Истоки
История артемизина и его потенциальных терапевтических эффектов начинается 23 мая 1967 года, когда в Китае Национальная руководящая группа по исследованиям противомалярийных препаратов, в которую входят более 600 институтов, начала впечатляющий скрининг для выявления новых активных ингредиентов с противопаразитарной активностью.
Рисунок: Химическая структура артемизина
Всего несколько лет спустя, примерно в 1972 году, начиная с растения, традиционно используемого в китайской медицине, а именно "Полынь однолетняя - Был идентифицирован артемизин и обнаружено, что это активное начало с его сложной химической структурой способно оказывать противомалярийное действие даже на устойчивых к лекарствам паразитов.
В 1976 г. различные исследования позволили уточнить основной механизм действия артемизина. В частности, этот оксигенированный сесквитерпен, благодаря своей особой структуре эндопероксида, мог бы взаимодействовать с ионом железа, образуя свободные радикалы и приводя к гибели клеток из-за окислительного шока.
Таким образом, высокая концентрация железа в малярийных плазмодиях оправдывает особую чувствительность этих паразитов к действию артемизина.
ПОЖАЛУЙСТА, ОБРАТИТЕ ВНИМАНИЕ: Артемизин также известен как цинхаосу.
Терапевтические перспективы
Раковые клетки также имеют большие внутриклеточные концентрации ионов железа в сочетании с большим количеством трансмембранных рецепторов трансферрина (необходимых для захвата внеклеточного железа и транспортировки его в клетку).
Ион железа фактически необходим для поддержания высокой скорости митотического деления, которое отличает неопластические клетки. Неудивительно, что концентрации трансмембранных рецепторов трансферрина идеально коррелируют с агрессивностью опухоли.
Из-за высокой концентрации железа злокачественные клетки теоретически более чувствительны к прооксидантному действию артемизина, что делает его довольно избирательным.
На основании этих свидетельств и этих предположений несколько лет назад началось использование артемизина и его более селективных производных, таких как артесунат и дигидроартемизин (ДГК) в онкологии.
Таким образом, на сегодняшний день основными терапевтическими преимуществами этих активных ингредиентов остаются именно те, которые касаются онкологических и иммунологических патологий.
Механизмы противоопухолевого действия
Огромный импульс, который получили исследования противоопухолевых эффектов артемизина, подчеркнутый растущим числом публикаций по этой теме, позволил нам выдвинуть гипотезы, а в некоторых случаях подтвердить с помощью молекулярных моделей различные потенциальные механизмы действия этого активного вещества. принцип
В настоящее время противораковые свойства артемизина и его производных подтверждаются:
- антипролиферативная активность: способен регулировать несбалансированную активность репликативного цикла, который отличает раковые клетки. В частности, эти активные принципы, по-видимому, контролируют экспрессию циклинов и родственных киназ, участвующих в продвижении процесса пролиферации.
Все это, таким образом, привело бы к остановке пролиферации клеток. - Проапоптотическая активность: как наблюдается в нескольких линиях клеток карциномы. Точнее, артемизин, особенно при использовании в высоких дозах, может вызывать активацию проапоптотических факторов, определяя активацию биологических механизмов, участвующих в фрагментации ДНК и последующей гибели клеток.
- Антиметастатическая активность: особенно важно при микрометастазах, возникающих на ранних стадиях развития опухоли. Этот тип действия, по-видимому, связан со способностью артемизина ингибировать экспрессию металлопротеаз и других белков, принадлежащих к семейству интегринов, участвующих в адгезии опухолевой клетки к внеклеточному матриксу.
- «Антиангиогенная активность: из первоначальных экспериментальных данных следует, что способность артемизина подавлять экспрессию таких факторов, как VEGF и FGF, которые классически участвуют в феномене ангиогенеза, становится очевидной. Точнее, эти факторы будут способствовать образованию внутри- и перитуморальных сосудистых структур, необходимых для питания опухолевой массы, а также для облегчения диффузии в кровь неопластических клонов.
- Поддерживающая химиотерапевтическая деятельность: Интересные данные показали, как добавление артемизина и его производных к классической химиотерапии может усилить цитотоксический эффект лечения опухолью, особенно в случае недостаточно чувствительных патологий или, к сожалению, лекарственно-устойчивых опухолей. Однако эти действия еще не выяснены.
Исследования
Хотя большинство исследований в этом отношении все еще являются экспериментальными и поэтому проводятся в основном на клеточных линиях или моделях животных, на сегодняшний день данные особенно многообещающие, благодаря также довольно воспроизводимому механизму действия.
Тесты in vitro: несколько исследований продемонстрировали цитотоксическую активность артемизина и его производных в отношении линий тучных клеток и аденокарциномы почек у мышей.
Точнее, 72-часовая инкубация этих клеточных линий с артемизином привела к 70-90% ингибированию их пролиферации за счет индукции апоптотического процесса и остановки клеточного цикла, о чем свидетельствуют работы молекулярной медицины.
Отличный эффект был также получен при сочетании артемизина с классическими цитотоксическими и химиотерапевтическими препаратами, которые классически используются в терапевтической сфере.
После этих исследований Программа терапевтического развития Национального института рака наблюдала ингибирующую эффективность артемизина и его полусинтетических производных также против клеточных линий рака толстой кишки, груди, яичников и центральной нервной системы, поджелудочной железы, легких, а также против меланомы и лейкемии. .
Тесты in vivo - экспериментальные модели: успех исследований in vitro побудил исследователей, занятых в борьбе с раком, проверить эффективность артемизина и его производных также на экспериментальных моделях рака животных.
В этих исследованиях, в основном проводимых на солидных опухолях, было замечено, что прием артемизина может значительно замедлить экспоненциальный рост опухоли, что приведет не только к общему улучшению клинической картины, но и к значительному снижению смертности. ...
Клинические испытания: Артемизин и его производные также использовались в клинических испытаниях на людях и в единичных клинических случаях. Интересные успехи наблюдались при плоскоклеточном раке гортани, макроаденоме гипофиза и некоторых формах рака легких.
Во всех этих исследованиях вышеупомянутые активные ингредиенты добавлялись к классической химиотерапии.
Для понимания реального клинического потенциала этих производных все еще ведется много исследований.
Токсичность артемизина
Хотя до сих пор нет долгосрочных исследований, способных подтвердить потенциальные токсические эффекты, связанные с терапевтическим использованием артемизина, первые экспериментальные исследования показывают, при особенно высоких дозах, в основном нейротоксические эффекты.
Однако, если обратиться к исследованиям, опубликованным в литературе относительно использования артемизина в качестве противомалярийного средства, это активное начало, по-видимому, хорошо переносится при стандартных дозировках.
Будущие приложения
Артемизин уже много лет рекомендуется из-за его чувствительного противомалярийного действия.
Однако недавно было доказано, что это активное начало весьма эффективно, особенно благодаря его сильному цитостатическому и цитотоксическому потенциалу.
Экспериментальные исследования продемонстрировали высокую противоопухолевую эффективность артемизина и его производных, что может предложить клиницистам дополнительную терапевтическую альтернативу, особенно против опухолей, которые являются особенно агрессивными или недостаточно поддаются лечению.
Вся научная панорама, основанная на этих многообещающих исследованиях, надеется, что различные клинические испытания, которые в настоящее время проводятся, смогут подтвердить сделанные терапевтические гипотезы, тем самым расширив потенциальный терапевтический выбор в пользу врача для борьбы с раком.
Библиография
Дифференциальный эффект артемизинина против линий раковых клеток.
Тилауи М., Мышь Х.А., Джаафари А., Зяд А.
Nat Prod Bioprospect. 2014 июн; 4: 189-96.
Артесунат, производное артемизинина, вызывает радиочувствительность клеток рака шейки матки in vitro и in vivo.
Ло Дж, Чжу В., Тан И, Цао Х, Чжоу Й, Цзи Р, Чжоу Х, Лу З, Ян Х, Чжан С., Цао Дж.
Радиат Онкол. 2014 25 марта; 9:84
Синергетическое ингибирование ангиогенеза артесунатом и каптоприлом in vitro и in vivo.
Круше Б., Аренд Дж., Эфферт Т.
Доказано, что Complement Alternat Med.2013; 2013: 454783.
[Прогресс в исследованиях противоопухолевой активности артемизинина и его производных].
Ян Х, Тан XJ.
Чжунго И Сюэ Кэ Сюэ Юань Сюэ Бао. 2013 август; 35: 466-71
Артемизинин вызывает апоптоз раковых клеток человека.
Сингх Н.П., Лай Х.С.
Anticancer Res.2004 июль-август; 24: 2277-80.
Дигидроартемизинин является ингибитором роста раковых клеток яичников.
Цзяо Й., Гэ CM, Мэн QH, Цао Дж. П., Тонг Дж., Фань С.Дж.
Acta Pharmacol Sin. 2007 июл; 28: 1045-56
Противоопухолевая активность артемизинина и его производных: от известного противомалярийного средства до потенциального противоопухолевого препарата.
Креспо-Ортис депутат, Wei MQ.
J Biomed Biotechnol. 2012; 2012: 247597
Дигидроартемизинин (DHA) индуцирует каспазо-3-зависимый апоптоз в клетках аденокарциномы легкого человека ASTC-a-1.
Лу Ы, Чен Т.С., Цюй Дж.Л., Пан В.Л., Сун Л., Вэй ХБ.
J Biomed Sci.2009 2 февраля; 16:16