Активные ингредиенты: Апиксабан
Эликвис 5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Вкладыши Eliquis доступны для размеров упаковки:- Эликвис 2,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Эликвис 5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Показания Почему используется Eliquis? Для чего это?
Eliquis содержит активное вещество апиксабан и относится к группе лекарств, называемых антикоагулянтами. Это лекарство помогает предотвратить образование тромбов, блокируя фактор Ха, который является важным компонентом свертывания крови.
Эликвис используется у взрослых:
- для предотвращения образования тромбов в сердце у пациентов с нерегулярным сердцебиением (мерцательной аритмией) и по крайней мере с одним дополнительным фактором риска. Сгустки крови могут отрываться и перемещаться в мозг, приводя к инсульту, или к другим органам, препятствуя нормальному кровотоку к этим органам (также известная как системная эмболия). Инсульт может быть опасным для жизни и требует немедленной медицинской помощи.
- для лечения тромбов в венах ног (тромбоз глубоких вен) и в кровеносных сосудах легких (тромбоэмболия легочной артерии), а также для предотвращения образования тромбов в кровеносных сосудах ног и / или легких.
Противопоказания Когда нельзя применять Эликвис
Не принимайте Эликвис, если:
- у вас аллергия на апиксабан или любой другой ингредиент этого лекарства
- иметь чрезмерную кровопотерю
- у вас есть заболевание в каком-либо органе тела, которое приводит к повышенному риску серьезного кровотечения (например, недавняя или продолжающаяся язва желудка или кишечника, недавнее кровотечение в головном мозге)
- у вас заболевание печени, которое приводит к повышенному риску кровотечения (коагулопатия печени)
- вы принимаете лекарства для предотвращения образования тромбов (например, варфарин, ривароксабан, дабигатран или гепарин), за исключением случаев, когда вы меняете антикоагулянтное лечение или когда у вас есть венозный или артериальный катетер и вы принимаете гепарин через него, чтобы удержать его открытым.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Эликвиса
Поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой, прежде чем принимать это лекарство, если у вас есть какое-либо из следующих состояний:
повышенный риск кровотечения, например:
- нарушения свертываемости крови, в том числе состояния, которые приводят к снижению активности тромбоцитов
- очень высокое кровяное давление, не контролируемое медицинским лечением
- если тебе больше 75 лет
- если вы весите 60 кг или меньше
- тяжелое заболевание почек или если вы находитесь на диализе
- проблемы с печенью или проблемы с печенью в анамнезе
Eliquis следует с осторожностью применять пациентам с признаками нарушения функции печени.
- имеет протез сердечного клапана
- если ваш врач обнаружит, что ваше кровяное давление нестабильно, или если планируется другое лечение или хирургическая процедура для удаления сгустка крови из легких.
Если вам предстоит операция или процедура, которая может вызвать кровотечение, ваш врач может попросить вас временно прекратить прием этого лекарства на короткое время. Если вы не уверены, может ли процедура вызвать кровотечение, спросите своего врача.
Дети и подростки
Eliquis не рекомендуется детям и подросткам младше 18 лет.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Eliquis
Сообщите своему врачу, фармацевту или медсестре, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Некоторые лекарства могут усиливать эффект Eliquis, а другие - уменьшать. Ваш врач решит, следует ли вам лечить Eliquis, когда вы принимаете эти лекарства, и насколько тщательно вы должны наблюдать.
Следующие лекарства могут усилить действие Eliquis и увеличить вероятность нежелательного кровотечения:
- некоторые лекарства от грибковых инфекций (например, кетоконазол и т. д.)
- некоторые противовирусные препараты от ВИЧ / СПИДа (например, ритонавир)
- другие лекарства, используемые для снижения свертываемости крови (например, эноксапарин и т. д.)
- противовоспалительные или обезболивающие (например, аспирин или напроксен). В частности, если вам больше 75 лет и вы принимаете аспирин, у вас может быть больше шансов на кровотечение. - лекарства от высокого кровяного давления или проблем с сердцем (например, дилтиазем)
Следующие лекарства могут снизить эффект Eliquis в предотвращении образования тромбов:
- лекарства от эпилепсии или судорог (например, фенитоин и т. д.)
- Зверобой (растительный продукт, используемый при депрессии)
- лекарства для лечения туберкулеза или других инфекций (например, рифампицин)
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Если вы беременны или кормите грудью, подозреваете, что беременны или планируете беременность, перед приемом этого лекарства проконсультируйтесь с врачом, фармацевтом или медсестрой.
Эффект Eliquis на беременность и нерожденного ребенка неизвестен. Вы не должны принимать Eliquis, если вы беременны. Немедленно обратитесь к врачу, если вы забеременели во время приема Eliquis.
Неизвестно, попадает ли Эликвис в грудное молоко. Проконсультируйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой, прежде чем принимать это лекарство во время грудного вскармливания. Они посоветуют вам прекратить грудное вскармливание или прекратить / не начинать терапию Эликвисом.
Вождение и использование машин
Эликис никак не повлиял на способность водить машину или пользоваться механизмами.
Eliquis содержит лактозу (разновидность сахара).
Если врач сказал вам, что у вас «непереносимость некоторых сахаров», обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Доза, способ и время приема Как использовать Eliquis: дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам объяснили врач или фармацевт. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом, фармацевтом или медсестрой.
Доза
Предотвратить образование тромбов в сердце у пациентов с нерегулярным сердцебиением и как минимум одним дополнительным фактором риска.
Рекомендуемая доза составляет одну таблетку Eliquis 5 мг два раза в день.
Рекомендуемая доза составляет одну таблетку Eliquis 2,5 мг два раза в день, если:
- имеют сильно сниженную функцию почек
- если он подпадает под два или более из следующих условий:
- результаты анализа крови указывают на плохую функцию почек (уровень креатинина в сыворотке составляет 1,5 мг / дл (133 микромоль / л) или выше)
- "80 лет и старше
- его вес 60 кг и менее.
Рекомендуемая доза составляет одну таблетку два раза в день, например, один раз утром и один раз вечером. Старайтесь принимать таблетки в одно и то же время каждый день, чтобы получить максимальный эффект от лечения.
Проглотите таблетку, запивая небольшим количеством воды. Eliquis можно принимать с пищей или без нее.
Ваш врач решит, как долго вам нужно продолжать лечение.
Для лечения тромбов в венах ног и кровеносных сосудах легких.
Рекомендуемая доза составляет две таблетки Eliquis по 5 мг два раза в день в течение первых 7 дней, например, две утром и две вечером.
Через 7 дней рекомендуемая доза составляет одну таблетку Eliquis 5 мг два раза в день, например, одну утром и одну вечером. Старайтесь принимать таблетки в одно и то же время каждый день, чтобы добиться максимального эффекта от лечения.
Для предотвращения повторного образования тромбов после 6 месяцев лечения завершено
Рекомендуемая доза составляет одну таблетку Eliquis 2,5 мг два раза в день, например, утром и вечером. Старайтесь принимать таблетки в одно и то же время каждый день, чтобы добиться максимального эффекта от лечения.
Ваш врач решит, как долго вам нужно продолжать лечение.
Ваш врач может изменить лечение антикоагулянтами следующим образом:
- Переход с Eliquis на антикоагулянтное лекарство
Прекратите принимать Eliquis.Начните лечение антикоагулянтом (например, гепарином), когда вы должны были принять следующую таблетку.
- Переход с антикоагулянтов на Eliquis
Прекратите прием антикоагулянта. Начните лечение Eliquis, когда вы должны были принять следующую дозу антикоагулянта, а затем продолжайте принимать его как обычно.
- Переход с лечения антикоагулянтами, содержащими антагонист витамина К (например, варфарин), на лечение препаратом Эликвис
Прекратите принимать лекарство, содержащее антагонист витамина К. Вашему врачу необходимо будет сделать анализы крови и проинструктировать вас, когда начинать лечение препаратом Эликвис.
- Переход с Eliquis на лечение антикоагулянтом, содержащим антагонист витамина К (например, варфарин).
Если ваш врач говорит вам начать прием лекарства, содержащего антагонист витамина K, продолжайте принимать Eliquis в течение как минимум 2 дней после первой дозы лекарства, содержащего антагонист витамина K. Ваш врач должен будет провести анализы крови и проинструктировать вас о том, как когда прекратить принимать Эликвис.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много препарата Эликвис
Немедленно сообщите своему врачу, если вы приняли больше предписанной дозы Eliquis. Возьмите с собой упаковку с лекарством, даже если таблеток не осталось. Если вы примете больше препарата Эликвис, чем рекомендовано, у вас может быть более высокий риск кровотечения. В случае кровотечения вам может потребоваться операция или переливание.
Если вы забыли принять Эликвис
Примите таблетку, как только вспомните и:
- примите следующий планшет Eliquis в обычное время
- затем продолжайте, как планировалось.
Если вы не знаете, что делать, или если вы пропустили более одной дозы, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.
Если вы перестанете принимать Эликвис
Не прекращайте прием Эликвиса, не посоветовавшись предварительно с врачом, так как риск развития тромба может быть выше, если вы прекратите лечение слишком рано.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Eliquis
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех. Eliquis можно назначать при двух различных заболеваниях. Известные побочные эффекты и частота, с которой они возникают, могут быть разными и перечислены отдельно ниже. Для обоих состояний наиболее частым общим побочным эффектом Эликвиса является кровотечение, которое потенциально может быть опасным для жизни и требует немедленной медицинской помощи.
Известно, что при приеме Эликвиса для предотвращения образования тромбов в сердце у пациентов с нерегулярным сердцебиением и по крайней мере с одним дополнительным фактором риска возникают следующие побочные эффекты.
Общие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 10.
- Кровотечение, в том числе:
- в глазах
- в желудке, кишечнике или темная / черная кровь в стуле
- кровь в моче, обнаруженная в лабораторных исследованиях
- из носа
- от десен
- синяки и отеки
Необычные побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 100).
- Кровотечение, в том числе:
- в мозгу или позвоночнике
- во рту или кровь в мокроте при кашле
- в брюшной полости, прямой кишке и влагалище
- прозрачная / красная кровь в стуле
- кровотечение, которое возникает после любой операции, включая синяк и отек, потерю крови или жидкости из хирургической раны / разреза (выделения из раны) или из места инъекции.
- Зуд
- Аллергические реакции (гиперчувствительность), которые могут вызывать: отек лица, губ, рта, языка и / или горла и затрудненное дыхание. Немедленно обратитесь к врачу, если у вас возникнут какие-либо из этих симптомов.
Редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 1000)
- кровотечение в легких или горле
- кровотечение в пространство за брюшной полостью
Известно, что при приеме Эликвиса для лечения или предотвращения образования тромбов в венах ног и в кровеносных сосудах легких возникают следующие побочные эффекты.
Общие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 10)
- Кровотечение, в том числе:
- из носа
- от десен
- кровь в моче (что делает мочу розовой или красной)
- синяки и отеки
- в желудке, кишечнике, прямой кишке
Необычные побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 100).
- Кровотечение, в том числе:
- в глазу и ушибах глаз
- во рту или кровь в мокроте при кашле
- темная / черная кровь в стуле
- в матке или влагалище
- анализы, показывающие кровь в стуле или моче
- синяк и отек хирургической раны или места инъекции
- Зуд
Редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 1000)
- аномальная склонность к самопроизвольному кровотечению, потеря эритроцитов из-за кровотечения
- Кровотечение, в том числе:
- в мозгу
- в брюшной полости, легких или мембране, окружающей сердце
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не указанные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, перечисленную в Приложении V. Побочные эффекты, которым вы можете помочь предоставьте дополнительную информацию о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке и блистере после EXP или EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Это лекарство не требует особых условий хранения.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Содержимое упаковки и прочая информация
Что содержит Eliquis
Действующее вещество - апиксабан. Каждая таблетка содержит 5 мг апиксабана.
- Вспомогательные вещества:
Ядро таблетки: безводная лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, лаурилсульфат натрия, стеарат магния (E470b).
Покрытие: моногидрат лактозы, гипромеллоза (E464), диоксид титана (E171), триацетин, красный оксид железа (E172).
Как выглядит Эликвис и что содержится в упаковке
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, представляют собой розовые овальные таблетки с тиснением «894» с одной стороны и «5» с другой.
- Они содержатся в блистерах, упакованных в картонные коробки по 14, 20, 28, 56, 60, 168 и 200 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
- Перфорированные блистеры для однократной дозы также доступны в картонных коробках по 100 x 1 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, для распространения в больницах.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ELIQUIS 2,5 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
▼ Лекарственный препарат, подлежащий дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях. См. Раздел 4.8 для получения информации о том, как сообщать о побочных реакциях.
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 2,5 мг апиксабана.
Вспомогательные вещества с известными эффектами:
Каждая таблетка с пленочным покрытием 2,5 мг содержит 51,43 мг лактозы (см. Раздел 4.4).
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (таблетки)
Круглые желтые таблетки с тиснением 893 на одной стороне и 2½ - на другой.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Профилактика венозных тромбоэмболических событий (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (NVAF) с одним или несколькими факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматический сердечная недостаточность (класс ≥ II по NYHA).
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. Раздел 4.4 для пациентов с гемодинамически нестабильной ТЭЛА).
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Профилактика ВТЭ (pTEV): плановая операция по замене тазобедренного или коленного сустава
Рекомендуемая доза Эликвиса составляет 2,5 мг два раза в день перорально. Начальную дозу следует принять через 12-24 часа после операции.
При выборе времени введения в пределах этого временного интервала клиницисты могут учитывать потенциальные преимущества более ранней антикоагуляции для профилактики ВТЭ, а также риск послеоперационного кровотечения.
Пациенты, перенесшие операцию по замене тазобедренного сустава
Рекомендуемая продолжительность лечения от 32 до 38 дней.
Пациенты, перенесшие операцию по замене коленного сустава
Рекомендуемая продолжительность лечения от 10 до 14 дней.
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (NVAF)
Рекомендуемая доза Эликвиса составляет 5 мг два раза в день перорально.
Снижение дозы
Рекомендуемая доза Эликвиса составляет 2,5 мг два раза в день перорально для пациентов с NVAF и, по крайней мере, в двух из следующих случаев: возраст ≥80 лет, масса тела ≤ 60 кг или креатинин сыворотки ≥ 1,5 мг / дл (133 микромоль / л).
Терапию необходимо продолжать длительно.
Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (tTEV)
Рекомендуемая доза Эликвиса для лечения острого ТГВ и лечения ТЭЛА составляет 10 мг перорально два раза в день в течение первых 7 дней, а затем 5 мг перорально два раза в день. Согласно имеющимся медицинским рекомендациям, краткосрочное лечение (не менее 3 месяцев) должно основываться на преходящих факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация).
Рекомендуемая доза Эликвиса для предотвращения рецидивов ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально два раза в день. Когда показана профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА, суточную дозу 2,5 мг два раза в день следует начинать после завершения шести месяцев лечения препаратом Эликвис 5 мг два раза в день или другим антикоагулянтом, как указано ниже в таблице 1. (см. также раздел 5.1).
Таблица 1:
Общая продолжительность терапии должна быть индивидуализирована после тщательного рассмотрения преимуществ лечения с учетом риска кровотечения (см. Раздел 4.4).
Забвение дозы
В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять Эликвис, а затем продолжить прием дважды в день, как и раньше.
Переключение
Переход с парентеральной антикоагулянтной терапии на Eliquis и наоборот может быть произведен при назначении следующей дозы (см. Раздел 4.5). Эти агенты не следует применять одновременно.
Переход с терапии антагонистами витамина K (AVK) на Eliquis
Когда пациенты переключаются с терапии антагонистами витамина K (VKA) на Eliquis, прекратите варфарин или другую терапию VKA и начните Eliquis, когда международное нормализованное отношение (INR) станет равным.
Переход с Eliquis на терапию AVK
Когда пациенты переходят с Eliquis на терапию антагонистами витамина K, продолжайте введение Eliquis в течение как минимум двух дней после начала терапии AVK. После двух дней совместного введения Eliquis и терапии AVK выполните тест INR перед следующей запланированной дозой Eliquis. Продолжайте совместное введение препарата Эликвис и АВК до тех пор, пока международное нормализованное отношение (МНО) не станет ≥ 2,0.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) применяются следующие рекомендации (см. Разделы 4.4 и 5.2):
- для профилактики ВТЭ при плановой операции по замене тазобедренного или коленного сустава (pTEV), для лечения DVT, для лечения PE и предотвращения рецидивов DVT и PE (tTEV) следует с осторожностью применять апиксабан;
- Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с NVAF пациенты должны получать минимальную дозу апиксабана 2,5 мг два раза в день.
Пациенты с креатинином сыворотки ≥ 1,5 мг / дл (133 микромоль / л) в возрасте ≥ 80 лет или массой тела ≤ 60 кг должны получать самую низкую дозу апиксабана 2,5 мг два раза в день.
У пациентов с клиренсом креатинина на диализе нет клинического опыта, поэтому применение апиксабана не рекомендуется (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Пациенты с нарушением функции печени
Эликвис противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией, и клинически значимым риском кровотечения (см. Раздел 4.3).
Не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы 4.4. И 5.2).
Его следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью A или B). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Пациенты с повышенными ферментами печени (АЛТ / АСТ> 2 х ВГН) или общим бирилубином ≥ 1,5 х ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому Eliquis следует использовать с осторожностью в этой группе населения (см. Разделы 4.4 и 5.2). Перед началом лечения препаратом Эликвис следует провести функциональные пробы печени.
Масса тела
pTEV и tTEV - коррекции дозы не требуется (см. разделы 4.4 и 5.2). NVAF - Коррекция дозы не требуется, если не выполнены критерии снижения дозы (см. Снижение дозы в начале пункта 4.2).
Секс
Коррекция дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Пожилые граждане
pTEV и tTEV - корректировка дозы не требуется (см. разделы 4.4 и 5.2).
NVAF - Коррекция дозы не требуется, если не выполнены критерии снижения дозы (см. Снижение дозы в начале раздела 4.2).
Кардиоверсия (NVAF)
Пациенты, перенесшие кардиоверсию, могут продолжить лечение апиксабаном.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность препарата Эликвис у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данных нет.
Способ применения
Устное употребление.
Эликвис следует глотать, запивая водой, с пищей или без нее.
04.3 Противопоказания
• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Идет клинически значимое кровотечение.
• Заболевания печени, связанные с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечений (см. Раздел 5.2).
• Травмы или состояния, которые считаются значительными факторами риска сильного кровотечения.
К ним могут относиться текущая или недавно возникшая язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавние операции на головном мозге, позвоночнике или офтальмологии, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известные или предполагаемые варикозно расширенные вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или серьезные заболевания. внутриспинальные или внутримозговые сосудистые аномалии.
• Сопутствующее лечение любым другим антикоагулянтом, таким как нефракционированный гепарин (ENF), низкомолекулярный гепарин (эноксапарин, далтепарин и т. Д.), Производные гепарина (фондапаринукс и т. Д.), Пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т. Д.).
за исключением особых обстоятельств смены антикоагулянтной терапии (см. раздел 4.2) или когда ENF вводится в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. раздел 4.5).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Риск кровотечения
Как и в случае с другими антикоагулянтами, пациентов, принимающих Эликвис, следует наблюдать на предмет любых признаков кровотечения. С осторожностью рекомендуется применять в условиях повышенного риска кровотечения. В случае сильного кровотечения следует прекратить прием препарата Эликвис (см. Разделы 4.8 и 4.9).
Хотя лечение апиксабаном не требует рутинного мониторинга уровня воздействия, откалиброванный количественный анализ анти-FXa может быть полезен в исключительных обстоятельствах, когда знание уровня воздействия апиксабана может помочь в принятии клинических решений, например, при передозировке и неотложной хирургии (см. Раздел 5.1).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз
Из-за повышенного риска кровотечения одновременное лечение любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. Раздел 4.3).
Одновременный прием препарата Эликвис с антиагрегантами увеличивает риск кровотечения (см. Раздел 4.5).
Если пациенты получают одновременное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту, следует соблюдать осторожность.
Не рекомендуется одновременный прием препарата Эликвис после операции с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (см. Раздел 4.5).
У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими моно- или двойной антитромбоцитарной терапии, необходимо провести тщательную оценку потенциальных преимуществ по сравнению с потенциальными рисками, прежде чем комбинировать такую терапию с Eliquis.
В клиническом исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК увеличивало риск большого кровотечения с апиксабаном с 1,8% в год до 3,4% в год и увеличивало риск кровотечения при применении варфарина. С 2,7% в год до 4,6% в год. год. Использование одновременно с двойной антитромбоцитарной терапией в этом клиническом исследовании было ограничено (2,1%). В клиническом исследовании пациентов с постострым коронарным синдромом с высоким риском, характеризующихся множественными сердечными и внесердечными сопутствующими заболеваниями, получавших АСК или комбинацию АСК и клопидогрела. сообщалось о значительном повышении риска большого кровотечения ISTH для апиксабана (5,13% в год) по сравнению с плацебо (2,04% в год).
Использование тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта.
Опыт использования тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получавших апиксабан, очень ограничен.
Пациенты с протезом сердечного клапана
Безопасность и эффективность препарата Эликвис у пациентов с протезом клапана сердца, с фибрилляцией предсердий или без нее, не изучались, поэтому использование препарата Эликвис в таких условиях не рекомендуется.
Хирургия и инвазивные процедуры
Эликвис следует прекратить, по крайней мере, за 48 часов до плановой операции или инвазивной процедуры из-за риска умеренного или сильного кровотечения. Это включает вмешательства, для которых нельзя исключить клинически значимую вероятность кровотечения или для которых риск кровотечения неприемлем.
Эликвис должен быть остановлен по крайней мере за 24 часа до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. Это включает вмешательства, для которых ожидаемый риск кровотечения минимален, не критичен для его местоположения или легко контролируется.
Если хирургическое вмешательство или инвазивные процедуры нельзя отложить, следует проявлять должную осторожность, учитывая повышенный риск кровотечения. Этот риск кровотечения необходимо сопоставить с срочностью операции.
После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства следует как можно скорее возобновить прием апиксабана, если позволяет клиническая ситуация и установлен адекватный гемостаз (кардиоверсия см. В разделе 4.2).
Временное прерывание
Прекращение приема антикоагулянтов, включая Eliquis, при продолжающемся кровотечении, плановых хирургических вмешательствах или инвазивных процедурах подвергает пациентов повышенному риску тромбоза. Следует избегать пауз в терапии, и если антикоагулянтная терапия препаратом Эликвис должна быть временно прервана по какой-либо причине, терапию следует возобновить как можно скорее.
Спинальная / эпидуральная анестезия или пункция При использовании нейроаксиальной анестезии (спинальная / эпидуральная анестезия) или спинальной / эпидуральной пункции пациенты, получающие антитромботические препараты для предотвращения тромбоэмболических осложнений, подвержены риску развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительной или постоянной паралич.
Риск этих явлений может увеличиваться при послеоперационном использовании постоянных эпидуральных катетеров или одновременном применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Постоянные эпидуральные или интратекальные катетеры следует удалить не менее чем за 5 часов до первой дозы препарата Эликвис. Риск также может быть увеличен с помощью травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункция. Пациентов следует часто контролировать на предмет признаков и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). Отмечены неврологические нарушения, требуется немедленная диагностика и лечение. До нейроаксиальной хирургии , врачи должны оценить потенциальную пользу от риска, присутствующего у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, или у пациентов, которым необходимо принимать антикоагулянты для тромбопрофилактики.
Нет клинического опыта использования апиксабана с постоянными интратекальными или эпидуральными катетерами. Если это так, и на основании общих фармакокинетических данных, характерных для апиксабана, между последней дозой апиксабана и удалением катетера должен пройти период в 20-30 часов (т.е. в 2 раза превышающий период полувыведения). перед удалением катетера необходимо пропустить хотя бы одну дозу. Следующая доза апиксабана должна быть введена не позднее, чем через 5 часов после удаления катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтами, опыт нейроаксиальной блокады ограничен, поэтому рекомендуется с особой осторожностью применять апиксабан при нейроаксиальной блокаде.
Пациенты с гемодинамически нестабильной ТЭЛА или пациенты, которым требуется тромболизис легких или эмболэктомия
Эликвис не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину пациентам с тромбоэмболией легочной артерии, которые гемодинамически нестабильны или которые могут подвергаться тромболизису легких или эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность препарата Эликвис в этих клинических условиях не установлены.
Пациенты с активным раком
Эффективность и безопасность апиксабана для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (tTEV) у пациентов с активным раком не установлены.
Почечная недостаточность
Ограниченные клинические данные указывают на то, что концентрации апиксабана в плазме у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) увеличиваются, что может привести к повышенному риску кровотечения.
Апиксабан следует использовать с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл / мин), для профилактики ВТЭ при плановой операции по замене тазобедренного или коленного сустава (pTEV), для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА. и предотвращение рецидивов ТГВ и ТЭЛА (tTEV) (см. разделы 4.2 и 5.2).
Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с NVAF, пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) и пациентов с креатинином сыворотки ≥ 1,5 мг / дл (133 микромоль / л) в возрасте ≥ 80 лет. или с массой тела ≤ 60 кг следует получать минимальную дозу апиксабана 2,5 мг два раза в день (см. раздел 4.2). У пациентов с клиренсом креатинина
Пожилые пациенты
С возрастом риск кровотечения может увеличиваться (см. Раздел 5.2).
Совместное применение Эликвиса с АСК у пожилых пациентов также следует применять с осторожностью из-за потенциально более высокого риска кровотечения.
Масса тела
Низкая масса тела (
Печеночная недостаточность
Эликвис противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией, и с риском клинически значимого кровотечения (см. Раздел 4.3).
Не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Раздел 5.2).
Его следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью A или B) (см. Разделы 4.2 и 5.2).
Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени АЛТ / АСТ> 2 х ВГН или общим бирилубином ≥ 1,5 х ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому Эликвис следует использовать с осторожностью в этой группе населения (см. Раздел 5.2). Перед началом лечения препаратом Эликвис следует провести функциональные пробы печени.
Взаимодействие с ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и P-гликопротеина (P-gp)
Применение Эликвиса не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую системную терапию мощными ингибиторами как CYP3A4, так и P-gp, такими как азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы, ВИЧ (например, ритонавир).
Эти лекарственные средства могут увеличивать экспозицию апиксабана в 2 раза (см. Раздел 4.5) или более при наличии дополнительных факторов, увеличивающих экспозицию апиксабана (например, тяжелая почечная недостаточность).
Взаимодействие с индукторами как CYP3A4, так и P-gp
Одновременное применение Eliquis с мощными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) может привести к снижению воздействия апиксабана примерно на 50%. В клинических исследованиях у пациентов с При одновременном применении апиксабана и сильных индукторов CYP3A4 и P-gp наблюдались фибрилляция предсердий, снижение эффективности и более высокий риск кровотечения, чем при применении только апиксабана.
У пациентов, получающих сопутствующее системное лечение мощными индукторами как CYP3A4, так и P-gp, применяются следующие рекомендации (см. Раздел 4.5):
- для профилактики ВТЭ при плановой замене тазобедренного или коленного сустава, для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с NVAF и предотвращения рецидивов ТГВ и ТЭЛА следует с осторожностью применять апиксабан;
- для лечения ТГВ и лечения ПЭ апиксабан не следует использовать, поскольку это может снизить эффективность.
Хирургия перелома бедра
Эффективность и безопасность апиксабана не оценивались в клинических исследованиях у пациентов, перенесших операцию по поводу перелома шейки бедра. Таким образом, использование у таких пациентов не рекомендуется.
Лабораторные параметры
Как и ожидалось, на тесты коагуляции (например, PT, INR и aPTT) влияет механизм действия апиксабана. Изменения, наблюдаемые в этих тестах на коагуляцию при предполагаемых терапевтических дозах, минимальны и подвержены высокой степени вариабельности (см. раздел 5.1).
Информация о вспомогательных веществах
Eliquis содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Ингибиторы CYP3A4 и P-gp
Одновременный прием апиксабана и кетоконазола (400 мг один раз в сутки), мощного ингибитора как CYP3A4, так и P-gp, приводил к увеличению средней AUC апиксабана в 2 раза и к увеличению средней Cmax апиксабана в 1,6 раза.
Использование Eliquis не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую системную терапию мощными ингибиторами как CYP3A4, так и P-gp, такими как азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы. ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел 4.4).
Ожидается, что активные вещества, которые не считаются сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, дилтиазем, напроксен, амиодарон, верапамил, хинидин), в меньшей степени увеличивают концентрацию апиксабана в плазме. Например, дилтиазем (360 мг один раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, привел к увеличению средней AUC апиксабана в 1,4 раза и увеличению Cmax в 1,3 раза. (Однократная доза 500 мг), P-gp, но не ингибитор CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC и средней Cmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Коррекции дозы апиксабана не требуется в случае сопутствующей терапии менее мощными ингибиторами CYP3A4 и / или P-gp.
Индукторы CYP3A4 и P-gp
Одновременное применение апиксабана и рифампицина, мощных индукторов CYP3A4 и P-gp, привело к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных индукторов CYP3A4 и P- gp (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой) может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме. Во время сопутствующей терапии этими агентами коррекции дозы апиксабана не требуется, однако у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение мощными индукторами как CYP3A4, так и P-gp, для профилактики ВТЭ следует с осторожностью применять апиксабан. (pTEV) для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с NVAF и для предотвращения рецидивов DVT и PE. Апиксабан не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение мощными индукторами как CYP3A4, так и P-gp, так как эффективность может быть снижена (см. Раздел 4.4).
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП
Из-за повышенного риска кровотечения одновременное лечение любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. Раздел 4.3).
После введения эноксапарина (однократная доза 40 мг) в сочетании с апиксабаном (однократная доза 5 мг) наблюдалось аддитивное действие на активность против фактора Ха.
При совместном применении апиксабана с АСК в дозе 325 мг один раз в сутки фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. В клинических испытаниях фазы I апиксабан, вводимый одновременно с клопидогрелом (75 мг один раз в сутки), или комбинацией клопидогрела 75 мг и 162 мг АСК один раз в сутки, или с прасугрелом (60 мг с последующим приемом 10 мг один раз в сутки) не показали значимых результатов. увеличение времени кровотечения или «дальнейшее ингибирование» агрегации тромбоцитов по сравнению с введением антиагрегантов без апиксабана.Повышение показателей свертывания крови (PT, INR и aPTT) соответствовало эффектам только апиксабана.
Напроксен (500 мг), ингибитор P-gp, вызывал 1,5- и 1,6-кратное увеличение средней AUC и Cmax апиксабана, соответственно. Наблюдалось соответствующее увеличение результатов теста на коагуляцию. Никаких изменений во влиянии напроксена на Наблюдалась агрегация тромбоцитов, вызванная арахидоновой кислотой, и не наблюдалось клинически значимого увеличения времени кровотечения после одновременного введения апиксабана и напроксена.
Несмотря на эти данные, могут быть люди с более выраженным фармакодинамическим ответом при одновременном применении антиагрегантов с апиксабаном. Эликвис следует применять с осторожностью при одновременном приеме с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту), поскольку эти лекарства обычно повышают риск кровотечения. В клинических исследованиях у пациентов с острым коронарным синдромом с тройной комбинацией апиксабана, АСК и клопидогреля. сообщалось о значительно повышенном риске кровотечения (см. раздел 4.4).
Агенты, связанные с серьезным риском кровотечения, такие как тромболитические средства, антагонисты рецепторов GP IIb / IIIa, тиенопиридины (например, клопидогрель), дипиридамол, декстран и сульфинпиразон, не рекомендуются в сопутствующей терапии с Эликвисом.
Другие сопутствующие методы лечения
При одновременном применении апиксабана с атенололом или фамотидином не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. Одновременное назначение апиксабана 10 мг и атенолола 100 мг не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику апиксабана.
После одновременного приема двух лекарственных средств средние значения AUC и C max апиксабана были на 15% и 18% ниже, чем при приеме отдельно. Введение апиксабана 10 мг с 40 мг фамотидина не оказало влияния на AUC o C max апиксабана.
Влияние апиксабана на другие лекарственные средства
Исследования in vitro на апиксабан не оказал ингибирующего действия на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (IC50> 45 мкМ) и показал слабый ингибирующий эффект на активность CYP2C19 (IC50> 20 мкМ) при концентрациях, значительно превышающих пиковую плазменную концентрации, наблюдаемые у пациентов. Апиксабан не вызывал индукции CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4 / 5 в концентрации до 20 мкМ. Следовательно, не ожидается, что апиксабан изменит метаболический клиренс одновременно принимаемых препаратов, которые метаболизируются этими ферментами. Апиксабан не является значительным ингибитором P-gp.
В исследованиях, проведенных на здоровых людях, как описано ниже, апиксабан не оказал существенного влияния на фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.
Дигоксин: Одновременное применение апиксабана (20 мг один раз в день) и дигоксина (0,25 мг один раз в день), субстрата P-gp, не оказало влияния на AUC или C дигоксина. Следовательно, апиксабан не ингибирует опосредованный P-gp транспорт субстрата. .
Напроксен: Совместное применение однократной дозы апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), обычно используемых НПВП, не оказало влияния на AUC или C напроксена.
Атенолол: Одновременный прием однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг), обычного бета-блокатора, не повлиял на фармакокинетику атенолола.
Активированный уголь
Применение активированного угля снижает воздействие апиксабана (см. Раздел 4.9).
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Нет данных о применении апиксабана беременными женщинами. Исследования на животных не указывают прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной токсичности. Апиксабан не рекомендуется во время беременности.
Беременность
Неизвестно, выделяется ли апиксабан или его метаболиты с грудным молоком. Данные исследований на животных показали экскрецию апиксабана с грудным молоком. Высокое соотношение молока и материнской плазмы (Cmax приблизительно 8, AUC приблизительно 30) было обнаружено в молоке крыс, возможно, из-за активного переноса в молоко. Риск для новорожденных и младенцев не может быть исключенным.
Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении / воздержании от терапии апиксабаном.
Плодородие
Исследования на животных, получавших дозу апиксабана, не показали влияния на фертильность (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Eliquis не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Безопасность апиксабана оценивалась в 7 клинических исследованиях фазы III, в которых участвовало более 21000 пациентов: более 5000 пациентов в исследованиях pTEV, более 11000 пациентов в исследованиях NVAF и более 4000 пациентов в исследованиях лечения VTE (tTEV). для средней общей экспозиции 20 дней, 1,7 года и 221 день, соответственно (см. раздел 5.1).
Обычными побочными реакциями были: кровотечения, ушибы, носовое кровотечение и гематома (профиль побочных эффектов и их частота по показаниям см. В Таблице 2).
В исследованиях pTEV в общей сложности 11% пациентов, получавших апиксабан 2,5 мг два раза в день, испытали побочные реакции.Общая частота побочных реакций, связанных с кровотечением, при применении апиксабана составила 10% в исследованиях апиксабана по сравнению с эноксапарином.
В исследованиях NVAF общая частота побочных реакций, связанных с кровотечением, при применении апиксабана составляла 24,3% в исследовании апиксабана и варфарина и 9,6% в исследовании апиксабана и аспирина. включая кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и ректальное кровотечение) с апиксабаном составила 0,76% / год. Частота большого внутриглазного кровотечения ISTH при применении апиксабана составила 0,18% / год.
В исследованиях tTEV общая частота побочных реакций, связанных с кровотечением, при применении апиксабана составляла 15,6% в исследовании апиксабан по сравнению с эноксапарином / варфарином и 13,3% в исследовании апиксабан по сравнению с плацебо (см. Раздел 5.1).
Табличный список побочных реакций
В таблице 2 показаны побочные реакции, классифицированные по классу системных органов и по частоте с использованием следующих условных обозначений: очень часто (≥ 1/10); общие (≥ 1/100,
Таблица 2
Использование Eliquis может быть связано с повышенным риском явного или скрытого кровотечения в ткани или органы, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть зависят от места и степени тяжести или от всех. "Степень кровотечения (см. Раздел 4.4 и раздел 5.1).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного препарата.Профессионалов здравоохранения просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
04.9 Передозировка
Против Эликвиса нет противоядия. Передозировка апиксабана может привести к повышенному риску кровотечения. В случае осложнений, связанных с кровотечением, лечение следует прекратить и выяснить причину кровотечения. Следует рассмотреть вопрос о назначении соответствующего лечения. хирургический гемостаз или переливание свежезамороженной плазмы.
В контролируемых клинических испытаниях пероральное введение апиксабана здоровым субъектам в дозах до 50 мг в день в течение периода от 3 до 7 дней (25 мг два раза в день (2 раза в день) в течение 7 дней или 50 мг один раз в день (OD) для 3 дня) не имели клинически значимых нежелательных эффектов.
У здоровых субъектов введение активированного угля через 2 и 6 часов после приема 20 мг дозы апиксабана снизило среднюю AUC на 50% и 27% соответственно и не повлияло на Cmax. Средний период полувыведения апиксабана снизился с 13,4 часа (при приеме отдельно) до 5,3 часа и 4,9 часа при приеме активированного угля через 2 и 6 часов после приема апиксабана, соответственно. Таким образом, прием активированного угля может быть полезным при передозировке или случайном приеме апиксабана.
Если опасное для жизни кровотечение невозможно контролировать описанными мерами, можно рассмотреть возможность введения рекомбинантного фактора VIIa.
Однако на сегодняшний день нет опыта использования рекомбинантного фактора VIIa у субъектов, получавших апиксабан. Можно рассмотреть и титровать новую дозу рекомбинантного фактора VIIa, основываясь на улучшении кровотечения.
В зависимости от местной доступности в случае сильного кровотечения следует рассмотреть возможность консультации со специалистом по коагуляции.
Когда однократная доза апиксабана в дозе 5 мг вводилась перорально пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН), гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14%.
Следовательно, гемодиализ вряд ли будет эффективным методом борьбы с передозировкой апиксабана.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: прямые ингибиторы фактора Ха, код АТХ: B01AF02.
Механизм действия
Апиксабан является мощным обратимым, прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Ха для перорального применения. Для проявления антитромботической активности не требуется антитромбин III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный со сгустком фактор Ха, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает прямого действия на агрегацию тромбоцитов, но косвенно подавляет агрегацию тромбоцитов, вызванную тромбином. Ингибируя фактор Ха, апиксабан предотвращает образование тромбина и развитие тромбов. Доклинические исследования апиксабана на животных моделях продемонстрировали антитромботическую эффективность в профилактике артериальных и венозных тромбозов при дозах, сохраняющих гемостаз.
Фармакодинамические эффекты
Фармакодинамические эффекты апиксабана отражают механизм действия (ингибирование FXa). Вследствие ингибирования FXa апиксабан продлевает тесты на свертывание, такие как протромбиновое время (PT), INR и активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT). Эти тесты на свертывание в предполагаемых терапевтических дозах небольшие и подвержены высокой степени вариабельности. Эти тесты не рекомендуются для оценки фармакодинамических эффектов апиксабана.
Апиксабан также демонстрирует анти-FXa активность, о чем свидетельствует снижение активности фермента фактора Ха в нескольких коммерческих наборах анти-FXa, однако результаты между наборами различаются. Из клинических исследований доступны только данные для хромогенного метода Rotachrom Heparin. Активность FXa имеет тесную прямую линейную зависимость с концентрацией апиксабана в плазме, достигая пиковых значений во время пиковых концентраций апиксабана в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме и анти-FXa активностью приблизительно линейна в широком спектре доз апиксабана.
В таблице 3 ниже показано ожидаемое устойчивое воздействие и активность анти-Ха фактора для каждого показания. У пациентов, принимающих апиксабан для профилактики ВТЭ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, результаты показывают менее чем 1,6-кратные колебания пикового и минимального уровней. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимающих апиксабан для профилактики инсульта и системной эмболии , результаты показывают менее чем 1,7-кратные колебания пикового и минимального уровней. У пациентов, принимающих апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА или для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, результаты демонстрируют менее чем 2,2-кратные колебания пикового и минимального уровней. .
Таблица 3: Ожидаемое воздействие апиксабана в устойчивом состоянии и анти-Ха активность
* Доза скорректирована в зависимости от популяции в соответствии с 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.
Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного мониторинга воздействия, откалиброванное количественное дозирование анти-FXa может быть полезным в исключительных обстоятельствах, когда знание воздействия апиксабана может помочь в принятии клинических решений, таких как передозировка и экстренное хирургическое вмешательство.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика ВТЭ (pTEV): плановая операция по замене тазобедренного или коленного сустава
Клиническая программа апиксабана была разработана для демонстрации эффективности и безопасности апиксабана в профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у широкого спектра взрослых пациентов, перенесших плановую замену тазобедренного или коленного сустава. В общей сложности 8464 пациента были рандомизированы в два двойных слепых многонациональных пилотных проекта. исследования, сравнивающие апиксабан 2,5 мг перорально два раза в день (4236 пациентов) и эноксапарин 40 мг один раз в день (4228 пациентов).
В это общее число c "включены 1262 пациента (618 в группе апиксабана) в возрасте 75 лет и старше, 1004 пациента (499 в группе апиксабана) с низкой массой тела (≤ 60 кг), 1495 пациентов (743 в группе апиксабана). с ИМТ ≥ 33 кг / м2 и 415 пациентов (203 в группе апиксабана) с умеренной почечной недостаточностью.
В исследование ADVANCE-3 было включено 5407 пациентов, перенесших плановую замену тазобедренного сустава, а в исследование ADVANCE-2 - 3057 пациентов, перенесших плановую замену коленного сустава. Субъекты получали либо апиксабан в дозе 2,5 мг перорально два раза в день (per os, 2 раза в день), либо эноксапарин в дозе 40 мг один раз подкожно. Ежедневно (п / к) Первая доза апиксабана вводилась через 12–24 часа после операции, а эноксапарин - за 9–15 часов до вмешательства. И апиксабан, и эноксапарин вводили в течение 32-38 дней в исследовании ADVANCE-3 и в течение 10-14 дней в исследовании ADVANCE-2.
На основании истории болезни пациентов в популяции исследований ADVANCE-3 и ADVANCE-2 (8464 пациента) 46% имели гипертонию, 10% - гиперлипидемию, 9% - диабет и 8% - ишемическую болезнь сердца.
При плановой замене тазобедренного и коленного суставов апиксабан продемонстрировал статистически значимое снижение по сравнению с эноксапарином для первичной конечной точки, состоящей из комбинации событий / смертей от ВТЭ от любой причины, и для основной конечной точки ВТЭ. ТГВ, нефатальная легочная эмболия (ТЭЛА) и смерть, связанная с ВТЭ (см. Таблицу 4).
Таблица 4 результаты эффективности пилотных исследований фазы III
Конечные точки безопасности большого кровотечения, комбинации большого и клинически значимого не большого кровотечения (CRNM) и всех кровотечений показали сходные показатели для пациентов, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг (см. Таблицу 5). кровотечение из места операции.
Таблица 5: Результаты кровотечений в основных исследованиях фазы III *
* Все параметры кровотечения включали кровотечение из области хирургического вмешательства.
1 Включает события, произошедшие после первой дозы эноксапарина (до операции).
2 Включая события, произошедшие после первой дозы апиксабана (после операции).
В клинических испытаниях фазы II и фазы III планового эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов общая частота побочных реакций в виде кровотечения, анемии и изменений трансаминаз (например, уровней аланинаминотрансферазы) была численно ниже у пациентов, получавших апиксабан по сравнению с эноксапарином.
В клиническом исследовании по замене коленного сустава в течение предполагаемого периода лечения в группе апиксабана было диагностировано 4 случая ПЭ, по сравнению с отсутствием в группе эноксапарина. Невозможно дать никаких объяснений этому увеличению числа случаев ПЭ.
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (NVAF)
В общей сложности 23 799 пациентов были рандомизированы в клиническую программу (ARISTOTLE: апиксабан по сравнению с варфарином, AVERROES: апиксабан по сравнению с ASA), из которых 11 927 пациентов были рандомизированы в группу апиксабана.
Программа была разработана для демонстрации эффективности и безопасности апиксабана в профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (NVAF) и одним или несколькими дополнительными факторами риска, такими как:
• перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА)
• возраст ≥ 75 лет
• гипертония
• сахарный диабет
• симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по NYHA)
СТУДИЯ АРИСТОТЛЬ
В исследовании ARISTOTLE в общей сложности 18 201 пациент был рандомизирован для двойного слепого лечения апиксабаном 5 мг два раза в день (или 2,5 мг два раза в день у отобранных пациентов [4,7%], см. Раздел 4.2) o варфарин (целевой диапазон МНО 2,0–3,0) ; пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 20 месяцев.
Средний возраст составлял 69,1 года, средний балл по шкале CHADS2 - 2,1, а у 18,9% пациентов в прошлом был инсульт или ТИА.
В исследовании апиксабан достиг статистически значимого превосходства в отношении основной цели профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии над варфарином (см. Таблицу 6).
Таблица 6: Результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE
Для пациентов, рандомизированных для приема варфарина, средний процент времени терапевтического интервала (TTR) (INR 2-3) составлял 66%.
Апиксабан показал снижение частоты инсульта и системной эмболии по сравнению с варфарином при разных уровнях TTR на центр; В пределах верхнего квартиля TTR, связанного с центром, соотношение рисков для апиксабана по сравнению с варфарином составляло 0,73 (95% ДИ, 0,38, 1,40).
Вторичная конечная точка - сильное кровотечение и смертность от всех причин - была протестирована в рамках заранее определенной иерархической стратегии для контроля общей ошибки типа 1. Статистически значимое превосходство было также достигнуто в ключевых вторичных конечных точках как кровотечений, так и всех кровотечений. вызывают смертность (см. Таблицу 7). При улучшенном мониторинге МНО наблюдаемое преимущество апиксабана по сравнению с варфарином в отношении общей смертности снижается.
Таблица 7: Дополнительные цели у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE
* Сильное кровотечение, определенное в соответствии с критериями Международного общества по тромбозам и гемостазу (ISTH).
В исследовании ARISTOTLE общая частота прекращения приема апиксабана из-за побочных реакций составила 1,8%, а варфарина - 2,6%.
Результаты эффективности для заранее определенных подгрупп, включая оценку CHADS2, возраст, массу тела, пол, статус функции почек, перенесенный инсульт или ТИА и диабет, соответствовали первичным результатам эффективности для всей исследуемой популяции.
Частота крупных желудочно-кишечных кровотечений (включая кровотечения из верхних, нижних и ректальных желудочно-кишечных кровотечений) по шкале ISTH составляла 0,76% в год при приеме апиксабана и 0,86% в год при применении варфарина.
Результаты основных кровотечений для заранее определенных подгрупп, включая оценку CHADS2, возраст, массу тела, пол, статус функции почек, перенесенный инсульт или ТИА и диабет, соответствовали первичным результатам эффективности для всей исследуемой популяции.
СТУДИЯ AVERROES
В исследовании AVERROES в общей сложности 5 598 пациентов, которых исследователи сочли неприемлемыми для АВК, были рандомизированы для лечения апиксабаном в дозе 5 мг два раза в день (или 2,5 мг два раза в день у отдельных пациентов [6,4%], см. Раздел 4.2) или ASA. АСК вводили в разовой суточной дозе 81 мг (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) или 324 мг (6,6%) по усмотрению исследователя. Пациенты получали исследуемый препарат в среднем 14 месяцев. Средний возраст составлял 69,9 года, средний балл по шкале CHADS2 - 2,0, а у 13,6% пациентов в прошлом был инсульт или ТИА.
В исследовании AVERROES частые причины неприемлемости терапии АВК включали невозможность / маловероятное достижение МНО в требуемые интервалы (42,6%), отказ пациента от лечения АВК (37,4%), балл CHADS2 = 1, АВК не рекомендован врачом. (21,3%), ненадежность пациента в следовании инструкциям по приему АВК (15,0%) и ожидаемые трудности / трудности в контакте с пациентом в случае срочного изменения дозы (11,7%).
AVERROES был досрочно прекращен на основании рекомендации независимого комитета по мониторингу данных из-за четких доказательств уменьшения инсульта и системной эмболии с приемлемым профилем безопасности.
В исследовании AVERROES общая частота прекращения приема апиксабана из-за побочных реакций составила 1,5%, а для АСК - 1,3%.
В исследовании апиксабан достиг статистически значимого превосходства над АСК в основной цели профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточненного) или системной эмболии (см. Таблицу 8).
Таблица 8: Основные результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании AVERROES
* Оценивается с использованием стратегии последовательного анализа, разработанной для контроля общей ошибки типа I в исследовании.
† Вторичная цель.
Статистически значимых различий в частоте серьезных кровотечений между апиксабаном и АСК не было (см. Таблицу 9).
Таблица 9: События кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании AVERROES
* Сильное кровотечение, определенное в соответствии с критериями Международного общества по тромбозам и гемостазу (ISTH).
Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (tTEV)
Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан в сравнении с эноксапарином / варфарином, AMPLIFY-EXT: апиксабан в сравнении с плацебо) была разработана для демонстрации эффективности и безопасности апиксабана при лечении ТГВ и / или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширения терапии для предотвращение рецидивов ТГВ и ТЭЛА после 6-12 месяцев лечения антикоагулянтами по поводу ТГВ и / или ТЭЛА (AMPLIFY-EXT).
Оба исследования были многонациональными, рандомизированными, двойными слепыми в параллельных группах у пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все ключевые конечные точки эффективности и безопасности были ослеплены независимым комитетом.
AMPLIFY STUDIO
В исследовании AMPLIFY в общей сложности 5395 пациентов были рандомизированы для лечения апиксабаном 10 мг два раза в день перорально в течение 7 дней с последующим приемом апиксабана 5 мг два раза в день перорально в течение 6 месяцев или эноксапарином 1 мг / кг два раза в день подкожно в течение не менее 5 дней. дней (до МНО ≥ 2) и варфарин (целевая МНО в диапазоне 2,0–3,0) перорально в течение 6 месяцев.
Средний возраст составлял 56,9 года, и у 89,8% рандомизированных пациентов наблюдались неспровоцированные события ВТЭ.
Для пациентов, рандомизированных для приема варфарина, средний процент времени в терапевтическом диапазоне (МНО 2,0–3,0) составлял 60,9. Апиксабан показал снижение частоты рецидивов симптоматической ВТЭ или связанной с ВТЭ смерти между различными уровнями по центрам TTR; в верхней части квартиля TTR, связанного с центром, относительный риск для апиксабана по сравнению с эноксапарином / варфарином составил 0,79 (95% ДИ; 0,39; 1,61).
В исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарину / варфарину по комбинированной первичной конечной точке симптоматического рецидивирующего ВТЭ (нефатальный ТГВ или нефатальный ТЭЛА) или установленной смерти, связанной с ВТЭ (см. Таблицу 10).
Таблица 10: Результаты эффективности в исследовании AMPLIFY
* Не уступает эноксапарину / варфарину (р-значение
Эффективность апиксабана при начальном лечении ВТЭ была постоянной среди пациентов, получавших лечение от ТЭЛА [относительный риск 0,9; 95% ДИ (0,5, 1,6)] или ТГВ [относительный риск 0,8; 95% ДИ (0,5, 1,3)].
Эффективность во всех подгруппах, включая возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), функцию почек, увеличение индекса PE, место тромба DVT и предыдущее введение гепарина, в целом была стабильной.
Первичной конечной точкой безопасности было сильное кровотечение.В исследовании апиксабан значительно превосходил эноксапарин / варфарин по первичной конечной точке безопасности [относительный риск 0,31; 95% доверительный интервал (0,17; 0,55), p-значение
Таблица 11: Результаты кровотечения в исследовании AMPLIFY
Сильное кровотечение и кровотечение из CRNM в любом установленном анатомическом участке, как правило, были ниже в группе апиксабана, чем в группе эноксапарина / варфарина.
Большое желудочно-кишечное кровотечение по ISTH произошло у 6 пациентов (0,2%), получавших апиксабан, и у 17 (0,6%) пациентов, получавших эноксапарин / варфарин.
СТУДИЯ AMPLIFY-EXT
В исследовании AMPLIFY-EXT в общей сложности 2482 пациента были рандомизированы для лечения апиксабаном 2,5 мг два раза в день, перорально, апиксабаном 5 мг два раза в день перорально или плацебо в течение 12 месяцев после завершения 6-12 месяцев начальной антикоагулянтной терапии. Из этих 836 пациентов (33,7%) участвовали в исследовании AMPLIFY до включения в исследование AMPLIFY-EXT.
Средний возраст составлял 56,7 года, и у 91,7% рандомизированных пациентов наблюдались неспровоцированные события ВТЭ.
В исследовании обе дозы апиксабана статистически превосходили плацебо в первичной конечной точке - рецидивирующей симптоматической ВТЭ (нефатальный ТГВ или нефатальная ТЭЛА) или смерти от всех причин (см. Таблицу 12).
Таблица 12: Результаты эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT
¥ p-значение
* Для пациентов с более чем одним событием, способствовавшим комбинированной конечной точке, сообщалось только о первом событии (например, если субъект сообщил о ТГВ, а затем также о ТЭЛА, сообщалось только о ТГВ)
† Отдельные субъекты могут сообщать о более чем одном событии и быть представлены в обеих классификациях.
Эффективность апиксабана в предотвращении рецидива ВТЭ сохранялась во всех подгруппах, включая возраст, пол, ИМТ и функцию почек.
Первичной конечной точкой безопасности было сильное кровотечение в период лечения.
В исследовании частота обильных кровотечений для обеих доз апиксабана статистически не отличалась от плацебо. Статистически значимой разницы в частоте обильных кровотечений + CRNM, малых и всех кровотечений между дозами апиксабана 2,5 мг два раза в день и плацебо не было. группы лечения (см. Таблицу 13).
Таблица 13: Результаты кровотечения в исследовании AMPLIFY-EXT
По результатам исследования ISTH, серьезное желудочно-кишечное кровотечение произошло у 1 пациента (0,1%), получавшего 5 мг апиксабана дважды в день, ни у одного пациента, получавшего 2,5 мг апиксабана 2 раза в день, и у 1 (0,1%) пациента, получавшего плацебо.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований с Eliquis в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при венозной и артериальной эмболии и тромбозе (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Биодоступность апиксабана составляет примерно 50% для доз до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается, пиковые концентрации (Cmax) наблюдаются через 3-4 часа после приема таблетки. Прием во время еды не влияет на AUC или Cmax апиксабана в дозе 10 мг.
Апиксабан можно принимать независимо от еды.
Апиксабан демонстрирует линейную фармакокинетику с пропорциональным дозе увеличением экспозиции для пероральных доз до 10 мг. При дозах ≥ 25 мг апиксабан демонстрирует ограниченную абсорбцию при растворении со сниженной биодоступностью. Параметры экспозиции апиксабана изменяются от низкого до умеренного, что отражается в вариабельности примерно 20% CV и примерно 30% CV, у одного и того же предмета и между разными предметами, соответственно.
Распределение
Связывание с белками плазмы человека составляет примерно 87%. Объем распределения (Vss) составляет примерно 21 литр.
Биотрансформация и устранение
У Апиксабана есть несколько путей выведения. Из введенной дозы апиксабана человеку примерно 25% было обнаружено в виде метаболитов, большая часть которых обнаруживается с фекалиями. Выведение апиксабана почками составляет примерно 27% от общего клиренса. Дополнительным вкладом, наблюдаемым в клинических и доклинических исследованиях, была экскреция с желчью и кишечником, соответственно.
Общий клиренс апиксабана составляет примерно 3,3 л / ч, а период полувыведения составляет примерно 12 часов.
О-деметилирование и 3-оксопиперидинилгидроксилирование являются основными центрами биотрансформации.
Апиксабан метаболизируется в основном через CYP3A4 / 5 с незначительным участием CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным лекарственным средством в плазме крови человека, не имеющим активных метаболитов в обращении. Апиксабан является субстратом транспортных белков P-gp и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP).
Почечная недостаточность
Не наблюдалось влияния почечной недостаточности на пик апиксабана в плазме. С "было увеличение экспозиции апиксабана, коррелировавшее со снижением функции почек, как оценивалось с помощью измерения клиренса креатинина. У лиц с легким (клиренс креатинина 51-80 мл / мин), умеренным (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) и тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) нарушением функции почек концентрация апиксабана в плазме (AUC) увеличивается на 16, 29 и 44% соответственно по сравнению с субъектами с нормальным клиренсом креатинина. Почечная недостаточность не оказывала очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме и анти-FXa активностью.
У субъектов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), когда однократная доза апиксабана 5 мг вводилась сразу после гемодиализа, AUC апиксабана увеличивалась на 36% по сравнению с тем, что наблюдалось у субъектов с нормальной функцией почек. Гемодиализ, начатый через два часа после введения однократной дозы 5 мг апиксабана, снизил AUC апиксабана на 14% у субъектов с ТПН, что соответствует клиренсу апиксабана при диализе 18 мл / мин. Следовательно, гемодиализ вряд ли будет эффективным методом борьбы с передозировкой апиксабана.
Печеночная недостаточность
В исследовании, сравнивающем 8 пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, оценка по шкале Чайлд-Пью 5 (n = 6) и 6 (n = 2), и 8 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, оценка 7 (n = 6) и оценка по шкале Чайлд-Пью Оценка B 8 (n = 2) по сравнению с 16 здоровыми контрольными субъектами, фармакокинетика и фармакодинамика однократной дозы апиксабана 5 мг не изменились у пациентов с нарушением функции печени. Изменения активности анти-фактора Ха и МНО были сопоставимы между субъектами с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени и здоровыми субъектами.
Пожилые граждане
У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация в плазме была выше, чем у более молодых пациентов, со средними значениями AUC примерно на 32% выше и без разницы в Cmax.
Секс
Воздействие апиксабана у женщин было примерно на 18% выше, чем у мужчин.
Этническое происхождение и раса
Результаты всех исследований фазы I не показали заметных различий в фармакокинетике апиксабана между белыми / европейскими, азиатскими и чернокожими / афроамериканцами. Результаты фармакокинетического анализа у пациентов, получавших апиксабан, в целом соответствовали результатам фазы I.
Масса тела
По сравнению с «воздействием апиксабана на субъектов с массой тела от 65 до 85 кг, масса тела> 120 кг была связана с» примерно на 30% меньшим воздействием и массой тела.
Фармакокинетическая / фармакодинамическая взаимосвязь
Фармакокинетическая / фармакодинамическая (PK / PD) взаимосвязь между плазменными концентрациями апиксабана и различными конечными точками PD (анти-FXa активность, INR, PT, aPTT) оценивалась после введения широкого спектра доз (0,5-50 мг). Взаимосвязь между концентрациями апиксабана в плазме и активностью против фактора Ха лучше всего проиллюстрировала линейная модель. Соотношение PK / PD, наблюдаемое у пациентов, соответствовало таковому, установленному у здоровых субъектов.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные не указывают на особую опасность для человека, основанную на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при повторных дозах, генотоксичности, канцерогенном потенциале, фертильности, эмбрионально-плодном развитии и ювенильной токсичности.
В исследованиях токсичности многократных доз наибольшие наблюдаемые эффекты были связаны с фармакодинамическим действием апиксабана на параметры свертывания крови. В исследованиях токсичности наблюдалась тенденция к небольшому увеличению кровотечения или его отсутствию. Однако, поскольку это может быть связано с более низкой чувствительностью неклинических видов по сравнению с людьми, этот результат следует интерпретировать с осторожностью при экстраполяции на людей.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро планшета:
Безводная лактоза
Микрокристаллическая целлюлоза (E460)
Кроскармеллоза натрия
Лаурилсульфат натрия
Стеарат магния (E470b)
Покрытие:
Моногидрат лактозы
Гипромеллоза (E464)
Диоксид титана (E171)
Триацетин (E1518)
Желтый оксид железа (E172)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистеры алюминий-ПВХ / ПВДХ Картонные коробки по 10, 20, 60, 168 и 200 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Однодозовая блистерная упаковка алюминий-ПВХ / ПВДХ 60x1 и 100x1 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых инструкций.
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные из этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,
Бизнес-парк Аксбриджа, Сандерсон-роуд, Аксбридж, Мидлсекс
UB8 1DH
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/11/691/001
041225018
EU / 1/11/691/002
041225020
EU / 1/11/691/003
041225032
EU / 1/11/691/004
041225044
EU / 1/11/691/005
041225057
EU / 1/11/691/013
041225133
EU / 1/11/691/015
041225158
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 18 мая 2011 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Февраль 2015 г.
