Цитохром P450

Теперь мы рассмотрим семейство ферментов, которые являются частью реакций функционализации (фаза I). Это семейство ферментов относится к монооксигеназам цитохрома P450 (сокращенно CYP или P450). Цитохром - это «гемопротеин, подобный гемоглобину», потому что он содержит группу -EME. Его задача - вводить кислород в молекулу лекарства, делая ее более полярной.

Почему этот гемопротеин называется цитохромом P450? Этот гемопротеин, связанный с оксидом углерода (CO) и помещенный в спектрофотометр, имеет пик поглощения 450 нм. Следовательно, название P450 происходит от абсорбции, которая представляет собой цитохром, связанный с монооксидом углерода.
Существует не только один цитохром P450, но и другие изоферменты, принадлежащие к этому суперсемейству. Этими изоферментами являются CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 и 7. Среди этих изоферментов CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 и 3A4 являются изоформами, наиболее ответственными за печеночный метаболизм лекарственных препаратов и ксенобиотиков. Без этих ферментов наш организм не может метаболизировать ни эндогенные, ни экзогенные вещества. Эти монооксигеназы не работают сами по себе, но им нужен вклад НАДФН (он обеспечивает восстанавливающую силу), им также нужен другой фермент, называемый НАДФН-редуктаза, и, конечно же, им нужен кислород.

Как работает этот цикл?

Прежде всего, мы находимся на мембране эндоплазматического ретикулума, потому что мы находимся на микросомальном уровне. На мембране с "присутствует цитохром P450, а рядом с этим гемопротеином с" находится фермент НАДФН-редуктаза. Соотношение между цитохромом и НАДФН-редуктазой составляет 1:10. Эти два фермента используют молекулярный кислород для введения кислород в молекулу и в то же время устранение молекулы воды.

Разберем цикл пошагово.

Исходная молекула (RH) на первом этапе связывается с Cyt P450, и в условиях неактивности внутри группы -EME железо находится в окисленной форме 3+. Молекула RH-CytP450 на втором этапе приобретает электрон, который доставляется контакт с флавопротеином, который переходит из восстановленной формы в окисленную форму, потому что НАДФН теряет водород и становится НАДФ +. В этот момент железо внутри группы -EME уже не в форме 3+, а в форме 2 + так как в молекуле появился электрон. На третьем этапе с «происходит» взаимодействие с молекулярным кислородом и с другим электроном, который поставляется другой «редуктазой»; При наличии кислорода внутри молекулы лекарства образуется крайне нестабильный комплекс. В этот момент существует нестабильная химическая форма, богатая энергией, которую необходимо расщепить, чтобы перейти к более энергетически более стабильным формам. В предпоследнем проходе нестабильная молекула Cyt P450 разлагается и образуется с помощью железа 3+, при этом высвобождается молекула воды. Наконец, наша исходная молекула освобождается с присоединенной гидроксильной группой (RH-OH), поэтому гораздо более полярной, и, с другой стороны, Cyt P450 с железом 3+. Для того, чтобы реакция окисления имела место в этом цикле, должна быть близкая сотрудничество между цитохромом P450 и цитохромом НАДФН-редуктазой.

Это суперсемейство цитохромов является частью микросомальных ферментов, поэтому они могут быть гипоактивированы или гиперактивированы. В случае гиперактивности печень набирает вес, учитывая большую активность этих ферментов, что также приводит к разрастанию эндоплазматического ретикулума. Кроме того, во время ферментативной индукции происходит усиление транскрипции и трансляции белков.В случае подавления ферментативной активности происходит снижение эффективности метаболизма лекарственного средства, и наоборот, это происходит с индукцией.

Концентрация цитохрома P450, количество редуктазы и сродство препарата к Cyt P450 являются характеристиками, которые могут варьировать скорость биотрансформации, поэтому они могут индуцировать или подавлять ферментативную активность с последующим влиянием на скорость метаболизма, продолжительность и эффективность препарата. ...

Репрессия ферментов встречается реже, хотя некоторые лекарства могут подавлять ферментативную активность микросомальной системы печени.Ферментативное ингибирование вызывает замедление метаболизма с последующим увеличением уровней исходного лекарственного средства в плазме и, наконец, увеличением частоты токсичности. Было отмечено, что репрессивная активность - это процесс, противоположный индукции фермента, и он может даже вызывать токсические эффекты (в основном гепатотоксические). Эти эффекты токсичны, потому что лекарство не метаболизируется и быстро выводится из организма., Следовательно, он остается в обращении давно.