Активные ингредиенты: Аванафил
Таблетки Спедра 50 мг
Вкладыши в пакеты Spedra доступны для пакетов:- Таблетки Спедра 50 мг
- ДОСТАВКА Таблетки по 100 мг
- СПЕДРА 200 мг таблетки
Почему используется Spedra? Для чего это?
Активное вещество в Spedra называется аванафилом и относится к группе лекарств, называемых ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5).
Spedra используется для лечения взрослых мужчин, страдающих эректильной дисфункцией (также известной как импотенция), то есть неспособностью достичь или поддерживать эрекцию, подходящую для сексуальной активности.
Spedra работает, помогая кровеносным сосудам полового члена расширяться; усиление притока крови к половому члену помогает ему оставаться неподвижным и эрегированным во время сексуального возбуждения. Spedra не лечит вашу дисфункцию.
Важно отметить, что Spedra работает только при сексуальной стимуляции. Вам и вашему партнеру все равно нужно будет использовать прелюдию для подготовки к половому акту, как если бы она не принимала никаких лекарств. Spedra не поможет, если у вас нет эректильной дисфункции.
Спедра - это не лекарство для женщин.
Противопоказания Когда не следует применять Спедру
Не принимайте Спедру:
- если у вас аллергия на аванафил или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечислены в разделе 6);
- если вы принимаете нитратные препараты от болей в груди (стенокардия), например амилнитрит или нитроглицерин. Спедра может усилить действие этих лекарств и серьезно снизить кровяное давление;
- если вы принимаете лекарства от ВИЧ или СПИДа, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир, нелфинавир или атазанавир;
- если вы принимаете лекарства от грибковых инфекций, такие как кетоконазол, итраконазол или вориконазол, или определенные антибиотики от бактериальных инфекций, такие как кларитромицин или телитромицин;
- если у вас серьезные проблемы с сердцем;
- если за последние 6 месяцев у вас был инсульт или сердечный приступ;
- если у вас низкое или высокое кровяное давление, которое не контролируется лекарствами;
- если у вас боль в груди (стенокардия) или боль в груди возникает во время полового акта
- если у вас серьезные проблемы с печенью или почками;
- если вы потеряли зрение на один глаз из-за заболевания (неартеритическая ишемическая оптическая нейропатия [NAION]), которое снижает количество крови в глазу;
- если у других людей в вашей семье серьезные проблемы с глазами (например, пигментный ретинит);
- если вы нанимаете риоцигуат. Это лекарство используется для лечения легочной артериальной гипертензии (т. Е. Высокого кровяного давления в легких) и хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (т. Е. Высокого кровяного давления в легких из-за сгустков крови). Было показано, что ингибиторы ФДЭ5 увеличивают гипотензивный эффект этого лекарства. Если вы принимаете риоцигуат или не уверены, проконсультируйтесь с врачом.
Не принимайте Спедру, если к вам относится что-либо из вышеперечисленного. Если вы не уверены, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать Спедру.
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Спедры
Перед приемом Спедры проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом:
- если у вас проблемы с сердцем. Для вас может быть рискованно вступать в половую связь;
- если у вас «приапизм», то есть «стойкая эрекция, длящаяся 4 часа и более (это может происходить у мужчин с такими заболеваниями, как серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкоз)»;
- если у вас есть отклонения в форме полового члена (например, углы, болезнь Пейрони или кавернозный фиброз);
- если у вас нарушение свертываемости крови или активная язвенная болезнь.
Если что-либо из вышеперечисленного относится к вам, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать Спедру. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Проблемы со зрением или слухом
У некоторых мужчин, принимающих лекарства, такие как Spedra, были проблемы со зрением или слухом (более подробно см. «Серьезные побочные эффекты» в разделе 4). Неизвестно, вызваны ли эти проблемы напрямую Spedra, другими сопутствующими заболеваниями или набором факторов.
Дети и подростки
Спедру нельзя принимать детям и подросткам младше 18 лет.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Spedra
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства, так как Spedra может влиять на действие некоторых из них. Некоторые другие лекарства также могут влиять на действие Spedra.
В частности, сообщите своему врачу и не принимайте Spedra, если вы принимаете нитратные лекарства от боли в груди (стенокардии), такие как амилнитрит или нитроглицерин. Спедра усиливает действие этих лекарств и серьезно снижает артериальное давление. Также не принимайте Spedra, если вы принимаете лекарства от ВИЧ или СПИДа, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир, нелфинавир или атазанавир, или лекарства от грибковых инфекций, такие как кетоконазол, итраконазол или вориконазол, или некоторые антибиотики от бактериальных инфекций, такие как кларитромицин или телитромицин (см. начало раздела 2 «Не принимайте Спедру»).
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете какие-либо из следующих лекарств:
- так называемые альфа-адреноблокаторы при проблемах с простатой или для снижения высокого кровяного давления;
- лекарства от нерегулярного сердцебиения («аритмии»), такие как хинидин, прокаинамид, амиодарон или соталол;
- антибиотики от инфекций, такие как эритромицин;
- фенобарбитал или примидон при эпилепсии;
- карбамазепин при эпилепсии для стабилизации настроения или при некоторых типах боли;
- другие лекарства, которые могут снижать метаболизм Спедры в организме («умеренные ингибиторы CYP3A4»), включая ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил;
- риоцигуат.
Не используйте Spedra вместе с другими препаратами для лечения эректильной дисфункции, такими как силденафил, тадалафил или варденафил.
Если что-либо из вышеперечисленного относится к вам, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать Спедру. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Спедра с напитками и алкоголем
Грейпфрутовый сок может увеличить воздействие лекарства, и его следует избегать в течение 24 часов после приема Спедры. Употребление алкоголя вместе с приемом Спедры может увеличить частоту сердечных сокращений и снизить артериальное давление. Вы можете почувствовать головокружение (особенно когда стоите) и головную боль или почувствовать сердцебиение в груди (учащенное сердцебиение). Употребление алкоголя также может снизить вашу способность иметь «эрекция».
Предупреждения Важно знать, что:
Плодородие
Spedra не влияла на подвижность или форму сперматозоидов после приема однократных пероральных доз 200 мг у здоровых добровольцев.
В настоящее время нет данных о развитии сперматозоидов у здоровых взрослых и взрослых, страдающих легкой эректильной дисфункцией.
Вождение и использование машин
Spedra может вызвать головокружение или ухудшить зрение. В этом случае не садитесь за руль, не катайтесь на велосипеде и не используйте какие-либо инструменты или механизмы.
Доза, способ и время приема Как применять Спедру: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
При необходимости рекомендуемая доза составляет одну таблетку 100 мг. Не принимайте Спедру чаще одного раза в день. Сообщите своему врачу, если вы считаете, что Spedra слишком сильная или слишком слабая. Он может предложить вам перейти на другую дозу лекарства. Коррекция дозы также может потребоваться при применении Спедры вместе с другими лекарствами. Если вы принимаете такие лекарства, как эритромицин, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил («умеренные ингибиторы CYP3A»), рекомендуемая доза Спедры составляет одну таблетку 100 мг с интервалом не менее 2 дней между приемами. .
Возьмите Spedra примерно за 30 минут до полового акта. Помните, что Spedra поможет вам достичь эрекции только при сексуальном возбуждении.
Spedra можно принимать с пищей или без нее; при приеме во время еды может потребоваться больше времени, чтобы подействовать.
Передозировка Что делать, если вы приняли передозировку Спедры
Если вы приняли слишком много Спедры, немедленно сообщите об этом врачу. У него может быть больше побочных эффектов, чем обычно, и они могут быть более серьезными.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию Spedra, спросите своего врача или фармацевта.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Спедры
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Серьезные побочные эффекты
Прекратите принимать Спедру и немедленно обратитесь к врачу, если вы заметили какой-либо из следующих серьезных побочных эффектов (вам может потребоваться срочная медицинская помощь):
- «не проходит эрекция (« приапизм »).Если у вас эрекция, которая длится более 4 часов, вам необходимо как можно скорее вылечить ее, иначе ваш пенис может быть поврежден на долгое время (включая невозможность достижения эрекции);
- помутнение зрения;
- внезапное снижение или потеря зрения на один или оба глаза;
- внезапное снижение или потеря слуха (иногда вы можете почувствовать головокружение или звон в ушах).
Прекратите принимать Спедру и немедленно обратитесь к врачу, если вы заметили какие-либо из серьезных побочных эффектов, упомянутых выше.
Другие побочные эффекты включают:
Часто (им может быть подвержено до 1 человека из 10)
- Головная боль;
- приливы;
- заложенность носа.
Нечасто (им может быть подвержено до 1 человека из 100)
- головокружение
- сонливость или усталость;
- заложенность носовых пазух;
- боль в спине;
- приливы;
- одышка при нагрузке;
- измененное сердцебиение на электрокардиограмме (ЭКГ);
- учащение пульса;
- учащенное сердцебиение (сердцебиение);
- несварение желудка, ощущение боли в желудке;
- помутнение зрения;
- повышение ферментов печени.
Редко (им может быть подвержено до 1 человека из 1000)
- влиять;
- гриппоподобное заболевание;
- заложенный или насморк;
- аллергический ринит;
- заложенность носа, пазух или верхних дыхательных путей, по которым воздух попадает в легкие;
- подагра;
- нарушения сна (бессонница);
- преждевременное семяизвержение;
- чувство дискомфорта;
- невозможность сидеть на месте;
- грудная боль;
- сильная боль в груди;
- быстрое сердцебиение;
- высокое кровяное давление;
- сухость во рту;
- боль в животе или изжога;
- боль или дискомфорт внизу живота;
- понос;
- сыпь;
- боль в пояснице или нижней части груди;
- боль в мышцах;
- подергивание мышц;
- частые позывы к мочеиспусканию;
- расстройства полового члена;
- самопроизвольная эрекция без сексуальной стимуляции;
- зуд в области половых органов;
- стойкое чувство слабости и утомления;
- отек стоп или лодыжек;
- повышенное артериальное давление;
- розовая или красная моча, кровь в моче;
- аномальный дополнительный шум сердца;
- ненормальные результаты теста простаты под названием «ПСА»;
- аномальные результаты анализов на билирубин, химическое вещество, вырабатываемое при нормальном расщеплении красных кровяных телец;
- аномальные результаты анализов на креатинин, химическое вещество, выделяемое с мочой, которое полезно для оценки функции почек;
- увеличение веса;
- высокая температура.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство по истечении срока годности, указанного на блистере и коробке после «EXP». Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Это лекарство не требует особых условий хранения.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Дополнительная информация
Что содержит Спедра
- Действующее вещество - аванафил. Каждая таблетка содержит 50 мг аванафила.
- Другими ингредиентами являются маннит, фумаровая кислота, гидроксипропилцеллюлоза, слабозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, карбонат кальция, стеарат магния и желтый оксид железа (E172).
Описание внешнего вида Спедры и содержимого упаковки
Спедра представляет собой бледно-желтую таблетку овальной формы с тиснением "50" на одной стороне. Таблетки поставляются в блистерах по 4, 8 или 12 таблеток.
Не все размеры упаковки могут продаваться в вашей стране.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ОТПРАВИТЬ ТАБЛЕТКИ 50 МГ
▼ Лекарственный препарат, подлежащий дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях. См. Раздел 4.8 для получения информации о том, как сообщать о побочных реакциях.
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка содержит 50 мг аванафила.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка.
Таблетки бледно-желтой овальной формы с тиснением "50" на одной стороне.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.
Чтобы Spedra была эффективной, требуется сексуальная стимуляция.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Использование у взрослых мужчин
Рекомендуемая доза составляет 100 мг при необходимости примерно за 15–30 минут до полового акта (см. Раздел 5.1). В зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости доза может быть увеличена максимум до 200 мг или уменьшена до 50 мг. Максимальная рекомендуемая частота приема - один раз в день. Для того, чтобы возникла реакция на лечение, требуется сексуальная стимуляция.
Особые группы населения
Пожилые мужчины (возраст ≥ 65 лет)
У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется. Ограниченные данные доступны у пожилых пациентов старше 70 лет.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 мл / мин) коррекции дозы не требуется. Спедра противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина, нормальная функция почек.
Печеночная недостаточность
Спедра противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) (см. Разделы 4.3 и 5.2). Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (класс A или B по шкале Чайлд-Пью) следует начинать лечение с наименьшей эффективной дозы и корректировать дозировку в зависимости от переносимости.
Использование у мужчин с диабетом
У пациентов с сахарным диабетом коррекции дозы не требуется.
Педиатрическая популяция
Показаний к применению Спедры для лечения эректильной дисфункции у детей нет.
Использование у пациентов, принимающих другие лекарства
Одновременный прием ингибиторов CYP3A4
Совместное применение аванафила с мощными ингибиторами CYP3A4 (включая кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефадозон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) противопоказано (см. Разделы 4.3, 4.4 и 4.5).
У пациентов, получающих сопутствующее лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (включая эритромицин, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил), максимальная рекомендуемая доза аванафила не должна превышать 100 мг с интервалом между приемами не менее 48 часов ( см. раздел 4.5).
Способ применения
Устное употребление. Если Spedra принимается во время еды, начало эффективности может быть отложено по сравнению с приемом натощак (см. Раздел 5.2).
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1. Пациенты, которые используют доноры оксида азота (например, амилнитрит) или органические нитраты в любой форме (см. Раздел 4.5).
Одновременное применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5), включая аванафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, так как потенциально может привести к симптоматической гипотензии (см. Раздел 4.5).
Перед назначением Спедры врачи должны рассмотреть потенциальный сердечный риск, связанный с сексуальной активностью, у пациентов с ранее существовавшим сердечно-сосудистым заболеванием.
Применение аванафила противопоказано:
- пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, инсульт или опасную для жизни аритмию в течение 6 месяцев до применения;
- пациенты с гипотонией (артериальное давление, гипертензия (артериальное давление> 170/100 мм рт. ст.) в покое;
- пациенты с нестабильной стенокардией, стенокардией полового акта или застойной сердечной недостаточностью 2-го класса или выше согласно Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью).
Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Пациенты, потерявшие зрение на один глаз из-за неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (NAION), независимо от того, был ли этот эпизод связан с предыдущим воздействием ингибитора PDE5 (см. Раздел 4.4).
Пациенты с наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки.
Пациенты, принимающие сильнодействующие ингибиторы CYP3A4 (включая кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) (см. Разделы 4.2, 4.4 и 4.5).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Прежде чем рассматривать медикаментозное лечение, необходимо собрать анамнез и провести клиническое обследование для диагностики эректильной дисфункции и определения возможных основных причин.
Сердечно-сосудистые заболевания
Перед началом любого лечения эректильной дисфункции врач должен проанализировать сердечно-сосудистое состояние пациентов, так как некоторая степень сердечного риска связана с сексуальной активностью (см. Раздел 4.3).Аванафил обладает сосудорасширяющими свойствами, что приводит к легкому и временному снижению артериального давления (см. Раздел 4.5), тем самым усиливая гипотензивный эффект нитратов (см. Раздел 4.3). Пациенты с обструкцией оттока левого желудочка (например, стенозом аорты или субаортальным стенозом). Гипертрофический идиопатический может быть чувствительным к действию сосудорасширяющих средств, включая ингибиторы ФДЭ5.
Приапизм
Пациентам, у которых эрекция продолжается 4 часа и более (приапизм), следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если приапизм не лечить немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой потере сексуальной потенции. Аванафил следует применять с осторожностью пациентам с анатомическими деформациями полового члена (такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам с состояниями, которые могут предрасполагать к приапизму (например, серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).
Проблемы со зрением
Сообщалось о дефектах зрения и случаях неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (NAION) в связи с приемом других ингибиторов ФДЭ 5. Спедра и немедленно обратитесь за медицинской помощью (см. Раздел 4.3).
Влияние на кровотечение
Исследования тромбоцитов человека in vitro указывают на то, что ингибиторы PDE5 сами по себе не влияют на агрегацию тромбоцитов, но в сверхтерапевтических дозах усиливают антитромбоцитарный эффект донора нитропруссида натрия оксида азота. У людей ингибиторы PDE5, по-видимому, не влияют на время кровотечения сами по себе или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.
Нет информации о безопасности применения аванафила пациентам с нарушениями свертываемости крови или активной язвенной болезнью. Таким образом, Аванафил следует назначать таким пациентам только после «тщательной оценки соотношения пользы и риска».
Внезапное снижение или потеря слуха
Пациентам следует рекомендовать прекратить прием ингибиторов ФДЭ5, включая аванафил, и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае внезапного снижения или потери слуха. Эти события, которые могут сопровождаться шумом в ушах и головокружением, были зарегистрированы во временной связи с приемом ингибиторов ФДЭ5. Невозможно определить, связаны ли эти события напрямую с использованием ингибиторов ФДЭ5 или другими факторами.
Одновременный прием альфа-адреноблокаторов
Одновременный прием альфа-адреноблокаторов и аванафила может вызвать у некоторых пациентов симптоматическую гипотензию из-за аддитивного сосудорасширяющего действия (см. Раздел 4.5). Следует обратить внимание на следующее:
• Пациенты, принимающие альфа-адреноблокаторы, должны быть стабилизированы перед началом приема Спедры Пациенты, у которых наблюдается нестабильность гемодинамики на фоне терапии только альфа-адреноблокаторами, имеют повышенный риск симптоматической гипотензии при одновременном применении аванафила;
• пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы и находящихся в стабилизации, аванафил следует начинать с минимальной дозы (50 мг);
• тем пациентам, которые уже принимают оптимизированную дозу Спедры, терапию альфа-адреноблокаторами следует начинать с самой низкой дозы. Постепенное увеличение дозы альфа-адреноблокатора может быть связано с дальнейшим снижением артериального давления на фоне приема аванафила;
• Безопасность комбинированного применения аванафила и альфа-адреноблокаторов может быть снижена из-за других переменных, включая уменьшение внутрисосудистого объема и использование других антигипертензивных лекарственных средств.
Одновременный прием ингибиторов CYP3A4
Одновременный прием аванафила и сильнодействующих ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол или ритонавир, противопоказан (см. Разделы 4.2, 4.3 и 4.5).
Одновременное использование других методов лечения эректильной дисфункции
Безопасность и эффективность одновременного лечения Спедры с другими ингибиторами ФДЭ5 или других методов лечения эректильной дисфункции не изучались. Пациентам следует рекомендовать не принимать Спедру в таких комбинациях.
Одновременное употребление алкоголя
Употребление алкоголя в сочетании с аванафилом может увеличить риск симптоматической гипотензии (см. Раздел 4.5). Пациентам следует сообщить, что одновременный прием аванафила и алкоголя может увеличить вероятность возникновения гипотонии, головокружения или обморока. Врачи также должны посоветовать пациентам, что делать в случае появления симптомов постуральной гипотензии.
Популяции не изучены
Аванафил не изучался у пациентов с эректильной дисфункцией, вызванной повреждением спинного мозга или другими неврологическими расстройствами, а также у лиц с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Возможные фармакодинамические взаимодействия с аванафилом
Нитраты
Было показано, что аванафил усиливает гипотензивное действие нитратов по сравнению с плацебо у здоровых людей. Считается, что это является результатом комбинированного воздействия нитратов и аванафила на путь оксида азота / цГМФ. Назначение аванафила пациентам, принимающим органические нитраты в любой форме или донорам оксида азота (например, амилнитриту), противопоказано. кто принимал аванафил менее 12 часов и который считается необходимым с медицинской точки зрения в опасной для жизни ситуации, вероятность значительного и потенциально опасного для жизни снижения артериального давления увеличивается., нитраты следует вводить только под тщательным медицинским наблюдением, при соответствующем гемодинамическом мониторинге (см. раздел 4.3).
Лекарства, снижающие системное артериальное давление
Аванафил является сосудорасширяющим средством, снижающим системное артериальное давление. Если Spedra используется в сочетании с другим лекарством, снижающим системное артериальное давление, дополнительные эффекты могут вызвать симптоматическую гипотензию (например, головокружение, дурноту, обморок или почти обморок). В клинических исследованиях фазы 3 явлений «гипотензии» не наблюдалось, но наблюдались эпизодические эпизоды «головокружения» (см. Раздел 4.8). В клинических испытаниях фазы 3 один эпизод «обморока» наблюдался во время лечения плацебо и один эпизод во время лечения аванафилом в дозе 100 мг.
Пациенты с обструкцией оттока левого желудочка (например, стеноз аорты, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) и пациенты с тяжелыми нарушениями контроля артериального давления вегетативной нервной системой могут быть особенно чувствительны к действию вазодилататоров, включая аванафил.
Альфа-блокаторы
Гемодинамические взаимодействия с доксазозином и тамсулозином изучали на здоровых людях в рамках двустороннего перекрестного исследования. У пациентов, получающих стабильное лечение доксазозином, среднее максимальное снижение (вычитаемое из плацебо) систолического артериального давления стоя и лежа на спине после введения аванафила составило 2,5 и 6,0 мм рт. Ст. Соответственно. Или снижается по сравнению с исходным уровнем потенциальной клинической значимости после введения аванафила (см. Раздел 4.4).
У пациентов, получавших стабильное лечение тамсулозином, среднее максимальное снижение, вычтенное из эффекта плацебо, систолического артериального давления стоя и лежа на спине после введения аванафила составило 3,6 мм рт. Ст. И 3,1 мм рт. Ст. Соответственно. снижение потенциальной клинической значимости по сравнению с исходным уровнем после приема аванафила (см. раздел 4.4) Ни в одной группе пациентов не было случаев обмороков или других серьезных побочных эффектов, связанных со снижением артериального давления.
Антигипертензивные средства, кроме альфа-адреноблокаторов
Клиническое исследование было проведено для оценки влияния аванафила на потенцирование эффектов снижения артериального давления некоторых антигипертензивных лекарственных средств (амлодипина и эналаприла). Результаты показали среднее максимальное снижение артериального давления в положении лежа на спине на 2/3 мм рт.ст. по сравнению с плацебо с эналаприлом. и 1 / -1 мм рт. когорты, у одного субъекта наблюдалось снижение артериального давления без симптомов гипотонии, которые исчезли в течение 1 часа после начала. Аванафил не влияет на фармакокинетику амлодипина, но амлодипин увеличивает максимальное и общее воздействие аванафила на 28% и 60% соответственно.
Алкоголь
Употребление алкоголя в сочетании с аванафилом может увеличить вероятность симптоматической гипотензии. В трехстороннем перекрестном исследовании однократной дозы у здоровых субъектов среднее максимальное снижение диастолического артериального давления было значительно выше после приема аванафила с алкоголем по сравнению с одним аванафилом (3,2 мм рт. см. раздел 4.4).
Другие методы лечения эректильной дисфункции
Безопасность и эффективность комбинации аванафила и других ингибиторов ФДЭ5 или других методов лечения эректильной дисфункции не изучались (см. Раздел 4.4).
Влияние других веществ на аванафил
Аванафил является субстратом CYP3A4 и в основном метаболизируется этим цитохромом. Исследования показали, что лекарственные средства, ингибирующие CYP3A4, могут увеличивать экспозицию аванафила (см. Раздел 4.2).
Ингибиторы CYP3A4
Кетоконазол (400 мг в день), селективный и очень мощный ингибитор CYP3A4, увеличивал Cmax и экспозицию (AUC) однократной дозы аванафила 50 мг в 3 и 14 раз, соответственно, и увеличивал период полувыведения. аванафила около 9 часов. Ритонавир (600 мг в день), очень мощный ингибитор CYP3A4, который также ингибирует CYP2C9, увеличивал Cmax и AUC однократной дозы 50 мг аванафила в 2 и 13 раз, соответственно, и увеличивал период полувыведения аванафила на 1 дюйм. около 9 часов. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (например, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, саквинавир, нелфинавир, индинавир, атазанавир и телитромицин) будут иметь аналогичные эффекты. Следовательно, одновременный прием аванафила и сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 противопоказан (см. Разделы 4.2, 4.3 и 4.4).
Эритромицин (500 мг в день), умеренный ингибитор CYP3A4, увеличивал Cmax и AUC разовой дозы 200 мг аванафила примерно в 2 и 3 раза, соответственно, и увеличивал период полувыведения аванафила примерно до 8 часов. ... Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил) будут иметь аналогичные эффекты. Следовательно, максимальная рекомендуемая доза аванафила составляет 100 мг, которую нельзя превышать каждые 48 часов для пациентов, принимающих одновременно умеренные ингибиторы CYP3A4 (см. Раздел 4.2).
Хотя конкретные взаимодействия не изучались, другие ингибиторы CYP3A4, включая грейпфрутовый сок, могут увеличивать воздействие аванафила.Пациентам следует рекомендовать избегать употребления грейпфрутового сока в течение 24 часов до приема аванафила.
Субстраты CYP3A4
Амлодипин (5 мг в день) увеличивал Cmax и AUC однократной дозы 200 мг аванафила примерно на 28% и 60% соответственно. Эти изменения в экспозиции не считаются клинически значимыми. Однократная доза аванафила не влияла на уровень амлодипина в плазме.
Хотя специфические взаимодействия аванафила с ривароксабаном и апиксабаном (оба субстрата CYP3A4) не изучены, таких взаимодействий не ожидается.
Индукторы цитохрома Р450
Потенциальный эффект индукторов CYP, особенно индукторов CYP3A4 (например, бозентана, карбамазепина, эфавиренца, фенобарбитала и рифампицина) на фармакокинетику и эффективность аванафила не оценивался. Одновременное применение аванафила и индуктора CYP не рекомендуется, поскольку это может снизить эффективность аванафила.
Влияние аванафила на другие лекарственные препараты
Подавление цитохрома P450
В исследованиях in vitro В микросомах печени человека аванафил показал незначительный потенциал лекарственного взаимодействия с CYP1A1 / 2, 2A6, 2B6 и 2E1. Кроме того, метаболиты аванафила (M4, M16 и M & SUP2; 7) также продемонстрировали минимальное ингибирование CYPs 1A1 / 2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. На основании этих данных аванафил не ожидается, что он окажет существенное влияние на другие лекарственные препараты, метаболизируемые этими ферментами.
Данные in vitro выявили потенциальные взаимодействия аванафила с CYP 2C19, 2C8 / 9, 2D6 и 3A4, в то время как дальнейшие клинические исследования с использованием омепразола, розиглитазона и дезипрамина не выявили клинически значимых взаимодействий с CYP 2C19, 2C8 / 9 и 2D6.
Индукция цитохрома P450
Оценка потенциальной индукции CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 аванафилом в первичных гепатоцитах человека in vitro не выявили потенциальных взаимодействий при клинически значимых концентрациях.
Конвейеры
Результаты, достижения in vitro показали умеренную способность аванафила действовать как субстрат для P-gp и как ингибитор P-gp с дигоксином в качестве субстрата при концентрациях аванафила ниже расчетной концентрации в кишечнике. Потенциал аванафила вмешиваться в транспорт других лекарственных средств, опосредованных P-gp, неизвестен.
Основываясь на данных исследований in vitro, аванафил может действовать как ингибитор BCRP в клинически значимых концентрациях.
В клинически значимых концентрациях аванафил не действует как ингибитор OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 и BSEP.
Влияние аванафила на другие переносчики неизвестно.
Риоцигуат
Доклинические исследования показали дополнительный эффект снижения системного артериального давления при приеме ингибиторов ФДЭ5 в сочетании с риоцигуатом. В клинических исследованиях было показано, что риоцигуат усиливает гипотензивный эффект ингибиторов ФДЭ5. В исследуемой популяции не было доказательств благоприятного клинического эффекта после использования комбинации.Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, включая аванафил, противопоказано (см. Раздел 4.3).
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Спедра не назначается женщинам.
Нет данных об использовании аванафила у беременных. Исследования на животных не указывают прямого или косвенного вредного воздействия на беременность, эмбриональное / внутриутробное развитие, роды или послеродовое развитие (см. Раздел 5.3).
Время кормления
Нет данных о применении аванафила в период лактации.
Плодородие
Не наблюдалось влияния на подвижность или морфологию сперматозоидов после однократного перорального приема 200 мг аванафила у здоровых добровольцев.
В настоящее время нет данных о сперматогенезе у здоровых взрослых мужчин и взрослых мужчин с легкой эректильной дисфункцией.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Spedra оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Поскольку в клинических испытаниях аванафила сообщалось о головокружении и нарушениях зрения, пациенты должны знать о своей реакции на Спедру перед вождением или использованием механизмов.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Профиль безопасности Spedra основан на 2436 субъектах, подвергшихся воздействию аванафила в ходе программы клинических исследований. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических испытаниях, были головная боль, приливы, заложенность носа и пазух и боль в спине. Общие нежелательные явления и побочные реакции у субъектов, получавших аванафил, чаще встречались у субъектов с нормальным индексом массы тела (ИМТ).
В долгосрочном клиническом исследовании доля пациентов, у которых наблюдались побочные реакции, уменьшалась с увеличением продолжительности лечения.
Сводная таблица побочных реакций
В таблице ниже перечислены побочные реакции, наблюдаемые в плацебо-контролируемых клинических испытаниях в соответствии с соглашением о частоте MedDRA: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
Описание отдельных побочных реакций, наблюдаемых при применении других ингибиторов ФДЭ5.
Неартеритическая передняя ишемическая оптическая нейропатия (NAION) и внезапная потеря слуха были зарегистрированы с другими ингибиторами PDE5 в небольшом количестве случаев в клинических испытаниях и в постмаркетинговом опыте. В ходе клинических испытаний аванафила не было зарегистрировано ни одного случая заболевания (см. Раздел 4.4).
В ходе постмаркетингового опыта и клинических испытаний сообщалось о небольшом количестве случаев приапизма с другими ингибиторами ФДЭ5. Во время клинических испытаний аванафила не сообщалось ни о каких случаях.
Небольшое количество случаев гематурии, гемоспермии и кровотечения в половом члене было зарегистрировано при применении других ингибиторов ФДЭ5 в ходе постмаркетингового опыта и клинических испытаний.
В постмаркетинговом опыте применения других ингибиторов ФДЭ5 сообщалось о гипотонии, а в клинических испытаниях аванафила сообщалось о головокружении, симптоме, обычно вызываемом низким кровяным давлением (см. Раздел 4.5).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. В Приложении V.
04.9 Передозировка
Разовые дозы до 800 мг аванафила вводили здоровым субъектам, а пациентам - многократные суточные дозы до 300 мг. Побочные реакции были аналогичны тем, которые наблюдались при более низких дозах, но частота и тяжесть были выше.
В случае передозировки при необходимости следует использовать стандартные поддерживающие меры. Не ожидается, что почечный диализ ускорит клиренс, поскольку аванафил сильно связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: препараты, применяемые при эректильной дисфункции.
Код УВД: G04BE10.
Механизм действия
Аванафил - это обратимый, мощный и высокоселективный ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5), специфичный для циклического гуанозинмонофосфата (cGMP). Когда сексуальная стимуляция вызывает локальное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 аванафилом приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозных телах полового члена. Это приводит к расслаблению гладких мышц и притоку крови к тканям полового члена, что приводит к эрекции. Аванафил не действует при отсутствии сексуальной стимуляции.
Фармакодинамические эффекты
Образование in vitro продемонстрировали, что аванафил обладает высокой селективностью в отношении ФДЭ5. Его влияние на PDE5 сильнее, чем на другие известные фосфодиэстеразы (> 100 раз по сравнению с PDE6;> 1000 раз по сравнению с PDE4, PDE8 и PDE10;> 5000 раз по сравнению с PDE2 и PDE7;> 10000 раз по сравнению с PDE1, PDE3. , PDE9 и PDE11). Аванафил более чем в 100 раз действует на ФДЭ5, чем на ФДЭ6, которая обнаруживается в сетчатке и отвечает за фототрансдукцию. Приблизительно 20000-кратная селективность в отношении PDE5 по сравнению с PDE3, ферментом, обнаруженным в сердце и кровеносных сосудах, важна, поскольку PDE3 участвует в контроле сердечного сокращения.
В исследовании плетизмографии полового члена (RigiScan) аванафил в дозе 200 мг вызывал эрекцию, которая считалась достаточной для проникновения (жесткость 60% по данным RigiScan) у некоторых мужчин уже через 20 минут после приема, и общий ответ этих субъектов на аванафил был статистически значимым. по сравнению с плацебо в течение 20-40 минут.
Клиническая эффективность и безопасность
В клинических испытаниях оценивалось влияние аванафила на способность мужчин с эректильной дисфункцией (ЭД) достигать и поддерживать «эрекцию, достаточную для удовлетворительной сексуальной активности». Аванафил оценивался в 4 рандомизированных двойных слепых исследованиях, плацебо. контролируемая параллельная группа, продолжительностью до 3 месяцев в общей популяции ЭД, у пациентов с диабетом 1 или 2 типа и ЭД, а также у пациентов с ЭД после радикальной простатэктомии нерва - двусторонняя щадящая.В четвертом исследовании изучали «начало действия» аванафила в двух дозах 100 и 200 мг с точки зрения процента сексуальных попыток, приведших к удовлетворительному завершению полового акта на каждого субъекта. В общей сложности 1774 пациента получали аванафил по мере необходимости и в дозах 50 мг (в одном исследовании), 100 мг и 200 мг (в четырех исследованиях), соответственно. Пациенты должны были принять 1 дозу исследуемого лекарства примерно за 30 минут до начала половой жизни. В четвертом исследовании пациентов поощряли к попытке полового акта примерно через 15 минут после приема, чтобы оценить начало эректогенного эффекта аванафила, принимаемого по мере необходимости в дозе 100 или 200 мг.
Кроме того, часть пациентов была включена в открытое расширенное исследование, в котором 493 пациента получали аванафил не менее 6 месяцев, а 153 пациента - не менее 12 месяцев. Пациентам изначально назначали аванафил в дозе 100 мг, и в любое время в ходе исследования они могли попросить увеличить дозу аванафила до 200 мг или уменьшить ее до 50 мг в зависимости от их индивидуальной реакции на лечение.
Во всех исследованиях наблюдались статистически значимые улучшения всех основных показателей эффективности для всех трех доз аванафила по сравнению с плацебо. Эти различия сохранялись при длительном лечении (как было обнаружено в исследованиях в общей популяции ЭД, у диабетиков с ЭД, у мужчин с ЭД после двусторонней нервосберегающей радикальной простатэктомии и в открытом расширенном исследовании).
В общей популяции ED средняя частота попыток, приведших к успешному половому акту, составляла примерно 47%, 58% и 59% в группах аванафила 50 мг, 100 мг и 200 мг соответственно по сравнению с примерно 28% в группе плацебо.
У мужчин с сахарным диабетом 1 и 2 типа средний процент попыток, приведших к успешному половому акту, составлял примерно 34% и 40% для групп, получавших 100 мг и 200 мг, соответственно. Аванафил по сравнению с примерно 21% в группе. группа плацебо.
У мужчин с ЭД после двусторонней радикальной простатэктомии с сохранением нервов средняя частота попыток, приведших к успешному половому акту, составляла примерно 23% и 26% для групп лечения 100 мг и 200 мг соответственно. Аванафил по сравнению с примерно 9% в группе плацебо. группа.
В исследовании «начало действия» аванафил продемонстрировал статистически значимое улучшение основной переменной эффективности (средний процент положительных ответов на каждого субъекта, начиная с момента приема препарата, до профиля сексуальных контактов 3 - SEP3) по сравнению с плацебо, с Частота успешного полового акта примерно через 15 минут после приема составляет 24,71% для дозы 100 мг и 28,18% для дозы 200 мг, по сравнению с 13,78% для плацебо.
Во всех основных исследованиях аванафила частота успешных попыток полового акта была значительно выше для всех доз аванафила по сравнению с плацебо для всех исследованных интервалов после введения дозы.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований Spedra во всех подгруппах педиатрической популяции с эректильной дисфункцией (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 Фармакокинетические свойства
Аванафил быстро всасывается после перорального приема, при этом средняя Tmax составляет от 30 до 45 минут. Его фармакокинетика пропорциональна дозе в рекомендуемом диапазоне доз. Он выводится в основном за счет метаболизма в печени (в основном CYP3A4). Одновременное применение сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола и ритонавира) связано с повышенным воздействием аванафила в плазме (см. Раздел 4.5). Период полувыведения аванафила составляет примерно 6-17 часов.
Абсорбция
Аванафил быстро всасывается. Максимальные наблюдаемые концентрации в плазме достигаются через 0,5-0,75 часа после приема внутрь натощак. Когда аванафил принимается с пищей с высоким содержанием жиров, скорость абсорбции снижается, при этом средняя задержка T составляет 1,25 часа, а среднее снижение C составляет 39% (200 мг). Не влияет на степень воздействия (AUC). Считается, что небольшие изменения Cmax аванафила имеют минимальное клиническое значение.
Распределение
Аванафил примерно на 99% связывается с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации активного вещества, возраста и функции почек или печени.
Аванафил не накапливается в плазме при приеме дважды в сутки в течение 7 дней в дозе 200 мг. Основываясь на измерениях аванафила в сперме здоровых добровольцев через 45-90 минут после введения, в сперме пациента присутствует менее 0,0002% введенной дозы.
Биотрансформация
Аванафил выводится в первую очередь за счет микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (вторичный путь). Концентрации в плазме основных циркулирующих метаболитов, M4 и M16, составляют соответственно 23% и 29% от исходного соединения. Метаболит M4 проявляет профиль селективности в отношении фосфодиэстеразы, аналогичный профилю аванафила, и ингибирующую активность. in vitro для PDE5 составляет 18% от таковой для аванафила. Таким образом, M4 отвечает примерно за 4% от общей фармакологической активности.Метаболит M16 неактивен по отношению к PDE5.
Устранение
Аванафил интенсивно метаболизируется в организме человека. После перорального приема аванафил выводится в виде метаболитов в основном с калом (примерно 63% введенной пероральной дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 21% введенной пероральной дозы).
Другие особые группы населения
Пожилые пациенты
Пожилые пациенты (65 лет и старше) подвергаются воздействию, сопоставимому с таковым у более молодых пациентов (18-45 лет). Однако данные о людях старше 70 лет ограничены.
Почечная недостаточность
Пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 50, тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности, которым проводится гемодиализ.
Печеночная недостаточность
Субъекты с легкой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью A) имеют сопоставимое воздействие с субъектами с нормальной функцией печени при однократной дозе 200 мг аванафила.
Воздействие через 4 часа после введения 200 мг аванафила ниже у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью B), чем у субъектов с нормальной функцией печени. Максимальная концентрация и воздействие аналогичны тем, которые наблюдаются после того, как субъекты с нормальной функцией печени получили эффективная доза аванафила 100 мг.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные не показывают особой опасности для человека на основе традиционных исследований фармакология безопасности, токсичность при повторных дозах, генотоксичность, канцерогенный потенциал и репродуктивная токсичность.
В исследовании фертильности крыс и раннего эмбрионального развития, снижение фертильности и подвижности сперматозоидов, изменение циклов эструса и увеличение процента аномальных сперматозоидов произошло при приеме 1000 мг / кг / день, доза, которая также вызвала родительскую токсичность у подвергнутых лечению самцов и самок. У крыс-самцов при дозах до 300 мг / кг / день не наблюдалось никакого влияния на фертильность и параметры спермы (в 9 раз больше воздействия на человека на основе AUC несвязанного при дозе 200 мг). крыс или мышей, получавших дозы до 600 или 1000 мг / кг / день в течение 2 лет, а также собак, получавших аванафил в течение 9 месяцев при экспозиции, в 110 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD - Максимальная рекомендуемая доза для человека).
У беременных крыс не наблюдалось никаких доказательств тератогенности, эмбриотоксичности или фетотоксичности при дозах до 300 мг / кг / день (примерно в 15 раз больше MHRD на основе мг / м2 у субъекта 60 кг). При токсической для матери дозе 1000 мг / кг / день (примерно в 49 раз больше MRHD на основе мг / м2) наблюдалось снижение массы тела плода без признаков тератогенности. У беременных кроликов не наблюдалось никаких доказательств тератогенности, эмбриотоксичности или фетотоксичности при дозах до 240 мг / кг / день (примерно в 23 раза выше MHRD на основе мг / м2). В исследовании на кроликах материнская токсичность наблюдалась при 240 мг / кг / день.
В исследовании пренатального и послеродового развития на крысах у детенышей наблюдалось стойкое снижение массы тела при дозах 300 мг / кг / день или выше (примерно в 15 раз MRHD на основе мг / м2) и задержка полового развития. При 600 мг / кг / день (примерно в 29 раз MRHD на основе мг / м2).
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Маннитол
Фумаровая кислота
Гидроксипропилцеллюлоза
Слабозамещенная гидроксипропилцеллюлоза
Карбонат кальция
Стеарат магния
Желтый оксид железа (E172)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
5 лет.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистеры ПВХ / ПХТФЭ / алюминий в картонных коробках по 4, 8 и 12 таблеток. Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых инструкций.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Люксембург
Люксембург
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/13/841 / 001-003
042876019
042876021
042876033
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первой авторизации: 21 июня 2013 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Март 2016 г.
