-gp играет важную роль в биодоступности алискирена. Таким образом, P-gp (зверобой, рифампицин) может снижать биодоступность алискирена.

• Ингибиторы полипептидов транспорта органических анионов (ОАТФ)

Доклинические исследования показывают, что алискирен может быть субстратом для полипептидов, транспортирующих органические анионы. Следовательно, существует возможность взаимодействия между ингибиторами ОАТФ и алискиреном при одновременном применении (см. Взаимодействие с фруктовым соком).

Дополнительная информация о взаимодействиях гидрохлоротиазидов

При одновременном применении следующие лекарственные средства могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками:

Литий: Почечный клиренс лития снижается тиазидами, поэтому гидрохлоротиазид может повысить риск токсичности лития. Совместное применение лития и гидрохлоротиазида не рекомендуется. два лекарства.

Лекарства, которые могут вызвать торсад де Пуант: Из-за риска гипокалиемии гидрохлоротиазид следует назначать с осторожностью в сочетании с лекарственными средствами, которые могут вызывать пуанты, в частности антиаритмические препараты класса Ia и III и некоторые нейролептики.

Лекарственные средства, влияющие на уровень натрия в сыворотке: Гипонатремический эффект диуретиков может усиливаться при одновременном приеме таких лекарственных средств, как антидепрессанты, нейролептики, противоэпилептические средства и т. Д. При длительном применении этих лекарственных средств следует соблюдать осторожность.

Прессорные амины (например, норадреналин, адреналин): Гидрохлоротиазид может снижать реакцию на прессорные амины, такие как норадреналин.Клиническое значение этого эффекта неясно и недостаточно, чтобы исключить их применение.

Дигоксин или другие гликозиды наперстянки: Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная тиазидами, могут возникать как побочные эффекты, способствующие возникновению сердечных аритмий, вызванных дигиталисом.

Витамин D и соли кальция: Введение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, и витамин D или соли кальция может усиливать повышение уровня кальция в сыворотке крови. Одновременное применение диуретиков тиазидного типа может привести к гиперкальциемии у пациентов, предрасположенных к гиперкальциемии (например, с гиперпаратиреозом, новообразованиями или состояниями, опосредованными витамином D), за счет увеличения канальцевой реабсорбции кальция.

Противодиабетические средства (например, инсулин и пероральные противодиабетические средства): Тиазиды могут нарушать толерантность к глюкозе. Может потребоваться корректировка дозы противодиабетического лекарственного средства (см. Раздел 4.4). Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития лактоацидоза, вызванного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с приемом гидрохлоротиазида.

Бета-адреноблокаторы и диазоксид: Одновременный прием тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, и бета-адреноблокаторов может повысить риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Лекарства, применяемые при лечении подагры: Дозировку урикозурических лекарственных средств, возможно, придется скорректировать, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозировки пробенецида или сульфинпиразона. Одновременный прием тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может увеличить дозу. реакции на аллопуринол.

Антихолинергические и другие лекарственные средства, влияющие на моторику желудка: Биодоступность диуретиков тиазидного типа может быть увеличена антихолинергическими препаратами (например, атропином, бипериденом), по-видимому, из-за снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка. Напротив, ожидается, что прокинетические вещества, такие как цизаприд, уменьшают биодоступность диуретиков тиазидного типа.

Амантадина: Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных реакций, вызванных амантадином.

Ионообменные смолы: Всасывание тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, снижается холестирамином или колестиполом. Это может привести к субтерапевтическому эффекту тиазидных диуретиков. Однако изменение дозы гидрохлоротиазида и смолы для введения гидрохлоротиазида по крайней мере за 4 часа до или через 4-6 часов после введения смолы может минимизировать взаимодействия.

Цитотоксические агенты: Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут снижать почечную экскрецию цитотоксических препаратов (например, циклофосфамида, метотрексата) и усиливать их миелосупрессивное действие.

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц: Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, усиливают действие релаксантов скелетных мышц, таких как производные кураре.

Алкоголь, барбитураты или наркотики: Одновременный прием тиазидных диуретиков с веществами, которые также обладают эффектом снижения артериального давления (например, за счет снижения активности симпатической нервной системы или за счет прямого расширения сосудов), может усиливать ортостатическую гипотензию.

Метилдопа: Были отдельные сообщения о гемолитической анемии, возникающей при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Йодированные контрастные вещества: В случае обезвоживания, вызванного диуретиками, увеличивается риск острой почечной недостаточности, особенно при приеме высоких доз йодированных продуктов. Перед введением пациентам необходимо провести регидратацию.

04.6 Беременность и кормление грудью

Беременность

Нет данных относительно использования алискирена у беременных женщин. Алискирен не обладал тератогенным действием на крыс и кроликов (см. Раздел 5.3). Другие вещества, которые непосредственно влияют на РААС, были связаны с тяжелыми пороками развития плода и неонатальной смертью при использовании. и третий триместр беременности. Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в первом триместре, ограничен. Исследования на животных недостаточны.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Основываясь на фармакологическом механизме действия гидрохлоротиазида, его применение во втором и третьем триместре беременности может нарушить перфузию плода и плаценты и вызвать такие эффекты у плода и новорожденного, как желтуха, нарушение баланса электролитов и тромбоцитопения.

Гидрохлоротиазид не следует применять при гестационном отеке, гестационной гипертензии или преэклампсии из-за риска уменьшения объема плазмы и гипоперфузии плаценты без благоприятного воздействия на течение заболевания.

Гидрохлоротиазид не следует применять при эссенциальной артериальной гипертензии у беременных женщин, за исключением редких случаев, когда нельзя использовать другое лечение.

Никаких конкретных клинических исследований этой комбинации не проводилось, поэтому Расилез HCT не следует применять в течение первого триместра беременности или женщинам, планирующим беременность, и противопоказан во втором и третьем триместре беременности (см. Раздел 4.3). Переход на соответствующее альтернативное лечение следует производить до планируемой беременности. Если беременность выявляется во время терапии, прием Расилеза HCT следует как можно скорее прекратить.

Время кормления

Неизвестно, выделяется ли алискирен с грудным молоком. У крыс алискирен выделялся с молоком.

Гидрохлоротиазид в небольших количествах выделяется с грудным молоком. Тиазиды в высоких дозах вызывают интенсивный диурез, который может подавлять выработку молока.

Применение Расилеза HCT при грудном вскармливании не рекомендуется. Если Расилез HCT используется во время грудного вскармливания, дозировка должна быть как можно более низкой.

Плодородие

Клинических данных о фертильности нет.

04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

При управлении транспортными средствами или работающими механизмами необходимо учитывать, что иногда с Rasilez HCT может возникать головокружение или сонливость.

04.8 Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

Безопасность Rasilez HCT была оценена в 9 клинических исследованиях с участием более 3900 пациентов, в том числе более 700 пациентов, получавших лечение более 6 месяцев, и 190 пациентов, пролеченных более 1 года. Частота побочных реакций не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела, расой или этнической принадлежностью. Лечение Rasilez HCT привело к «общей частоте побочных реакций, аналогичных плацебо при дозах до 300 мг / 25 мг. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими по своему характеру и требовали прекращения терапии лишь изредка. Наиболее частая побочная реакция, наблюдаемая при Rasilez HCT - это диарея. При приеме Rasilez HCT могут возникать побочные реакции, ранее отмечавшиеся для одного из отдельных компонентов Rasilez HCT (алискирен и гидрохлоротиазид) и включенные в табличный список побочных реакций.

Табличный список побочных реакций

Частота побочных реакций, перечисленных ниже, определяется с использованием следующих условных обозначений: очень часто (≥ 1/10); общие (≥ 1/100,

Заболевания крови и лимфатической системы Редкий Тромбоцитопения, иногда с пурпурой Очень редко Агранулоцитоз, угнетение костного мозга, гемолитическая анемия, лейкопения Неизвестный Апластическая анемия Нарушения иммунной системы Редкий Анафилактические реакции, реакции гиперчувствительностиa, h Нарушения обмена веществ и питания Очень распространенный Гипокалиемия общий Гиперурикемия, гипомагниемия, гипонатриемия Редкий Гиперкальциемия, гипергликемия, ухудшение диабетического метаболического статуса Очень редко Гипохлоремический алкалоз Психиатрические расстройства Редкий Депрессия, нарушения сна. Расстройства нервной системы Редкий Кефалеа, парестезия Заболевания глаз Редкий Нарушение зрения h Неизвестный Острая закрытоугольная глаукома Нарушения уха и лабиринта Неизвестный Вертигинея Сердечные патологии общий Головокружение, ч Необычный Сердцебиение, периферические отеки Редкий Сердечная аритмия Сосудистые патологии общий Ортостатическая гипотензияh Необычный Гипотония c, a Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. Необычный Кашель Очень редко Респираторный дистресс (включая пневмонию и отек легких) h Желудочно-кишечные расстройства общий Диарея, а, ч, снижение аппетита, тошнота и рвота, ч Редкий Дискомфорт в животе, запор Очень редко Панкреатит Гепатобилиарные расстройства Редкий Внутрипеченочный холестаз, желтуха, ч. Неизвестный Заболевания печени, *, гепатит, печеночная недостаточность, ** Заболевания кожи и подкожной клетчатки общий Крапивница и другие формы сыпи а, ч Необычный Тяжелые кожные побочные реакции (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN) a, реакции слизистой оболочки полости рта a, зуд Редкий Ангионевротический отек, эритема, реакции светочувствительностиh Очень редко Реакции, похожие на кожную красную волчанку, реактивацию кожной красной волчанки, некротический васкулит и токсический эпидермальный некролиз. Неизвестный Многоформная эритема Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. общий Артралгия Неизвестный Мышечный спазм Со стороны почек и мочевыводящих путей Необычный Острая почечная недостаточность, ч, нарушение функции почекa Неизвестный Почечная дисфункция Заболевания репродуктивной системы и груди общий Импотенция Общие расстройства и состояния в месте введения Неизвестный Астения, пиресия Диагностические тесты Очень распространенный Повышение холестерина и триглицеридов общий Гиперкалиемия Необычный Повышенные ферменты печени Редкий Снижение гемоглобина, снижение гематокрита, повышение креатринина в плазме, глюкозурия.

c Побочные реакции, наблюдаемые при применении Rasilez HCT

a Побочные реакции наблюдались отдельно с алискиреном

h Побочные реакции, наблюдаемые отдельно с гидрохлоротиазидом

* Отдельные случаи заболеваний печени с клиническими симптомами и лабораторными доказательствами более выраженной печеночной дисфункции.

** Включая один случай «молниеносной печеночной недостаточности», наблюдаемый в постмаркетинговом опыте, для которого нельзя исключить корреляцию с алискиреном.

Понос: Для алискирена диарея является дозозависимой побочной реакцией. В контролируемых клинических испытаниях частота диареи составила 1,3% у пациентов, получавших Rasilez HCT, по сравнению с 1,4% у пациентов, получавших алискирен, или 1,9% у пациентов, получавших гидрохлоротиазид.

Калий сывороткиВ крупном плацебо-контролируемом клиническом исследовании противоположные эффекты алискирена (150 мг или 300 мг) и гидрохлоротиазида (12,5 мг или 25 мг) на калий сыворотки почти уравновешивали друг друга у многих пациентов. У других пациентов может преобладать тот или иной эффект. У пациентов из группы риска следует проводить периодические измерения уровня калия в сыворотке крови через определенные промежутки времени для выявления возможного электролитного дисбаланса (см. Разделы 4.4 и 4.5).

Дополнительная информация по отдельным компонентам

Ранее сообщавшиеся побочные реакции с любым из отдельных компонентов могут возникать с Rasilez HCT, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях.

Алискирен

Описание некоторых побочных реакций:

Во время лечения алискиреном наблюдались реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек.

В контролируемых клинических испытаниях ангионевротический отек и реакции гиперчувствительности во время лечения алискиреном возникали редко, с частотой, сравнимой с лечением плацебо или препаратами сравнения.

Случаи ангионевротического отека или симптомы, указывающие на ангионевротический отек (отек лица, губ, горла и / или языка), также были зарегистрированы в ходе постмаркетингового исследования. У ряда этих пациентов в анамнезе был ангионевротический отек или симптомы, указывающие на ангионевротический отек, который в некоторых случаях случаи были связаны с приемом других лекарственных средств, которые, как известно, вызывают ангионевротический отек, включая блокаторы РААС (ИАПФ или БРА).

В постмаркетинговом опыте сообщалось об ангионевротическом отеке и ангионевротических реакциях после приема алискирена в комбинации с ИАПФ и / или БРА.

О реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, также сообщалось в постмаркетинговом опыте (см. Раздел 4.4).

В случае любых проявлений, которые могут указывать на реакцию гиперчувствительности / ангионевротического отека (особенно затрудненное дыхание или глотание, сыпь, зуд, крапивница или отек лица, конечностей, глаз, губ и / или языка, головокружение) пациенты должны прекратить лечение и обратитесь к своему врачу (см. раздел 4.4).

В постмаркетинговом опыте сообщалось об артралгии. В некоторых случаях это произошло как часть реакции гиперчувствительности.

В постмаркетинговом опыте сообщалось о почечной дисфункции и случаях острой почечной недостаточности у пациентов из группы риска (см. Раздел 4.4).

Гемоглобин и гематокрит: Наблюдалось небольшое снижение гемоглобина и гематокрита (среднее снижение примерно на 0,05 ммоль / л и 0,16 процента объема, соответственно). Ни один из пациентов не прекратил терапию из-за появления анемии. Этот эффект также наблюдался с другими веществами, действующими на РААС, такими как ИАПФ и БРА.

Калий сыворотки: При приеме алискирена наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови, которое может усугубляться одновременным применением других агентов, действующих на РААС или НПВП. В соответствии со стандартной медицинской практикой, если совместное применение считается необходимым, рекомендуется проводить оценку функции почек. в том числе электролитов сыворотки.

Педиатрическая популяция: Основываясь на ограниченном количестве данных о безопасности, доступных в фармакокинетическом исследовании лечения алискиреном у 39 детей с гипертонической болезнью в возрасте 6-17 лет, ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых с артериальной гипертензией. Как и другие блокаторы РААС, головная боль является частым нежелательным явлением у детей, получавших алискирен.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид широко назначается в течение многих лет, часто в дозах, превышающих те, которые содержатся в Rasilez HCT. Побочные реакции, перечисленные в таблице выше и отмеченные ссылкой «h», наблюдались у пациентов, получавших только диуретики. Тиазиды. , в том числе гидрохлоротиазид.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

04.9 Передозировка

Симптомы

Наиболее вероятным проявлением передозировки может быть гипотензия, связанная с антигипертензивным действием алискирена.

Передозировка гидрохлоротиазидом связана с истощением электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и обезвоживанием, вызванным чрезмерным диурезом. Наиболее частые признаки и симптомы передозировки - тошнота и сонливость. Гипокалиемия может вызывать мышечные спазмы и / или обострять сердечные аритмии, связанные с одновременным приемом гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических препаратов.

Уход

Если возникает симптоматическая гипотензия, следует начать поддерживающее лечение.

В исследовании, проведенном у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Конечная стадия почечной недостаточности, ESRD) на гемодиализе, диализный клиренс алискирена был низким (

05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

05.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Вещества, действующие на ренин-ангиотензиновую систему; ингибиторы ренина (алискирен) в сочетании с диуретиками (гидрохлоротиазид), код АТХ: C09XA52

Расилез HCT представляет собой комбинацию двух антигипертензивных соединений для контроля артериального давления у пациентов с гипертонической болезнью: Алискирен относится к классу прямых ингибиторов ренина и гидрохлоротиазида и тиазидных диуретиков. аддитивный антигипертензивный эффект, снижающий артериальное давление в большей степени, чем любой отдельный активный ингредиент, используемый отдельно.

Алискирен

Алискирен является мощным и селективным перорально активным непептидным прямым ингибитором ренина человека.

Ингибируя фермент ренин, алискирен подавляет РААС в момент активации, блокируя превращение ангиотензиногена в ангиотензин I и снижая уровни ангиотензина I и ангиотензина II. В то время как другие агенты, ингибирующие РААС (ферменты ингибиторы превращения ангиотензина (ИАПФ) ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (ARB)) вызывают компенсаторное повышение активности ренина плазмы (PRA), у пациентов с гипертонией лечение алискиреном снижает PRA примерно на 50-80%. последствия воздействия на PRA в настоящее время неизвестны.

У пациентов с артериальной гипертензией введение алискирена в дозах 150 и 300 мг один раз в день вызывает дозозависимое снижение как систолического, так и диастолического артериального давления, которое сохраняется в течение всего 24-часового интервала между дозами (сохраняя положительный эффект в первые часы приема). утром), при этом среднее соотношение максимальной и минимальной диастолической реакции достигало 98% для дозы 300 мг ». 85-90% максимального антигипертензивного эффекта наблюдалось через 2 недели. L« антигипертензивный эффект сохранялся. при длительном лечении (12 месяцев) и не зависел от возраста, пола, индекса массы тела и этнической принадлежности.

Доступны исследования комбинированной терапии алискирена с диуретиком гидрохлоротиазидом, блокатором кальциевых каналов амлодипином и бета-блокатором атенололом. Эти ассоциации были эффективными и хорошо переносились.

Эффективность и безопасность терапии на основе алискирена сравнивали с терапией на основе рамиприла в 9-месячном исследовании не меньшей эффективности у 901 пожилого пациента (≥ 65 лет) с эссенциальной систолической гипертензией. Им назначалось 150 мг или 300 мг в день. алискирена или 5 или 10 мг рамиприла в день в течение 36 недель с дополнительной терапией гидрохлоротиазидом (12,5 мг или 25 мг) на 12 неделе и амлодипином (5 мг или 10 мг) на 22 неделе. 12-недельный период, когда только алискирен приводил к снижению систолического / диастолического артериального давления на 14,0 / 5,1 мм рт. Ст. По сравнению с 11,6 / 3,6 мм рт. и диастолическое давление были статистически значимыми. Переносимость была сопоставимой в обеих группах лечения, однако кашель чаще сообщался при лечение рамиприлом по сравнению с лечением алискиреном (14,2% vs. 4,4%), в то время как диарея чаще возникала при лечении алискиреном, чем при лечении рамиприлом (6,6% против 5,0%).

В 8-недельном исследовании 754 пожилых (≥ 65 лет) и очень пожилых (30% ≥ 75 лет) пациентов с артериальной гипертензией алискирен в дозах 75 мг, 150 мг и 300 мг вызывал статистически значимо большее снижение, чем плацебо. Артериальное давление ( систолическое и диастолическое). Никаких дополнительных эффектов снижения артериального давления не наблюдалось при приеме 300 мг алискирена по сравнению с приемом 150 мг алискирена.Все три дозы хорошо переносились пожилыми и очень пожилыми пациентами.

Не было доказательств гипотонии при первой дозе или какого-либо влияния на частоту сердечных сокращений у пациентов, проходивших лечение в контролируемых клинических испытаниях. После прекращения лечения артериальное давление постепенно возвращалось к исходному уровню в течение нескольких недель без каких-либо доказательств эффектов. Восстановление артериального давления или PRA .

В 36-недельном исследовании с участием 820 пациентов с ишемической дисфункцией левого желудочка не наблюдалось изменений в ремоделировании желудочков, оцениваемых по конечному систолическому объему левого желудочка, при применении алискирена по сравнению с плацебо в дополнение к фоновой терапии.

Комбинированные показатели сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, повторного сердечного приступа, инсульта и внезапной реанимационной смерти были одинаковыми в группах алискирена и плацебо. Однако у пациентов, получавших алискирен, была значительно более высокая частота гиперкалиемии, гипотензии и почечной дисфункции, чем в группе плацебо.

Сердечно-сосудистые и / или почечные преимущества алискирена оценивались в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 8606 пациентов с диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек (о чем свидетельствует протеинурия и / или СКФ 2) с сердечно-сосудистыми заболеваниями или без них. . У большинства пациентов артериальное давление хорошо контролировалось на исходном уровне. Первичной конечной точкой была комбинация сердечно-сосудистых и почечных осложнений.

В этом исследовании алискирен 300 мг сравнивался с плацебо в дополнение к стандартной терапии, которая включала ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или блокатор рецепторов ангиотензина. Исследование было прекращено преждевременно, поскольку маловероятно, что участники получили пользу от использования алискирена. Окончательные результаты исследования показали отношение рисков для первичной конечной точки 1,097 в пользу плацебо (95,4% доверительный интервал: 0,987, 1,218, двусторонний тест p = 0,0787). Кроме того, наблюдалась повышенная частота нежелательных явлений с алискирен по сравнению с плацебо (38,2% против 30,3%). В частности, увеличение частоты нарушений функции почек (14,5% против 12,4%), гиперкалиемии (39,1% против 29,0%), событий, связанных с гипотензией (19,9% против 16,3%) и инсульта, события, прогнозируемого в конечная точка (3,4% против 2,7%). Увеличение частоты инсульта было больше у пациентов с почечной недостаточностью.

Алискирен 150 мг (увеличивается до 300 мг при переносимости) в качестве дополнения к традиционной терапии оценивался в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1639 пациентов со сниженной фракцией выброса, госпитализированных по поводу эпизода острой сердечной недостаточности (класс III по NYHA). - IV) гемодинамически стабильный на исходном уровне. Первичной конечной точкой была смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или повторная госпитализация по поводу сердечной недостаточности в течение 6 месяцев; вторичные конечные точки оценивались в течение 12 месяцев.

Исследование не продемонстрировало преимущества алискирена в качестве дополнения к стандартной терапии острой сердечной недостаточности и продемонстрировало повышенный риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом. Результаты исследования указывают на незначительный эффект алискирена с отношением рисков 0,92 (95% доверительный интервал: 0,76–1,12; p = 0,41, алискирен по сравнению с плацебо). Сообщалось о различных эффектах лечения алискиреном на общую смертность в течение 12 месяцев в зависимости от степени сахарного диабета. В подгруппе пациентов с сахарным диабетом отношение рисков составляло 1,64 в пользу плацебо (95% доверительный интервал: 1,15-2,23), тогда как отношение рисков в подгруппе пациентов без диабета составляло 0,69 в пользу алискирена (95% доверительный интервал). : 0,50-0,94); значение p для взаимодействия было = 0,0003.Увеличение частоты гиперкалиемии (20,9% против 17,5%), почечной недостаточности / почечной недостаточности (16,6%) наблюдалось в группе алискирена против 12,1%) и гипотензии (17,1% против 17,5%). 12,6%) по сравнению с плацебо, и это увеличение было больше у пациентов с диабетом.

Гидрохлоротиазид

Место действия тиазидных диуретиков преимущественно находится в дистальных извитых почечных канальцах. Наблюдалось присутствие рецептора с высоким сродством в коре почек, который был основным сайтом связывания для действия тиазидных диуретиков и ингибирования транспорта NaCl в дистальных отделах. извитые канальцы. Механизм действия тиазидов реализуется через ингибирование транспорта Na + Cl- путем конкуренции с сайтом Cl-, изменяя, таким образом, механизм реабсорбции электролитов: прямо увеличивая выведение натрия и хлора в количественных эквивалентах и ​​косвенно уменьшая объем плазмы за счет этого диуретического действия с последующим увеличением активности ренина плазмы, секрецией альдостерона и потерей калия с мочой и снижением калия в сыворотке.

Алискирен / гидрохлоротиазид

В клинических испытаниях более 3900 пациентов с гипертонической болезнью принимали Rasilez HCT один раз в день.

У пациентов с артериальной гипертензией однократное ежедневное введение Rasilez HCT привело к дозозависимому снижению как систолического, так и диастолического артериального давления, которое поддерживалось в течение всего 24-часового интервала между приемами. Антигипертензивный эффект в значительной степени проявляется в течение 1 недели, и максимальный эффект достигается обычно наблюдается в течение 4 недель. Антигипертензивный эффект сохранялся во время длительного лечения и не зависел от возраста, пола, индекса массы тела и этнической принадлежности. Антигипертензивный эффект после однократного приема комбинации сохраняется в течение 24 часов. После прекращения лечения алискиреном (только алискирен или с гидрохлоротиазидом) артериальное давление постепенно возвращается к значениям до лечения (3-4 недели) без признаков обратного эффекта.

Rasilez HCT изучалась в плацебо-контролируемом клиническом исследовании, в котором участвовали 2762 пациента с гипертонией с диастолическим артериальным давлением ≥ 95 мм рт.

При назначении пациентам с гипертонической болезнью с заметно повышенным артериальным давлением (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. Ст. И / или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. Было показано, что монотерапия контролирует значения систолического / диастолического артериального давления (сердечно-сосудистые риски. При комбинированной терапии гипотензия и связанные с ней побочные эффекты были редкостью без увеличения заболеваемости у пожилых пациентов.

В исследовании 880 рандомизированных пациентов, которые не ответили должным образом на лечение алискиреном 300 мг, комбинация алискирен / гидрохлоротиазид 300 мг / 25 мг вызвала снижение систолического / диастолического артериального давления на 15,8 / 11,0 мм рт. выше, чем при использовании одного алискирена 300 мг. В исследовании 722 рандомизированных пациентов, которые не ответили должным образом на лечение гидрохлоротиазидом 25 мг, комбинация алискирен / гидрохлоротиазид 300 мг / 25 мг вызвала снижение систолического / диастолического артериального давления на 16,78 / 10,7 мм рт.

В другом клиническом исследовании эффективность и безопасность Rasilez HCT также оценивалась у 489 пациентов с ожирением и гипертонией, которые не ответили должным образом на лечение гидрохлоротиазидом 25 мг (исходное систолическое / диастолическое артериальное давление 149,4 / 96,8 мм рт. Ст.). В популяции, Rasilez HCT вызывал снижение артериального давления (систолическое / диастолическое) на 15,8 / 11,9 мм рт. ст. по сравнению со снижением на 15,4 / 11,3 мм рт. полученный с одним гидрохлоротиазидом, с профилем безопасности, сравнимым с профилем безопасности одного гидрохлоротиазида.

В исследовании 183 рандомизированных пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (среднее диастолическое артериальное давление, измеренное в сидячем положении ≥ 105 и

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности предоставлять результаты исследований с Rasilez HCT во всех подгруппах педиатрической популяции с эссенциальной гипертензией (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).

05.2 Фармакокинетические свойства

Алискирен

Абсорбция

После перорального всасывания пиковая концентрация алискирена в плазме достигается через 1-3 ч. Абсолютная биодоступность алискирена составляет примерно 2-3%. Прием пищи с высоким содержанием жира снижает Cmax на 85% и AUC на 70%. В стабильном состоянии. обезжиренная пища снижает Cmax на 76% и AUC0-tau на 67% у пациентов с гипертонией ». После приема один раз в день стабильные концентрации в плазме достигаются в течение 5-7 дней, а стабильные уровни примерно в 2 раза выше, чем начальная доза.

Распределение

После внутривенного введения средний стационарный объем распределения составляет приблизительно 135 литров, что позволяет предположить, что алискирен широко распределяется во внесосудистое пространство. Связывание Алискирена с белками плазмы является умеренным (47-51%) и не зависит от концентрации.

Биотрансформация и устранение

Средний период полувыведения составляет приблизительно 40 часов (диапазон 34-41 час). Алискирен выводится в основном в виде неизмененного соединения с фекалиями (выход радиоактивной пероральной дозы = 91%). Приблизительно 1,4% общей пероральной дозы метаболизируется. . Фермент, отвечающий за метаболизм, - это CYP3A4. После перорального приема примерно 0,6% дозы выводится с мочой. После внутривенного введения средний плазменный клиренс составляет примерно 9 л / ч.

Линейность

Воздействие алискирена увеличивается немного больше, чем пропорционально увеличению дозы. После введения разовой дозы в диапазоне доз от 75 до 600 мг удвоение дозы приводит к ~ 2,3-кратному увеличению AUC и 2,6-кратному увеличению Cmax. Механизмы отклонения от пропорциональности доз не выявлены. Одним из возможных механизмов является насыщение транспортера в месте абсорбции или гепатобилиарный клиренс.

Педиатрическая популяция

В фармакокинетическом исследовании лечения алискиреном у 39 педиатрических пациентов с гипертонической болезнью (6-17 лет), получавших суточные дозы 2 мг / кг или 6 мг / кг алискирена в форме гранул (3,125 мг / таблетка), фармакокинетические параметры были похожи на таковые у взрослых. Имеющиеся данные не свидетельствуют о значительном влиянии возраста, массы тела или пола на системное воздействие алискирена (см. Раздел 4.2).

Гидрохлоротиазид

Абсорбция

После перорального приема гидрохлоротиазид быстро всасывается (tmax примерно 2 часа). В терапевтическом диапазоне увеличение средней AUC является линейным и пропорциональным дозе.

Влияние пищи на абсорбцию гидрохлоротиазида, если таковое имеется, имеет ограниченное клиническое значение.После приема внутрь абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 70%.

Распределение

Кажущийся объем распределения составляет 4-8 л / кг. Циркулирующий гидрохлоротиазид связывается с белками сыворотки (40-70%), преимущественно с сывороточным альбумином. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в количествах, примерно в 3 раза превышающих уровни в плазме.

Биотрансформация и устранение

Гидрохлоротиазид выводится в основном в виде неизмененного соединения. Гидрохлоротиазид выводится из плазмы со средним периодом полувыведения от 6 до 15 часов в конечной фазе выведения. При повторном применении не происходит изменения кинетики гидрохлоротиазида. вводится один раз в день Более 95% абсорбированной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс происходит за счет пассивной фильтрации и активной секреции в почечные канальцы.

Алискирен / гидрохлоротиазид

После перорального приема таблеток Расилез НСТ пиковые концентрации в плазме крови достигаются в среднем в течение 1 часа для алискирена и 2,5 часов для гидрохлоротиазида.

Скорость и степень абсорбции Rasilez HCT эквивалентны биодоступности алискирена и гидрохлоротиазида при однократной монотерапии. Сравнимые пищевые эффекты наблюдались для Rasilez HCT и для индивидуальных монотерапий.

Характеристики пациентов

Расилез HCT, назначаемый один раз в день, является эффективным антигипертензивным лечением у взрослых пациентов, независимо от пола, возраста, индекса массы тела и этнической принадлежности.

Фармакокинетика алискирена существенно не изменилась у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Следовательно, у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции начальной дозы Расилеза НСТ не требуется. Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью, получавших Rasilez HCT. Расилез HCT противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Раздел 4.3).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции начальной дозы не требуется (см. Разделы 4.2 и 4.4). При почечной недостаточности средние пиковые уровни в плазме крови и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость выведения с мочой снижается.У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести наблюдалось 3-кратное увеличение AUC гидрохлоротиазида. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наблюдалось 8-кратное увеличение AUC.

Фармакокинетику алискирена оценивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН), находящихся на гемодиализе. Введение однократной пероральной дозы алискирена 300 мг сопровождалось минимальными изменениями фармакокинетики алискирена (изменение Cmax менее чем в 1,2 раза; увеличение AUC до 1,6 раза) по сравнению со здоровыми субъектами. Продолжительность гемодиализа существенно не изменила фармакокинетику алискирена у пациентов с ТПН. Следовательно, если введение алискирена считается необходимым у пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе, коррекция дозы для этих пациентов не требуется. Однако использование алискирена не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. Раздел 4.4).

У пожилых пациентов коррекции начальной дозы Расилеза НСТ не требуется. Ограниченные данные позволяют предположить, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижен как у здоровых, так и у пожилых людей с гипертонией по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Фармакокинетические данные по Rasilez HCT в педиатрической популяции отсутствуют.

05.3 Доклинические данные по безопасности

Исследования Фармакология безопасности с алискиреном не выявило побочных эффектов на центральную нервную, дыхательную или сердечно-сосудистую функции. Результаты исследований токсичности многократных доз на животных согласуются с известным потенциалом местного раздражения или ожидаемым фармакологическим эффектом алискирена. Канцерогенный потенциал алискирена не был обнаружен в двухлетнем исследовании на крысах и шестилетнем исследовании. Месяцы на аденоме толстой кишки трансгенных мышей. и аденокарцинома слепой кишки, обнаруженная у крыс в дозе 1500 мг / кг / день, не была статистически значимой.

Было показано, что алискирен не обладает каким-либо мутагенным потенциалом, токсичностью для эмбриона и плода или тератогенным действием. У крыс не влияли на фертильность, внутриутробное и послеродовое развитие.

Доклинические исследования в поддержку применения гидрохлоротиазида человеку включают тесты на генотоксичность. in vitro и исследования репродуктивной токсичности и канцерогенности на грызунах. Для гидрохлоротиазида доступны подробные клинические данные, которые представлены в соответствующих разделах.

Результаты, полученные в 2- и 13-недельных исследованиях токсичности, соответствовали результатам, полученным ранее для алискирена или только гидрохлоротиазида. Никаких неожиданных новых доказательств, относящихся к применению у людей, не наблюдалось. В 13-недельном исследовании токсичности при ратозе наблюдается усиление вакуолизации клеток клубочковой зоны надпочечника. Доказательства наблюдались у животных, получавших гидрохлоротиазид, но не у животных, получавших только алискирен или носитель. Нет никаких доказательств усиления этого доказательства при фиксированной комбинации алискирен / гидрохлоротиазид, поскольку оно проявляется только с минимальной степенью тяжести заболевания. все животные.

06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

06.1 Вспомогательные вещества

Ядро планшета:

Микрокристаллическая целлюлоза

Кросповидон

Моногидрат лактозы

Пшеничный крахмал

Повидон

Стеарат магния

Безводный коллоидный диоксид кремния

Тальк

Покрытие:

Тальк

Гипромеллоза

Макрогол

Диоксид титана (E171)

06.2 Несовместимость

Не имеет значения.

06.3 Срок действия

2 года

06.4 Особые меры предосторожности при хранении

Не хранить при температуре выше 30 ° C.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки

PA / Alu / PVC - блистеры из алюминия:

Отдельные упаковки по 7, 14, 28, 30, 50 или 56 таблеток.

Мультипаки, содержащие 90 (3 упаковки по 30), 98 (2 упаковки по 49) или 280 (20 упаковок по 14) таблеток.

ПВХ / полихлортрифторэтилен (PCTFE) - алюминиевые блистеры:

Отдельные упаковки по 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 или 98 таблеток.

Отдельные упаковки (перфорированные блистеры с единичной дозой), содержащие 56 таблеток по 1 таблетке.

Мультипаки по 280 (20 упаковок по 14) таблеток.

Мультипаки (перфорированные блистеры с единичной дозой), содержащие 98 (2 упаковки по 49 x 1) таблеток.

Не все размеры и плотности упаковки могут быть проданы.

06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению

Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.

07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ

Новартис Еврофарм Лимитед

Wimblehurst Road

Horsham

Западный Суссекс, RH12 5AB

Соединенное Королевство

08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ

EU / 1/08/491 / 001-020

039001019

039001021

039001033

039001045

039001058

039001060

039001072

039001084

039001096

039001108

039001110

039001122

039001134

039001146

039001159

039001161

039001173

039001185

039001197

039001209

09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Дата первой авторизации: 16 января 2009 г.

Дата последнего обновления: 16 января 2014 г.

10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

D.CCE сентябрь 2014 г.

11.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ - ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ДОЗИМЕТРИИ ВНУТРЕННЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ

12.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПОДРОБНЫЕ ИНСТРУКЦИИ ПО ЧРЕЗВЫЧАЙНОЙ ПОДГОТОВКЕ И КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА