Активные ингредиенты: Ритуксимаб.
Мабтера 1400 мг раствор для подкожного введения
Пакеты-вкладыши Mabthera доступны для размеров упаковки:- Концентрат Мабтера 100 мг для приготовления раствора для инфузий
- Концентрат Мабтера 500 мг для приготовления раствора для инфузий
- Мабтера 1400 мг раствор для подкожного введения
Показания Почему применяется Мабтера? Для чего это?
Что такое Мабтера
Мабтера содержит активное вещество «ритуксимаб» - белок, называемый «моноклональными антителами». Ритуксимаб связывается с поверхностью лейкоцитов, называемых «В-лимфоцитами». Когда ритуксимаб связывается с поверхностью этих клеток, он вызывает их гибель.
Мабтера выпускается в виде лекарства для капельного введения (Мабтера 100 мг или Мабтера 500 мг, концентрат для раствора для инфузий) и в виде лекарства для инъекций под кожу (Мабтера 1400 мг, раствор для подкожных инъекций).
Для чего применяется Мабтера
Мабтера применяется для лечения неходжкинской лимфомы у взрослых,
- заболевание лимфоидной ткани (которая является частью иммунной системы), которая поражает тип белых кровяных телец, называемых В-лимфоцитами.
Мабтеру можно назначать отдельно или с другими лекарствами («химиотерапия»).
В начале лечения вам всегда будут вводить Мабтеру капельно (внутривенно).
Далее вам вводят Мабтеру в виде инъекции под кожу. Ваш врач решит, когда начинать инъекции Мабтеры.
После завершения первичного лечения у пациентов, у которых терапия оказалась эффективной, Мабтера можно использовать в качестве поддерживающей терапии в течение 2 лет.
Противопоказания Когда нельзя применять Мабтеру
Не принимайте Мабтеру:
- если у вас аллергия на ритуксимаб, другие белки, аналогичные ритуксимабу, или любые другие ингредиенты этого лекарства (перечислены в разделе 6);
- если у вас аллергия на гиалуронидазу (фермент, который помогает увеличить абсорбцию введенного активного вещества),
- если у вас «продолжающаяся серьезная активная инфекция»,
- если у вас слабая иммунная система.
Не принимайте Мабтеру, если она попадает в какой-либо из перечисленных выше случаев. Если вы не уверены, проконсультируйтесь с врачом, фармацевтом или медсестрой, прежде чем принимать Мабтеру.
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Мабтеры
Перед приемом мабтеры проконсультируйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой:
- если вы подозреваете, что у вас «инфекция гепатита» или у вас было это в прошлом, так как в некоторых случаях Мабтера может вызвать реактивацию гепатита B, что в очень редких случаях может привести к летальному исходу. Пациенты с предыдущей инфекцией гепатита B будут тщательно проверены ваш врач на предмет признаков этой инфекции;
- если вы когда-либо страдали сердечными заболеваниями (например, стенокардией, учащенным сердцебиением или сердечной недостаточностью) или имели проблемы с дыханием.
Если что-либо из этого относится к вам или если вы не уверены, проконсультируйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой, прежде чем принимать Мабтеру. Возможно, вашему врачу потребуется уделять вам особое внимание во время приема Мабтеры.
Дети и подростки
Если вам или вашему ребенку меньше 18 лет, проконсультируйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой, прежде чем принимать это лекарство, поскольку информации о применении Мабтеры у детей и подростков немного.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Мабтеры
Сообщите своему врачу, фармацевту или медсестре, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства, в том числе лекарства, отпускаемые без рецепта, и лекарства на травах, поскольку Мабтера может повлиять на действие других лекарств. Они могут помешать работе Мабтеры.
В частности, сообщите своему врачу:
- если вы принимаете лекарства от высокого кровяного давления. Вас могут попросить прекратить его прием за 12 часов до приема Мабтеры, поскольку у некоторых людей при приеме этого лекарства наблюдается снижение артериального давления;
- если вы когда-либо принимали лекарства, влияющие на иммунную систему, например химиотерапию или иммунодепрессанты.
Если что-либо из этого относится к вам, или если вы не уверены, проконсультируйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой, прежде чем принимать Мабтеру.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Если вы беременны, думаете, что беременны или планируете забеременеть, сообщите об этом своему врачу или медсестре. Это связано с тем, что Мабтера может проникать через плаценту и повлиять на ребенка. Если есть вероятность, что вы забеременеете при приеме Мабтеры. и в течение 12 месяцев после последнего курса лечения Мабтерой вам необходимо будет использовать эффективный метод контрацепции. Вы не должны кормить грудью во время лечения Мабтерой и в течение 12 месяцев после последнего лечения Мабтерой, поскольку Мабтера может проникать в грудное молоко.
Вождение и использование машин
Неизвестно, повлияет ли Мабтера на вашу способность управлять автомобилем или использовать инструменты или механизмы.
Дозировка и способ применения Как применять Мабтера: Дозировка
Как это вводится
Мабтера будет назначена вам врачом или медсестрой, имеющей опыт применения этого метода лечения. Они будут внимательно следить за вами, пока вам будет вводиться лекарство, на случай возникновения каких-либо побочных эффектов.
В начале лечения вам всегда будут вводить Мабтеру капельно (внутривенно).
Далее вам вводят Мабтеру в виде инъекции под кожу. (Подкожная инъекция) продолжительностью около 5 минут.
Ваш врач решит, когда начинать инъекции Мабтеры.
Инъекция под кожу делается в области живота, а не в других частях тела, избегая участков, где кожа красная, ушибленная, нежная или твердая, или где есть родинки или шрамы.
Лекарства, назначаемые перед каждым приемом Мабтеры.
Перед тем, как вам назначат Мабтеру, вам будут назначены другие лекарства (премедикация), чтобы предотвратить или уменьшить возможные побочные эффекты. Как часто и как часто вы будете получать лечение
- Мабтера будет назначена вам в тот же день, что и курс химиотерапии. Обычно это делается каждые 3 недели до 8 раз.
- Если вы хорошо отреагируете на лечение, Мабтера может назначаться вам в качестве поддерживающего лечения каждые 2–3 месяца в течение двух лет. Ваш врач может изменить это в зависимости от вашей реакции на лекарство.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Мабтеры
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Большинство побочных эффектов легкие или умеренные, но в некоторых случаях они могут быть серьезными и требовать лечения. В редких случаях некоторые из этих реакций заканчивались летальным исходом.
Реакции в месте введения лекарства
Многие пациенты испытывают местные побочные эффекты в месте введения Мабтеры. К ним относятся: боль, отек, синяк, кровотечение, покраснение кожи, зуд и сыпь.
Ваш врач может принять решение о прекращении лечения Мабтерой, если эти реакции носят тяжелый характер.
Инфекции
Немедленно сообщите своему врачу, если у вас есть какие-либо симптомы инфекции, в том числе:
- лихорадка, кашель, боль в горле, жжение при мочеиспускании, слабость или плохое самочувствие;
- потеря памяти, нарушение мышления, трудности при ходьбе или потеря зрения. Это могло произойти из-за очень редкой и тяжелой «инфекции мозга, которая оказалась фатальной (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия или ПМЛ).
Во время лечения Мабтерой у вас может легче развиться инфекция. Часто это простуда, но были случаи пневмонии или инфекций мочевыводящих путей. Эти инфекции перечислены в разделе «Другие побочные эффекты».
Другие побочные эффекты включают:
Очень частые побочные эффекты (им может быть подвержено более 1 человека из 10):
- бактериальные инфекции или вирусные инфекции, бронхит
- низкое количество лейкоцитов, с лихорадкой или без нее, или тромбоцитов
- недомогание (тошнота)
- участки облысения на коже головы, озноб, головная боль
- снижение иммунной защиты - из-за более низкого уровня в крови антител, называемых «иммуноглобулинами» (IgG), которые помогают организму защитить себя от инфекции.
Общие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 10):
- инфекции крови (сепсис), пневмония, опоясывающий лишай, простуда, инфекции бронхов, грибковые инфекции, инфекции неизвестного происхождения, воспаление носовых пазух, гепатит В
- низкое количество эритроцитов (анемия) и всех кровяных телец
- аллергические реакции (гиперчувствительность)
- высокий уровень сахара в крови, потеря веса, отек лица и тела, повышенный уровень фермента ЛДГ в крови, низкий уровень кальция в крови
- ненормальные кожные ощущения, такие как онемение, покалывание, покалывание, ощущение жжения, ощущение растянутой кожи, снижение осязания
- чувство беспокойства, трудности с засыпанием
- покраснение лица и других участков кожи в результате расширения сосудов
- головокружение, беспокойство
- повышенная слезоотдача, проблемы со слезоточивым протоком, воспаление глаза (конъюнктивит)
- звон в ушах, боль в ушах
- проблемы с сердцем, такие как сердечный приступ, быстрое или нерегулярное сердцебиение
- высокое или низкое кровяное давление (снижение кровяного давления, особенно когда вставать)
- сжатие мышц дыхательных путей, вызывающее хрипы (бронхоспазм), воспаление, раздражение легких, горла или носовых пазух, хрипы, насморк
- рвота, диарея, боль в животе, раздражение или изъязвление горла и рта, затрудненное глотание, запор, несварение желудка
- затруднения в приеме пищи, недостаточное потребление пищи, приводящее к потере веса
- крапивница, повышенное потоотделение, ночная потливость
- мышечные проблемы, такие как жесткость мышц, боль в мышцах или суставах, боль в спине и шее
- опухоль боль
- общее чувство усталости и недомогания, тремор, признаки гриппа
- полиорганная недостаточность.
Необычные побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 100):
- проблемы со свертываемостью крови, снижение выработки эритроцитов и повышенное разрушение эритроцитов (апластическая гемолитическая анемия), отек или увеличение лимфатических узлов
- плохое настроение и потеря интереса или удовольствия от обычных дел, нервозность
- проблемы с чувством вкуса, такие как изменения вкуса
- проблемы с сердцем, такие как снижение частоты сердечных сокращений или боль в груди (стенокардия)
- астма, недостаточное поступление кислорода к органам тела
- вздутие живота.
Очень редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 10000):
- временное увеличение определенных типов антител в крови (называемых иммуноглобулинами - IgM), химические изменения в крови из-за распада мертвых раковых клеток
- повреждение нервов рук и ног, паралич лица
- сердечная недостаточность
- воспаление кровеносных сосудов, в том числе вызывающих кожные симптомы
- нарушение дыхания
- повреждение стенки ЖКТ (перфорация)
- серьезные кожные проблемы с образованием пузырей, которые могут быть фатальными
- почечная недостаточность.
- тяжелая потеря зрения (признак поражения черепных нервов).
Неизвестно (частота, с которой могут возникать эти побочные эффекты, неизвестна):
- замедленное снижение лейкоцитов
- снижение количества тромбоцитов сразу после инфузии - обратимо, но в редких случаях может привести к летальному исходу
- потеря слуха, потеря других чувств.
Мабтера также может вызывать отклонения в результатах лабораторных исследований, назначенных врачом.
Если вы принимаете Мабтеру вместе с другими лекарствами, некоторые побочные эффекты могут быть связаны с другими лекарствами.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не указанные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, перечисленную в Приложении V. Побочные эффекты, которым вы можете помочь предоставьте дополнительную информацию о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке после EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Хранить в холодильнике (2-8 ° C). Не мерзни.
Храните контейнер во внешней картонной коробке, чтобы защитить его от света. Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Что содержит Мабтера 1400 мг раствор для подкожных инъекций
- Действующее вещество - ритуксимаб. Каждый флакон содержит 1400 мг / 11,7 мл ритуксимаба. Каждый мл содержит 120 мг ритуксимаба.
- Другими ингредиентами являются рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, моногидрат гидрохлорида L-гистидина, α, α-трегалоза дигидрат, L-метионин, полисорбат 80, вода для инъекций.
Как выглядит Мабтера 1400 мг раствор для подкожных инъекций и что содержится в упаковке
Мабтера выпускается в виде готовой к употреблению прозрачной или опалесцирующей жидкости от бесцветной до желтоватой окраски, поставляемой в виде раствора для подкожных инъекций в прозрачном стеклянном флаконе с бутилкаучуковой пробкой с алюминиевой крышкой и пластиковым диском с розовой откидной крышкой. .
Каждый флакон содержит 1400 мг / 11,7 мл ритуксимаба. Каждая упаковка содержит один флакон.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
MABTHERA 1400 MG РЕШЕНИЕ ДЛЯ ПОДКОЖНОЙ ИНЪЕКЦИИ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждый мл содержит 120 мг ритуксимаба.
Каждый флакон содержит 1400 мг / 11,7 мл ритуксимаба.
Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело мыши / человека, полученное методами генной инженерии, состоящее из «гликозилированного иммуноглобулина с константными областями IgG1 человеческого происхождения и с последовательностями вариабельных областей легкой цепи и тяжелой цепи мышиного происхождения. L» антитела производится с использованием суспензионной культуры клеток млекопитающих (яичники китайского хомячка) и очищается с помощью аффинной хроматографии и ионного обмена, включая специальные процедуры инактивации и удаления вирусов.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Раствор для инъекций.
Прозрачная до опалесцирующей, бесцветная или желтоватая жидкость.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Подкожная форма Мабтеры показана взрослым при лечение неходжкинской лимфомы (НХЛ):
Мабтера показана для лечения ранее нелеченных пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадии в сочетании с химиотерапией.
Поддерживающая терапия Мабтерой показана для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой, отвечающих на индукционную терапию.
Мабтера показана для лечения пациентов с CD20-положительной диффузной крупноклеточной В-клеточной неходжкинской лимфомой в сочетании с химиотерапией CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).
04.2 Дозировка и способ применения
Мабтеру следует вводить под тщательным наблюдением опытного медицинского работника и в среде, где имеется легкодоступное реанимационное оборудование (см. Раздел 4.4).
Премедикацию жаропонижающими препаратами и антигистаминными препаратами, например парацетамолом и дифенгидрамином, всегда следует проводить перед каждым введением Мабтеры.
Следует рассмотреть возможность премедикации глюкокортикоидами, если Мабтера не назначается в сочетании с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды, для лечения неходжкинской лимфомы.
Дозировка
Рекомендуемая доза препарата Мабтера для подкожного введения для лечения взрослых пациентов составляет 1400 мг, вводимых в виде фиксированной дозы подкожной инъекции, независимо от площади поверхности тела пациента.
Перед началом подкожных инъекций Мабтеры всем пациентам всегда следует заранее вводить полную дозу Мабтеры в виде внутривенной инфузии с использованием внутривенного препарата Мабтеры (см. Раздел 4.4).
В случае, если пациенты не могут получить полную дозу Мабтеры путем внутривенной инфузии до перехода на другой препарат, им необходимо будет продолжить последующие курсы лечения внутривенным препаратом Мабтеры до тех пор, пока они не получат полную дозу внутривенно.
Следовательно, переход на препарат Мабтеры для подкожного введения может происходить только во втором или последующих циклах лечения.
Важно проверять информацию на этикетках лекарств, чтобы убедиться, что пациенту вводится правильный препарат (внутривенный или подкожный) в соответствии с предписаниями.
Препарат Мабтеры для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения, его следует вводить только путем подкожной инъекции.
Фолликулярная неходжкинская лимфома
Ассоциативная терапия
Рекомендуемая доза Мабтеры в сочетании с химиотерапией для индукционного лечения ранее нелеченых или рецидивирующих / рефрактерных пациентов с фолликулярной лимфомой составляет: первый курс с внутривенным введением Мабтеры 375 мг / м2 площади поверхности тела с последующими курсами с подкожным введением Мабтеры. в фиксированной дозе 1400 мг на цикл до 8 циклов.
Мабтеру следует вводить в первый день каждого цикла химиотерапии после введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии, если это применимо.
Поддерживающая терапия
• Ранее нелеченая фолликулярная лимфома.
Рекомендуемая доза препарата Мабтера для подкожного введения, используемого в качестве поддерживающего лечения для ранее нелеченных пациентов с фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционное лечение, составляет:
1400 мг один раз в 2 месяца (через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или до двух лет.
• Рецидивирующая / рефрактерная фолликулярная лимфома.
Рекомендуемая доза препарата Мабтера для подкожного введения, используемого в качестве поддерживающего лечения для пациентов с рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомой, которые ответили на индукционное лечение, составляет:
1400 мг один раз в 3 месяца (начиная с 3 месяцев после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или до двух лет.
Диффузная крупноклеточная неходжкинская лимфома
Мабтера необходимо применять в сочетании с химиотерапией CHOP. Рекомендуемая доза следующая: первый курс Мабтеры для внутривенного введения 375 мг / м2 площади поверхности тела, затем последующие курсы с подкожным введением Мабтеры в фиксированной дозе 1400 мг на цикл. Всего: 8 циклов.
Мабтера вводится в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенной инфузии глюкокортикоидного компонента химиотерапии CHOP.
Безопасность и эффективность Мабтеры в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами при диффузной крупноклеточной неходжкинской лимфоме не установлены.
Корректировка дозы во время лечения
Снижение дозы Мабтеры не рекомендуется. Когда Мабтера назначается в сочетании с химиотерапией, следует применять стандартные снижения дозы химиотерапевтических лекарственных средств (см. Раздел 4.8).
Особые группы населения
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность применения Мабтеры у детей младше 18 лет не установлены.
Пожилые граждане
У пожилых пациентов (> 65 лет) коррекции дозы не требуется.
Способ применения
Подкожные инъекции:
Препарат Мабтеры для подкожного введения следует вводить только путем подкожной инъекции в течение приблизительно 5 минут. Иглу для подкожных инъекций следует присоединять к шприцу только непосредственно перед введением, чтобы избежать возможной закупорки иглы.
Препарат Мабтеры для подкожного введения следует вводить подкожно в брюшную стенку, всегда избегая участков с красной, ушибленной, болезненной или твердой кожей, а также с родинками или шрамами.
Поскольку данные об их введении в другие участки тела отсутствуют, инъекции следует ограничивать брюшной стенкой.
Во время лечения препаратом Мабтера подкожно подкожное введение других препаратов предпочтительно должно осуществляться в других местах.
Если инъекцию прекратить, ее можно возобновить в том же месте или, при необходимости, использовать другой участок.
Введение путем внутривенной инфузии:
Для получения информации относительно инструкций по дозировке и способу введения, пожалуйста, обратитесь к Сводке характеристик продукта (SmPC) концентрата Мабтеры 100 мг и 500 мг для раствора для инфузий.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или белкам мыши, гиалуронидазе или любым другим вспомогательным веществам, перечисленным в разделе 6.1.
Активные тяжелые инфекции (см. Раздел 4.4).
Пациенты с тяжелым иммунодефицитом.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Чтобы улучшить отслеживаемость биологических лекарственных препаратов, торговое наименование вводимого продукта должно быть четко записано (или заявлено) в медицинской карте пациента.
Информация, представленная в разделе 4.4, относится к применению препарата Мабтера для подкожного введения по утвержденным показаниям. Лечение неходжкинской лимфомы. Информацию о других показаниях см. В SmPC препарата Мабтера для внутривенного введения.
Пациентам с фолликулярной лимфомой III-IV стадии, которые устойчивы к химиотерапии или у которых наблюдается второй или последующий рецидив после химиотерапии, не рекомендуется использование только препарата Мабтеры для подкожного введения, поскольку безопасность подкожного введения один раз в неделю не установлена.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Использование Мабтеры может быть связано с повышенным риском прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Пациентов следует регулярно контролировать на предмет появления любых новых или ухудшающихся неврологических симптомов или признаков, которые могут указывать на ПМЛ. При подозрении на ПМЛ необходимо дальнейшее дозирование. приостановлено до тех пор, пока не будет исключена ПМЛ.Врач должен оценить пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию и, если да, могут ли эти симптомы наводить на мысль о ПМЛ.При наличии клинических показаний требуется консультация невролога.
В случае сомнений следует рассмотреть возможность дальнейшего обследования, включая МРТ, желательно с контрастированием, исследование спинномозговой жидкости (ЦСЖ) для выявления ДНК вируса JC и повторные неврологические обследования.
Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивным, неврологическим или психиатрическим симптомам). Пациенту также следует посоветовать сообщить своему партнеру или опекуну о лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не подозревает.
Если у пациента развивается ПМЛ, прием Мабтеры необходимо полностью прекратить.
После восстановления иммунной системы у пациентов с ослабленным иммунитетом и ПМЛ отмечается стабилизация или улучшение. Неизвестно, приведет ли раннее выявление ПМЛ и прекращение терапии Мабтерой к аналогичной стабилизации или улучшению.
Реакции, связанные с введением / инфузией
Мабтера связана с реакциями инфузии / введения, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и / или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может быть клинически неотличим от реакций острой гиперчувствительности.
Этот набор реакций, включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли и реакции типа анафилактики / гиперчувствительности, описан ниже. Эти реакции не связаны конкретно со способом введения Мабтеры и могут наблюдаться с обоими препаратами.
Сообщалось о тяжелых инфузионных реакциях с летальным исходом во время постмаркетингового применения внутривенного препарата Мабтеры, время начала которых колебалось от 30 минут до 2 часов после начала первой внутривенной инфузии Мабтеры. некоторые случаи включали быстрый лизис опухоли и симптомы синдрома лизиса опухоли, а также лихорадку, озноб, тремор, гипотензию, крапивницу, ангионевротический отек и другие симптомы (см. раздел 4.8).
Синдром тяжелого выброса цитокинов характеризуется тяжелой одышкой, часто сопровождающейся бронхоспазмом и гипоксией, а также лихорадкой, ознобом, дрожью, крапивницей и ангионевротическим отеком. Этот синдром может быть связан с некоторыми особенностями синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышенная концентрация лактатдегидрогеназы (ЛДГ), и может быть связан с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация легких или отек легких, которые видны на рентгенограмме грудной клетки. Синдром часто возникает в течение одного-двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с легочной недостаточностью или инфильтрацией опухоли легких в анамнезе могут подвергаться повышенному риску неблагоприятных исходов, и к ним следует относиться с большей осторожностью. У пациентов с тяжелым синдромом высвобождения цитокинов инфузию следует немедленно прекратить (см. Раздел 4.2) и назначить агрессивное симптоматическое лечение. Поскольку за первоначальным улучшением клинических симптомов может последовать их ухудшение, за этими пациентами следует внимательно наблюдать до разрешения или исключения симптомов. Синдром лизиса опухоли и легочная инфильтрация. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов и признаков редко приводило к рецидиву тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.
С особой осторожностью следует относиться к пациентам с высокой опухолевой нагрузкой или с большим количеством (≥ 25 x 109 / л) циркулирующих неопластических клеток, которые могут подвергаться повышенному риску особенно тяжелого синдрома высвобождения цитокинов. За этими пациентами следует очень внимательно наблюдать на протяжении всего курса первой инфузии. Следует рассмотреть возможность использования уменьшенной скорости инфузии для первой инфузии у этих пациентов или разделенной дозы в течение двух дней в течение первого цикла и каждого последующего цикла, если количество лимфоцитов все еще превышает 25 x 109 / л.
Сообщалось об анафилактических и других реакциях гиперчувствительности у пациентов после внутривенного введения белков. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии. В случае возникновения аллергической реакции во время приема Мабтеры, лекарств для лечения реакций гиперчувствительности, например. Адреналин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды должны быть доступны для немедленного применения.Клинические проявления анафилаксии могут быть похожи на клинические проявления синдрома высвобождения цитокинов (описанного выше). О реакциях, связанных с гиперчувствительностью, сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов.
В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях: инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.
Во время приема Мабтеры может возникнуть артериальная гипотензия, поэтому следует рассмотреть возможность прекращения приема антигипертензивных препаратов за 12 часов до инфузии Мабтеры.
Побочные реакции на инфузию любого типа (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождающийся гипотонией и бронхоспазмом у 10% пациентов) наблюдались у 77% пациентов, получавших препарат Мабтеры для внутривенного введения, см. Раздел 4.8. Эти симптомы, как правило, обратимы. инфузия Мабтеры и прием жаропонижающих средств, антигистаминных препаратов и, иногда, кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронхолитических препаратов, а также глюкокортикоидов, если необходимо. О тяжелых реакциях см. "Синдром высвобождения цитокинов", описанный в разделе "Синдром высвобождения цитокинов".
В клинических исследованиях реакции, связанные с введением препарата, наблюдались более чем у 50% пациентов, получавших препарат Мабтеры для подкожного введения. Реакции, возникающие в течение 24 часов после подкожной инъекции, в основном представляли собой эритему, зуд, сыпь и реакции в месте инъекции, такие как боль, отек и покраснение, и обычно были легкой или умеренной интенсивности (степень 1 или 2) и носили преходящий характер.
Местные кожные реакции очень часто встречались у пациентов, получавших MabThera s.c. в клинических испытаниях. Симптомы включали боль, отек, уплотнение, кровотечение, эритему, зуд и сыпь (см. Раздел 4.8). Некоторые местные кожные реакции возникли более чем через 24 часа после введения Мабтеры подкожно. Большинство местных кожных реакций, наблюдаемых после введения препарата Мабтеры для подкожного введения, были слабыми или умеренными по интенсивности и разрешались без специального лечения.
Перед началом подкожных инъекций Мабтеры всем пациентам всегда следует заранее вводить полную дозу Мабтеры в виде внутривенной инфузии с использованием внутривенного препарата Мабтеры. Как правило, самый высокий риск развития реакции, связанной с введением препарата, наблюдался в первом цикле. Начало терапии с внутривенной инфузии Мабтеры позволит лучше контролировать реакции на введение путем замедления или прекращения внутривенной инфузии.
В случае, если пациенты не могут получить полную дозу Мабтеры путем внутривенной инфузии до перехода на другой препарат, им необходимо будет продолжить последующие курсы лечения препаратом Мабтеры для внутривенного введения до тех пор, пока они не получат полную дозу препарата. переход на подкожное введение препарата Мабтера может происходить только во втором или последующих курсах лечения.
Как и в случае внутривенного препарата, препарат Мабтеры для подкожного введения следует вводить в среде с доступным оборудованием для немедленной реанимации и под тщательным наблюдением опытного медицинского работника. Премедикация жаропонижающим / обезболивающим и антигистаминным препаратом всегда должна вводиться перед каждой дозой Мабтеры. подкожный препарат Следует также рассмотреть возможность премедикации глюкокортикоидами.
После подкожного введения Мабтеры пациенты должны находиться под наблюдением не менее 15 минут. Более длительный период наблюдения может быть целесообразным у пациентов, наиболее подверженных риску реакций гиперчувствительности.
Пациентам следует сообщить, что им следует немедленно связаться со своим лечащим врачом, если в любое время после приема лекарственного средства у них появятся симптомы, указывающие на тяжелую гиперчувствительность или синдром высвобождения цитокинов.
Сердечные патологии
У пациентов, получавших Мабтера, наблюдались случаи стенокардии, сердечных аритмий, таких как трепетание и фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность и / или инфаркт миокарда. Поэтому следует тщательно контролировать пациентов с сердечными заболеваниями и / или кардиотоксической химиотерапией в анамнезе.
Гематологическая токсичность
Хотя сама по себе Мабтера не оказывает миелосупрессивного действия, следует соблюдать особую осторожность при рассмотрении возможности лечения пациентов с аутологичными нейтрофилами тромбоцитов костного мозга и других групп риска с предположительно нарушенной функцией костного мозга без индукции миелотоксичности.
Во время терапии Мабтерой следует регулярно проводить общий анализ крови, включая количество нейтрофилов и тромбоцитов.
Инфекции
Во время терапии Мабтерой могут возникнуть серьезные, даже со смертельным исходом, инфекции (см. Раздел 4.8). Мабтеру нельзя применять у пациентов с тяжелыми активными инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями, см. Раздел 4.3).
Врачи должны с осторожностью подходить к применению Мабтеры у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с сопутствующими заболеваниями, которые могут еще больше предрасполагать пациентов к тяжелым инфекциям (см. Раздел 4.8).
Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у пациентов, получавших Мабтера внутривенно, включая сообщения о фатальном фульминантном гепатите. Большинство этих пациентов также подвергались цитотоксической химиотерапии. Скрининг на вирус гепатита В (HBV) должен проводиться у всех пациентов до начала лечения Мабтерой и должен включать, по крайней мере, тестирование на HBsAg и HBcAb. Затем эти тесты могут быть дополнены другими подходящими маркерами в соответствии с местными правилами. Пациентам с активной инфекцией гепатита В нельзя принимать Мабтера. Пациенты с положительной серологией на гепатит В (как на HBsAg, так и на HBcAb) должны быть обследованы врачом-гепатологом, а также под наблюдением и наблюдением в соответствии с местными клиническими стандартами для предотвращения реактивации гепатита В.
Сообщалось об очень редких случаях ПМЛ во время постмаркетингового применения Мабтеры в НХЛ (см. Раздел 4.8). Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Иммунизация
Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии Мабтерой не изучалась для пациентов с НХЛ, и вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациенты, получавшие Мабтера, могут получать вакцины, не связанные с живыми вирусами. Однако показатели ответа на вакцины с неживыми вирусами В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивом НХЛ низкой степени злокачественности, получавшие внутривенный состав Мабтеры в качестве монотерапии, по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев, не получавших лечения, показали ответную реакцию на вакцинацию бустерными антигенами столбняка (16% против 81%). и неоантигены гемоцианина лимфы улитки (KLH) (4% против 69% при оценке более чем 2-кратного увеличения титра антител).
Среднее значение титров антител к панели антигенов (Пневмококк, грипп A, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа) сохранялась не менее 6 месяцев после лечения Мабтерой.
Кожные реакции
Сообщалось о серьезных кожных реакциях, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, некоторые со смертельным исходом (см. Раздел 4.8). В случае возникновения таких событий, связанных с применением Мабтеры, лечение необходимо окончательно прекратить.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
В настоящее время имеются ограниченные данные о возможных лекарственных взаимодействиях с Мабтерой.
Совместное применение с Мабтерой, по-видимому, не влияет на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Кроме того, нет явного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику Мабтеры.
Совместное применение с метотрексатом не влияло на фармакокинетику Мабтеры у пациентов с ревматоидным артритом.
Пациенты, у которых развились антимышиные или антихимерные антитела (HAMA / HACA), могут иметь аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при лечении другими диагностическими или терапевтическими моноклональными антителами.
04.6 Беременность и кормление грудью
Мужская и женская контрацепция
Поскольку ритуксимаб имеет длительное время удерживания у пациентов с истощением B-клеток, женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение до 12 месяцев после лечения Мабтерой.
Беременность
Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер.
Уровни В-клеток у детей грудного возраста после воздействия мабтеры на мать не оценивались в клинических испытаниях. Нет адекватных и хорошо контролируемых данных исследований с участием беременных женщин, однако сообщалось о временном истощении В-клеток и лимфоцитопении у младенцев, рожденных от матерей, подвергшихся воздействию Мабтеры во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях на животных (см. Раздел 5.3). По этой причине Мабтеру нельзя назначать беременным женщинам, если возможная польза не превышает потенциальный риск.
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Однако, поскольку материнский IgG выделяется с грудным молоком, а ритуксимаб был обнаружен в молоке кормящих обезьян, женщинам не следует кормить грудью во время лечения Мабтерой и в течение 12 месяцев после лечения Мабтерой.
Плодородие
Исследования на животных не выявили какого-либо вредного воздействия ритуксимаба или рекомбинантной гиалуронидазы человека (rHuPH20) на репродуктивные органы.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования влияния Мабтеры на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились, хотя фармакологическая активность и побочные реакции, о которых сообщалось на сегодняшний день, позволяют предположить, что Мабтера не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
04.8 Побочные эффекты
Информация, представленная в этом параграфе, касается использования Мабтеры в онкологии.
Для получения информации об аутоиммунных показаниях см. SmPC препарата Мабтера для внутривенного введения.
Резюме профиля безопасности
В ходе программы клинических разработок профиль безопасности препарата Мабтеры для подкожного введения был сопоставим с профилем безопасности препарата для внутривенного введения, за исключением местных кожных реакций.
Местные кожные реакции, в том числе реакции в месте инъекции, очень часто встречались у пациентов, получавших препарат Мабтеры для подкожного введения. В исследовании III фазы SABRINE (BO22334) о местных кожных реакциях сообщалось более чем у 20% пациентов, получавших препарат Мабтеры для подкожного введения. Наиболее частыми местными кожными реакциями в группе подкожного введения препарата Мабтера были эритема в месте инъекции (13%), боль в месте инъекции (7%), отек в месте инъекции (4%). События, наблюдаемые после подкожного введения, были легкими или умеренными, за исключением одного пациента, который сообщил о местной кожной реакции 3 степени (сыпь в месте инъекции) после первого введения препарата Мабтеры для подкожного введения (цикл 2). Группа подкожных препаратов Мабтеры чаще встречалась во время первого цикла подкожного введения (цикл 2), за которым следовал второй цикл, и частота встречаемости снижалась при последующих инъекциях.
Сообщалось о нежелательных реакциях при подкожном введении препарата Мабтера.
Риск острых реакций, связанных с подкожным введением препарата Мабтера, оценивался в двух открытых клинических исследованиях, проведенных у пациентов с фолликулярной лимфомой во время индукционной и поддерживающей фазы (SABRINE BO22334) и только во время поддерживающей фазы (SparkThera BP22333). В исследовании САБРИНА тяжелые реакции, связанные с приемом препарата (степень ≥3), наблюдались у двух пациентов (2%) после подкожного введения препарата Мабтера. Этими событиями были сыпь в месте инъекции и сухость во рту 3 степени.
В исследовании SparkThera не сообщалось о серьезных реакциях, связанных с приемом препарата.
Сообщалось о нежелательных реакциях при применении препарата Мабтера для внутривенного введения.
Опыт лечения неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза
Общий профиль безопасности Мабтеры при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе основан на данных пациентов, участвовавших в клинических испытаниях и постмаркетинговом наблюдении.Эти пациенты получали лечение Мабтерой в виде монотерапии (в качестве индукционной терапии или в качестве поддерживающей терапии после индукции) или в сочетании с химиотерапией.
Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) у пациентов, получавших Мабтеру, были инфузионные реакции, которые возникали у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота связанных с инфузией симптомов значительно снижается при последующих инфузиях и составляет менее 1% после восьми доз. Мабтеры.
Инфекционные события (в основном бактериальные и вирусные) произошли примерно у 30-55% пациентов с НХЛ, получавших лечение в клинических испытаниях, и у 30-50% пациентов с ХЛЛ, получавших лечение в клинических испытаниях.
Наиболее частыми или наблюдаемыми серьезными побочными реакциями на лекарства были:
• Инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов и синдром лизиса опухоли, см. Раздел 4.4).
• Инфекции (см. Раздел 4.4).
• Сердечно-сосудистые заболевания (см. Раздел 4.4).
Другие серьезные нежелательные реакции, о которых сообщалось, включают реактивацию гепатита В и ПМЛ (см. Раздел 4.4).
Частота нежелательных реакций, о которых сообщалось при применении монотерапии Мабтерой или в комбинации с химиотерапией, суммирована в таблице 1. В рамках каждого класса частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения степени тяжести. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто ( ≥1 / 100,
Нежелательные реакции, выявленные только в ходе постмаркетингового наблюдения и частота которых не может быть оценена, перечислены в графе «частота неизвестна».
Список побочных реакций в виде таблицы
Таблица 1 Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях или во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших Мабтера в качестве монотерапии / поддерживающей терапии или в сочетании с химиотерапией.
Следующие термины были зарегистрированы как нежелательные явления во время клинических испытаний, однако они были зарегистрированы с «аналогичной или более низкой частотой в группах Мабтеры по сравнению с контрольными группами: гематологическая токсичность, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорные нарушения, гипертермия».
Признаки и симптомы, свидетельствующие о реакции на инфузию, были зарегистрированы более чем у 50% пациентов в ходе клинических исследований препарата Мабтеры для внутривенного введения и наблюдались в основном во время первой инфузии, обычно в первые два часа. Эти симптомы включали в основном лихорадку, озноб и т. Д. тремор. Другие симптомы включали покраснение кожи, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу / сыпь, астению, головную боль, раздражение горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и симптомы тяжелого лизиса опухоли. инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, гипотензия) возникали до 12% случаев. В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях: инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Обострение ранее существовавших сердечных заболеваний, таких как стенокардия или застойная сердечная недостаточность, или тяжелые сердечные нарушения (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром выброса цитокинов, почечная и дыхательная недостаточность об отказе сообщалось с более низкой или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов, связанных с инфузией, значительно снизилась при последующих внутривенных инфузиях и значительно снизилась.
Описание ряда побочных реакций
Инфекции
Мабтера вызывает истощение В-клеток примерно у 70-80% пациентов, но это событие было связано со снижением сывороточного иммуноглобулина только у меньшинства пациентов.
Локализованный кандидоз, а также инфекции, вызванные опоясывающим герпесом, были зарегистрированы с более высокой частотой в группе Мабтеры в рандомизированных исследованиях. Серьезные инфекции были зарегистрированы примерно у 4% пациентов, получавших монотерапию Мабтерой. Более высокая частота всех инфекций. Инфекции, в том числе 3 степени или 4 инфекции наблюдались во время поддерживающего лечения Мабтерой на срок до 2 лет по сравнению с наблюдением. Кумулятивная токсичность с точки зрения зарегистрированных инфекций за 2-летний период лечения отсутствовала. Кроме того, во время лечения Мабтерой были зарегистрированы другие серьезные вирусные инфекции, как новые, так и повторно активированные, или обострившиеся, некоторые из которых закончились смертельным исходом. Большинство пациентов получали Мабтеру в сочетании с химиотерапией или в рамках трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами этих серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызываемые вирусом герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирусом простого герпеса), вирусом JC (PML) и вирусом гепатита C. Во время клинических испытаний также сообщалось о случаях PML с летальным исходом, которые произошли после прогрессирование заболевания и повторное лечение. Сообщалось о случаях реактивации гепатита B, большинство из которых происходило у субъектов, получавших Мабтеру в сочетании с цитотоксической химиотерапией. Наблюдалось прогрессирование саркомы Капоши. случаи имели место по неутвержденным показаниям, и большинство пациентов были ВИЧ-положительными.
Гематологические побочные реакции
В клинических испытаниях с использованием Мабтеры в качестве монотерапии в течение 4 недель гематологические отклонения наблюдались у меньшинства пациентов и, как правило, были легкими и обратимыми. Тяжелая нейтропения (степень 3/4) наблюдалась у 4,2% пациентов, анемия - у 1,1% и тромбоцитопения - у 1,7%. Во время поддерживающего лечения Мабтерой на срок до 2 лет лейкопения (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропения (10% против 4%, степень 3/4) регистрировались с более высокой частотой, чем в наблюдении. Частота тромбоцитопении была низкой (
Сердечно-сосудистые побочные реакции
В клинических испытаниях с применением только одной Мабтеры сердечно-сосудистые реакции были зарегистрированы у 18,8% пациентов с гипотензией и гипертензией как наиболее часто встречающиеся события. Сообщалось о случаях аритмий 3 или 4 степени (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и стенокардии во время инфузии. Во время поддерживающего лечения частота сердечных нарушений 3/4 степени была сопоставима среди пациентов, получавших лечение Мабтерой и наблюдением. Сердечные события были зарегистрированы как серьезные побочные эффекты (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность и ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших Мабтера, по сравнению с сердечными аритмиями 3 и 4 степени, особенно наджелудочковыми аритмиями, такими как тахикардия и трепетание / фибрилляция предсердий. выше в группе R-CHOP (14 пациентов, 6,9%), чем в группе CHOP (3 пациента, 1,5%). встречались в контексте инфузии Мабтеры или были связаны с предрасполагающими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый миокард инфаркт или пререспираторное и сердечно-сосудистое заболевание существующий. Не наблюдалось различий между группами R-CHOP и CHOP с точки зрения частоты других сердечных событий 3 и 4 степени, включая сердечную недостаточность, заболевание миокарда и проявления ишемической болезни сердца.
Дыхательная система
Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые со смертельным исходом.
Неврологические расстройства
В течение периода лечения (фаза индукционного лечения, включая R-CHOP до восьми циклов), четыре пациента (2%), получавших R-CHOP, все с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, испытали цереброваскулярные тромбоэмболические нарушения во время первого курса лечения. Не было различий между группами лечения с точки зрения частоты других тромбоэмболических событий. Напротив, у трех пациентов (1,5%) в группе CHOP возникли цереброваскулярные события, все из которых произошли в течение периода последующего наблюдения.
Сообщалось о случаях синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) / синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии (RPLS). Признаки и симптомы включали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменения психического статуса с гипертонией или без нее. Диагноз PRES / RPLS требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В зарегистрированных случаях были выявлены факторы риска PRES / RPLS, включая статус сопутствующего заболевания пациента, артериальную гипертензию, иммуносупрессивную терапию и / или химиотерапию.
Желудочно-кишечные расстройства
Перфорация желудочно-кишечного тракта, ведущая в некоторых случаях, наблюдалась у пациентов, получающих Мабтеру для лечения неходжкинской лимфомы. В большинстве случаев Мабтера применяли вместе с химиотерапией.
Уровни IgG
В клиническом исследовании, посвященном оценке Мабтеры в качестве поддерживающей терапии при рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфоме, медианные уровни IgG были ниже нижнего предела нормы (LLN) (
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
О случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые со смертельным исходом, сообщалось очень редко.
Субпопуляции пациентов - монотерапия Мабтерой
Пожилые пациенты (≥ 65 лет):
Частота нежелательных реакций всех степеней и 3/4 степени была сходной у пожилых и более молодых пациентов (
Объемное заболевание:
«Частота нежелательных реакций 3/4 степени у пациентов с объемным заболеванием была выше, чем у пациентов без объемного заболевания (25,6% против 15,4%). Частота нежелательных реакций всех уровней была сходной в этих двух группах.
Повторное лечение:
Доля пациентов, сообщивших о нежелательных реакциях во время повторного лечения с последующими курсами Мабтеры, была аналогична доле пациентов, сообщивших о нежелательных реакциях на лечение во время первоначального воздействия (нежелательные реакции всех степеней и 3/4 степени).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. "Адрес http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка
Имеется ограниченный опыт клинических испытаний на людях с дозами препарата Мабтера для внутривенного введения, превышающими утвержденную дозу. Наивысшая на сегодняшний день доза Мабтеры для внутривенного введения на людях составляет 5000 мг (2250 мг / м²) и проверена в исследовании с возрастающей дозой у пациентов с хроническим лимфолейкозом. Никаких дополнительных сигналов безопасности выявлено не было.
Пациенты, у которых наблюдаются симптомы передозировки, должны немедленно прекратить инфузию и находиться под тщательным наблюдением.
В клиническом исследовании SABRINA (BO22334), проведенном с подкожным препаратом Мабтеры, трем пациентам случайно внутривенно был введен подкожный препарат ритуксимаба до максимальной дозы 2780 мг без побочных эффектов.
Пациенты, которые испытывают симптомы передозировки или страдают ошибкой приема лекарств, должны находиться под тщательным наблюдением.
Постмаркетинговые сообщения о пяти случаях передозировки Мабтеры. Три из них не сообщили о побочных эффектах. Сообщалось о двух нежелательных явлениях: гриппоподобные симптомы при дозе ритуксимаба 1,8 г и респираторная недостаточность с летальным исходом при дозе 2 г ритуксимаба.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства, моноклональные антитела, код АТХ: L01X C02.
Препарат для подкожного введения Мабтера содержит рекомбинантную гиалуронидазу человека (rHuPH20), фермент, используемый для увеличения дисперсии и абсорбции одновременно вводимых подкожно препаратов.
Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, обнаруживаемым на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах В. Антиген экспрессируется на> 95% всех В-клеточных неходжкинских лимфом.
CD20 обнаруживается в нормальных и неопластических В-клетках, но не в гемопоэтических стволовых клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках или других нормальных тканях. Антиген не интернализуется при связывании с антителом и не высвобождается с поверхности клетки. CD20 не циркулирует в крови как свободный антиген и, следовательно, не конкурирует со связыванием антител.
Fab-домен ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на B-лимфоцитах, и Fc-домен может активировать эффекторные функции иммунной системы с целью вызвать лизис B-клеток. Возможные механизмы эффекторно-опосредованного лизиса клеток включают комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC ) посредством связывания с C1q и антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC), опосредованной одним или несколькими рецепторами Fcg на поверхности гранулоцитов, макрофагов и NK-клеток. Также было показано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах вызывает гибель клеток в результате апоптоза.
Количество периферических В-клеток упало ниже нормы после приема первой дозы Мабтеры. У пациентов, получавших лечение по поводу гематологического рака, выздоровление B-клеток началось в течение 6 месяцев после лечения и обычно возвращалось к нормальным уровням в течение 12 месяцев после завершения терапии, хотя у некоторых пациентов выздоровление может длиться дольше (в среднем выздоровление составляет до 23 месяцев. после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось немедленное истощение В-клеток периферической крови после двух инфузий Мабтеры по 1000 мг каждая с интервалом в 14 дней. Количество периферических В-клеток начинает увеличиваться с 24-й недели, а признаки репопуляции у большинства пациентов наблюдаются к 40-й неделе, как при назначении Мабтеры в качестве монотерапии, так и при приеме в комбинации с метотрексатом.
Клинический опыт применения препарата Мабтера для подкожного введения при неходжкинской лимфоме
Клинический опыт применения препарата Мабтера для подкожного введения при неходжкинской лимфоме основан на данных, полученных в ходе исследования III фазы (SABRINA BO22334) у пациентов с фолликулярной лимфомой и исследования определения / подтверждения дозы Ib фазы (SparkThera BP22333), проведенного у пациентов с фолликулярной лимфомой. . Результаты исследования BP22333 представлены в разделе 5.2.
Исследование BO22334 (SABRINA)
Фаза III, двухэтапное, открытое, контролируемое, рандомизированное, многоцентровое и международное клиническое исследование было проведено у пациентов с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой для изучения не меньшей эффективности фармакокинетического профиля, а также эффективности и безопасности Мабтеры. подкожный препарат в сочетании с режимом CHOP или CVP по сравнению с внутривенным препаратом Мабтера в сочетании с режимом CHOP или CVP.
Целью первого этапа было определение дозы ритуксимаба п / к, при которой сывороточные уровни Ctrough для подкожного препарата Мабтеры были сопоставимы с внутривенным введением Мабтеры при введении в рамках индукционного лечения каждые 3 недели (см. Раздел 5.2). 1 пациент, ранее не получавший лечения. с CD20-положительной фолликулярной лимфомой 1, 2 или 3а степени (n = 127).
Целью этапа 2 было предоставить дополнительные данные об эффективности и безопасности, относящиеся к применению подкожной формы Мабтеры по сравнению с внутривенным ритуксимабом с подкожной дозой 1400 мг, определенной на этапе 1. На этапе 2 были включены пациенты с фолликулярной лимфомой. Ранее не лечились. CD20-положительный уровень 1, 2 или 3a (n = 283).
Общий дизайн исследования был идентичным для обоих этапов, и пациенты были рандомизированы в следующие две группы лечения:
• Подкожный состав Мабтеры (n = 205): первый цикл внутривенного введения Мабтеры плюс 7 циклов подкожного введения Мабтеры в сочетании с химиотерапией CHOP или CVP, до 8 циклов, вводимых каждые 3 недели.
Для внутривенного введения Мабтера применялась стандартная доза 375 мг / м2 площади поверхности тела.
Препарат Мабтеры для подкожного введения вводили в фиксированной дозе 1400 мг.
Пациенты, достигшие хотя бы частичного ответа (ЧР), были включены в поддерживающую терапию подкожным введением препарата Мабтера один раз в 8 недель в течение 24 месяцев.
• Внутривенный состав Мабтеры (n = 205): 8 циклов внутривенного введения Мабтеры в сочетании с химиотерапией CHOP или CVP, до 8 циклов, вводимых каждые 3 недели.
Использовали препарат Мабтеры для внутривенного введения в стандартной дозе 375 мг / м2.
Пациенты, у которых был достигнут хотя бы один PR, были включены в поддерживающую терапию внутривенным введением препарата Мабтера один раз в 8 недель в течение 24 месяцев.
Расчетная общая частота ответа при общем анализе 410 пациентов на этапах 1 и 2 исследования SABRINA показана в таблице 2.
Таблица 2 Расчетная частота ответа SABRINA (BO22334) (намерение лечить популяцию)
ЧОО - общая скорость ответа
CRR - Полный ответ
Исследовательский анализ показал, что уровень ответа в подгруппе на BSA, химиотерапию и пол существенно не отличался от популяции ITT.
Иммуногенность
Данные, полученные в рамках программы клинической разработки препарата Мабтера для подкожного введения, показывают, что образование антител против ритуксимаба (НАСА) после подкожного введения сравнимо с образованием, наблюдаемым после внутривенного введения. В исследовании SABRINA (BO22334) частота индуцированных лечением / повышенных антител к ритуксимабу в группе лечения препаратом п / к была низкой и аналогичной наблюдаемой в группе лечения в / в (2% против 1, соответственно).%). Частота встречаемости антител против rHuPH20 составляла 6% в группе лечения с препаратом ev по сравнению с 9% в группе лечения с препаратом sc.И ни один из пациентов, у которых был получен положительный результат на антитела против rHuPH20, не имел положительного результата теста на нейтрализующие антитела.
Присутствие антител против ритуксимаба или rHuPH20, по-видимому, не повлияло на безопасность или эффективность.
Общий процент пациентов, у которых были обнаружены антитела к rHuPH20, оставался в целом постоянным в течение периода наблюдения в обеих когортах. Клиническая значимость развития HACA или антител против rHuPH20 после лечения препаратом Мабтера для подкожного введения неизвестна.
Присутствие антител против ритуксимаба или rHuPH20, по-видимому, не повлияло на безопасность или эффективность [SABRINE].
Клинический опыт применения концентрата Мабтеры для приготовления раствора для инфузий при неходжкинской лимфоме
Фолликулярная лимфома
Первоначальное лечение в сочетании с химиотерапией
В открытом рандомизированном клиническом исследовании 322 ранее не леченных пациента с фолликулярной лимфомой были рандомизированы для получения химиотерапии ЦВД (циклофосфамид 750 мг / м2, винкристин 1,4 мг / м2 до максимальной дозы 2 мг в 1-й день и преднизолон. 40 мг / м2 / день в дни 1-5) каждые 3 недели в течение 8 циклов или Мабтера 375 мг / м2 в сочетании с CVP (R-CVP). Мабтера вводили в первый день каждого цикла лечения. В общей сложности 321 пациент (162 R-CVP, 159 CVP) получил терапию и был проанализирован на эффективность. Среднее время наблюдения за пациентами составило 53 месяца. R-CVP привел к значительному преимуществу по сравнению с CVP для первичной конечной точки, т. Е. Времени. до неэффективности лечения (27 месяцев против 6,6 месяцев, p
Разница между группами лечения в отношении общей выживаемости показала значительную клиническую разницу (p = 0,029, лог-ранговый тест, стратифицированный по центру): 53-месячная выживаемость составила 80,9% для пациентов в группе R-CVP по сравнению с 71,1% для пациентов. в группе CVP.
Результаты трех других рандомизированных исследований с использованием Мабтеры в сочетании с режимами химиотерапии без ЦВД (CHOP, MCP, CHVP / Интерферон-α) также продемонстрировали значительное улучшение показателей ответа, параметров, зависящих от времени, и общей выживаемости. Наиболее важные результаты всех четырех исследований представлены в таблице 3.
Таблица 3 Краткое изложение основных результатов четырех рандомизированных исследований фазы III, оценивающих эффективность Мабтеры с различными режимами химиотерапии при фолликулярной лимфоме
EFS - Выживание без событий.
ВДП - Время прогрессировать или умереть. PFS - Выживание без прогрессирования. TTF - Время до неэффективности лечения. Показатели ОС - показатели выживаемости на момент анализа.
Поддерживающая терапия
Ранее нелеченая фолликулярная лимфома
В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы 1193 пациента с ранее нелеченой распространенной фолликулярной лимфомой получали индукционную терапию R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) или R -FCM ( n = 44), исходя из выбора исследователя. В общей сложности 1078 пациентов ответили на индукционную терапию, из которых 1018 были рандомизированы на поддерживающую терапию Мабтерой (n = 505) или наблюдение (n = 513). Две группы лечения были хорошо сбалансированы по характеристикам на исходном уровне и статусу заболевания Поддержание Лечение Мабтерой состояло из однократной инфузии Мабтеры в дозе 375 мг / м2 поверхности тела каждые 2 месяца до прогрессирования заболевания или на срок до 2 лет.
Через 25 месяцев после рандомизации поддерживающая терапия Мабтерой вызвала клинически значимое и статистически значимое улучшение оцениваемой исследователем первичной конечной точки выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с наблюдением за пациентами с лимфомой. Ранее не леченные волосяные фолликулы (Таблица 4).
Значительное преимущество поддерживающего лечения Мабтерой также наблюдалось в отношении вторичных конечных точек, таких как выживаемость без событий (EFS), время до следующего лечения лимфомой (TNLT), время до следующей химиотерапии (TNCT) и общая частота ответа (ORR) (таблица). 4). Результаты первичного анализа были подтверждены более длительным периодом наблюдения (среднее время наблюдения: 48 месяцев) и были добавлены в Таблицу 4, чтобы проиллюстрировать сравнение между периодами наблюдения 25 и 48 месяцев.
Таблица 4 Поддерживающая фаза: обзор результатов эффективности Мабтеры по сравнению с наблюдением через 48 месяцев среднего времени наблюдения (по сравнению с результатами первичного анализа, основанными на среднем времени наблюдения 25 месяцев)
* По окончании обслуживания / наблюдения; # p-значения из критериев хи-квадрат.
Значения в скобках соответствуют среднему сроку наблюдения 25 месяцев (первичный анализ).Значения вне скобок соответствуют среднему сроку наблюдения 48 месяцев (обновленный анализ).
ВБП: выживаемость без прогрессирования заболевания; EFS: выживание без событий; ОС: общая выживаемость; TNLT: время до следующего курса лечения лимфомой; TNCT: время до следующего курса химиотерапии; ЧОО: общая частота ответа: НР: не достигнута на момент прекращения клинического исследования; ИЛИ: отношение шансов.
Поддерживающая терапия Мабтерой обеспечила стабильную пользу во всех предварительно определенных протестированных подгруппах: пол (мужчины, женщины), возраст (= 60 лет), оценка FLIPI (= 3), индукционная терапия (R-CHOP, R-CVP или R-FCM) и независимо от качества ответа на индукционную терапию (CR, CRu или PR). Исследовательский анализ преимуществ поддерживающего лечения показал менее выраженный эффект у пожилых пациентов (> 70 лет), однако размер выборки был небольшим.
Рецидивирующая / рефрактерная фолликулярная лимфома
В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы 465 пациентов с рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомой были рандомизированы в первую фазу для индукционной терапии CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон; n = 231) или Мабтера. плюс CHOP (R CHOP, n = 234). Две группы лечения были хорошо сбалансированы в отношении исходных характеристик заболевания и статуса. Всего 334 пациента, достигших полной или частичной ремиссии после индукционной терапии, были рандомизированы во вторую фазу поддерживающей терапии Мабтерой (n = 167) или наблюдения (n = 167). Поддерживающая терапия Мабтерой состояла из однократной инфузии Мабтеры в дозе 375 мг / м2 поверхности тела каждые 3 месяца до прогрессирования заболевания или в течение двух лет.
Окончательный анализ эффективности включал всех пациентов, рандомизированных в обе части исследования. После среднего времени наблюдения 31 месяц за пациентами, рандомизированными для фазы индукции, R-CHOP значительно улучшил прогноз пациентов с фолликулярной лимфомой. Рецидивирующий / невосприимчивый к CHOP ( см. Таблицу 5).
Таблица 5 Фаза индукции: обзор результатов эффективности CHOP и R-CHOP (среднее время наблюдения 31 месяц)
1) Оценки были рассчитаны с учетом отношений рисков.
2) Последний ответ опухоли, оцененный исследователем. «Первичным» статистическим тестом для «ответа» был тест тенденции CR по сравнению с PR по сравнению с отсутствием ответа (p
Сокращения: нет данных; ЧОО: общая скорость ответа; CR: полный ответ; PR: частичный ответ.
Для пациентов, рандомизированных на поддерживающую фазу исследования, среднее время наблюдения составило 28 месяцев от рандомизации до поддерживающей фазы. Поддерживающая терапия Мабтерой привела к клинически значимому и статистически значимому улучшению первичной конечной точки, ВБП (время от рандомизации до поддерживающей терапии до рецидива, прогрессирования заболевания или смерти) по сравнению с одним наблюдением (p
Таблица 6 Поддерживающая фаза: обзор результатов эффективности Мабтеры по сравнению с наблюдением (среднее время наблюдения 28 месяцев)
NR: не достигнуто; a: Применимо только к пациентам, достигшим полного ответа.
Польза поддерживающего лечения Мабтерой была подтверждена во всех проанализированных подгруппах, независимо от режима индукции (CHOP или R-CHOP) или качества ответа на индукционное лечение (CR или PR) (таблица 6). Поддерживающая терапия Мабтерой значительно увеличила среднюю ВБП у обоих пациентов, ответивших на индукционную терапию СНОР (медиана ВБП 37,5 месяцев против 11,6 месяцев, p
Диффузная крупноклеточная неходжкинская лимфома
В рандомизированном открытом исследовании 399 ранее не леченных пожилых пациентов (в возрасте от 60 до 80 лет) с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой прошли стандартные курсы химиотерапии CHOP (циклофосфамид 750 мг / м2, доксорубицин 50 мг / м2, винкристин от 1,4 мг / м2 до максимум 2 мг в день 1, и преднизолон 40 мг / м2 в день в дни 1-5) каждые 3 недели в течение восьми циклов, или Мабтера 375 мг / день м2 в сочетании с CHOP ( R-CHOP). Мабтера вводили в первый день лечебного цикла.
Окончательный анализ эффективности включал всех рандомизированных пациентов (197 CHOP, 202 R-CHOP) и имел среднюю продолжительность наблюдения около 31 месяца. Две группы лечения были хорошо сбалансированы с точки зрения характеристик и статуса болезни на исходном уровне. анализ подтвердил, что лечение R-CHOP было связано с клинически значимым и статистически значимым увеличением продолжительности бессобытийной выживаемости (первичный параметр эффективности; когда событиями были смерть, рецидив или прогрессирование лимфомы или начало нового лечения лимфомы. ) (р = 0,0001). По оценке Каплана Мейера, медиана продолжительности бессобытийной выживаемости составила 35 месяцев в группе R-CHOP по сравнению с 13 месяцами в группе CHOP, что соответствует снижению риска на 41%. Через 24 месяца общая оценка выживаемости составила 68,2% в группе R-CHOP по сравнению с 57,4% в группе CHOP. Последующий анализ общей продолжительности выживаемости, проведенный при средней продолжительности наблюдения 60 месяцев, подтвердил преимущество лечения R-CHOP по сравнению с лечением CHOP (p = 0,0071), что соответствует снижению риска на 32%.
Анализ всех вторичных параметров (частота ответа, выживаемость без прогрессирования, выживаемость без заболевания, продолжительность ответа) подтвердил эффективность лечения R-CHOP по сравнению с CHOP. Частота полного ответа после 8 циклов составила 76,2% в группе R-CHOP и 62,4% в группе CHOP (p = 0,0028). Риск прогрессирования заболевания снизился на 46%, а риск рецидива - на 51%.
Во всех подгруппах пациентов (пол, возраст, IPI с поправкой на возраст, стадия Анн-Арбора, ECOG, β2-микроглобулин, ЛДГ, альбумин, симптомы B, объемное заболевание, экстранодальные участки, поражение костного мозга) соотношение рисков выживаемость без событий и общая выживаемость (R-CHOP против CHOP) была менее 0,83 и 0,95 соответственно. R-CHOP был связан с улучшением результатов у пациентов как с высоким, так и с низким риском в соответствии с IPI с поправкой на возраст.
Клинические лабораторные данные
Никаких ответов не наблюдалось у 67 пациентов, прошедших тест на мышиные антибелковые антитела (HAMA). Из 356 пациентов, прошедших тест HACA, 1,1% (4 пациента) дали положительный результат.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований с Мабтерой во всех подгруппах педиатрической популяции при фолликулярной лимфоме. Информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2.
05.2 «Фармакокинетические свойства.
Абсорбция
У пациентов с фолликулярной лимфомой фармакокинетика ритуксимаба после однократного подкожного введения Мабтеры. 375 мг / м2, 625 мг / м2 и 800 мг / м2 сравнивали с внутривенным введением Мабтеры. 375 мг / м2. После подкожного введения ритуксимаб медленно всасывается, достигая максимальных концентраций примерно через 3 дня после введения. На основании популяционного фармакокинетического анализа была определена абсолютная биодоступность 71%. Экспозиция ритуксимаба увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 375 мг / м2 до 800 мг / м2 подкожно. Фармакокинетические параметры, такие как клиренс, объем распределения и Период полувыведения был сопоставим для обоих составов.
Студия BP22333 (SparkThera)
Двухэтапное клиническое исследование фазы Ib для изучения фармакокинетики, безопасности и переносимости препарата Мабтера для подкожного введения у пациентов с фолликулярной лимфомой в рамках поддерживающего лечения.
На стадии 2 пациенты с фолликулярной лимфомой, которые ранее были восприимчивы к внутривенному введению препарата Мабтеры в фазе индукции, получали подкожный препарат Мабтеры в фиксированной дозе 1400 мг путем подкожной инъекции во время поддерживающего лечения, по крайней мере, после одного курса внутривенного введения препарата Мабтеры.
В таблице 7 обобщено сравнение данных для медианы Cmax, предсказанной для препарата Мабтера для подкожного введения и препарата для внутривенного введения.
Таблица 7: Исследование BP22333 (SparkThera): абсорбция - фармакокинетические параметры MabThera s.c. против MabThera e.v.
Среднее значение Tmax для препарата Мабтеры для подкожного введения составляло приблизительно 3 дня по сравнению с Tmax в конце или ближе к концу инфузии препарата для внутривенного введения.
Исследование BO22334 (SABRINA)
Ранее нелеченным пациентам с фолликулярной лимфомой вводили препарат Мабтеры подкожно в фиксированной дозе 1400 мг в течение 6 циклов подкожно во время фазы индукции с 3-недельными интервалами после первого курса внутривенного введения препарата Мабтера в сочетании с химиотерапией. В цикле 7 Cmax ритуксимаба в сыворотке крови была сходной между двумя группами лечения, со средними геометрическими (CV%) значениями 250,63 мкг / мл и 236,82 мкг / мл для внутривенного (iv) препарата, соответственно. И препарата для подкожного введения ( sc), в результате чего среднее геометрическое отношение (Cmax, sc / Cmax, iv) составило 0,941 (90% ДИ: 0,872, 1,015).
Распространение / устранение
Среднее геометрическое значение Ctrough и среднее геометрическое значение AUC, полученные в клинических исследованиях BP22333 и BO22334, сведены в Таблицу 8.
Таблица 8: Распределение / выведение - фармакокинетические параметры подкожного введения Мабтеры по сравнению с внутривенным введением Мабтеры
В популяционном фармакокинетическом анализе 403 пациентов с фолликулярной лимфомой, получавших Мабтера подкожно и / или внутривенно, с однократным или многократным введением Мабтеры отдельно или в комбинации с химиотерапией, популяционные оценки клиренса не являются специфическими (CL1), начальный специфический клиренс (CL2) с вероятным вкладом B-клеток или опухолевой массы, а объем распределения в центральном отделении (V1) составлял 0,194 л / день, 0,535 л / день и 4, 37 л / день соответственно. Средний расчетный конечный период полувыведения препарата Мабтеры для подкожного введения составил 29,7 дня (диапазон: 9,9 - 91,2 дня). Набор данных анализа включал 6003 количественно измеряемых образца от 403 пациентов, получавших подкожно и / или внутривенно ритуксимаб в клинических исследованиях BP22333 (3736 образцов из 277 пациентов) и BO22334 (2267 образцов от 126 пациентов). Двадцать девять (0,48%) наблюдений после введения дозы (все связанные с исследованием BP22333) были ниже предела количественной оценки, и отсутствовали недостающие значения ковариат, за исключением исходных B-клеток. Исходная масса опухоли была доступна только в исследовании BO22334.
Особые группы населения
В клиническом исследовании BO22334 наблюдался эффект между площадью поверхности тела и соотношением концентраций, о которых сообщалось в цикле 7, между подкожным введением ритуксимаба 1400 мг каждые 3 недели и внутривенным введением ритуксимаба 375 мг / м2 каждые 3 недели с соотношением между Контрольные показатели равны 2,29, 1,31 и 1,41 у пациентов с низкой, средней и высокой площадью поверхности тела соответственно (низкий BSA ≤ 1,70 м2; 1,70 м2 2; высокий BSA ≥ 1,90 м2).
Соответствующие отчеты AUC? были равны 1,66, 1,17 и 1,32 ..
Не было доказательств того, что фармакокинетика ритуксимаба клинически значима для возраста и пола.
Антитела к ритуксимабу были обнаружены только у 13 пациентов и не привели к какому-либо клинически значимому увеличению стационарного клиренса.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Было обнаружено, что ритуксимаб обладает высокой специфичностью в отношении антигена В-клеток CD20. Исследования токсичности на яванских макаках не выявили никаких других эффектов, кроме ожидаемого истощения В-клеток лекарственным средством в периферической крови и ткани лимфатических узлов.
Исследования эволюционной токсичности были проведены на яванских макаках в дозах до 100 мг / кг (лечение на 20-50 дни беременности) и показали, что нет никаких доказательств токсичности ритуксимаба для плода. Однако в лимфоидных органах У плода наблюдалось дозозависимое истощение В-клеток лекарственным средством, которое сохранялось до момента рождения и было связано со снижением уровня IgG у пораженных новорожденных животных. У этих животных количество В-клеток вернулось к нормальным уровням. нормальные значения в пределах 6 месяцев рождения и не повлияли на реакцию иммунизации.
Стандартные тесты на мутагенность не проводились, так как эти исследования не имеют отношения к данной молекуле. Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала ритуксимаба не проводились.
Специальных исследований для определения влияния ритуксимаба или rHuPH20 на фертильность не проводилось.В исследованиях общей токсичности, проведенных на яванских макаках, не наблюдалось неблагоприятного воздействия на репродуктивные органы у самцов и самок. Кроме того, не было обнаружено влияния на качество спермы для rHuPH20.
В исследованиях эмбриофетального развития мышей, rHuPH20 приводил к снижению веса плода и потере имплантатов при системном воздействии, значительно превышающем терапевтическое воздействие на человека.
Нет доказательств дисморфогенеза (т. Е. Тератогенности) в результате системного воздействия rHuPH20.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20)
L-гистидин
Моногидрат гидрохлорида L-гистидина
а, дигидрат а-трегалозы
L-метионин
Полисорбат 80
Вода для инъекций.
06.2 Несовместимость
Не наблюдалось несовместимости между препаратом Мабтера для подкожного введения и пропиленовыми или поликарбонатными шприцами, инъекционными и переносными иглами из нержавеющей стали или полиэтиленовыми конусами Люэра.
06.3 Срок действия
30 месяцев
После переноса из флакона в шприц раствор для подкожного введения препарата Мабтера физически и химически стабилен в течение 48 часов при 2–8 ° C, а затем в течение 8 часов при 30 ° C при рассеянном дневном свете.
С микробиологической точки зрения продукт следует использовать немедленно. Если лекарство не используется сразу, приготовление должно происходить в контролируемых и утвержденных асептических условиях. Ответственность за время и условия хранения перед применением лежит на пользователе.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Хранить в холодильнике (2-8 ° C). Храните контейнер во внешней картонной коробке, чтобы защитить его от света.
Условия хранения после вскрытия см. В разделе 6.3.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Флакон из прозрачного стекла типа I с пробкой из бутилкаучука, алюминиевым уплотнением и пластиковым диском розового цвета флип-офф, содержащий 1400 мг / 11,7 мл ритуксимаба.
Каждая упаковка содержит один флакон.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Мабтера поставляется в стерильных, не содержащих консервантов, апирогенных флаконах для одноразового использования. При использовании и утилизации шприцев и других острых предметов необходимо строго соблюдать следующие правила:
• Иглы и шприцы нельзя использовать повторно.
• Поместите все иглы и шприцы в контейнер для острых предметов (герметичный контейнер для утилизации).
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Roche Registration Limited
6 Соколиный путь
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/98/067/003
033315033
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 2 июня 1998 г.
Дата последнего обновления: 2 июня 2008 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Январь 2015
11.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ - ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ДОЗИМЕТРИИ ВНУТРЕННЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ
12.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПОДРОБНЫЕ ИНСТРУКЦИИ ПО ЧРЕЗВЫЧАЙНОЙ ПОДГОТОВКЕ И КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА
