Активные ингредиенты: аценокумарол.
СИНТРОМ таблетки 1 мг
СИНТРОМ таблетки 4 мг
Показания Почему используется Синтром? Для чего это?
Синтром - препарат, относящийся к фармакотерапевтической группе антитромботических средств - антагонистов витамина К.
Синтром показан для лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний.
Противопоказания Когда не следует применять Синтром
- Повышенная чувствительность к действующему веществу, родственным производным кумарина или любому из вспомогательных веществ;
- Беременность
- Женщинам детородного возраста, не использующим противозачаточные средства (см. Раздел 4.6 «Фертильность, беременность и лактация»).
- Пациенты, отказывающиеся сотрудничать и не находящиеся под наблюдением, с ассоциированным высоким риском несоблюдения режима лечения
Синтром также противопоказан при всех болезненных состояниях, при которых риск кровотечения превышает возможную клиническую пользу, например:
- геморрагический диатез и / или дискразия крови;
- непосредственно до или после операций на центральной нервной системе, а также офтальмологических операций и травматических операций с обширным воздействием на ткани;
- язвенной болезни или при наличии кровотечения в желудочно-кишечном тракте, мочеполовой системе или дыхательной системе, а также в случае цереброваскулярных кровоизлияний, острого перикардита и перикардиальных выпотов, бактериального эндокардита;
- тяжелая артериальная гипертензия;
- тяжелая печеночная недостаточность (см. «Доза, способ и время приема»);
- почечная недостаточность тяжелой степени (см. «Дозировка, способ и время приема»);
- повышенная фибринолитическая активность, например, после операций на легких, простате, матке и т. д. и при остром панкреатите;
- тяжелая недостаточность кровообращения с печенью от застоя.
Препараты Hypericum perforatum не следует принимать одновременно с лекарствами, содержащими аценокумарол, из-за риска снижения уровня в плазме крови и снижения терапевтической эффективности аценокумарола (см. «Взаимодействие»).
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Синтрома
Применение Синтрома в период лактации требует осторожности (см. «Фертильность, беременность и лактация»).
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует проявлять осторожность, поскольку также может быть нарушен синтез факторов свертывания или может быть основная дисфункция тромбоцитов (см. Также «Доза, метод и время введения»). Противопоказано применение пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Противопоказания»).
Почечная недостаточность
Из-за возможности накопления метаболитов при нарушении функции почек следует соблюдать осторожность у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (см. Также «Доза, способ и время приема»). Противопоказано применение пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).
Сердечная недостаточность
В случае тяжелой сердечной недостаточности следует принять сокращенный режим дозирования и частые лабораторные проверки, поскольку активация или гамма-карбоксилирование факторов свертывания крови может быть уменьшено в случае печеночного застоя (см. Также «Доза, метод и время приема At однако на этапе вознаграждения может потребоваться увеличение дозировки.
Заболевания крови
Особую осторожность следует проявлять пациентам с известным или предполагаемым дефицитом протеина C или протеина S, поскольку введение аценокумарола связано с некрозом тканей (см. «Нежелательные эффекты»).
Педиатрическая популяция
Адекватных и хорошо контролируемых исследований в педиатрической популяции не проводилось, и оптимальная доза, безопасность и эффективность для этой популяции не известны.
Использование у пожилых людей
Пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет) рекомендуется особое внимание и более частый мониторинг протромбинового времени и МНО (см. Также «Доза, метод и время применения»).
Тщательное медицинское наблюдение требуется в тех случаях, когда состояния или заболевания могут снизить связывание белка Sintrom; например, тиреотоксикоз, опухоли, заболевания почек, инфекции и воспаления.
Нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте могут изменять антикоагулянтный эффект Синтрома.
Во время лечения антикоагулянтами внутримышечные инъекции могут вызвать гематомы и поэтому противопоказаны. С другой стороны, внутривенные и подкожные инъекции не приводят к таким осложнениям.
Текущее лечение диагностических, стоматологических и хирургических операций
Определенные стоматологические или хирургические диагностические процедуры (ангиография, люмбальная пункция) могут потребовать «прерывания или изменения дозы терапии с помощью SINTROM. Следует учитывать риски и преимущества прекращения терапии SINTROM, даже на короткие периоды времени. L" INR следует определять немедленно перед каждой процедурой. У пациентов, подвергающихся минимально инвазивным процедурам, которым необходима антикоагулянтная терапия до, во время или сразу после таких процедур, корректировка дозы SINTROM для поддержания МНО на самом низком уровне терапевтического диапазона может безопасно поддерживать поддержание ». антикоагулянт.
Во время лечения Синтромом пациентам рекомендуется иметь при себе карточку, которая в случае аварии предупреждает о проводимой антикоагулянтной терапии.
Фармакогенетика
Генетическая изменчивость, в частности, в отношении генов, кодирующих белки CYP2C9 и VKORC1, может значительно влиять на дозу аценокумарола, необходимую для получения желаемого клинического эффекта. Если связь с этими полиморфизмами известна, следует проявлять особую осторожность (см. Также параграф 5.2).
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Синтрома
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы недавно принимали какие-либо другие лекарства, даже те, которые не отпускаются без рецепта.
Между кумарином и другими лекарствами существует множество возможных взаимодействий. Механизмы, участвующие в таких взаимодействиях, включают: нарушения всасывания, ингибирования или индукции системы метаболизма ферментов и снижение доступности витамина К, необходимого для гамма-карбоксилирования факторов протромбинового комплекса. Важно отметить, что некоторые лекарственные препараты могут взаимодействовать с более чем механизм. Каждая терапия может нести риск взаимодействий, хотя не все взаимодействия значимы. Отсюда необходимость тщательного наблюдения и частых тестов на коагуляцию (обычно два раза в неделю) при первом применении любого препарата в комбинации с Синтромом или при сопутствующем применении препарат прекращен.
Взаимодействия, при которых одновременный прием не рекомендуется
Влияние других препаратов на аценокумарол
Следующие препараты усиливают антикоагулянтный эффект аценокумарола и / или изменяют гемостаз и, таким образом, повышают риск кровотечения:
- Антикоагулянты (относительно использования гепарина в ситуациях, требующих быстрой антикоагуляции, см. «Доза, метод и время приема»
- Антиагреганты
- Тромболитики
- Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
- Ингибиторы обратного захвата серотонина
Поэтому использование Синтрома, связанного с этими веществами, не рекомендуется.В случае использования в сочетании с этими препаратами необходимо чаще проводить тесты на коагуляцию.
Взаимодействия для рассмотрения
Следующие препараты могут усиливать антикоагулянтный эффект аценокумарола:
Аллопуринол, анаболические стероиды, андрогены, антиаритмические агенты (такие как амиодарон, хинидин, пропафенон), антибактериальные средства (такие как клиндамицин, пенициллины, цефалоспорины второго и третьего поколения, хлорамфеникол, макролиды, фторхинолин, тетрациклиномицин, нецикламицина) , глюкагон, производные имидазола (например, метронидазол и, даже при местном введении, миконазол), парацетамол, статины, сульфонамиды, включая котримоксазол (= сульфаметоксазол + триметоприм), сульфонилмочевины (такие как толбутамид и хлорпропонамид), гормоны, протамоксифен ингибиторы, прокинетики (цизаприд, антациды (гидроксид магния) и вилоксазин, 5-фторурацил и его аналоги, витамин Е, кортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизон).
Антибиотики широкого спектра действия могут усиливать действие аценокумарола за счет уменьшения кишечной флоры, вырабатывающей витамин К.
Следующие препараты могут снизить антикоагулянтный эффект аценокумарола:
Аминоглютетимид, противоопухолевые препараты (азатиоприн, 6-меркаптопурин), барбитураты, карбамазепин, холестирамин (см. Раздел 4.9), ингибиторы протеазы ВИЧ, гризеофульвин, пероральные контрацептивы, рифампицин и тиазидные диуретики, бозентан, особенно у пациентов, принимающих Синтром. страдающим нарушением функции печени, следует ограничить употребление алкоголя.
Влияние аценокумарола на другие препараты
При одновременном лечении производными гидантоина (например, фенитоином) концентрация гидантоина в сыворотке крови может увеличиваться. Во время одновременного лечения производными сульфонилмочевины может усиливаться гипогликемический эффект этих препаратов.
Взаимодействие с CYP450
Некоторые изоферменты CYP450 участвуют в метаболизме аценокумарола. Следовательно:
- Ингибиторы CYP2C9 могут усиливать эффект (увеличение МНО) аценокумарола за счет увеличения воздействия аценокумарола.
- Индукторы CYP2C9, 2C19 и / или 3A4 могут снижать эффект (снижение МНО) аценокумарола за счет уменьшения воздействия аценокумарола.
Пищевые компоненты, богатые витамином К.
Пищевые компоненты, богатые витамином K, могут противодействовать действию аценокумарола. Некоторые травяные препараты могут вызывать кровотечение при приеме отдельно (например, чеснок и гинкго билоба) и могут иметь антикоагулянтное, антиагрегантное и / или фибринолитическое действие. Ожидается, что эти эффекты будут добавлены к антикоагулянтным эффектам SINTROM. И наоборот, некоторые растительные продукты могут снижать действие SINTROM (например, коэнзим Q10, зверобой, женьшень). Некоторые травяные препараты и продукты питания могут взаимодействовать с SINTROM посредством взаимодействия с CYP450 (например, эхинацея, грейпфрутовый сок, гинко, гидраст, зверобой).
Следует контролировать реакцию пациента с дальнейшими определениями МНО, если начало или прекращение приема травяных препаратов.
Некоторые травяные препараты, которые могут повлиять на свертываемость, перечислены ниже для справки, хотя этот список не следует считать исчерпывающим. Многие травяные препараты имеют несколько общеупотребительных и научных названий. Ниже приведены наиболее широко известные распространенные названия травяных сборов.
a Содержит кумарины, обладает антиагрегантными свойствами и может обладать коагулирующими свойствами из-за возможного содержания витамина К.
b Содержит кумарины и салицилаты.
c Содержит кумарины и обладает фибринолитическими свойствами.
d Содержит кумарины и обладает антиагрегантными свойствами.
e Обладает антиагрегантными и фибринолитическими свойствами.
Зверобой (Hypericum perforatum)
Терапевтическая эффективность аценокумарола может быть снижена путем одновременного приема препаратов на основе зверобоя (Hypericum perforatum), что связано с индукцией этими препаратами ферментов, ответственных за метаболизм лекарств, которые, следовательно, нельзя вводить. одновременно с аценокумаролом. Эффект индукции может сохраняться не менее 2 недель после прекращения лечения препаратами Hypericum perforatum. Если пациент принимает препараты Hypericum perforatum одновременно с аценокумаролом, следует контролировать значения МНО и прекратить терапию последним. Внимательно следите за значениями МНО, так как они могут увеличиваться после прекращения приема зверобоя. Может потребоваться корректировка дозировки аценокумарола.
Предупреждения Важно знать, что:
Фертильность, беременность и лактация
Прежде чем принимать какое-либо лекарство, посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Беременность
Синтром, как и другие производные кумарина, может быть связан с врожденными пороками развития эмбриона. Поэтому Синтром противопоказан беременным женщинам (см. «Противопоказания») или тем, кто может забеременеть. Женщинам детородного возраста следует применять эффективные меры контрацепции. Во время лечения с Sintrom.
Время кормления
Синтром проникает в грудное молоко, количество небольшое и ограниченное. Решение о кормлении грудью следует рассматривать с осторожностью и может включать тесты на коагуляцию и оценку статуса витамина К у младенцев, прежде чем рекомендовать женщине кормить грудью. Кормящие женщины, получающие Синтром, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы гарантировать, что рекомендуемые значения ПВ / МНО не превышаются. При грудном вскармливании новорожденному следует давать 1 мг витамина К1 в неделю для профилактики.
Плодородие
Нет данных об использовании Синтрома и его влиянии на фертильность человека.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Известно, что Sintrom не влияет на способность управлять автомобилем и машинами, однако пациентам рекомендуется иметь при себе справку о текущей антикоагулянтной терапии, чтобы сообщить спасателям в случае несчастного случая с травмой.
Важная информация о некоторых ингредиентах
Синтром содержит лактозу. Если врач сказал вам, что у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Дозировка и способ применения Как применять Синтром: Дозировка
Нежелательные эффекты можно свести к минимуму, используя самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода лечения, необходимого для контроля симптомов (см. «Меры предосторожности при использовании»).
Дозировка
Население в целом Чувствительность к антикоагулянтам варьируется от пациента к пациенту, а также может колебаться в зависимости от курса лечения.
Следовательно, важно проводить регулярные анализы протромбинового времени (ПВ) / международного нормализованного отношения (МНО) и корректировать дозировку на основе результатов этих анализов. Если это невозможно, не следует использовать Sintrom.
Суточную дозу всегда следует назначать как разовую дозу. Также сравните «Меры предосторожности при использовании» и «Взаимодействие», чтобы адаптировать дозу к различным клиническим условиям.
Синтром выпускается в форме таблеток по 1 и 4 мг. Для приема малых доз рекомендуется использовать таблетки по 1 мг, что позволяет более точно дозировать.
Начальная дозировка
Дозировка Синтрома должна быть индивидуальной.
Обычная начальная доза Синтрома составляет от 2 мг / день до 4 мг / день без ударной дозы, если значения PT / INR до начала лечения находятся в пределах нормы. Лечение также может быть начато с ударной дозы, обычно 6 мг в первый день, а затем 4 мг во второй день.
Если значения ПВ / МНО изначально выходят за пределы нормального диапазона, лечение следует начинать с осторожностью.
Пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет), пациентам с заболеваниями печени или тяжелой сердечной недостаточностью с печеночной недостаточностью или пациентам с недостаточным питанием могут потребоваться более низкие дозы в начале лечения и в период поддерживающего лечения (см. «Меры предосторожности при использовании»).
Начиная со второй или третьей дозы Синтрома и до тех пор, пока состояние коагуляции не стабилизируется в пределах целевого диапазона, измерение PT / INR следует проводить ежедневно. В дальнейшем интервал между тестами может быть увеличен в зависимости от стабильности результатов PT / INR. Рекомендуется всегда отбирать пробы для лабораторных тестов в одно и то же время дня.
Поддерживающая терапия и анализ коагуляции
Поддерживающая доза варьируется от пациента к пациенту, и ее целесообразность следует проверять индивидуально на основе значений PT / INR. Значения PT / INR следует измерять через регулярные промежутки времени, то есть не реже одного раза в месяц.
Поддерживающая доза обычно составляет от 1 до 8 мг / день в зависимости от конкретного пациента, основного заболевания, клинических показаний и желаемой интенсивности антикоагуляции.
На основании клинических показаний оптимальная интенсивность или целевой диапазон антикоагуляции обычно находится при значениях МНО от 2,0 до 3,5 (см. Таблицу 1). В отдельных случаях могут потребоваться более высокие значения МНО, до 4,5.
Таблица 1 - МНО *, рекомендованное для пероральной антикоагулянтной терапии
* Протомбиновое время (PT), которое отражает снижение витамин K-зависимых факторов свертывания VII, X и II, зависит от чувствительности тромбопластина, используемого для теста PT. Реакционная способность соответствующего местного тромбопластина по сравнению с международными эталонными препаратами Всемирной организации здравоохранения выражается как Международный индекс чувствительности (ISI).
Международный нормализованный коэффициент (INR) был введен с целью стандартизации PT. INR - это соотношение между PT антикоагулированной плазмы пациента и PT нормальной плазмы при использовании того же тромбопластина в одной и той же тест-системе, увеличенное до степени на значение, определенное Международным индексом чувствительности.
Прекращение лечения
Лечение Синтромом обычно можно прекратить без необходимости снижения дозы препарата. Однако было замечено, что в чрезвычайно редких случаях и у некоторых пациентов с высоким риском (например, после инфаркта миокарда) может возникнуть «обратная гиперкоагуляция». У таких пациентов прекращение антикоагулянтной терапии должно быть постепенным.
Пропущенная доза
Антикоагулянтный эффект Синтрома сохраняется более 24 ч. Если пациент забыл принять предписанную дозу Синтрома в назначенное время, дозу следует принять как можно скорее в течение того же дня. Пациенту не следует принимать дозу. пропущенная доза, удвоив суточную дозу, чтобы восполнить пропущенный прием, но вам следует обратиться к врачу.
Переход от терапии гепарином
В клинических ситуациях, требующих быстрой антикоагуляции, предпочтительнее начальное лечение гепарином, поскольку антикоагулянтный эффект Синтрома не является немедленным. Переход на Синтром может начинаться одновременно с терапией гепарином или может быть отложен в зависимости от клинической ситуации. Чтобы обеспечить продолжение антикоагуляции, Рекомендуется продолжать терапию гепарином в полной дозе в течение не менее 4 дней после начала приема Синтрома и продолжать терапию гепарином до тех пор, пока МНО не будет в пределах целевого диапазона в течение не менее двух дней подряд.Во время переходной фазы требуется тщательный мониторинг антикоагуляции.
Лечение во время стоматологического лечения и хирургии
Пациенты, получающие лечение Синтромом, подвергающиеся хирургическим или инвазивным процедурам, нуждаются в тщательном наблюдении за их статусом коагуляции. При определенных условиях, например, когда место операции ограничено и доступно для эффективного использования местных гемостатических процедур, незначительные стоматологические и хирургические процедуры могут выполняться во время продолжающейся антикоагуляции без риска кровотечения. Решение о прекращении приема Синтрома, даже на короткий период времени, должно быть тщательно продумано с учетом индивидуальных рисков и преимуществ. Введение промежуточной антикоагулянтной терапии - например, гепарина - должно основываться на тщательном рассмотрении ожидаемых рисков тромбоэмболии и кровотечения.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
В связи с повышенным риском кровотечения применение Синтрома противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует соблюдать осторожность (см. Также «Противопоказания» и «Меры предосторожности при« применении »).
Печеночная недостаточность
В связи с повышенным риском кровотечения применение Синтрома противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует соблюдать осторожность (см. Также «Противопоказания» и «Меры предосторожности при« применении »).
Педиатрическая популяция
Данные контролируемых клинических исследований по применению у детей недостаточны. Безопасность и эффективность SINTROM у детей и подростков до 18 лет не установлены.
Пожилые (≥ 65 лет)
У пожилых пациентов может потребоваться более низкая начальная и поддерживающая дозы. Рекомендуется особое внимание и более частый мониторинг протромбинового времени и МНО (см. Также «Меры предосторожности при использовании»).
Способ применения
Суточную дозу всегда следует принимать в одно и то же время дня. Таблетку следует проглотить целиком, запивая стаканом воды.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Синтрома
Хотя разовые дозы, даже очень высокие, как правило, не опасны, клинические проявления передозировки могут возникать при длительном применении более высоких суточных доз, чем это необходимо для лечения.
Признаки и симптомы
Чувствительность отдельного пациента к пероральным антикоагулянтам, степень передозировки и продолжительность лечения влияют на проявление и тяжесть эффектов.
Кровоизлияния в различные органы - важнейшее проявление клинической картины. Они могут принимать форму кожного кровотечения (80%), гематурии (52%), носового кровотечения, рвоты, желудочно-кишечного кровотечения, вагинального кровотечения, кровотечения из суставов, гематомы, кровотечения из десен.
Дополнительные симптомы включают тахикардию, гипотензию, нарушения кровообращения из-за кровопотери, тошноту, рвоту, диарею и боль в животе.
Лабораторные тесты выявляют чрезвычайно высокое значение PT / INR, выраженное удлинение рекальцификации или протромбинового времени, а также изменения гамма-карбоксилирования факторов II, VII, IX и X.
Уход
Необходимость или желательность лечения сиропом ипекака, промывание желудка в дополнение к активированному углю и введение холестирамина является спорным.Преимущества этих методов лечения относительно риска кровотечения необходимо взвесить для каждого пациента.
Экстренные и вспомогательные меры
В случае сильного кровотечения при любом уровне МНО факторы свертывания могут быть восстановлены до нормальных значений путем введения свежей цельной крови или замороженных концентратов плазмы, концентрата протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa с добавлением витамина K1.
Противоядие
Витамин К1 (фитоменадион) может антагонизировать ингибирующее действие Синтрома на гамма-карбоксилирование в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови в течение 3-5 часов.
В случае клинически незначительного кровотечения (МНО <4,5), такого как короткое носовое кровотечение или небольшие изолированные гематомы, часто бывает достаточно временного снижения дозировки или пропуска дозы Синтрома.
В случае высокого МНО (4,5-9 МНО) при незначительном кровотечении пропустите одну или две дозы Синтрома и назначьте 1-2,5 мг витамина К1 перорально, особенно пациентам с повышенным риском кровотечения.
В случае высокого МНО (МНО> 9) при незначительном кровотечении прекратите терапию Синтромом и введите 2,5-5 мг витамина К1 перорально. В случае умеренного или сильного кровотечения Синтром можно назначить повторно, когда МНО находится в целевом диапазоне.
В случае случайного проглатывания / приема чрезмерной дозы Синтрома немедленно сообщите об этом своему врачу или обратитесь в ближайшую больницу.
Если у вас есть вопросы по применению Синтрома, спросите своего врача или фармацевта.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Синтрома
Как и все лекарства, Синтром может вызывать побочные эффекты, но не у всех.
Побочные реакции (таблица 2) перечислены по классам систем-органов в MedDRA. В каждом классе систем-органов побочные реакции ранжируются по частоте, сначала наиболее частые реакции. В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Кроме того, для каждой нежелательной реакции указывается соответствующая категория частоты с использованием следующего соглашения (CIOMS III): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100); редко (≥ 1/10 000 - <1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Кровоизлияния
Кровотечения в различных частях тела являются наиболее частыми осложнениями при применении Синтрома и связаны с дозировкой, возрастом пациента и характером основного заболевания (но не продолжительностью лечения).
Таблица 2
* обычно ассоциируется с врожденным дефицитом протеина C или его кофактора протеина S.
Соблюдение инструкций, содержащихся в листке-вкладыше, снижает риск нежелательных эффектов.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. О нежелательных эффектах также можно сообщать напрямую через национальную систему отчетности на сайте www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Срок годности: см. Срок годности, указанный на упаковке.
Срок годности относится к продукту в неповрежденной упаковке, правильно хранящемуся.
Предупреждение: не используйте лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Лекарства нельзя выбрасывать в канализацию или бытовые отходы. Узнайте у фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Состав и лекарственная форма
Синтром 1 мг таблетки
Каждая таблетка содержит: Активный ингредиент: 1 мг аценокумарола. Вспомогательные вещества: диоксид кремния коллоидный безводный; гипромеллоза; моногидрат лактозы; стеарат магния; кукурузный крахмал; тальк.
Синтром 4 мг таблетки
Каждая таблетка содержит: Активный ингредиент: 4 мг аценокумарола. Вспомогательные вещества: диоксид кремния коллоидный безводный; моногидрат лактозы; стеарат магния; кукурузный крахмал; прежелатинизированный кукурузный крахмал.
Лекарственная форма и содержание
Синтром 1 мг таблетки: 20 и 100 таблеток. Таблетки Синтрома 4 мг: 20 таблеток квадрискабля.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
СИНТРОМ ПЛАНШЕТЫ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Активный ингредиент: 3- [α- (4-нитрофенил) -β-ацетилэтил] -4-гидроксикумарин (= аценокумарол) в виде рацемической смеси. Аценокумарол является производным 4-гидроксикумарина.
Вспомогательные вещества с известными эффектами: моногидрат лактозы.
Список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетки по 1 мг
Белый, круглый, плоский, со слегка скошенными краями, буквы CG с тиснением на одной стороне, буквы AA с другой.
Таблетки по 4 мг
Белый, круглый, плоский, со слегка скошенными краями, с тиснением букв CG на одной стороне, крестовой гравировкой на другой стороне с тиснением буквы A на каждом циферблате.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Лечение и профилактика тромбоэмболических заболеваний.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Основное население
Чувствительность к антикоагулянтам варьируется от пациента к пациенту, а также может колебаться в зависимости от курса лечения.
Следовательно, важно проводить регулярные анализы протромбинового времени (ПВ) / международного нормализованного отношения (МНО) и корректировать дозировку на основе результатов этих анализов. Если это невозможно, не следует использовать Sintrom.
Суточную дозу всегда следует назначать как разовую дозу.
Информацию о корректировке дозировки для различных клинических состояний см. В разделах 4.4 и 4.5.
Синтром выпускается в форме таблеток по 1 и 4 мг. Для приема малых доз рекомендуется использовать таблетки по 1 мг, что позволяет более точно дозировать.
Начальная дозировка
Дозировка Синтрома должна быть индивидуальной.
Обычная начальная доза Синтрома составляет от 2 мг / день до 4 мг / день без ударной дозы, если значения PT / INR до начала лечения находятся в пределах нормы. Лечение также может быть начато с ударной дозы, обычно 6 мг в первый день, а затем 4 мг во второй день.
Если начальные значения ПВ / МНО выходят за пределы нормального диапазона, лечение следует начинать с осторожностью.
Пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет), пациентам с заболеванием печени или тяжелой сердечной недостаточностью с печеночной недостаточностью или пациентам с недостаточным питанием могут потребоваться более низкие дозы в начале лечения и в период поддерживающего лечения (см. Раздел 4.4).
Начиная со второй или третьей дозы Синтрома и до тех пор, пока состояние коагуляции не стабилизируется в пределах целевого диапазона, измерение PT / INR следует проводить ежедневно. В дальнейшем интервал между тестами может быть увеличен в зависимости от стабильности результатов PT / INR. Рекомендуется всегда отбирать пробы для лабораторных тестов в одно и то же время дня.
Поддерживающая терапия и анализ коагуляции
Поддерживающая доза варьируется от пациента к пациенту, и ее целесообразность следует проверять индивидуально на основе значений PT / INR. Значения PT / INR следует измерять через регулярные промежутки времени, то есть не реже одного раза в месяц.
Поддерживающая доза обычно составляет от 1 до 8 мг / день в зависимости от конкретного пациента, основного заболевания, клинических показаний и желаемой интенсивности антикоагуляции.
На основании клинических показаний оптимальная интенсивность или целевой диапазон антикоагуляции обычно находится при значениях МНО от 2,0 до 3,5 (см. Таблицу 1). В отдельных случаях могут потребоваться более высокие значения МНО, до 4,5.
Таблица 1 - МНО *, рекомендованное для пероральной антикоагулянтной терапии
* Протомбиновое время (PT), которое отражает снижение витамин K-зависимых факторов свертывания VII, X и II, зависит от чувствительности тромбопластина, используемого для теста PT. Реакционная способность соответствующего местного тромбопластина по сравнению с международными эталонными препаратами Всемирной организации здравоохранения выражается как Международный индекс чувствительности (ISI).
Международный нормализованный коэффициент (INR) был введен с целью стандартизации PT. INR - это соотношение между PT антикоагулированной плазмы пациента и PT нормальной плазмы при использовании того же тромбопластина в одной и той же тест-системе, увеличенное до степени на значение, определенное Международным индексом чувствительности.
Прекращение лечения
Лечение Синтромом обычно можно прекратить без необходимости снижения дозы препарата.
Однако было замечено, что в чрезвычайно редких случаях и у некоторых пациентов с высоким риском (например, после инфаркта миокарда) может возникнуть «обратная гиперкоагуляция». У таких пациентов прекращение антикоагулянтной терапии должно быть постепенным.
Пропущенная доза
Антикоагулянтный эффект Синтрома сохраняется более 24 ч. Если пациент забыл принять предписанную дозу Синтрома в назначенное время, дозу следует принять как можно скорее в течение того же дня. Пациенту не следует принимать дозу. пропущенная доза, удвоив суточную дозу, чтобы восполнить пропущенный прием, но вам следует обратиться к врачу.
Переход от терапии гепарином
В клинических ситуациях, требующих быстрой антикоагуляции, предпочтительнее начальное лечение гепарином, поскольку антикоагулянтный эффект Синтрома не является немедленным. Переход на Синтром может начинаться одновременно с терапией гепарином или может быть отложен в зависимости от клинической ситуации. Чтобы обеспечить продолжение антикоагуляции, Рекомендуется продолжать терапию гепарином в полной дозе в течение не менее 4 дней после начала приема Синтрома и продолжать терапию гепарином до тех пор, пока МНО не будет в пределах целевого диапазона в течение не менее двух дней подряд.Во время переходной фазы требуется тщательный мониторинг антикоагуляции.
Лечение во время стоматологического лечения и хирургии
Пациенты, получающие лечение Синтромом, подвергающиеся хирургическим или инвазивным процедурам, нуждаются в тщательном наблюдении за их статусом коагуляции. При определенных условиях, например, когда место операции ограничено и доступно для эффективного использования местных гемостатических процедур, незначительные стоматологические и хирургические процедуры могут выполняться во время продолжающейся антикоагуляции без риска кровотечения. Решение о прекращении приема Синтрома, даже на короткий период времени, должно быть тщательно продумано с учетом индивидуальных рисков и преимуществ. Введение терапии
мосты - например, гепарином - должны основываться на тщательном рассмотрении ожидаемых рисков тромбоэмболии и кровотечения.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
В связи с повышенным риском кровотечения применение Синтрома противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (см. Разделы 4.3, 4.4 и 5.1).
Печеночная недостаточность
В связи с повышенным риском кровотечения применение Синтрома противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (см. Разделы 4.3, 4.4 и 5.1).
Педиатрическая популяция
Информации о контролируемых клинических испытаниях по применению у детей недостаточно.
Безопасность и эффективность препарата СИНТРОМ у детей и подростков до 18 лет не установлены.
Пожилые (≥ 65 лет)
У пожилых пациентов может потребоваться более низкая начальная и поддерживающая дозы. Рекомендуется особое внимание и более частый мониторинг протромбинового времени и МНО (см. Раздел 4.4).
Способ применения
Суточную дозу всегда следует принимать в одно и то же время дня. Таблетку следует проглотить целиком, запивая стаканом воды.
04.3 Противопоказания
• Повышенная чувствительность к активному веществу, родственным производным кумарина или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Беременность.
• У женщин детородного возраста, не использующих противозачаточные средства (см. Раздел 4.6 «Фертильность, беременность и кормление грудью»).
• Пациенты, неспособные сотрудничать и находящиеся без присмотра, со связанным высоким риском несоблюдения режима лечения.
Синтром также противопоказан при всех болезненных состояниях, при которых риск кровотечения превышает возможную клиническую пользу, например:
• геморрагический диатез и / или дискразия крови;
• непосредственно до или после операции на центральной нервной системе, а также офтальмологических операций и травматических операций с обширным воздействием на ткани;
• язвенная болезнь или при наличии кровотечения в желудочно-кишечном тракте, мочеполовой системе или дыхательной системе, а также в случае цереброваскулярных кровоизлияний, острого перикардита и выпота в перикард, бактериального эндокардита;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• тяжелая печеночная недостаточность (см. Раздел 4.2 «Способ применения и дозы»);
• тяжелая почечная недостаточность (см. Раздел 4.2 «Способ применения и дозы»);
• повышенная фибринолитическая активность, например, после операций на легких, простате, матке и при остром панкреатите;
• тяжелая недостаточность кровообращения с застоем печени.
Препараты Hypericum perforatum не следует принимать одновременно с лекарственными средствами, содержащими аценокумарол, из-за риска снижения уровней в плазме и снижения терапевтической эффективности аценокумарола (см. Раздел 4.5).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Применение Синтрома в период лактации требует осторожности (см. Раздел 4.6).
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует проявлять осторожность, поскольку также может быть нарушен синтез факторов свертывания или может быть основная дисфункция тромбоцитов (см. Также разделы 4.2 и 5.1). Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано (см. Раздел 4.3).
Почечная недостаточность
Из-за возможности накопления метаболитов при нарушении функции почек следует соблюдать осторожность у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (см. Разделы 4.2 и 5.1). Противопоказано применение пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. Раздел 4.3).
Сердечная недостаточность
В случае тяжелой сердечной недостаточности следует использовать сокращенный режим дозирования и частый лабораторный мониторинг, поскольку активация или гамма-карбоксилирование факторов свертывания может быть снижено в случае застойной болезни печени (см. Раздел 4.2). может потребоваться увеличить дозировку.
Гематологические заболевания
Особую осторожность следует проявлять пациентам с известным или предполагаемым дефицитом протеина C или протеина S, поскольку введение аценокумарола связано с некрозом тканей (см. Раздел 4.8).
Педиатрическая популяция
Адекватных и хорошо контролируемых исследований в педиатрической популяции не проводилось, и оптимальная доза, безопасность и эффективность для этой популяции не известны.
Использование у пожилых людей
У пожилых пациентов (≥ 65 лет) рекомендуется особое внимание и более частый мониторинг протромбинового времени и МНО (см. Раздел 4.2).
Тщательное медицинское наблюдение требуется в тех случаях, когда состояния или заболевания могут снизить связывание белка Sintrom, например, тиреотоксикоз, рак, заболевание почек, инфекция и воспаление.
Нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте могут изменять антикоагулянтный эффект Синтрома.
Во время лечения антикоагулянтами внутримышечные инъекции могут вызвать гематомы и поэтому противопоказаны. Внутривенные и подкожные инъекции не приводят к таким осложнениям.
Текущее лечение диагностических, стоматологических и хирургических операций
Определенные стоматологические или хирургические диагностические процедуры (ангиография, люмбальная пункция) могут потребовать «прерывания или изменения дозы терапии с помощью SINTROM. Следует учитывать риски и преимущества прекращения терапии SINTROM, даже на короткие периоды времени. L" INR следует определять немедленно перед каждой процедурой. У пациентов, подвергающихся минимально инвазивным процедурам, которым необходима антикоагулянтная терапия до, во время или сразу после таких процедур, корректировка дозы SINTROM для поддержания МНО на самом низком уровне терапевтического диапазона может безопасно поддерживать поддержание ». антикоагулянт.
Во время лечения Синтромом пациентам рекомендуется иметь при себе карточку, которая в случае аварии предупреждает о проводимой антикоагулянтной терапии.
Фармакогенетика
Генетическая изменчивость, в частности, в отношении генов, кодирующих белки CYP2C9 и VKORC1, может значительно влиять на дозу аценокумарола, необходимую для получения желаемого клинического эффекта. Если связь с этими полиморфизмами известна, следует проявлять особую осторожность (см. Также параграф 5.2).
Важная информация о некоторых ингредиентах
Синтром содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Между кумарином и другими лекарствами существует множество возможных взаимодействий. Механизмы, вовлеченные в такие взаимодействия, включают: нарушения всасывания, ингибирования или индукции системы ферментативного метаболизма (в основном CYP2C9, см. Также раздел 5) и снижение доступности витамина К, необходимого для гамма-карбоксилирования факторов протромбинового комплекса. Важно отметить, что некоторые препараты могут взаимодействовать более чем с одним механизмом. Каждая терапия может нести риск взаимодействия, хотя не все взаимодействия значимы. Отсюда необходимость тщательного наблюдения и частых тестов на коагуляцию (обычно два раза в неделю), когда любое лекарство назначается для первый раз в комбинации с Синтромом или при отмене сопутствующего препарата.
Взаимодействия, при которых одновременный прием не рекомендуется
Влияние других препаратов на аценокумарол
Следующие препараты усиливают антикоагулянтный эффект аценокумарола и / или изменяют гемостаз и, таким образом, повышают риск кровотечения:
• Антикоагулянты (относительно использования гепарина в ситуациях, требующих быстрой антикоагуляции, см. Раздел 4.2)
• Антиагреганты
• Тромболитики
• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
• Ингибиторы обратного захвата серотонина.
Поэтому использование Синтрома, связанного с этими веществами, не рекомендуется.В случае использования в сочетании с этими препаратами необходимо чаще проводить тесты на коагуляцию.
Взаимодействия для рассмотрения
Следующие препараты могут усиливать антикоагулянтный эффект аценокумарола:
Аллопуринол, анаболические стероиды, андрогены, антиаритмические агенты (такие как амиодарон, хинидин, пропафенон), антибактериальные средства (такие как клиндамицин, пенициллины, цефалоспорины второго и третьего поколения, хлорамфеникол, макролиды, фторхинолоны, церемикомицин, глюорхинолоны, глюкомицин) , производные имидазола (например, метронидазол и, также при местном применении, миконазол), парацетамол, статины, сульфонамиды, включая ко-тримоксазол (= сульфаметоксазол + триметоприм), сульфонилмочевины (такие как толбутамид и хлорпропамид), гормоны), тамоксифен, тамоксифен ингибиторы помпы, прокинетические агенты (цизаприд, антациды (гидроксид магния) и вилоксазин, 5-фторурацил и его аналоги, витамин Е, кортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизон).
Антибиотики широкого спектра действия могут усиливать действие аценокумарола за счет уменьшения кишечной флоры, вырабатывающей витамин К.
Следующие препараты могут снижать антикоагулянтный эффект аценокумарола: аминоглютетимид, противоопухолевые препараты (азатиоприн, 6-меркаптопурин), барбитураты, карбамазепин, холестирамин (см. Раздел 4.9), ингибиторы протеазы ВИЧ, гризеофульвин, пероральные контрацептивы, тампицин дицентан.
Поскольку нельзя предсказать ни тяжесть, ни первые симптомы взаимодействий, пациенты, принимающие Синтром, особенно с нарушением функции печени, должны ограничить употребление алкоголя.
Влияние аценокумарола на другие препараты
Во время сопутствующего лечения производными гидантоина (такими как фенитоин) концентрация гидантоина в сыворотке крови может увеличиваться.
Во время сопутствующего лечения производными сульфонилмочевины может усиливаться гипогликемический эффект этих препаратов.
Взаимодействие с CYP450
Некоторые изоферменты CYP450 участвуют в метаболизме аценокумарола. Следовательно:
• Ингибиторы CYP2C9 могут усиливать эффект (увеличение МНО) аценокумарола за счет увеличения воздействия аценокумарола.
• Индукторы CYP2C9, 2C19 и / или 3A4 могут снижать эффект (более низкое МНО) аценокумарола за счет уменьшения воздействия аценокумарола.
Пищевые компоненты, богатые витамином К.
Пищевые компоненты, богатые витамином К, могут противодействовать воздействию аценокумарола.
Некоторые растительные препараты могут вызывать кровотечение при приеме отдельно (например, чеснок и гинкго билоба) и могут обладать антикоагулянтными, антитромбоцитарными и / или фибринолитическими свойствами. Ожидается, что эти эффекты будут добавлены к антикоагулянтным эффектам SINTROM.И наоборот, некоторые растительные продукты могут снижать действие SINTROM (например, коэнзим Q10, зверобой, женьшень). Некоторые травяные препараты и продукты питания могут взаимодействовать с SINTROM посредством взаимодействия с CYP450 (например, эхинацея, грейпфрутовый сок, гинко, гидраст, зверобой).
Следует контролировать реакцию пациента с дальнейшими определениями МНО, если начало или прекращение приема травяных препаратов.
Некоторые травяные препараты, которые могут повлиять на свертываемость, перечислены ниже для справки, хотя этот список не следует считать исчерпывающим. Многие травяные препараты имеют несколько общеупотребительных и научных названий. Ниже приведены наиболее широко известные распространенные названия травяных сборов.
a Содержит кумарины, обладает антиагрегантными свойствами и может обладать коагулирующими свойствами из-за возможного содержания витамина К.
b Содержит кумарины и салицилаты.
c Содержит кумарины и обладает фибринолитическими свойствами.
d Содержит кумарины и обладает антиагрегантными свойствами.
e Обладает антиагрегантными и фибринолитическими свойствами.
Зверобой (Hypericum perforatum)
Терапевтическая эффективность аценокумарола может быть снижена путем одновременного приема препаратов на основе зверобоя (Hypericum perforatum), что связано с индукцией этими препаратами ферментов, ответственных за метаболизм лекарств, которые, следовательно, нельзя вводить. одновременно с аценокумаролом. Эффект индукции может сохраняться не менее 2 недель после прекращения лечения препаратами Hypericum perforatum.
Если пациент принимает препараты Hypericum perforatum одновременно с аценокумаролом, следует контролировать значения МНО и прекратить терапию последним.
Внимательно следите за значениями МНО, так как они могут увеличиваться после прекращения приема зверобоя. Может потребоваться корректировка дозировки аценокумарола.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Синтром, как и другие производные кумарина, может быть связан с врожденными пороками развития эмбриона. Поэтому Синтром противопоказан беременным женщинам (см. Раздел 4.3) или женщинам, которые могут забеременеть. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные меры контрацепции во время лечения Синтромом.
Беременность
Синтром проникает в грудное молоко, количество ограничено. Решение о кормлении грудью следует рассматривать с осторожностью и может включать тесты на коагуляцию и оценку статуса витамина К у младенцев, прежде чем рекомендовать женщине кормить грудью. Кормящие женщины, получающие Синтром, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы гарантировать, что рекомендуемые значения ПВ / МНО не превышаются.
При грудном вскармливании новорожденному следует давать 1 мг витамина К1 в неделю для профилактики.
Плодородие
Нет данных об использовании Синтрома и его влиянии на фертильность человека.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Известно, что Sintrom не влияет на способность управлять автомобилем и машинами, однако пациентам рекомендуется иметь при себе справку о текущей антикоагулянтной терапии, чтобы сообщить спасателям в случае несчастного случая с травмой.
04.8 Побочные эффекты
Побочные реакции (таблица 2) перечислены по классам систем-органов в MedDRA. В каждом классе систем-органов побочные реакции ранжируются по частоте, сначала наиболее частые реакции. В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Кроме того, для каждой нежелательной реакции указывается соответствующая категория частоты с использованием следующего соглашения (CIOMS III): очень часто: (≥ 1/10); общие (≥ 1/100 -
Кровоизлияния
Кровотечения в различных частях тела являются наиболее частыми осложнениями при применении Синтрома и зависят от дозы, возраста пациента и характера основного заболевания (но не от продолжительности лечения).
Таблица 2
* обычно ассоциируется с врожденным дефицитом протеина C или его кофактора протеина S.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. "Адрес https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse ".
04.9 Передозировка
Хотя разовые дозы, даже очень высокие, как правило, не опасны, клинические проявления передозировки могут возникать при длительном применении более высоких суточных доз, чем это необходимо для лечения.
Признаки и симптомы
Чувствительность отдельного пациента к пероральным антикоагулянтам, степень передозировки и продолжительность лечения влияют на проявление и тяжесть эффектов.
Кровоизлияния в различные органы - важнейшее проявление клинической картины. Они могут принимать форму кожного кровотечения (80%), гематурии (52%), носового кровотечения, рвоты, желудочно-кишечного кровотечения, вагинального кровотечения, кровотечения из суставов, гематомы, кровотечения из десен.
Дополнительные симптомы включают тахикардию, гипотензию, нарушения кровообращения из-за кровопотери, тошноту, рвоту, диарею и боль в животе.
Лабораторные тесты выявляют чрезвычайно высокое значение PT / INR, выраженное удлинение рекальцификации или протромбинового времени, а также изменения гамма-карбоксилирования факторов II, VII, IX и X.
Уход
Необходимость или желательность лечения сиропом ипекака, промывание желудка в дополнение к активированному углю и введение холестирамина является спорным.Преимущества этих методов лечения относительно риска кровотечения необходимо взвесить для каждого пациента.
Экстренные и вспомогательные меры
В случае сильного кровотечения при любом уровне МНО факторы свертывания могут быть восстановлены до нормальных значений путем введения свежей цельной крови или замороженных концентратов плазмы, концентрата протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa с добавлением витамина K1.
Противоядие
Витамин К1 (фитоменадион) может антагонизировать ингибирующее действие Синтрома на гамма-карбоксилирование в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови в течение 3-5 часов.
В случае клинически незначительного кровотечения (МНО
В случае высокого МНО (4,5-9 МНО) при незначительном кровотечении пропустите одну или две дозы Синтрома и назначьте 1-2,5 мг витамина К1 перорально, особенно пациентам с повышенным риском кровотечения.
В случае высокого МНО (МНО> 9) при незначительном кровотечении прекратите терапию Синтромом и введите 2,5-5 мг витамина К1 перорально.
Если есть доказательства значительного кровотечения (при любом уровне МНО), прекратите терапию Синтром и введите 5–10 мг витамина К1 внутривенно, очень медленно (со скоростью, не превышающей 1 мг / мин). В случае кровотечения Синтром можно назначить повторно, когда МНО находится в заданном диапазоне.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Антитромботики. Антагонисты витамина К.
Код УВД: B01AA07
Аценокумарол, активное вещество Синтрома, является производным кумарина и действует как антагонист витамина К. Антагонисты витамина К проявляют свой антикоагулянтный эффект за счет ингибирования эпоксиредуктазы витамина К с последующим снижением гамма-карбоксилирования некоторых молекулы глутаминовой кислоты, расположенные в разных местах около обоих концов факторов свертывания крови II (протромбин), VII, IX и X, а также протеина C или его кофакторного протеина S. Это гамма-карбоксилирование имеет существенную связь с взаимодействием между вышеупомянутыми факторы свертывания крови и ионы кальция Без этой реакции не может начаться свертывание крови.
Исходя из начальной дозировки, аценокумарол вызывает удлинение ПВ / МНО в течение примерно 36-72 ч. После прекращения лечения ПВ / МНО обычно возвращается к норме через несколько дней.
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Аценокумарол, рацемическая смесь оптических энантиомеров R (+) и S (-), быстро всасывается перорально; не менее 60% дозы становится доступным системно. После однократного приема 10 мг пиковые концентрации в плазме достигаются 0,3 ± 0,05 мкг / мл в течение 1–3 часов. Пиковые концентрации в плазме и площади под кривой концентрации в крови (AUC) пропорциональны дозе в диапазоне 8–16 мг.
Концентрации в плазме между отдельными пациентами различаются таким образом, что нельзя установить корреляцию между дозой, концентрацией аценокумарола в плазме и измеряемым уровнем протромбина.
Распределение
Большая часть введенной дозы распределяется во фракции плазмы крови, где 98,7% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином. Кажущийся объем распределения составляет 0,16-0,18 л / кг на 1 л энантиомера R (+) и 0,22- 0,34 л / кг для S (-) энантиомера.
Аценокумарол проникает в грудное молоко, но только в очень малых количествах, которые не могут быть обнаружены обычными аналитическими методами, а также проникает через плацентарный барьер (см. Раздел 4.6).
Биотрансформация / метаболизм
Аценокумарол интенсивно метаболизируется. 6- и 7-гидроксилаты обоих энантиомеров аценокумарола являются основными метаболитами, а цитохром P450 2C9 является основным катализатором образования этих 4 метаболитов. CYP1A2 и CYP2C19 являются другими ферментами, участвующими в метаболизме (R). -аценокумарол. Путем восстановления кетонной группы образуются два различных алкогольных метаболита. Аминометаболит получается путем восстановления нитрогруппы. Все эти метаболиты фармакологически неактивны у людей, в то время как они активны в моделях на животных. Вариабельность, связанная с CYP2C9, составляет 14% индивидуальной вариабельности фармакодинамического ответа на аценокумарол.
Устранение
Аценокумарол выводится из плазмы с периодом полураспада 8-11 часов. После перорального приема кажущийся плазменный клиренс составляет приблизительно 3,65 л / ч. Общий плазменный клиренс энантиомера R (+), который обладает значительно большей антикоагулянтной активностью, ниже чем у S (-) энантиомера.
С мочой в неизмененном виде выводится только 0,12-0,18% дозы.Кумулятивное выведение метаболитов и неизмененного активного вещества в течение одной недели эквивалентно 60% дозы с мочой и 29% дозы со стулом.
Особые группы населения
Пожилые пациенты
В одном исследовании более высокие концентрации аценокумарола в плазме (который продуцировал определенные уровни протромбина) наблюдались у пациентов старше 70 лет после приема той же суточной дозы, чем у более молодых пациентов.
Почечная недостаточность
Информация о клинической фармакокинетике аценокумарола при почечной недостаточности отсутствует.На основании выведения аценокумарола с мочой нельзя исключить возможность накопления метаболитов в случае нарушения функции почек. Поэтому применение аценокумарола противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, и следует соблюдать осторожность у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (см. Разделы 4.2, 4.3 и 4.4).
Печеночная недостаточность
Информация о клинической фармакокинетике аценокумарола при печеночной недостаточности отсутствует. Из-за метаболизма аценокумарола и возможного снижения активности ферментов клиренс CYP2C9, CYP1A2 и CYP3A4, вероятно, будет снижен. Поэтому применение аценокумарола пациентам противопоказано. с тяжелой печеночной недостаточностью и осторожностью следует проявлять осторожность у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (см. разделы 4.2, 4.3 и 4.4).
Этническая принадлежность
Ферментные системы CYP2C9 экспрессируются полиморфно, и их частота различается в популяции. У европейцев частота встречаемости CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3 составляет 12 и 8% соответственно. У пациентов с одним или несколькими вариантами этих аллелей CYP2C9 снижено S- Клиренс аценокумарола. У африканских пациентов CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3 появляются с частотами аллелей на 1-4% и 0,5-2,3% соответственно ниже, чем у представителей европеоидной расы. В японской популяции частота аллелей ниже 0,1% и 1-6%. для CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3 соответственно.
Поддерживающая доза аценокумарола различается в зависимости от генотипа.
Подробная информация о средней и средней поддерживающей дозе на основе генотипа CYP2C9 представлена в таблице ниже:
Таблица 3 - Поддерживающая доза аценокумарола в соответствии с генотипом CYP2C9
05.3 Доклинические данные по безопасности
Токсичность
После однократного перорального и / или внутривенного введения аценокумарол проявлял умеренную степень токсичности у мышей, крыс и кроликов. У собак он проявлял высокую острую пероральную токсичность.
В исследованиях с повторными дозами печень была основным органом-мишенью для токсичности производных кумарина, включая аценокумарол. Фармакологически чрезмерное введение этих веществ может вызвать кровотечение.
Репродуктивная токсичность и тератогенность
Исследования на животных с аценокумаролом не проводились. Однако плацентарное и трансплацентарное вмешательство в витамин К-зависимые факторы свертывания крови может привести к порокам развития эмбриона или плода и кровотечениям у новорожденных, как животных, так и людей (см. Раздел 4.6).
Мутагенез
В тестах in vitro, проведенных на линиях клеток бактерий или млекопитающих, включая тест восстановления ДНК в гепатоцитах крыс, аценокумарол и его метаболиты не вызывали каких-либо мутагенных эффектов. Исследование лимфоцитов человека in vitro показало умеренную мутагенную активность. Однако в этом эксперименте , эффективные концентрации аценокумарола ≥ 188 и ≥ 250 мкг / мл (в присутствии и без метаболической активации, соответственно) были в 500-1000 раз выше, чем концентрации, определенные в плазме человека после введения препарата.
Канцерогенез
Исследования канцерогенности аценокумарола на животных не проводились. Кумарин вызывал увеличение случаев опухолей легких и доброкачественных опухолей печени у мышей и опухолей печени, а также доброкачественных опухолей почек у крыс. Известно, что опухоли печени у крыс и опухоли у мышей связаны с видоспецифическими метаболическими путями. Эти виды.
Известно, что гепатотоксичность кумарина и его производных у крыс связана с индукцией ферментов и что биотрансформация кумарина и / или его метаболитов характерна для этого вида грызунов. Опухоли почек, наблюдаемые у самцов мышей, считаются видоспецифичными эффектами.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Синтром 1 мг таблетки: безводный коллоидный диоксид кремния; гипромеллоза; моногидрат лактозы; стеарат магния; кукурузный крахмал; тальк.
Синтром 4 мг таблетки: безводный коллоидный диоксид кремния; моногидрат лактозы; стеарат магния; кукурузный крахмал; прежелатинизированный кукурузный крахмал.
06.2 Несовместимость
Никаких особых инструкций.
06.3 Срок действия
Синтром 1 мг таблетки: 3 года
Синтром 4 мг таблетки: 5 лет
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Нетоксичный непрозрачный блистер из ПВХ (или ПВХ / ПЭ / ПВДХ)
Синтром 1 мг таблетки: 20 и 100 таблеток
Синтром 4 мг таблетки: 20 таблеток квадрискабеля
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых инструкций
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Novartis Farma S.p.A.
Ларго Умберто Боччони, 1 - 21040 Ориджо (Вирджиния)
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Синтром 1 мг таблетки - 20 таблеток - A.I.C .: 011782024
Синтром 1 мг таблетки - 100 таблеток - A.I.C .: 011782036
Синтром 4 мг таблетки - 20 таблеток - A.I.C .: 011782012
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Синтром 1 мг таблетки Разрешение: 31.10.1994 г. Обновление: 01.06.2010 г.
Синтром 4 мг таблетки Авторизация: 6.11.1956 Обновление: 01.06.2010
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Определение AIFA от февраля 2015 г.
