Активные ингредиенты: Ривароксабан.
Ксарелто 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Вкладыши Xarelto доступны для размеров упаковки:- Ксарелто 2,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Ксарелто 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Ксарелто 15 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Ксарелто 20 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Почему используется Ксарелто? Для чего это?
Ксарелто содержит активное вещество ривароксабан и используется у взрослых для предотвращения образования тромбов в венах после операции по замене тазобедренного или коленного сустава. Ваш врач прописал вам это лекарство, потому что после операции повышается риск образования тромбов в крови.
Ксарелто относится к группе лекарств, называемых антитромботическими средствами. Его действие связано с блокированием фактора свертывания (Фактора Ха) и, следовательно, с уменьшением склонности крови к образованию сгустков.
Противопоказания Когда нельзя применять Ксарелто
Не принимайте Ксарелто
- если у вас аллергия на ривароксабан или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечислены в разделе 6)
- если у вас сильное кровотечение (кровотечение)
- если у вас есть заболевание или состояние в части тела, повышающее риск сильного кровотечения (например, язва желудка, раны или кровотечение в головном мозге, недавняя операция на головном мозге или глазах)
- если вы принимаете лекарства для предотвращения свертывания крови (например, варфарин, дабигатран, апиксабан или гепарин), за исключением случаев, когда вы меняете антикоагулянтную терапию или когда вы получаете гепарины через венозный или артериальный катетер, чтобы держать его открытым.
- если у вас заболевание печени, повышающее риск кровотечения,
- во время беременности или кормления грудью
Не принимайте Ксарелто и сообщите своему врачу, если к вам относится какое-либо из описанных условий.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Ксарелто
Перед приемом Ксарелто проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Будьте особенно осторожны с Xarelto
- если у вас повышенный риск кровотечения, которое может возникнуть в таких ситуациях, как:
- умеренное или тяжелое заболевание почек, поскольку функция почек может изменить количество активного лекарства в организме
- если вы принимаете другие лекарства для предотвращения свертывания крови (например, варфарин, дабигатран, апиксабан или гепарин), если вы меняете лечение антикоагулянтами или принимаете гепарин через венозный или артериальный катетер, чтобы держать его открытым (см. раздел «Другие лекарства и Ксарелто» )
- нарушения свертываемости крови
- очень высокое кровяное давление, не контролируемое лекарствами
- заболевания желудка или кишечника, которые могут вызвать кровотечение, такие как воспаление кишечника или желудка, или воспаление пищевода, например, вызванные гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (заболевание, при котором кислотность желудка возвращается в пищевод)
- заболевание кровеносных сосудов в задней части глаза (ретинопатия)
- заболевание легких с увеличенными бронхами, заполненными гноем (бронхоэктатическая болезнь), или предыдущее кровотечение из легких
Если что-либо из вышеперечисленного относится к вам, сообщите своему врачу, прежде чем принимать Ксарелто. Ваш врач примет решение, следует ли вам лечить это лекарство и следует ли за вами находиться под пристальным наблюдением.
Ксарелто не рекомендуется после операции по поводу перелома бедра.
Если операция включает использование катетера или инъекции в позвоночник (например, для эпидуральной или спинальной анестезии для снятия боли):
- Очень важно, чтобы вы принимали Ксарелто точно в то время, которое указал врач.
- Немедленно сообщите своему врачу в случае онемения или слабости в ногах, расстройства кишечника или мочевого пузыря в конце анестезии, потому что в этом случае необходимо срочно вмешаться.
Дети и подростки
Ксарелто не рекомендуется принимать пациентам младше 18 лет. Недостаточно информации о его применении у детей и подростков.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Ксарелто
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать любые другие лекарства, включая лекарства, отпускаемые без рецепта.
- Если вы принимаете:
- некоторые лекарства от грибковых инфекций (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол), если они не наносятся только на кожу
- некоторые противовирусные препараты от ВИЧ / СПИДа (например, ритонавир)
- другие лекарства, используемые для подавления свертывания крови (например, эноксапарин, клопидогрель или антагонисты витамина К, такие как варфарин и аценокумарол)
- противовоспалительные и обезболивающие (например, напроксен или ацетилсалициловая кислота)
- дронедарон, лекарство, используемое для лечения фибрилляции предсердий
Если какое-либо из описанных условий применимо к вам, сообщите своему врачу, прежде чем принимать Ксарелто, так как эффект Ксарелто может быть усилен. Ваш врач решит, следует ли вам лечить это лекарство и следует ли за вами тщательно наблюдать.
Если ваш врач считает, что у вас повышенный риск развития язв желудка или кишечника, он может назначить профилактическое лечение язвы.
- Если вы принимаете:
- некоторые лекарства для лечения эпилепсии (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал)
- Зверобой (Hypericum perforatum), лекарственное средство от депрессии,
- рифампицин, антибиотик
Если что-либо из вышеперечисленного относится к вам, сообщите своему врачу, прежде чем принимать Ксарелто, так как эффекты Ксарелто могут быть уменьшены. Ваш врач решит, следует ли вам лечиться с помощью Ксарелто и следует ли держать вас под пристальным наблюдением.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Не принимайте Ксарелто, если вы беременны или кормите грудью. Если есть возможность забеременеть, используйте надежный метод контроля над рождаемостью во время приема Ксарелто. Если вы забеременели во время приема этого лекарства, немедленно сообщите об этом своему врачу, который решит, как продолжить лечение.
Вождение и использование машин
Ксарелто может вызвать головокружение (частый побочный эффект) или обморок (необычный побочный эффект) (см. Раздел 4 «Возможные побочные эффекты»). При появлении этих симптомов не садитесь за руль и не используйте машины.
Ксарелто содержит лактозу.
Если врач сказал вам, что у вас «непереносимость некоторых сахаров», обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Доза, способ и время приема Как использовать Ксарелто: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Какую дозу принимать
Рекомендуемая доза - одна таблетка (10 мг) 1 раз в сутки.
Таблетку желательно проглотить, запивая небольшим количеством воды.
Ксарелто можно принимать с пищей или без нее.
Если вам трудно проглотить таблетку целиком, узнайте у врача, как принимать Ксарелто в противном случае. Таблетку можно растолочь и смешать с небольшим количеством воды или яблочного пюре непосредственно перед приемом.
При необходимости ваш врач может дать вам измельченную таблетку Ксарелто через трубку, вставленную в желудок.
Когда принимать Ксарелто
Примите первую таблетку через 6-10 часов после операции.
Затем принимайте по одной таблетке в день, пока врач не скажет вам прекратить.
Старайтесь всегда принимать таблетки в одно и то же время дня, чтобы вам было легче их запомнить.
Если у вас была серьезная операция на бедре, вам обычно нужно принимать таблетки в течение 5 недель.
Если у вас была серьезная операция на колене, вам обычно нужно принимать таблетки в течение 2 недель.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Ксарелто
Если вы приняли больше Ксарелто, чем предусмотрено
Если вы приняли слишком много таблеток Ксарелто, немедленно обратитесь к врачу. Если вы приняли слишком много Ксарелто, увеличивается риск кровотечения.
Если вы забыли принять Ксарелто
Если вы забыли дозу, примите ее, как только вспомните. Примите следующую таблетку на следующий день, а затем продолжайте принимать по одной таблетке в день, как и раньше.
Не принимайте двойную дозу, если вы забыли таблетку.
Если вы перестанете принимать Ксарелто
Не прекращайте прием Ксарелто, не посоветовавшись предварительно с врачом, потому что Ксарелто предотвращает развитие серьезного состояния.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Ксарелто
Как и все лекарства, Ксарелто может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Как и другие аналогичные лекарства (антитромботические средства), Ксарелто может вызвать потенциально опасное для жизни кровотечение. Обильное кровотечение может вызвать внезапное падение артериального давления (шок). В некоторых случаях кровотечение может не возникать. Быть очевидным.
Возможные побочные эффекты, которые могут указывать на кровотечение:
Немедленно сообщите своему врачу, если заметите какой-либо из следующих побочных эффектов:
- длительная или чрезмерная кровопотеря
- необычная слабость, усталость, бледность кожи, головокружение, головная боль, отек неизвестного происхождения, одышка, боль в груди или стенокардия, которые могут быть признаками кровотечения,
Ваш врач может решить внимательно следить за вами или изменить тип лечения.
Общий список возможных побочных эффектов:
Часто (им может быть подвержено до 1 из 10 пользователей)
- кровотечение в желудке или кишечнике, урогенитальное кровотечение (включая кровь в моче и обильные менструации), кровотечение из носа, кровотечение из десен
- кровотечение в глазу (включая кровотечение в белке глаза)
- кровотечение в ткани или полость тела (гематома, синяк)
- кровохарканье
- кровотечение из кожи или под кожей
- кровотечение после операции
- потеря крови или жидкости из хирургической раны
- отек конечностей
- боль в конечностях
- высокая температура
- уменьшение количества красных кровяных телец, что может вызвать бледность, слабость или одышку
- боль в желудке, расстройство желудка, тошнота или рвота, запор, диарея
- низкое кровяное давление (симптомы включают головокружение или обморок при стоянии)
- снижение силы и энергии (слабость, утомляемость), головная боль, головокружение,
- сыпь, зуд
- нарушение функции почек (это можно установить с помощью анализов, проведенных врачом)
- повышение некоторых ферментов печени в анализах крови
Нечасто (им может быть подвержено до 1 из 100 пользователей)
- кровоизлияние в мозг или внутри черепа
- кровотечение в одном суставе, вызывающее боль и отек
- обморок
- недомогание
- сухость во рту
- быстрое сердцебиение
- аллергические реакции, в том числе кожные аллергические реакции
- крапивница
- нарушение функции печени (это может быть установлено с помощью анализов, проведенных врачом)
- анализы крови могут показать повышение билирубина, некоторых ферментов поджелудочной железы или печени или количества тромбоцитов
Редко (им может быть подвержено до 1 из 1000 пользователей)
- кровотечение в мышце
- локализованный отек
- пожелтение кожи и глаз (желтуха)
- образование скоплений крови (гематомы) в паху как осложнение сердечной процедуры, которая включает введение катетера в артерию ноги (псевдоаневризма)
Частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных)
- повышенное давление в мышцах ног или рук после «кровотечения», которое вызывает боль, отек, изменение чувствительности, онемение или паралич (синдром компартмента после «кровотечения»)
- почечная недостаточность после сильного кровотечения
С момента утверждения лекарства наблюдались следующие побочные эффекты: ангионевротический отек и аллергический отек (отек лица, губ, рта, языка или горла).
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке и в каждом блистере после EXP / EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Это лекарство не требует особых условий хранения.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Состав и лекарственная форма
Что содержит Ксарелто
- Действующее вещество - ривароксабан. Каждая таблетка содержит 10 мг ривароксабана.
- Остальные ингредиенты:
Ядро таблетки: микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, моногидрат лактозы, гипромеллоза, лаурилсульфат натрия, стеарат магния.
Покрытие таблетки: макрогол 3350, гипромеллоза, диоксид титана (E 171), красный оксид железа (E 172).
Как выглядит Ксарелто и что содержится в упаковке
Таблетки Xarelto 10 мг, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, светло-красного цвета, с тиснением в виде креста BAYER на одной стороне и цифры «10» и треугольника на другой стороне. Таблетки поставляются в блистерных упаковках картонных коробок. 10 или 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или перфорированных блистеров с единичной дозой в картонных коробках по 10 x 1 или 100 x 1 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или в групповых упаковках, по 10 упаковок, каждая из которых содержит 10 x 1 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
XARELTO 10 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
▼ Лекарственный препарат, подлежащий дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях. См. Раздел 4.8 для получения информации о том, как сообщать о побочных реакциях.
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана.
Наполнитель с известными эффектами:
каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 26,51 мг лактозы (в виде моногидрата), см. раздел 4.4.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка (таблетка), покрытая пленочной оболочкой.
Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, светло-красного цвета (диаметр 6 мм, радиус кривизны 9 мм), с тисненым крестом BAYER на одной стороне и цифрой 10 и треугольником на другой стороне.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Рекомендуемая доза составляет 10 мг ривароксабана один раз в сутки перорально. Начальную дозу следует принять через 6-10 часов после операции при условии достижения гемостаза.
Продолжительность лечения зависит от индивидуального риска венозной тромбоэмболии, определяемого видом ортопедической операции.
• Пациентам, перенесшим обширную операцию на бедре, рекомендуется 5-недельное лечение.
• Пациентам, перенесшим серьезную операцию на колене, рекомендуется 2-недельное лечение.
В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять Ксарелто и продолжить на следующий день обычным приемом один раз в день.
Переход с антагонистов витамина К (AVK) на Ксарелто
У пациентов, переходящих с АВК на Ксарелто, Международный нормализованный коэффициент (МНО) будет ложно повышен после приема Ксарелто. МНО не предназначено для измерения антикоагулянтной активности Ксарелто и поэтому не должно использоваться (см. Раздел 4.5).
Переход с Ксарелто на антагонисты витамина К (АВК)
При переходе с Ксарелто на АВК существует вероятность неадекватного антикоагулянтного эффекта. Каждый раз при замене другого антикоагулянта необходимо обеспечить адекватный и постоянный уровень антикоагуляции. Обратите внимание, что Xarelto может помочь поднять INR.
Пациентам, переходящим с Ксарелто на АВК, АВК следует вводить в комбинации до тех пор, пока МНО не станет ≥ 2,0. В первые два дня переходной фазы дозировка АВК должна быть начальной стандартной дозой, а затем будет основываться на «МНО».В фазе сопутствующего лечения Ксарелто и АВК МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто, но перед следующей дозой. После прекращения приема Ксарелто можно определить соответственно МНО. Надежно не менее чем через 24 часа. прошло часов с момента последней дозы (см. разделы 4.5 и 5.2).
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто
У пациентов, проходящих лечение парентеральным антикоагулянтом, прекратите лечение парентеральным антикоагулянтом и начните терапию Ксарелто за 0–2 часа до времени, когда назначено следующее парентеральное лекарственное средство (например, гепарин низкой массы). Молекулярный) или после прекращения непрерывного приема. парентеральное лекарственное средство (например, нефракционированный гепарин внутривенно).
Переход с Ксарелто на парентеральные антикоагулянты
Введите первую дозу парентерального антикоагулянта, когда должна была быть введена следующая доза Ксарелто.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
Ограниченные клинические данные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) указывают на то, что концентрации ривароксабана в плазме значительно увеличиваются. Таким образом, Ксарелто следует назначать таким пациентам с осторожностью. Не рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина.
Коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл / мин) (см. Раздел 5.2).
Печеночная недостаточность
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени и Чайлд-Пью B и C (см. Разделы 4.3 и 5.2).
Пожилое население
Коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Масса тела
Коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Секс
Коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Ксарелто у детей в возрасте 0–18 лет не оценивались. Ввиду отсутствия данных Ксарелто не рекомендуется применять детям младше 18 лет.
Способ применения
Для перорального применения. Ксарелто можно принимать во время еды или без нее (см. Разделы 4.5 и 5.2).
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ксарелто можно измельчить и смешать с небольшим количеством воды или яблочного пюре непосредственно перед применением и принимать перорально.
После измельчения таблетку Ксарелто можно также вводить через желудочный зонд при условии подтверждения правильного размещения трубки. Измельченную таблетку следует ввести через желудочный зонд с небольшим количеством воды, после чего его следует промыть водой (см. Раздел 5.2).
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Идет клинически значимое кровотечение.
Травмы или состояния, при которых существует значительный риск сильного кровотечения. К ним могут относиться недавние или продолжающиеся язвы желудка, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинномозговом или офтальмологическом вмешательстве, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известные или предполагаемые варикозные расширения вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или обширные внутриспинальные аневризмы. или дисфункции внутримозговых сосудов.
Сопутствующее лечение другими антикоагулянтами, такими как нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и др.), Производные гепарина (фондапаринукс и др.), Пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатран этексилат, апиксабан и др.), За исключением конкретный случай изменения антикоагулянтной терапии (см. раздел 4.2) или когда нефракционированные гепарины вводятся в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального катетера, венозного или артериального (см. раздел 4.5).
Нарушения со стороны печени, связанные с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечений, включая пациентов с циррозом печени с Чайлд-Пью B и C.
Беременность и период лактации (см. Раздел 4.6).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Риск кровотечения
Некоторые субпопуляции пациентов, подробно описанные ниже, имеют повышенный риск кровотечения. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением за признаками и симптомами кровотечений и анемии после начала лечения (см. Раздел 4.8). Это можно сделать с помощью регулярных медицинских осмотров, тщательного контроля дренажа хирургической раны и определения периодического гемоглобина.
Любое снижение гемоглобина или артериального давления неизвестного происхождения должно сопровождаться поиском вспышки кровотечения.
Хотя лечение ривароксабаном не требует постоянного мониторинга воздействия, измерение уровней ривароксабана с помощью откалиброванного количественного анализа анти-фактора Ха может быть полезным в исключительных ситуациях, когда знание воздействия ривароксабана может быть полезным при принятии клинического решения, например, в случаях передозировки и экстренная хирургия (см. разделы 5.1 и 5.2).
Почечная недостаточность
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ривароксабана в плазме может значительно увеличиться (в среднем в 1,6 раза); это может увеличить риск кровотечения. Ксарелто следует применять с осторожностью у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл / мин. Не рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина.
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–49 мл / мин), принимающих одновременно другие лекарственные препараты, которые приводят к повышению концентрации ривароксабана в плазме, Ксарелто следует применять с осторожностью (см. Раздел 4.5).
Взаимодействие с другими лекарствами
Применение Ксарелто не рекомендуется пациентам, принимающим системные азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти активные вещества являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp и могут поэтому увеличьте концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимой степени (в среднем в 2,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения (см. раздел 4.5).
Соблюдайте осторожность, если пациенты получают одновременное лечение лекарственными средствами, влияющими на гемостаз, такими как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота (АСК) и антитромбоцитарные препараты. Пациентам с риском развития язвенной болезни это может быть целесообразно. профилактическое лечение (см. раздел 4.5).
Другие факторы риска кровотечений
Как и другие антитромботические средства, ривароксабан следует с осторожностью назначать пациентам с высоким риском кровотечения, например при:
• врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия
• другие желудочно-кишечные заболевания без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к кровотечениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) сосудистая ретинопатия
• бронхоэктатическая болезнь или легочное кровотечение в анамнезе
Хирургия перелома бедра
Ривароксабан не оценивался в интервенционных клинических испытаниях у пациентов, перенесших операцию по поводу перелома бедра, для оценки эффективности и безопасности.
Спинальная / эпидуральная анестезия или пункция
В случае нейроаксиальной анестезии (спинальная / эпидуральная анестезия) или спинальной / эпидуральной пункции пациенты, получающие антитромботические препараты для предотвращения тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич. Этот риск может увеличиваться в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или комбинированного применения лекарственных средств, изменяющих гемостаз. Риск также может увеличиваться в случае травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции. Пациентов следует часто контролировать. признаки и симптомы неврологических изменений (например, онемение или слабость в нижних конечностях, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При наличии неврологического нарушения требуется немедленная диагностика и лечение. взаимосвязь между ожидаемой пользой и риском у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию или у пациентов, которым запланирована антикоагулянтная терапия для антитромботической профилактики.
Чтобы снизить потенциальный риск кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной / спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Предпочтительно установить или удалить эпидуральный катетер или выполнить пункцию. y поясничный отдел позвоночника, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как низкий (см. раздел 5.2).
Между последним введением ривароксабана и удалением эпидурального катетера должно пройти не менее 18 часов. После удаления катетера должно пройти не менее 6 часов до введения следующей дозы ривароксабана.
В случае травматической пункции прием ривароксабана следует отложить на 24 часа.
Рекомендации по дозировке до и после инвазивных процедур и операций, кроме плановой замены тазобедренного или коленного сустава.
Если требуется инвазивная процедура или операция, лечение Ксарелто 10 мг следует прекратить, если это возможно и на основании клинического заключения врача, по крайней мере, за 24 часа до операции.
Если процедуру нельзя отложить, следует оценить повышенный риск кровотечения в зависимости от срочности вмешательства.
Лечение Ксарелто следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или операции, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут адекватный гемостаз на основании оценки врача (см. Раздел 5.2).
Пожилое население
Пожилой возраст может вызвать повышенный риск кровотечения (см. Раздел 5.2).
Информация о вспомогательных веществах
Ксарелто содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Ингибиторы CYP3A4 и P-gp
Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг один раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) привело к увеличению средней AUC ривароксабана в 2,6 / 2,5 раза и средней Cmax ривароксабана в 1,7 / 1,6 раза, при этом значительно усиление фармакодинамических эффектов: это может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому использование Ксарелто не рекомендуется пациентам, принимающим азольные противогрибковые препараты, такие как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, системно или с ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти активные вещества являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (см. Раздел 4.4).
Ожидается, что активные вещества, которые значительно ингибируют только один из метаболических путей ривароксабана, CYP3A4 или P-gp, в меньшей степени увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме. Например, кларитромицин (500 мг два раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и слабым или умеренным ингибитором P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средней AUC ривароксабана и увеличение Cmax в 1,4 раза. не считается клинически значимым (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел 4.4).
Эритромицин (500 мг 3 раза в день), который умеренно ингибирует CYP3A4 и P-gp, вызывал увеличение средних значений AUC и Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Это повышение не считается клинически значимым.
У субъектов с легкой почечной недостаточностью эритромицин (500 мг три раза в день) вызывал в среднем 1,8-кратное увеличение средней AUC ривароксабана и 1,6-кратное увеличение Cmax по сравнению с пациентами с нормальными нормальными почками. У пациентов с умеренным нарушением функции почек эритромицин вызывал в среднем 2,0-кратное увеличение средней AUC ривароксабана и 1,6-кратное увеличение C по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина складывается с эффектом почечной недостаточности (см. Раздел 4.4).
Флуконазол (400 мг один раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4, увеличивал среднюю AUC ривароксабана в 1,4 раза и среднюю Cmax в 1,3 раза. Это увеличение не считается клинически значимым (для пациентов с почечной недостаточностью: см. Раздел 4.4).
Из-за ограниченных клинических данных, доступных для дронедарона, следует избегать его одновременного приема с ривароксабаном.
Антикоагулянты
После одновременного приема эноксапарина (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался аддитивный эффект на активность антифактора Ха в отсутствие дополнительных эффектов на тесты коагуляции (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не оказывает никакого действия y изменил фармакокинетику ривароксабана.
Из-за повышенного риска кровотечения следует соблюдать осторожность в случае одновременного лечения любым другим антикоагулянтом (см. Разделы 4.3 и 4.4).
НПВП / антиагреганты
После одновременного приема ривароксабана (15 мг) и напроксена 500 мг не наблюдалось клинически значимого увеличения времени кровотечения. Однако у некоторых людей фармакодинамический ответ может быть более выраженным.
При совместном применении с ривароксабаном и 500 мг ацетилсалициловой кислоты клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.
Клопидогрел (ударная доза 300 мг, а затем поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал какого-либо фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), но в субпопуляции пациентов наблюдалось соответствующее увеличение времени кровотечения, не связанное со степенью агрегации тромбоцитов. или уровни Р-селектина или рецептора GPIIb / IIIa.
Соблюдайте осторожность, если пациенты получают одновременно НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагреганты, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечения (см. Раздел 4.4).
Варфарин
Переход от варфарина, антагониста витамина К (МНО от 2,0 до 3,0), на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО между 2,0 и 3,0) привел к увеличению протромбинового времени / МНО (неопластин) больше. чем аддитивный (могут наблюдаться единичные значения INR до 12), тогда как эффекты на aPTT, ингибирование активности фактора Xa и потенциал эндогенного тромбина (ETP) были дополнительными.
Если желательны фармакодинамические эффекты ривароксабана в переходный период, можно использовать тесты на активность против фактора Ха, PiCT и Heptest, поскольку на них не влияет варфарин. На четвертый день после последней дозы варфарина все тесты (включая PT, aPTT, ингибирование активности фактора Ха и ETP) отражают только эффект ривароксабана.
Если желательны фармакодинамические эффекты варфарина в переходный период, можно использовать МНО при минимальной концентрации (Cvalle) ривароксабана (через 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку в это время ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот тест.
Фармакокинетических взаимодействий между варфарином и ривароксабаном не наблюдалось.
Индукторы CYP3A4
Совместное применение ривароксабана и мощного индуктора CYP3A4 рифампицина привело к снижению средней AUC ривароксабана примерно на 50% с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов. Совместное использование ривароксабана и других мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum)) может снизить концентрацию ривароксабана в плазме. Следовательно, следует избегать одновременного приема сильных индукторов CYP3A4, если за пациентом не наблюдают признаков и симптомов тромбоза.
Другие методы лечения суставов
Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении с ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (протон ингибитора помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует какие-либо из основных изоформ CYP, таких как CYP3A4.
Клинически значимых взаимодействий с пищей не наблюдалось (см. Раздел 4.2).
Лабораторные параметры
Параметры коагуляции (например, ПВ, АЧТВ, HepTest) изменяются, как и ожидалось, из-за механизма действия ривароксабана (см. Раздел 5.1).
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Безопасность и эффективность Ксарелто у беременных не установлены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, внутреннего риска кровотечения и доказательств того, что ривароксабан проникает через плаценту, Ксарелто противопоказан во время беременности ( см. раздел 4.3).
Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.
Время кормления
Безопасность и эффективность Ксарелто у кормящих женщин не установлены. Данные на животных показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Следовательно, Ксарелто противопоказан в период лактации (см. Раздел 4.3). Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении / воздержании от терапии.
Плодородие
Специальных исследований ривароксабана для определения его влияния на фертильность у мужчин и женщин не проводилось. В исследовании фертильности самцов и самок на крысах не наблюдалось никаких эффектов (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Ксарелто оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, таких как обмороки (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто) (см. Раздел 4.8). Пациентам, испытывающим эти реакции, нежелательные явления не следует водить или работать с техникой.
04.8 Побочные эффекты
Безопасность ривароксабана была определена в одиннадцати исследованиях фазы III с участием 32 625 пациентов, получавших ривароксабан (см. Таблицу 1).
Таблица 1: Количество изученных пациентов, максимальная суточная доза и продолжительность лечения в исследованиях фазы III
* Пациенты, получившие хотя бы одну дозу ривароксабана
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (см. Раздел 4.4 и «Описание конкретных побочных реакций» ниже). Наиболее частыми кровотечениями (≥4%) были носовое кровотечение (5,9%) и кровотечение из желудочно-кишечного тракта (4,2%).
В целом побочные эффекты, связанные с лечением, наблюдались примерно у 67% пациентов, получавших хотя бы одну дозу ривароксабана. Примерно у 22% пациентов наблюдались побочные эффекты, которые исследователи считали связанными с лечением. У пациентов, получавших Ксарелто 10 мг и перенесших операцию по замене тазобедренного или коленного сустава, а также у пациентов, госпитализированных по медицинским показаниям, кровотечения произошли примерно у 6,8% и 12,6% пациентов соответственно, а анемия возникла примерно у 5,9% и 2,1% пациентов. соответственно. У пациентов, получавших 15 мг Ксарелто два раза в день, затем 20 мг один раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА, или 20 мг один раз в день для предотвращения рецидивов ТГВ и ТЭЛА, кровотечения возникали примерно у 27,8% пациентов, а анемия возникала в примерно 2,2% пациентов. У пациентов, получавших лечение для профилактики инсульта и системной эмболии, сообщалось о кровотечении любого типа или степени с частотой 28 на 100 пациенто-лет и анемии с частотой 2,5 на 100 пациенто-лет. .У пациентов, получавших лечение для профилактики атеротромботических событий после острого коронарного синдрома (ОКС), кровотечение любой степени тяжести сообщалось с частотой 22 на 100 пациенто-лет. Анемия сообщалась с частотой 1,4 на 100 пациенто-лет. .
Табличный список побочных реакций
Побочные реакции, наблюдаемые при применении Xarelto, перечислены в таблице 2 ниже и классифицированы по системным органам (согласно MedDRA) и по частоте.
Частоты определяются следующим образом:
очень часто (≥ 1/10)
общие (≥ 1/100,
нечасто (≥ 1/1000,
редко (≥ 1/10 000,
очень редко (
неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным).
Таблица 2: Все побочные реакции, связанные с лечением, зарегистрированные у пациентов в исследованиях фазы III
Наблюдается в профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.
B наблюдается при лечении ТГВ и ТЭЛА, а также в профилактике рецидивов, что очень часто встречается у женщин.
C наблюдается редко для профилактики атеротромботических событий у пациентов после ОКС (после чрескожного коронарного вмешательства)
Описание избранных побочных реакций
Из-за его фармакологического механизма действия использование Ксарелто может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения в любой ткани или органе, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) различаются в зависимости от места и степени кровотечения и / или анемии (см. Раздел 4.9 «Ведение кровотечения»). В клинических исследованиях во время длительного лечения ривароксабаном кровотечение из слизистой оболочки (например, носовое кровотечение, кровотечение из десен, желудочно-кишечного и мочеполового тракта) и анемия регистрировались чаще, чем при лечении АВК.Для адекватного клинического наблюдения это может быть важным, при необходимости провести лабораторные проверки гемоглобина / гематокрита для выявления скрытого кровотечения. Риск кровотечения может быть увеличен у определенных категорий пациентов, например. у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и / или леченных в сочетании с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз (см. Риск геморрагии в разделе 4.4). Менструация может быть более интенсивной и / или продолжительной. Осложнения, связанные с кровотечением, могут проявляться слабостью, астенией, бледностью , головокружение, головная боль или припухлость неизвестного происхождения, одышка и шок неизвестного происхождения. В некоторых случаях симптомы ишемии сердца, такие как боль в груди или стенокардия, наблюдались как следствие анемии. При применении Ксарелто сообщалось об известных осложнениях тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность из-за гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, следует учитывать возможность кровотечения.
Замечания постмаркетинговый
Сообщалось о следующих побочных реакциях, связанных с постмаркетинговым периодом в связи с использованием Ксарелто. Частота этих побочных реакций, о которых сообщалось в опыте постмаркетинговый невозможно оценить.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек и аллергический отек (в объединенных исследованиях III фазы эти явления были редкими (≥ 1/1000,
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение) (в объединенных исследованиях фазы III эти явления были редкими (≥ 1/10 000,
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (в объединенных исследованиях фазы III эти явления были редкими (≥ 1/1000,
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, имеет важное значение, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного продукта. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через Итальянское агентство по лекарственным средствам. , сайт: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка
Сообщалось о редких случаях передозировки до 600 мг без кровотечения или других побочных реакций. Из-за ограниченного всасывания ожидается эффект потолка без дальнейшего увеличения средней экспозиции в плазме при сверхтерапевтических дозах 50 мг ривароксабана или выше.
Не существует специального антидота, который мог бы противодействовать фармакодинамическим эффектам ривароксабана.
В случае передозировки ривароксабана можно рассмотреть возможность использования активированного угля для снижения абсорбции.
Управление кровотечением
Если у пациента, принимающего ривароксабан, возникает кровотечение, последующее введение ривароксабана следует отложить или, в зависимости от ситуации, прекратить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно от 5 до 13 часов (см. Раздел 5.2).Ведение пациента должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости может быть выполнено подходящее симптоматическое лечение, такое как механическое сдавливание (например, в случае тяжелого носового кровотечения), хирургический гемостаз с контрольными процедурами. «Кровотечение, восстановление жидкости и поддержание гемодинамики, введение продуктов крови (концентратов эритроцитов или свежезамороженной плазмы, в зависимости от ассоциированной анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.
Если кровотечение невозможно контролировать описанными мерами, можно рассмотреть возможность введения определенного прокоагулянтного агента для отмены антикоагулянтного эффекта, такого как концентрат протромбинового комплекса (PCC), активированный концентрат протромбинового комплекса (APCC).) Или рекомбинантный фактор VIIa (r -FVIIa).
Однако на сегодняшний день существует очень ограниченный клинический опыт использования этих продуктов у пациентов, принимающих ривароксабан. Рекомендация также основана на ограниченных доклинических данных. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa, корректируя его дозировку в зависимости от улучшения кровотечения. В зависимости от местной доступности в случае сильного кровотечения следует проконсультироваться со специалистом по коагуляции (см. Раздел 5.1).
Ожидается, что сульфат протамина и витамин К не влияют на антикоагулянтную активность ривароксабана. Опыт применения транексамовой кислоты у субъектов, принимающих ривароксабан, ограничен, в то время как опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина отсутствует. Нет никакого научного обоснования возможной пользы или опыта применения десмопрессина системного гемостата у субъектов, получавших ривароксабан. Из-за высокого связывания с белками плазмы ривароксабан вряд ли поддается диализу.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Прямой ингибитор фактора Ха, код АТС: B01AF01.
Механизм действия
Ривароксабан - прямой и высокоселективный ингибитор фактора Ха с пероральной биодоступностью. Ингибирование фактора Ха нарушает внутренние и внешние пути каскада свертывания и ингибирует как образование тромбина, так и развитие тромба.Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), и его влияние на тромбоциты не продемонстрировано.
Фармакодинамические эффекты
Дозозависимое ингибирование активности фактора Ха наблюдалось у «людей».
При тестировании с неопластином протромбиновое время (ПВ) зависит от дозы ривароксабана и тесно коррелирует с концентрациями в плазме (значение r, равное 0,98). Иные результаты получены с другими реагентами. PT должен быть выражен в секундах, потому что INR (международное нормализованное отношение) откалибровано и подтверждено только для кумаринов и не может использоваться для других антикоагулянтов. У пациентов, перенесших серьезную ортопедическую операцию, 5/95 процентилей PT (неопластин) 2 - через 4 часа после приема таблеток (т.е. когда эффект максимален) колеблется от 13 до 25 с (исходные значения до операции от 12 до 15 с).
В клиническом фармакологическом исследовании, изучающем способность противодействовать фармакодинамическим эффектам ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n = 22), эффекты однократных доз (50 МЕ / кг) двух разных типов ПКК, один КПК при трех факторах (факторах) II, IX и X) и 4-факторный PCC (факторы II, VII, IX и X). Трехфакторный PCC снизил средние значения PT для неопластина примерно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 секунды, наблюдаемым при использовании 4-факторного PCC. Напротив, 3-факторный PCC имел больший и более быстрый общий эффект антагонизма изменений в выработке эндогенного тромбина, чем 4-факторный PCC (см. Раздел 4.9).
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и HepTest увеличивались в зависимости от дозы; однако они не рекомендуются для определения фармакодинамических эффектов ривароксабана.
Во время лечения ривароксабаном мониторинг параметров свертывания крови в клинической практике не требуется. Однако при клинических показаниях уровни ривароксабана в плазме можно измерить с помощью надлежащим образом откалиброванного теста на антифактор Ха (см. Раздел 5.2).
Клиническая эффективность и безопасность
Клиническая программа ривароксабана была создана для демонстрации эффективности ривароксабана в профилактике ВТЭ, т. Е. Проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, перенесших серьезную ортопедическую операцию на конечностях. Более 9500 пациентов (7 050 подверглись тотальному эндопротезированию тазобедренного сустава и 2 531 подверглись тотальному протезированию коленного сустава) были изучены в рандомизированных, двойных слепых, контролируемых клинических испытаниях фазы III, включенных в программу RECORD.
Лечение ривароксабаном 10 мг один раз в день (1 раз), начатое не ранее чем через 6 часов после операции, сравнивалось с лечением эноксапарином 40 мг один раз в день, начатым за 12 часов до операции.
Во всех трех исследованиях фазы III (см. Таблицу 3) ривароксабан значительно снижал частоту общих ВТЭ (любых венографических или симптоматических ТГВ, нефатальных ТЭЛА и смерти) и крупных ВТЭ (проксимальный ТГВ, ТЭЛА с нефатальным исходом и смерть, связанная с ВТЭ. ), которые являются первичными конечными точками эффективности и ключевыми вторичными конечными точками по умолчанию. Кроме того, во всех трех исследованиях частота симптоматической ВТЭ (симптоматический ТГВ, нефатальная ТЭЛА, смерть, связанная с ВТЭ) была ниже у пациентов, получавших ривароксабан, чем у пациентов, получавших эноксапарин.
Частота появления первичной конечной точки безопасности, большого кровотечения, была сопоставима у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 10 мг, и у пациентов, получавших эноксапарин в дозе 40 мг.
Таблица 3: Данные об эффективности и безопасности, полученные в ходе клинических исследований фазы III
Анализ кумулятивных результатов исследований фазы III подтвердил данные, полученные в отдельных исследованиях, относительно снижения общей ВТЭ, большой ВТЭ и симптоматической ВТЭ при приеме 10 мг ривароксабана один раз в сутки по сравнению с эноксапарином 40 мг один раз в сутки.
В дополнение к программе RECORD фазы III было проведено неинтервенционное открытое поставторизационное когортное исследование (XAMOS) с участием 17 413 пациентов, перенесших обширную операцию на бедре или колене, для сравнения ривароксабана с другими препаратами. Фармакологическая тромбопрофилактика (стандарт лечения) ) в реальной клинической практике. Симптоматические события ВТЭ произошли у 57 пациентов (0,6%) в группе ривароксабана (n = 8 778) и у 88 пациентов (1,0%) в группе стандартного лечения (n = 8635; ОР 0,63; 95% ДИ 0,43–0,91; население изучено на предмет безопасности).
Сильное кровотечение произошло у 35 (0,4%) и 29 (0,3%) пациентов в группах ривароксабана и стандартной медицинской помощи, соответственно (ОР 1,10; 95% ДИ 0,67–1,80). Было обнаружено, что результаты неинтервенционного исследования согласуются с результатами рандомизированных опорных исследований.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований с Xarelto в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении тромбоэмболических событий.
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований препарата Ксарелто во всех подгруппах педиатрической популяции в целях профилактики тромбоэмболических осложнений (информацию о применении в педиатрии см. В разделе 4.2).
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Ривароксабан быстро всасывается, и пиковые концентрации (Cmax) наступают через 2-4 часа после приема таблетки.
Пероральная абсорбция ривароксабана почти завершена, а биодоступность таблеток 2,5 мг и 10 мг при пероральном приеме высока (80–100%), независимо от приема пищи или приема пищи. Прием во время еды не влияет на AUC или C ривароксабана в дозе 2,5 и 10 мг. Таблетки ривароксабана 2,5 и 10 мг можно принимать во время еды или без нее.
Фармакокинетика ривароксабана примерно линейна до примерно 15 мг один раз в сутки. В более высоких дозах ривароксабан демонстрирует ограниченную абсорбцию при растворении, со сниженной биодоступностью и сниженной скоростью абсорбции при повышенных дозах. Это более выражено при голодании, чем после еды.
Вариабельность фармакокинетики ривароксабана умеренная, с индивидуальной вариабельностью (CV%) от 30% до 40%, за исключением дня операции и дня после операции, когда вариабельность воздействия высока (70%).
Абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Сообщалось о снижении AUC и Cmax на 29% и 56% по сравнению с таблеткой, когда гранулы ривароксабана попадают в проксимальный отдел тонкой кишки. Воздействие еще больше снижается, когда ривароксабан попадает в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следовательно, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как всасывание ривароксабана и, следовательно, его воздействие может быть уменьшено.
Биодоступность (AUC и Cmax) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, вводимого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или ресуспендированной в воде и вводимой через желудочный зонд с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с целой таблеткой. Ввиду предсказуемого и дозозависимого фармакокинетического профиля ривароксабана результаты биодоступности, полученные в этом исследовании, вероятно, применимы даже к более низким дозам ривароксабана.
Распределение
У людей связывание с белками плазмы высокое и достигает примерно 92-95%, причем основным компонентом связывания является сывороточный альбумин. Объем распределения умеренный, с Vss около 50 литров.
Биотрансформация и устранение
Примерно 2/3 введенной дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации; одна половина затем выводится через почки, а другая половина - с фекалиями. Примерно 1/3 введенной дозы ривароксабана выводится непосредственно через почки с мочой в виде неизмененного активного вещества, в основном за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется через CYP3A4, CYP2J2 и CYP-независимые механизмы. Окислительная деградация морфолиноновой группы и гидролиз амидных связей являются основными центрами биотрансформации. in vitro, ривароксабан является субстратом транспортных белков P-gp (P-гликопротеин) и Bcrp (белок устойчивости к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является основным соединением, присутствующим в плазме человека, в котором не обнаруживаются основные или активные циркулирующие метаболиты. При системном клиренсе около 10 л / ч ривароксабан можно определить как вещество с низким клиренсом. После внутривенного введения дозы 1 мг период полувыведения составляет приблизительно 4,5 ч. После перорального введения дозы 10 мг выведение ограничивается скоростью абсорбции. Выведение ривароксабана из плазмы происходит со средним конечным периодом полувыведения 5-9 часов у молодых людей и 11-13 часов у пожилых людей.
Особые группы населения
Секс
Не было клинически значимых различий в фармакокинетике и фармакодинамике между пациентами мужского и женского пола.
Пожилое население
Более высокие концентрации в плазме наблюдались у пожилых пациентов, чем у более молодых пациентов, со средними значениями AUC примерно в 1,5 раза выше, в основном из-за снижения общего (очевидного) почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.
Весовые категории
Крайняя масса тела (120 кг) оказывала только «уменьшенное» влияние на концентрацию ривароксабана в плазме (менее 25%). Коррекция дозы не требуется.
Межэтнические различия
Никаких клинически значимых межэтнических различий в отношении фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана у пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев не наблюдалось.
Печеночная недостаточность
Лишь незначительные изменения фармакокинетики ривароксабана (среднее увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) наблюдались у пациентов с циррозом и легкой печеночной недостаточностью (классифицируются как Чайлд-Пью A), что почти сопоставимо с таковыми в контрольной группе здоровых пациентов. классифицированный как Чайлд-Пью B), средняя AUC ривароксабана была значительно увеличена в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC была увеличена в 2,6 раза. У этих пациентов также наблюдалось снижение элиминации ривароксабана почками, как и у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Нет данных для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Подавление активности фактора Ха было увеличено в 2,6 раза у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами; ПП также увеличен в 2,1 раза. Было обнаружено, что пациенты с умеренной печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что приводит к увеличению наклона корреляции PK / PD между концентрацией и PT.
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией, и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени с Чайлд-Пью B и C (см. Раздел 4.3).
Почечная недостаточность
Было отмечено увеличение экспозиции ривароксабана, связанное со снижением функции почек, о чем свидетельствует определение клиренса креатинина. У субъектов с легким (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), умеренным (клиренс креатинина) почечной недостаточностью 30-49 мл / мин) и тяжелая (клиренс креатинина 15–29 мл / мин) концентрации ривароксабана в плазме (AUC) увеличивались в 1,4, 1,5 и 1,6 раза соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью общее ингибирование активности фактора Ха было увеличено в 1,5, 1,9 и 2,0 раза, соответственно. по сравнению со здоровыми добровольцами; аналогично, PT увеличился в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Нет данных для пациентов с клиренсом креатинина.
Из-за высокого связывания с белками плазмы ривароксабан не поддается диализу.
Не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина.
Фармакокинетические данные у пациентов
У пациентов, получавших ривароксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), получающих 10 мг один раз в день, геометрическая средняя концентрация (диапазон прогноза 90%) через 2-4 часа и приблизительно через 24 часа после приема дозы (что приблизительно представляет собой максимум и минимум). концентрация в диапазоне приема) составила 101 (7 - 273) и 14 (4 - 51) мкг / л соответственно.
Фармакокинетическая / фармакодинамическая взаимосвязь
Фармакокинетическая / фармакодинамическая (FC / FD) взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме и различными конечными точками FD (ингибирование фактора Ха, PT, aPTT, HepTest) оценивалась после введения широкого спектра доз (5-30 мг два раза в день). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего описывалась с помощью модели Emax. Для PT модель с линейным пересечением, как правило, лучше всего описывает данные. В зависимости от различных используемых реагентов PT, наклон значительно различается. Когда использовался PT Neoplastin, исходный PT составлял около 13 с, а наклон - около 3-4 с / (100 мкг / л). Результаты анализов FC / FD в фазах II и III были сопоставимы с данными, полученными у здоровых субъектов. Фактор Xa и PT на исходном уровне подверглись хирургическому воздействию, что привело к разнице в соотношении наклона кривой концентрации к периоду между днем после операции и стабильным состоянием.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Ксарелто у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные не показывают особой опасности для человека на основе традиционных исследований фармакология безопасности, токсичность однократной дозы, фототоксичность, генотоксичность, потенциальная канцерогенность и токсичность для несовершеннолетних.
Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности повторных доз, были в основном обусловлены чрезмерной фармакодинамической активностью ривароксабана. У крыс наблюдались повышенные уровни IgG и IgA в плазме крови при клинически значимых уровнях воздействия.
У крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов или самок. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, связанную с механизмом фармакологического действия ривароксабана (например, осложнения, связанные с кровотечением). При клинически значимых концентрациях в плазме эмбрионетоксичность (постимплантационная потеря, отсроченная / прогрессирующая оссификация, множественные слегка окрашенные пятна на печени), повышенная частота встречаемости Общие пороки развития и аномалии плаценты В пред- и постнатальном исследовании на крысах при дозах, токсичных для матери, наблюдалось снижение жизнеспособности потомства.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро планшета
Микрокристаллическая целлюлоза
Кроскармеллоза натрия
Моногидрат лактозы
Гипромеллоза
Лаурилсульфат натрия
Стеарат магния
Пленка для покрытия
Макрогол 3350
Гипромеллоза
Диоксид титана (E171)
Красный оксид железа (E172)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистеры из полипропилена / алюминиевой фольги или блистеры из ПВХ / ПВДХ / алюминиевой фольги в картонных коробках по 5, 10 или 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или перфорированные блистеры с единичной дозой в картонных коробках по 10 x 1 или 100 x 1 таблеток, покрытых оболочкой.
Блистеры из ПП / алюминиевой фольги на единицу дозы в групповых упаковках по 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой (10 упаковок по 10 x 1).
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Специальных инструкций по утилизации нет.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Байер Фарма АГ
13342 Берлин
Германия
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
5 таблеток в блистере (PVC / PVDC / alu) EU / 1/08/472/001 038744013 / E
10 блистеров (ПВХ / ПВДХ / алюминий) EU / 1/08/472/002 038744025 / E
30 таблеток в блистере (PVC / PVDC / alu) EU / 1/08/472/003 038744037 / E
Блистер 100 x 1 таблетка (PVC / PVDC / alu) EU / 1/08/472/004 038744049 / E
5 таблеток в блистере (PP / alu) EU / 1/08/472/005 038744052 / E
Блистер по 10 таблеток (PP / alu) EU / 1/08/472/006 038744064 / E
30 таблеток в блистере (PP / alu) EU / 1/08/472/007 038744076 / E
Блистер 100 x 1 таблетка (PP / alu) EU / 1/08/472/008 038744088 / E
10 таблеток по 1 блистеру (ПВХ / ПВДХ / алюминий) ЕС / 1/08/472/009
Блистер 10 x 1 таблетка (PP / alu) EU / 1/08/472/010
10 x 10 x 1 таблетка в блистере (PP / alu) EU / 1/08/472/022
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 30 сентября 2008 г.
Дата последнего обновления: 22 мая 2013 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
05/2015
