Активные ингредиенты: деносумаб
XGEVA 120 мг раствор для инъекций
Показания Почему используется Xgeva? Для чего это?
XGEVA содержит деносумаб, белок (моноклональные антитела), который снижает разрушение костей, вызванное распространением рака в кости (метастазы в кости) или гигантоклеточным раком кости.
XGEVA используется у взрослых, больных раком, для предотвращения серьезных осложнений, вызванных метастазами в кости (например, перелом, давление на костный мозг или необходимость лучевой терапии или хирургического вмешательства). XGEVA также используется для лечения гигантоклеточного рака кости, который нельзя вылечить хирургическим путем или там, где операция не лучший вариант, у взрослых и подростков, кости которых перестали расти.
Противопоказания Когда нельзя использовать Xgeva
Не используйте XGEVA
- если у вас аллергия на деносумаб или любой другой ингредиент XGEVA.
Ваш лечащий врач не назначит вам XGEVA, если у вас очень низкий уровень кальция в крови, который не лечился.
Ваш лечащий врач не назначит вам XGEVA, если у вас есть раны, которые не зажили после стоматологической или челюстно-лицевой хирургии.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Ксгева
Добавка кальция и витамина D
Вы должны принимать добавки с кальцием и витамином D во время лечения XGEVA, если уровень кальция в крови не высок. Ваш врач обсудит это с вами. Если у вас низкий уровень кальция в крови, ваш врач может принять решение дать вам кальциевые добавки перед началом лечения XGEVA.
Низкий уровень кальция в крови
Немедленно сообщите своему врачу, если вы испытываете мышечные спазмы, подергивание или судороги и / или онемение или покалывание в пальцах рук и ног или вокруг рта и / или судороги, спутанность сознания или потерю сознания во время приема XGEVA. У вас может быть низкий уровень кальция в крови.
Сообщите своему врачу, если у вас есть или когда-либо были серьезные проблемы с почками, почечная недостаточность или если вы проходили диализ, поскольку это может увеличить риск низкого уровня кальция в крови, особенно если вы не принимаете добавки кальция.
Проблемы с ртом, зубами или челюстью
Побочный эффект, называемый остеонекрозом челюсти (тяжелая дегенерация кости челюсти), часто сообщается (может затронуть до 1 из 10 человек) у пациентов, получающих инъекции XGEVA при состояниях, связанных с раком.
Остеонекроз челюсти также может возникнуть после прекращения лечения.
Важно попытаться предотвратить развитие остеонекроза челюсти, так как это болезненное состояние трудно поддается лечению.Чтобы снизить риск развития остеонекроза челюсти, нужно соблюдать определенные меры предосторожности.
Перед лечением сообщите своему врачу / медсестре (медицинскому работнику), если у вас есть проблемы со ртом или зубами. Ваш врач должен отложить начало лечения, если у вас есть раны во рту, которые не зажили после стоматологических процедур или челюстно-лицевой хирургии. Ваш врач может попросить вас пройти стоматологическое обследование перед началом лечения XGEVA.
Во время лечения необходимо соблюдать гигиену полости рта и периодически проходить стоматологические осмотры. Если вы носите протезы, убедитесь, что они вставлены правильно.
Если вы проходите стоматологическое лечение или планируете пройти стоматологическую операцию (например, удаление зубов), сообщите об этом своему стоматологу и своему стоматологу, что вы лечитесь с помощью XGEVA.
Немедленно обратитесь к врачу и стоматологу, если вы заметили какие-либо проблемы со ртом или зубами, такие как раскачивание зубов, боль или отек, или если язвы или выделения во рту не заживают, так как это могут быть признаки остеонекроза нижней / верхней челюсти. .
Пациенты, проходящие химиотерапию и / или лучевую терапию, принимающие стероиды или антиангиогенные препараты (используемые для лечения рака), подвергающиеся стоматологической хирургии, не получающие регулярной стоматологической помощи или страдающие от заболеваний десен, курящие, могут иметь более высокий риск развития остеонекроза челюсти. .
Необычные переломы бедренной кости
У некоторых людей во время лечения XGEVA развились необычные переломы бедренной кости. Обратитесь к врачу, если вы испытываете новую или необычную боль в бедре, паху или бедре.
Дети и подростки
XGEVA не рекомендуется детям и подросткам в возрасте до 18 лет, за исключением подростков с гигантоклеточной опухолью кости, кости которой перестали расти. Использование XGEVA у детей и подростков с другими опухолями, которые проникли в кость, не изучалось.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Xgeva
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете или недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства, включая лекарства, отпускаемые без рецепта. В частности, важно сообщить своему врачу, если вы принимаете
- другое лекарство, содержащее деносумаб
- бисфосфонат.
Вы не должны принимать XGEVA вместе с другими лекарствами, содержащими деносумаб или бисфосфонат.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
XGEVA не изучалась у беременных. Важно сообщить своему врачу, если вы беременны, подозреваете или планируете забеременеть. Использование XGEVA не рекомендуется, если вы беременны. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время приема XGEVA и в течение как минимум 5 месяцев после прекращения лечения XGEVA.
Если вы забеременели во время лечения XGEVA или менее чем через 5 месяцев после прекращения лечения XGEVA, сообщите об этом своему врачу. Ей рекомендуется зарегистрироваться в программе Amgen по наблюдению за беременностью. Подробная информация о местном представителе Amgen приведена в разделе 6 данной брошюры.
Неизвестно, выделяется ли XGEVA с грудным молоком. Важно сообщить своему врачу, если вы кормите грудью или планируете кормить грудью. Затем ваш врач поможет вам решить, следует ли прекратить кормление грудью или прием XGEVA, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу от приема XGEVA для матери.
Если вы кормите грудью, принимая XGEVA, сообщите об этом своему врачу. Ей рекомендуется зарегистрироваться в программе Amgen по надзору за грудью. Подробная информация о вашем местном представителе Amgen приведена в разделе 6 этой брошюры.
Перед применением этого лекарства посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Вождение и использование машин
XGEVA не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
XGEVA содержит сорбитол
Если врач сказал вам, что у вас «непереносимость некоторых сахаров», обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство, поскольку оно содержит сорбит (E420).
XGEVA содержит натрий
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 120 мг, т.е. практически не содержит натрия.
Доза, способ и время приема Как использовать Xgeva: Дозировка
Рекомендуемая доза XGEVA составляет 120 мг, вводимая один раз в 4 недели в виде однократной инъекции под кожу (подкожно). XGEVA будет вводиться в бедро, живот или плечо. Если вы лечитесь от гигантоклеточного рака кости, вы получите дополнительную дозу через 1 неделю и 2 недели после первой дозы.
XGEVA должен вводиться под ответственность медицинского работника.
Не трясите слишком сильно.
Во время лечения XGEVA вам также следует принимать добавки кальция и витамина D. Ваш врач обсудит это с вами.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Xgeva
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Немедленно сообщите своему врачу, если вы заметили какой-либо из этих симптомов при приеме XGEVA:
- подергивания, подергивания, мышечные спазмы, онемение или покалывание в пальцах рук и ног или вокруг рта и / или судороги, спутанность сознания или потеря сознания. Эти признаки могут указывать на низкий уровень кальция в крови. Низкий уровень кальция в крови также может привести к изменению сердечного ритма, так называемому удлинению интервала QT, что видно на электрокардиографии (ЭКГ).
Немедленно сообщите своему врачу и стоматологу, если у вас возникнут какие-либо из этих симптомов во время лечения XGEVA или после прекращения лечения XGEVA:
- боль во рту и / или челюсти, отек или незаживающие язвы во рту или челюсти, выделения, онемение или чувство тяжести в челюсти или шатание зуба, поскольку эти признаки могут указывать на серьезную дегенерацию костей челюсти ( остеонекроз).
Очень частые побочные эффекты (им может быть подвержено более 1 человека из 10):
- боль в костях, суставах и / или мышцах, иногда сильная,
- хрипы (одышка),
- понос.
Общие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 10):
- низкий уровень кальция в крови (гипокальциемия),
- низкий уровень фосфатов в крови (гипофосфатемия),
- стойкая боль и / или незаживающие язвочки во рту или челюсти (остеонекроз челюсти),
- Удаление зуба,
- повышенное потоотделение.
Редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 1000):
- аллергические реакции (например, хрипы или затрудненное дыхание; отек лица, губ, языка, горла или других частей тела; сыпь, зуд или крапивница на коже). В редких случаях аллергические реакции могут быть тяжелыми.
- новая или необычная боль в бедре, паху или бедре (это может быть ранним признаком возможного перелома бедренной кости).
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не указанные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщив о побочных эффектах, вы можете помочь предоставьте дополнительную информацию о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на этикетке и упаковке после EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Хранить в холодильнике (2-8 ° C).
Не мерзни.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.
Перед инъекцией флакон можно оставить вне холодильника, чтобы он нагрелся до комнатной температуры (до 25 ° C), что сделает инъекцию более комфортной. Как только флакон достиг комнатной температуры (до 25 ° C), его необходимо использовать в течение 30 дней.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Срок »> Другая информация
Что содержит XGEVA
- Действующее вещество - деносумаб. Каждый флакон содержит 120 мг в 1,7 мл раствора (что соответствует 70 мг / мл).
- Другие ингредиенты: ледяная уксусная кислота, гидроксид натрия, сорбитол (E420) и вода для инъекций.
Описание внешнего вида XGEVA и что содержится в упаковке
XGEVA - раствор для инъекций во флаконе.
Каждая упаковка содержит один, три или четыре флакона.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
XGEVA представляет собой прозрачный раствор от бесцветного до слегка желтоватого цвета. Может содержать следы от прозрачных до белых частиц.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА -
XGEVA 120 MG РЕШЕНИЕ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
▼ Лекарственный препарат, подлежащий дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях. См. Раздел 4.8 для получения информации о том, как сообщать о побочных реакциях.
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ -
Каждый флакон содержит 120 мг деносумаба в 1,7 мл раствора (70 мг / мл).
Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело типа IgG2, продуцируемое в линии клеток млекопитающих (СНО) с помощью технологии рекомбинантной ДНК.
Наполнитель (ы) с известным эффектом
Каждые 1,7 мл раствора содержат 78 мг сорбита (E420).
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА -
Раствор для инъекций (инъекций).
Прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор, который может содержать следы полупрозрачных или белых частиц белка.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтические показания -
Профилактика событий, связанных со скелетом (патологические переломы, лучевая терапия костей, компрессия спинного мозга или костная хирургия) у взрослых с метастазами в кости из солидных опухолей.
Лечение скелетно зрелых взрослых и подростков с неоперабельной гигантоклеточной опухолью кости или у которых хирургическая резекция может вызвать серьезные осложнения.
04.2 Дозировка и способ применения -
XGEVA должен вводиться под ответственность медицинского работника.
Дозировка
Всем пациентам, за исключением гиперкальциемии, требуется прием не менее 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D в день (см. Раздел 4.4).
Пациентам, получающим XGEVA, следует предоставить информационный листок и карточку с напоминанием для пациента.
Профилактика событий, связанных со скелетом, у взрослых с метастазами в кости из солидных опухолей
Рекомендуемая доза составляет 120 мг, вводимая в виде однократной подкожной инъекции один раз в 4 недели в бедро, живот или плечо.
Гигантоклеточная опухоль кости
Рекомендуемая доза XGEVA составляет 120 мг, вводимая в виде однократной подкожной инъекции один раз в 4 недели в бедро, живот или плечо, с дополнительными дозами 120 мг на 8 и 15 дни лечения в первый месяц терапии.
Пациенты фазы II исследования, перенесшие полную резекцию гигантоклеточной опухоли кости, получали дополнительные 6 месяцев лечения после операции в соответствии с протоколом исследования.
Пациентов с гигантоклеточными опухолями костей следует регулярно обследовать, чтобы определить, продолжают ли они получать пользу от лечения.У пациентов, заболевание которых контролируется XGEVA, эффект прекращения лечения не оценивался, однако ограниченные данные по этим пациентам не указывают на возвратный эффект после прекращения лечения.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется (рекомендации по мониторингу уровня кальция см. В разделах 4.4, 4.8 и 5.2).
Пациенты с нарушением функции печени
Безопасность и эффективность деносумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались (см. Раздел 5.2).
Пожилые пациенты (возраст ≥ 65 лет)
У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность XGEVA у педиатрических пациентов (возраст
XGEVA не рекомендуется пациентам детского возраста (возраст
Лечение подростков со зрелым скелетом с неоперабельной гигантоклеточной опухолью кости или у которых хирургическая резекция может вызвать тяжелые осложнения: дозировка такая же, как и для взрослых.
В исследованиях на животных ингибирование лиганда RANK / RANK (RANKL) было связано с ингибированием роста костей и невозможностью прорезывания, и эти изменения были частично обратимы после прекращения ингибирования RANKL (см. Параграф 5.3).
Способ применения
Для подкожного применения.
Инструкции по использованию, обращению и утилизации см. В разделе 6.6.
04.3 Противопоказания -
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Тяжелая нелеченная гипокальциемия (см. Раздел 4.4).
Травмы, не заживающие с помощью стоматологической или челюстно-лицевой хирургии.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании -
Добавка кальция и витамина D
Важно, чтобы все пациенты получали адекватное количество кальция и витамина D, за исключением случаев гиперкальциемии (см. Раздел 4.2).
Гипокальциемия
Существовавшую ранее гипокальциемию следует скорректировать до начала терапии XGEVA.
Гипокальциемия может возникнуть в любое время во время терапии XGEVA. Мониторинг уровня кальция следует проводить до начальной дозы XGEVA, в течение двух недель после начальной дозы, в случае подозрения на симптомы гипокальциемии (список симптомов см. В разделе 4.8). . Во время терапии у пациентов с факторами риска гипокальциемии или по другим показаниям в зависимости от клинического состояния пациента следует рассмотреть вопрос о дополнительном мониторинге уровня кальция.
Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, указывающих на гипокальциемию. Если во время приема XGEVA развивается гипокальциемия, требуются дополнительные добавки кальция и дополнительный мониторинг.
Во время постмаркетингового применения сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии (включая случаи со смертельным исходом) (см. Раздел 4.8), при этом большинство случаев возникали в течение первых недель после начала терапии, но могут возникать и позже.
Почечная недостаточность
Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (диализ с клиренсом креатинина имеют повышенный риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и, как следствие, повышения уровней паратироидных гормонов увеличивается с увеличением степени почечной недостаточности. Регулярный мониторинг уровней почечной недостаточности. Кальций особенно важен при лечении). эти пациенты.
Остеонекроз челюсти (ONJ)
ОНЧ часто сообщалось у пациентов, получающих XGEVA (см. Раздел 4.8).
Следует отложить начало лечения / новое лечение у пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей во рту. Перед лечением с помощью XGEVA рекомендуется стоматологическое обследование с стоматологической профилактикой и индивидуальная оценка пользы / риска.
Следующие факторы риска необходимо учитывать при оценке риска развития остеонекроза челюсти у пациента:
• эффективность препарата, подавляющего резорбцию кости (риск выше при использовании более сильнодействующих препаратов), способ введения (риск выше при парентеральном введении) и кумулятивная доза терапии резорбции кости.
• опухоль, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатии, инфекции), курение.
• сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи.
• плохая гигиена полости рта, заболевания пародонта, неправильно вставленные зубные протезы, ранее существовавшие стоматологические заболевания, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов).
Всем пациентам следует рекомендовать соблюдать гигиену полости рта, проходить периодические стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых симптомах в полости рта, таких как подвижность зубов, боль или отек, незаживающие язвы во рту или наличие выделений во время лечения. Лечение XGEVA . Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры следует выполнять только после тщательного рассмотрения, и их следует избегать в непосредственной близости от введения XGEVA.
Ведение пациентов, у которых развивается остеохондроза нижней челюсти, должно осуществляться в тесном сотрудничестве между лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, имеющим опыт лечения ONJ. Следует рассмотреть возможность временного прерывания лечения XGEVA до тех пор, пока заболевание не исчезнет, и, по возможности, для снижения факторов риска, которые способствовали его возникновению.
Атипичные переломы бедренной кости
Сообщалось о случаях атипичных переломов бедренной кости у пациентов, получавших XGEVA (см. Раздел 4.8). Атипичные переломы бедренной кости могут возникать с минимальной травмой или без травм в подвертельной и диафизарной областях бедра. Эти события характеризуются особыми рентгенологическими данными. Также сообщалось об атипичных переломах бедренной кости у пациентов с некоторыми сопутствующими заболеваниями (например, дефицитом витамина D, ревматоидным артритом, гипофосфатазией) и при применении определенных лекарств (например, бисфосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Эти события также произошли в отсутствие антирезорбтивной терапии. Подобные переломы, сообщаемые при использовании бисфосфонатов, часто бывают двусторонними; поэтому у пациентов, получавших деносумаб, которые перенесли перелом диафиза бедренной кости, следует оценивать контралатеральную бедренную кость. У пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом. XGEVA, в ожидании оценки пациента на основе индивидуального анализа пользы / риска. Во время лечения XGEVA пациентам следует рекомендовать сообщать о новой или необычной боли в бедре, бедре или паху. Пациентов с такими симптомами следует обследовать на предмет неполного перелома бедренной кости.
Пациенты с растущей костной системой
XGEVA не рекомендуется пациентам с растущей скелетной системой (см. Раздел 4.2). Сообщалось о клинически значимой гиперкальциемии у пациентов с растущей скелетной системой, получавших XGEVA, после нескольких недель или месяцев прекращения лечения.
Другие
Пациенты, получающие XGEVA, не должны лечиться одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими деносумаб (по показаниям на остеопороз).
Пациенты, получающие XGEVA, не должны получать одновременно бисфосфонаты.
Гигантоклеточная опухоль, перерождение кости в злокачественное заболевание или метастатическое прогрессирование заболевания - явление нечастое и представляет известный риск у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. Пациентов следует контролировать на предмет радиологических признаков злокачественных новообразований, новой радиопрозрачности или остеолиза. Доступные клинические данные не предполагают повышенного риска злокачественных новообразований у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших XGEVA.
Предупреждения для вспомогательных веществ
XGEVA содержит сорбит. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы не следует принимать XGEVA.
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 120 мг, т.е. практически не содержит натрия.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия -
Исследования взаимодействия не проводились.
В клинических исследованиях XGEVA вводили в сочетании со стандартным противоопухолевым лечением и пациентам, ранее получавшим бисфосфонаты. Не было клинически значимых изменений минимальной концентрации в сыворотке и фармакодинамики деносумаба (N-телопептид с поправкой на креатинин в моче, uNTx / Cr) из-за гормональной терапии и / или сопутствующей химиотерапии или предыдущего внутривенного введения бисфосфонатов.
04.6 Беременность и кормление грудью -
Беременность
Нет адекватных данных относительно использования XGEVA у беременных женщин. Репродуктивная токсичность была продемонстрирована в исследовании на яванских макаках при введении деносумаба во время беременности с AUC, в 12 раз превышающей дозу для человека (см. Раздел 5.3.).
Использование XGEVA не рекомендуется беременным женщинам и женщинам детородного возраста, которые не используют высокоэффективные противозачаточные средства. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности во время лечения XGEVA и в течение как минимум 5 месяцев после лечения. Лечение. Любые эффекты от XGEVA, вероятно, будет наибольшим во втором и третьем триместре беременности, поскольку моноклональные антитела транспортируются через плаценту линейным образом по мере развития беременности, причем наибольшее количество передается в третьем триместре беременности.
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли деносумаб с грудным молоком человека. Исследования на мышах с нокаутом показывают, что отсутствие RANKL во время беременности может мешать созреванию молочной железы, что приводит к нарушению лактации после родов (см. Раздел 5.3). Необходимо принять решение, воздерживаться от грудного вскармливания или от терапии XGEVA, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для новорожденного / младенца и пользу терапии XGEVA для женщины.
Плодородие
Нет данных о влиянии деносумаба на фертильность человека. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на фертильность (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами -
XGEVA не имеет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и машинами.
04.8 Побочные эффекты -
Резюме профиля безопасности
Общий профиль безопасности соответствует всем утвержденным показаниям.
Гипокальциемия обычно наблюдалась после приема XGEVA в основном в течение первых 2 недель. Гипокальциемия может быть тяжелой и симптоматической (см. Раздел 4.8 - описание отдельных побочных реакций). Снижение концентрации кальция в сыворотке обычно надлежащим образом контролируется добавками кальция и витамина D. Наиболее частыми побочными реакциями при применении XGEVA являются мышечно-скелетная боль.
Безопасность XGEVA оценивалась по:
• 5 931 пациент с запущенным раком костей в активных контролируемых клинических испытаниях, оценивающих эффективность и безопасность XGEVA по сравнению с золедроновой кислотой в предотвращении событий, связанных со скелетом.
• 523 пациента с гигантоклеточной опухолью кости в одном клиническом испытании для оценки эффективности и безопасности XGEVA.
Побочные реакции, выявленные в этих клинических испытаниях и в постмаркетинговых условиях, представлены в таблице 1.
Таблица побочных реакций
Для классификации побочных реакций на основе показателей заболеваемости в трех клинических исследованиях фазы III и двух клинических исследований фазы II использовались следующие условные обозначения (см. Таблицу 1): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
Таблица 1: Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с запущенными формами рака, включая рак кости или гигантоклеточный рак кости.
¹ См. Раздел Описание выбранных побочных реакций.
² См. Раздел «Другие особые группы населения».
Описание избранных побочных реакций
Гипокальциемия
В трех активно контролируемых клинических испытаниях фазы III с участием пациентов с запущенным раком костей гипокальциемия была зарегистрирована у 9,6% пациентов, получавших XGEVA, и 5,0% пациентов, получавших золедроновую кислоту.
Снижение уровня кальция в сыворотке крови 3 степени было обнаружено у 2,5% пациентов, получавших XGEVA, и у 1,2% пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение уровня кальция в сыворотке крови 4 степени было отмечено у 0,6% пациентов, получавших XGEVA, и у 0,2%. пациентов, получавших золедроновую кислоту (см. раздел 4.4).
В двух клинических испытаниях фазы II с участием одной группы у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости гипокальциемия наблюдалась у 5,7% пациентов. Ни одно из побочных эффектов не было признано серьезным.
Во время постмаркетингового применения сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии (в том числе со смертельным исходом), причем большинство случаев возникало в течение первых нескольких недель после начала терапии.Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включали удлинение интервала QT, тетанию, судороги и изменение психического статуса (включая кому) (см. Раздел 4.4). Симптомы гипокальциемии в клинических испытаниях включали парестезию или жесткость мышц, подергивания, мышечные спазмы и судороги.
Остеонекроз челюсти (ONJ)
В клинических испытаниях частота ONJ была выше при более продолжительном воздействии; ONJ также был диагностирован после окончания лечения XGEVA, причем большинство случаев происходило в течение 5 месяцев после последней дозы. Пациенты с остеопорозом нижней челюсти или остеомиелитом нижней / верхней челюсти в анамнезе, с активным воспалением зубов или нижней челюсти / верхней челюсти, требующим хирургического вмешательства, в результате неразрешенной стоматологической / оральной хирургии, или пациенты, для которых были запланированы инвазивные стоматологические процедуры, были исключены из клинических испытаний.
В фазах первичного лечения трех активных контролируемых клинических испытаний фазы III у пациентов с запущенными формами рака с поражением костей ONJ был подтвержден у 1,8% пациентов, получавших XGEVA (медиана воздействия 12,0 месяцев; диапазон 0,1-40,5) и 1,3% пациентов. % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Клинические характеристики этих случаев были схожими между группами лечения. Среди пациентов с подтвержденным остеогеном челюсти большинство (81% в обеих группах лечения) имели в анамнезе удаление зубов, плохую гигиену полости рта и / или использование брекетов Большинство испытуемых получали или получали химиотерапию.
Клинические исследования у пациентов с раком груди или простаты включали расширенную фазу лечения XGEVA (среднее общее воздействие 14,9 месяцев; диапазон 0,1-67,2). ONJ был подтвержден у 6,9% пациентов с раком груди и раком простаты во время продленной фазы лечения.
Общая подтвержденная частота ONJ, скорректированная на пациенто-год, составила 1,1% в течение первого года лечения, 3,7% в течение второго года и 4,6% в последующие годы. Среднее время до появления ONJ составляло 20,6 месяцев (диапазон: 4 - 53).
В двух клинических испытаниях фазы II с участием одной группы у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости ONJ возник у 2,3% (12 из 523) пациентов, получавших XGEVA (среднее общее воздействие 20,3 месяца; диапазон: 0-83,4). Частота остеонекроза с поправкой на год пациента составила 0,2% в течение первого года лечения и 1,7% в течение второго года. Среднее время до появления ONJ составляло 19,4 месяца (диапазон: 11-40). Исходя из продолжительности воздействия, недостаточно данных для пациентов с GCTB, чтобы оценить риск ONJ после 2 лет.
В клиническом исследовании фазы III у пациентов с неметастатическим раком простаты (группа пациентов, для которой XGEVA не показана) с «более длительным лечением (до 7 лет) подтверждена частота ONJ, скорректированная для каждого пациента - год составил 1,1% в первый год лечения, 3,0% во второй год и 7,1% в последующие годы.
Реакции гиперчувствительности к препарату.
Сообщалось о событиях гиперчувствительности, включая редкие анафилактические реакции, у пациентов, получавших XGEVA во время постмаркетингового применения.
Атипичные переломы бедренной кости
В программе клинических разработок у пациентов, получавших деносумаб, редко сообщалось об атипичных переломах бедренной кости (см. Раздел 4.4).
Скелетно-мышечная боль
В постмаркетинговых условиях у пациентов, получавших XGEVA, сообщалось о скелетно-мышечной боли, включая тяжелые случаи. В клинических исследованиях скелетно-мышечная боль была очень частой в группах лечения деносумабом и золедроновой кислотой. Скелетно-мышечная боль, которая привела к прекращению лечения, была редкостью.
Педиатрическая популяция
XGEVA изучалась в открытом клиническом исследовании с участием 18 подростков со зрелым скелетом и гигантоклеточной опухолью кости. Основываясь на этих ограниченных данных, профиль нежелательных явлений, по-видимому, аналогичен таковому у взрослых.
Другие особые группы населения
Почечная недостаточность
В клиническом исследовании с участием пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (добавка кальция с клиренсом креатинина. Риск развития гипокальциемии во время лечения XGEVA тем выше, чем больше степень почечной недостаточности. В клиническом исследовании у пациентов, не страдающих раком, на поздних стадиях, 19 % пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Последующее повышение уровня паратиреоидного гормона также наблюдалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или получающих диализ, получавших XGEVA. Мониторинг уровня кальция и адекватный прием добавок кальция и витамина D особенно важны для пациентов с нарушением функции почек (см. Раздел 4.4).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности (Итальянское агентство по лекарственным средствам - Сайт: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / manager).
04.9 Передозировка -
В клинических исследованиях не сообщалось о случаях передозировки. В клинических испытаниях XGEVA вводили в дозах до 180 мг каждые 4 недели и 120 мг в неделю в течение 3 недель.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА -
05.1 «Фармакодинамические свойства -
Фармакотерапевтическая группа: Препараты для лечения заболеваний костей - Другие препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей, код АТХ: M05BX04
Механизм действия
RANKL - это белок, который существует в трансмембранной или растворимой форме. RANKL необходим для образования, функции и выживания остеокластов, единственного типа клеток, ответственного за резорбцию кости. Повышенная активность остеокластов, стимулируемая RANKL, является ключевым медиатором разрушения кости при метастатическом поражении костей и множественной миеломе. Деносумаб - это человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое нацелено и связывает RANKL с высокой аффинностью и специфичностью, предотвращая возникновение взаимодействия RANKL / RANK, тем самым уменьшая количество и функцию остеокластов, что приводит к снижению резорбции кости и вызванному раком разрушению кости. .
Гигантоклеточные опухоли кости характеризуются неопластическими стромальными клетками, которые экспрессируют лиганд RANK, и гигантскими клетками, подобными остеокластам, которые экспрессируют RANK. У пациентов с гигантоклеточным раком кости деносумаб связывается с лигандом RANK, значительно уменьшаясь или устраняя подобные остеокластам гигантские клетки. Следовательно, остеолиз уменьшается, и пролиферативная строма опухоли заменяется новой костью с плотной непролиферативной дифференцированной структурой.
Фармакодинамические эффекты
В клинических исследованиях фазы II у пациентов с поздними стадиями рака костей подкожное (п / к) введение XGEVA каждые 4 недели или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению маркеров резорбции кости (uNTx / Cr, сывороточный CTx) со средним снижением приблизительно 80% для uNTx / Cr в течение одной недели, независимо от предыдущей терапии бисфосфонатами или исходного уровня uNTx / Cr. В клинических исследованиях фазы III среднее снижение uNTx / Cr примерно на 80% сохранялось после 3 месяцев лечения у 2075 пациентов с распространенным раком, получавших XGEVA и ранее не получавших лечение бисфосфонатами внутривенно.
Иммуногенность
В клинических исследованиях не наблюдалось нейтрализующих антител, направленных на XGEVA. По результатам чувствительного иммуноанализа менее 1% пациентов, получавших деносумаб в течение 3 лет, дали положительный результат на ненейтрализующие антитела без признаков изменения фармакокинетического, токсикологического или клинического профиля ответа.
Клиническая эффективность у пациентов с метастазами в кости из солидных опухолей
Эффективность и безопасность XGEVA 120 мг подкожно каждые 4 недели или золедроновой кислоты 4 мг внутривенно. (с корректировкой дозы для снижения функции почек), вводимых каждые 4 недели, сравнивали в трех рандомизированных, двойных слепых, активно-контролируемых исследованиях у пациентов, не получавших внутривенное лечение бисфосфонатами, и с запущенными формами рака с поражением костей: взрослые пациенты с раком молочной железы ( исследование 1), другие солидные опухоли или множественная миелома (исследование 2) и устойчивый к кастрации рак простаты (исследование 3). Активные стоматологические или нижнечелюстные / верхнечелюстные суставы, требующие хирургического вмешательства, нерешенное состояние зубов / полости рта после операции или пациенты, которым назначено инвазивное стоматологическое лечение. процедуры не соответствовали критериям включения в эти исследования. Первичные и вторичные конечные точки оценивали возникновение одного или нескольких событий, связанных со скелетом (SRE). В исследованиях, демонстрирующих превосходство XGEVA над золедроновой кислотой, пациентам предлагалась расширенная фаза предварительно определенного лечения, открытая с XGEVA в течение 2 лет. .
XGEVA снижает риск развития SRE и множественных (первых и последующих) SRE у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости (см. Таблицу 2).
Таблица 2: Результаты эффективности у пациентов с запущенным раком костей
NR = не достигнуто; NA = недоступно; HCM = злокачественная гиперкальциемия; SMR = уровень заболеваемости скелетом; HR = коэффициент опасности; RRR = относительное снижение риска † Для исследований 1, 2 и 3 представлены скорректированные значения p (конечные точки: первый SRE, первый и последующие SRE); * Включает все события скелета с течением времени; Учитываются только события, произошедшие ≥ 21 дня после предыдущего события.
** Включая НМРЛ, рак почек, колоректальный рак, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта / мочеполовой системы и другие виды рака, кроме рака груди и простаты.
Прогрессирование заболевания и общая выживаемость
Прогрессирование заболевания было сходным между XGEVA и золедроновой кислотой во всех трех исследованиях и в комбинированном предварительно определенном анализе всех трех исследований.
Во всех трех исследованиях общая выживаемость между XGEVA и золедроновой кислотой была сбалансирована у пациентов с запущенными формами рака с участием костей: пациенты с раком груди (отношение рисков и 95% доверительный интервал: 0,95 [0,81–1,11]), пациенты с раком простаты (отношение рисков и 95%). % ДИ: 1,03 [0,91–1,17]) и пациентов с другими солидными опухолями или множественной миеломой (отношение рисков и 95% ДИ: 0,95 [0,83–1,08]). В апостериорном анализе исследования 2 (пациенты с другими солидными опухолями или множественной миеломой) была изучена общая выживаемость для трех типов опухолей, используемых для стратификации (немелкоклеточный рак легкого, множественная миелома и др.). Общая выживаемость была выше для XGEVA при немелкоклеточном раке легкого (отношение рисков [95% ДИ] 0,79 [0,65–0,95]; n = 702), выше для золедроновой кислоты при множественной миеломе (отношение рисков [95% ДИ] 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) и аналогичные для XGEVA и золедроновой кислоты при других типах опухолей (отношение рисков [95% ДИ] 1,08 [0,90–1,30]; n = 894). Прогностические факторы и противоопухолевые методы лечения в этом исследовании не проверялись. В комбинированном предварительно определенном анализе исследований 1, 2 и 3 общая выживаемость была сходной между XGEVA и золедроновой кислотой (отношение рисков и 95% доверительный интервал: 0,99 [0,91–1,07]).
Воздействие на боль
Время до уменьшения боли (т.е. уменьшение на 2 пункта по сравнению с исходным уровнем по шкале наихудшей боли BPI-SF) было одинаковым для деносумаба и золедроновой кислоты в каждом исследовании и интегрированном анализе. В «апостериорном анализе объединенного набора данных среднее время до усиления боли (> 4 баллов по шкале наихудшей интенсивности) у пациентов с легкой или нулевой болью на исходном уровне было отложено для XGEVA по сравнению с« золедроновой кислотой »(198 против 143 дня) (p = 0,0002).
Клиническая эффективность у взрослых и подростков со зрелым скелетом и гигантоклеточной опухолью кости
Безопасность и эффективность XGEVA изучались в двух открытых клинических исследованиях фазы II с участием одной группы (исследования 4 и 5), в которые были включены 529 пациентов с неоперабельной или неоперабельной гигантоклеточной опухолью кости. Хирургическое вмешательство имело бы тяжелый характер. заболеваемость.
В исследование 4 вошли 37 взрослых пациентов с гистологически подтвержденной неоперабельной гигантоклеточной опухолью кости или рецидивирующей гигантоклеточной опухолью кости. Критерии ответа включали удаление гигантских клеток на гистопатологической основе или отсутствие прогрессирования на рентгенологической основе.
Из 35 пациентов, включенных в анализ эффективности, 85,7% (95% ДИ: 69,7-95,2) ответили на лечение XGEVA. Все 20 пациентов (100%), прошедших гистологическое исследование, ответили на лечение.У остальных 15 пациентов 10 (67%) радиологических отчетов не показали прогрессирования целевого поражения.
В исследование 5 вошли 507 взрослых или подростков со зрелым скелетом с гигантоклеточной опухолью кости и свидетельствами поддающегося измерению активного заболевания.
В когорте 1 (пациенты с неоперабельным заболеванием) среднее время до прогрессирования заболевания не было достигнуто, у 21 из 258 пролеченных пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания. В когорте 2 (пациенты с операбельным заболеванием, у которых плановая операция была связана с тяжелой болезнью) 209 из 228 оцениваемых пациентов, получавших XGEVA, не подверглись операции на 6-м месяце. В целом, из 225 пациентов, у которых это была гигантоклеточная опухоль кости. операция была запланирована (за исключением метастазов в легкие), 109 не подверглись хирургическому вмешательству и 84 подверглись менее инвазивным процедурам, чем планировалось на исходном уровне. Среднее время до операции составило 261 день.
Независимый ретроспективный обзор данных радиологической визуализации был проведен при включении 305 пациентов в исследования 4 и 5. Сто девяносто пациентов имели поддающийся оценке ответ по крайней мере один раз и были включены в анализ (таблица 3). В целом, XGEVA дала объективные ответы у 71,6% пациентов (95% ДИ: 64,6-77,9) (таблица 3), оцененных с использованием различных методологий, при этом большинство ответов определялись как снижение активности ПЭТ с фтордезоксиглюкозой или увеличение плотности, измеренное с помощью КТ. / HU, только 25,1% пациентов имели ответ в соответствии с RECIST. Среднее время до ответа составляло 3,1 месяца (95% ДИ: 2,89–3, 65). У 190 субъектов, подлежащих оценке на предмет объективного ответа опухоли, 55 субъектов с GCTB перенесли операцию, 40 из которых подверглись полной резекции.
Таблица 3: Объективный ответ на лечение пациентов с гигантоклеточным раком кости
¹ CI = точный доверительный интервал
² RECIST 1.1: модифицированные критерии оценки реакции солидных опухолей для оценки массы опухоли с помощью компьютерной аксиальной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
³ EORTC: модифицированные критерии Европейской организации по исследованию и лечению рака для оценки метаболического ответа с помощью позитронно-эмиссионной томографии с фторидоксиглюкозой (FDG-PET).
4. Плотность / размер: модифицированные критерии Choi Inverse для оценки размера и плотности опухоли с использованием единиц Хаунсфилда на основе КТ / МРТ.
Влияние на боль
При включении 282 пациентов в объединенные когорты 1 и 2 исследования 5 клинически значимое уменьшение наихудшей боли (например, уменьшение на ≥ 2 пункта по сравнению с исходным уровнем) было зарегистрировано у 31,4% пациентов из группы риска (например, у тех, у кого была сильная боль. оценка ≥ 2 на исходном уровне) в течение одной недели лечения и ≥ 50% на неделе 5. Эти улучшения боли остались неизменными в последующих оценках. Исходное использование анальгетиков до лечения в когорте 1 и когорте 2 оценивалось с использованием семибалльной шкалы , где 74,8% пациентов сообщили об умеренном или неиспользовании анальгетиков (например, балл анальгетика ≤ 2), а 25,2% пациентов использовали сильные опиоиды (например, балл обезболивающего от 3 до 7).
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований с XGEVA во всех подгруппах педиатрической популяции для предотвращения событий, связанных со скелетом, у пациентов с метастазами в кости и в подгруппах педиатрической популяции в возрасте до 12 лет для лечения гигантских клеточная опухоль кости (информацию по использованию в педиатрии см. в разделе 4.2).
В исследовании 5 XGEVA оценивалась в подгруппе из 18 пациентов подросткового возраста (от 13 до 17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости, которые достигли скелетной зрелости, определенной как по крайней мере одна зрелая длинная кость (например, плечевая кость с закрыто-закрытым эпифизарным разрастанием диска). пластина плечевой кости) и массе тела ≥ 45 кг. Объективный ответ наблюдался у четырех из шести подростков, подлежащих оценке, в промежуточном анализе исследования 5. Оценка одного исследователя показала, что у всех 18 пациентов подросткового возраста были наилучшие стабильные или лучшие показатели. ответ болезни (полный ответ у 2 пациентов, частичный ответ у 8 пациентов и стабильность болезни у 8 пациентов). Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению окончательных результатов этого исследования.
05.2 «Фармакокинетические свойства -
Абсорбция
После подкожного введения биодоступность составила 62%.
Биотрансформация
Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, таких как нативные иммуноглобулины, и вряд ли удаляется метаболическими механизмами печени. Ожидается, что метаболизм и выведение лекарств будут происходить по путям клиренса иммуноглобулина, то есть распада на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.
Устранение
У субъектов с запущенным раком, которые получали многократные дозы 120 мг каждые 4 недели, наблюдалось примерно 2-кратное накопление сывороточных концентраций деносумаба, и стабильное состояние было достигнуто в течение 6 месяцев; это согласуется с независимой от времени фармакокинетикой. У субъектов с гигантоклеточной опухолью кости, которые получали 120 мг каждые 4 недели с нагрузочной дозой на 8 и 15 дни, стабильные уровни были достигнуты в течение первого месяца лечения. Между 9 и 49 неделями медианные уровни варьировались менее чем на 9%. У субъектов, которые прекратили принимать 120 мг каждые 4 недели, средний период полувыведения составил 28 дней (диапазон: 14-55 дней).
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых изменений в устойчивом системном воздействии деносумаба в зависимости от возраста (18-87 лет), расы / этнической группы (изучались чернокожие, латиноамериканцы, азиатские и белые люди), пола или типа солидной опухоли. . Увеличение веса было связано со снижением системного воздействия, и наоборот. Изменения не считались клинически значимыми, поскольку фармакодинамические эффекты, основанные на маркерах метаболизма костной ткани, были постоянными в широком диапазоне масс тела.
Линейность / нелинейность
Деносумаб демонстрировал нелинейную фармакокинетику при различных уровнях доз, но для доз 60 мг (или 1 мг / кг) и выше он демонстрировал примерно пропорциональное дозе увеличение экспозиции. Нелинейность, вероятно, связана с механизмом элиминации. Насыщаемая опосредованная мишень, важно при низких концентрациях.
Почечная недостаточность
В исследованиях деносумаба (60 мг, n = 55 и 120 мг, n = 32) у пациентов без запущенного рака, но с различной степенью почечной функции, включая пациентов на диализе, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетику деносумаба; поэтому при почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. При приеме XGEVA мониторинг почек не требуется.
Печеночная недостаточность
Специфических исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Как правило, моноклональные антитела не выводятся метаболизмом в печени. Ожидается, что на фармакокинетику деносумаба не повлияет нарушение функции печени.
Пожилые граждане
В целом не наблюдалось различий в безопасности и эффективности между гериатрическими пациентами и более молодыми пациентами. Контролируемые клинические испытания XGEVA у пациентов старше 65 лет с запущенными злокачественными новообразованиями с поражением костей продемонстрировали аналогичную эффективность и безопасность. У пожилых и более молодых пациентов Коррекция дозы не требуется. требуется пациентам пожилого возраста.
Педиатрическая популяция
Фармакокинетический профиль в педиатрической популяции не оценивался.
05.3 Доклинические данные по безопасности -
Поскольку биологическая активность деносумаба у животных специфична для нечеловеческих приматов, для оценки фармакодинамических свойств деносумаба на моделях грызунов использовались оценки генетически модифицированных (нокаутных) мышей или использование других биологических ингибиторов пути. , такие как OPG-Fc и RANK-Fc.
В мышиных моделях метастазов в кости рака груди человека, положительных и отрицательных по рецепторам эстрогена, рака простаты и немелкоклеточного рака легких OPG-Fc уменьшал остеолитические, остеобластические и остеолитические / остеобластические поражения, задерживал образование метастазов в костях. de novo и снижение роста опухоли скелетной системы. В этих моделях, когда OPG-Fc был объединен с гормональной терапией (тамоксифен) или химиотерапией (доцетаксел), «дальнейшее подавление роста опухоли скелетной системы было обнаружено при раке груди и простаты. или рак легких соответственно. В мышиной модели индукции рака молочной железы RANK-Fc снижал индуцированную гормонами пролиферацию в эпителии молочных желез и замедлял образование опухоли.
Стандартных тестов для изучения потенциальной генотоксичности деносумаба не проводилось, поскольку эти тесты не имеют отношения к этой молекуле. Однако, учитывая его характеристики, деносумаб вряд ли обладает генотоксическим потенциалом.
Канцерогенный потенциал деносумаба не оценивался в долгосрочных исследованиях на животных.
В исследованиях токсичности однократных и многократных доз, проведенных на макаках cynomolgus, дозы деносумаба, которые привели к «системному воздействию в 2,7–15 раз больше рекомендуемой дозы для человека, не оказали влияния на физиологию сердечно-сосудистой системы, мужскую фертильность или самку, или продукт токсичности для конкретных органов.
В исследовании, проведенном на обезьянах яванских макак многократным приемом деносумаба в течение периода, эквивалентного первому триместру беременности, дозы деносумаба, которые привели к 9-кратному системному воздействию рекомендованной дозы для человека, не вызвали токсичности для матери или вреда для плода в период беременности. период, эквивалентный первому триместру, однако лимфатические узлы плода не исследовались.
В другом исследовании на яванских макаках, получавших деносумаб во время беременности, при системном воздействии, в 12 раз превышающем дозу для человека, наблюдалось увеличение числа мертворожденных и постнатальной смертности; аномальный рост кости, приводящий к снижению прочности кости, снижению кроветворения и смещению зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов; и снижение неонатального роста. Уровень дозы, который может отрицательно повлиять на репродуктивную функцию, не установлен. После этого, через 6 месяцев после рождения, изменения в костях показали восстановление, и не было никакого влияния на прорезывание зубов. Однако влияние на лимфатические узлы и смещение зубов сохранялось, и это наблюдалось при минимальной или умеренной минерализации во многих тканях (лечение корреляция сомнительна). Доказательств материнских повреждений до родов не было. Побочные эффекты со стороны матери во время родов возникали нечасто. Развитие материнской молочной железы было нормальным.
В доклинических исследованиях качества костей, проведенных на обезьянах, длительное время получавших деносумаб, снижение метаболизма костной ткани сопровождалось улучшением прочности костей и нормальной гистологией.
У самцов мышей, генетически сконструированных для экспрессии человеческого RANKL (нокаутированных мышей) и подвергшихся транскортикальному перелому, деносумаб задерживал удаление хряща и ремоделирование костной мозоли по сравнению с контрольной группой, но на биомеханическую прочность не оказывалось неблагоприятного воздействия.
Отсутствие лактации из-за торможения созревания молочной железы (развитие лобуло-альвеолярных структур молочной железы во время беременности) наблюдалось у мышей с нокаутом, которые не экспрессировали RANK или RANKL, а также нарушение образования у новорожденных мышей с нокаутом RANK / RANKL. потеря веса, снижение роста костей, изменение пластин роста и отсутствие прорезывания зубов. Уменьшение роста костей, изменение пластин роста и нарушение прорезывания зубов. также наблюдались в исследованиях на новорожденных крысах, получавших ингибиторы RANKL; эти изменения были частично обратимы после прекращения приема ингибитора RANKL У подростков приматов, получавших 2,7- и 15-кратные дозы деносумаба (дозы 10 и 50 мг / кг), наблюдались аномалии костного мозга. линии роста. Следовательно, лечение деносумабом может замедлить рост костей у детей с открытыми пластинами роста и подавить прорезывание зубов.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Вспомогательные вещества -
Ледяная уксусная кислота *
Гидроксид натрия (для регулирования pH) *
Сорбит (E420)
Вода для инъекций
* Ацетатный буфер получается путем смешивания уксусной кислоты и гидроксида натрия.
06.2 Несовместимость »-
При отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
06.3 Срок действия »-
3 года.
XGEVA можно хранить при комнатной температуре (до 25 ° C) до 30 дней в оригинальной упаковке. После извлечения из холодильника XGEVA необходимо использовать в течение этого 30-дневного периода.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении -
Хранить в холодильнике (2-8 ° C).
Не мерзни.
Храните флакон во внешней картонной упаковке, чтобы защитить лекарство от света.
06.5 Тип непосредственной упаковки и содержимое упаковки -
1,7 мл раствора в одноразовом флаконе (стекло типа I) с пробкой (покрытой эластомерным фторполимером) и пломбой (алюминий) с откидной крышкой.
Размер упаковки - один, три или четыре флакона.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению -
Перед администрацией раствор XGEVA следует визуально осмотреть. Раствор может содержать следы полупрозрачных или белых частиц белка. Не вводите раствор, если он мутный или обесцвеченный. Не трясите слишком сильно. Чтобы избежать проблем в месте инъекции, дайте флакону нагреться до комнатной температуры (до 25 ° C) перед инъекцией и вводите медленно. Введите все содержимое флакона. Для введения деносумаба рекомендуется использовать стальную иглу калибра 27. Не используйте флакон повторно.
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные из этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ «МАРКЕТИНГОВОГО РАЗРЕШЕНИЯ» -
Amgen Europe B.V.
Минервум 7061
NL-4817 ZK Бреда
Нидерланды
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ -
EU / 1/11/703/001
EU / 1/11/703/002
EU / 1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ -
Дата первого разрешения: 13 июля 2011 г.
Дата последнего обновления: 4 апреля 2016 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА -
Декабрь 2016 г.
