Активные ингредиенты: диметилфумарат (диметилис фумарат).
Текфидера 120 мг желудочно-устойчивые твердые капсулы
Текфидера 240 мг гастроустойчивые твердые капсулы
Показания Почему используется Текфидера? Для чего это?
Что такое Текфидера
Текфидера - это лекарство, которое содержит активное вещество диметилфумарат.
Что такое Текфидера
Текфидера используется для лечения ремиттирующего рассеянного склероза (РС).
Рассеянный склероз (РС) - хроническое заболевание, поражающее центральную нервную систему (ЦНС), включая головной и спинной мозг. Ремиттирующий РС характеризуется повторяющимися приступами (рецидивами) симптомов, влияющих на нервную систему. Симптомы варьируются от пациента к пациенту, но обычно включают затруднения при ходьбе, чувство дисбаланса и проблемы со зрением. Эти симптомы могут полностью исчезнуть, когда рецидив разрешится, но некоторые проблемы могут остаться.
Как работает Tecfidera
Tecfidera, по-видимому, работает, предотвращая повреждение защитной системой организма головного и спинного мозга. Это также может помочь отсрочить обострение рассеянного склероза в будущем.
Противопоказания Когда не следует применять Текфидера
Не принимайте Текфидера:
- если у вас аллергия на диметилфумарат или любой другой ингредиент этого лекарства
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Текфидера
Текфидера может влиять на количество лейкоцитов в крови, почках и печени. Прежде чем вы начнете принимать Текфидера, ваш врач сделает анализ крови, чтобы подсчитать количество ваших лейкоцитов и проверить, правильно ли работают ваши почки и печень. Во время лечения врач будет периодически проводить анализы. Если количество лейкоцитов падает во время лечения, ваш врач может рассмотреть возможность прекращения терапии.
Перед приемом Текфидеры проконсультируйтесь с врачом, если у вас есть:
- тяжелое заболевание почек
- тяжелое заболевание печени
- заболевание желудка или кишечника
- «тяжелая инфекция (например, пневмония)
Дети и подростки
Текфидера не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет. Безопасность и эффективность Текфидеры в этой возрастной группе неизвестны.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Tecfidera
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства, особенно:
- Лекарства, содержащие сложные эфиры фумаровой кислоты (фумараты), используемые для лечения псориаза.
- Лекарства, влияющие на иммунную систему организма, в том числе другие лекарства, используемые для лечения рассеянного склероза, такие как финголимод, натализумаб или митоксантрон, или некоторые широко используемые методы лечения рака.
- Лекарства, влияющие на почки, включая некоторые антибиотики (используемые для лечения инфекций), диуретики, некоторые виды обезболивающих (например, ибупрофен и другие подобные противовоспалительные препараты, а также лекарства, приобретаемые без рецепта врача), а также лекарства, содержащие литий. .
- Вакцинация, проводимая при приеме Текфидеры, может быть менее эффективной, чем обычно. Прием Текфидеры с некоторыми типами вакцин (живыми вакцинами) может привести к инфицированию, поэтому этого следует избегать.
Текфидера с едой, напитками и алкоголем
Следует избегать употребления крепких алкогольных напитков (более 30% алкоголя по объему, например, ликеров) в больших количествах (более 50 мл) в течение одного часа после приема Текфидера, поскольку алкоголь может взаимодействовать с этим лекарством. Это может вызвать воспаление желудка (гастрит), особенно у людей, уже склонных к гастриту.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Если вы беременны, подозреваете, что беременны или планируете беременность, перед приемом этого лекарства проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Беременность
Не используйте Tecfidera, если вы беременны, если вы не обсудили это с врачом.
Время кормления
Неизвестно, проникают ли ингредиенты Tecfidera в грудное молоко. Tecfidera нельзя использовать во время грудного вскармливания. Ваш врач поможет вам решить, следует ли прекратить грудное вскармливание или лечение Tecfidera. Это взвешивает пользу грудного вскармливания для вашего ребенка по сравнению с пользой терапии для нее.
Вождение и использование машин
Влияние Tecfidera на способность управлять автомобилем или работать с механизмами неизвестно. Ваш врач скажет вам, позволяет ли ваше заболевание безопасно управлять автомобилем и пользоваться механизмами.
Доза, способ и время приема Как применять Текфидера: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Начальная доза
120 мг 2 раза в сутки.
Принимайте эту начальную дозу в течение первых 7 дней, а затем принимайте обычную дозу.
Обычная доза
240 мг два раза в день.
Проглотите каждую капсулу целиком, запивая небольшим количеством воды. Вы не должны раскалывать, раздавливать, растворять, сосать или жевать капсулу, так как это может усилить некоторые нежелательные эффекты.
Принимайте Текфидера с пищей - это может помочь уменьшить некоторые более частые побочные эффекты (перечисленные в разделе 4).
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Текфидеры
Если вы приняли больше Текфидеры, чем предусмотрено
Если вы приняли слишком много капсул, немедленно обратитесь к врачу.
Если вы забыли принять Текфидера
Если вы забыли или пропустили прием, не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Вы можете принять пропущенную дозу, если между дозами оставлено не менее 4 часов. В противном случае дождитесь следующей запланированной дозы.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Текфидера
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Серьезные побочные эффекты
Очень низкий уровень лимфоцитов - количество лимфоцитов (тип лейкоцитов) может уменьшаться в течение длительного периода времени. Поддержание низкого уровня лейкоцитов в течение длительного периода времени может увеличить риск инфекций, включая риск редкой инфекции головного мозга, называемой прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ). Симптомы ПМЛ могут быть похожи на симптомы рецидива рассеянного склероза. Симптомы могут включать появление или усиление слабости на одной стороне тела (гемипарез); плохую координацию; изменения зрения, мышления или памяти; спутанность сознания или изменения личности, продолжающиеся более нескольких дней.
- Если у вас появятся какие-либо из этих симптомов, немедленно обратитесь к врачу.
Аллергические реакции - это нечасто, им может быть подвержено до 1 человека из 100.
Покраснение лица или тела (покраснение) является очень частым побочным эффектом (им может быть подвержено более 1 человека из 10). Однако, если вы страдаете от покраснения и имеете любой из этих признаков:
- отек лица, губ, рта или языка
- хрипы, затрудненное дыхание или одышка
Прекратите принимать Текфидера и немедленно обратитесь к врачу.
Очень частые побочные эффекты
Они могут повлиять на более чем 1 из 10 человек:
- покраснение лица или тела, ощущение жара, жара или зуда (покраснение)
- жидкий стул (диарея)
- ощущение надвигающейся рвоты (тошнота)
- боль в животе или спазмы желудка
Прием лекарства во время еды может помочь уменьшить упомянутые выше побочные эффекты.
Присутствие веществ, называемых кетонами, которые естественным образом вырабатываются организмом, очень часто выявляется в анализах мочи при приеме Текфидеры.
Поговорите со своим врачом, чтобы узнать, как бороться с этими побочными эффектами. Ваш врач может уменьшить вашу дозу. Не уменьшайте дозу, если врач не скажет вам об этом.
Общие побочные эффекты
Они могут повлиять на 1 из 10 человек:
- воспаление слизистой оболочки кишечника (гастроэнтерит)
- Его рвало
- расстройство желудка (диспепсия)
- воспаление слизистой оболочки желудка (гастрит)
- желудочно-кишечное заболевание
- обжигающее ощущение
- приливы, ощущение тепла
- зудящая кожа
- сыпь
- розовые или красные пятна на коже (эритема)
Общие побочные эффекты, которые могут проявляться в анализах крови или мочи.
- низкий уровень лейкоцитов (лимфоцитопения, лейкопения) в крови. Уменьшение количества лейкоцитов может указывать на то, что ваше тело менее способно бороться с «инфекцией». Если у вас «тяжелая инфекция (например, пневмония), немедленно обратитесь к врачу.
- белок (альбумин) в моче
- повышенный уровень ферментов печени (аланинаминотрансфераза, АЛТ и аспартатаминотрансфераза, АСТ) в крови
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство по истечении срока годности, указанного на упаковке после «EXP». Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Не хранить при температуре выше 30 ° C.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Что содержит Текфидера
Действующее вещество - диметилфумарат. Текфидера 120 мг: каждая капсула содержит 120 мг диметилфумарата.
Текфидера 240 мг: каждая капсула содержит 240 мг диметилфумарата.
Другие ингредиенты: микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскармеллоза, тальк, коллоидный безводный диоксид кремния, стеарат магния, триэтилцитрат, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1: 1), 30% дисперсия сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1: 1), симетикон. , лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, желатин, диоксид титана (E171), бриллиантовый синий FCF (E133), желтый оксид железа (E172), шеллак, гидроксид калия и черный оксид железа (E172).
Описание внешнего вида Текфидера и содержимое упаковки
Твердые капсулы Tecfidera 120 мг, устойчивые к желудочно-кишечному тракту, зеленого и белого цвета с надписью «BG-12 120 мг» и доступны в упаковках по 14 капсул.
Твердые капсулы Tecfidera 240 мг, устойчивые к желудочно-кишечному тракту, зеленого цвета с надписью «BG-12 240 мг» и доступны в упаковках, содержащих 56 или 168 капсул.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
TECFIDERA 120 - 240 МГ ЖЕСТКИЕ ГАСТРОРЕЗИСТЕНТНЫЕ КАПСУЛЫ.
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Текфидера 120 мг капсулы
Каждая капсула содержит 120 мг диметилфумарата.
Текфидера капсула 240 мг
Каждая капсула содержит 240 мг диметилфумарата.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Твердая желудочно-резистентная капсула
Текфидера капсула 120 мг
Зелено-белая твердая желудочно-резистентная капсула с надписью «BG-12 120 мг».
Текфидера капсула 240 мг
Зеленая капсула, твердая, гастроустойчивая, с надписью «BG-12 240 мг»
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Текфидера показан для лечения взрослых пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (см. Раздел 5.1 для получения важной информации о группах населения, для которых была продемонстрирована эффективность).
04.2 Дозировка и способ применения
Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этого заболевания.
Дозировка
Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу увеличивают до рекомендованной 240 мг дважды в сутки.
Временное снижение дозы до 120 мг два раза в день может уменьшить начало гиперемии и нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В течение 1 месяца следует возобновить рекомендуемую дозу 240 мг два раза в день.
Текфидера следует принимать во время еды (см. Раздел 5.2). Прием Текфидеры с пищей может улучшить переносимость у тех пациентов, которые могут быть склонны к покраснению или побочным реакциям со стороны желудочно-кишечного тракта (см. Разделы 4.4, 4.5 и 4.8).
Пожилые граждане
Клинические исследования Tecfidera включали ограниченное количество пациентов в возрасте 55 лет и старше и не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем пациенты более молодого возраста (см. Раздел 5.2). Основываясь на механизме действия активного вещества, нет теоретической причины, по которой требуется корректировка дозы для пожилых людей.
Почечная и печеночная недостаточность
Tecfidera не изучался у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. На основании клинических фармакологических исследований корректировки дозы не требуется (см. Раздел 5.2). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или тяжелой печеночной недостаточностью (см. Раздел 4.4).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Текфидеры у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет еще не установлены. Данных нет. Текфидера не применяется у детей в возрасте до 10 лет по показаниям «Рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз».
Способ применения
Для перорального применения.
Капсулу или ее содержимое нельзя дробить, разделять, растворять, всасывать или жевать, поскольку энтеросолюбильное покрытие микротаблеток предотвращает раздражающее воздействие на кишечник.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Анализы крови / лабораторные анализы
В ходе клинических исследований у субъектов, получавших Tecfidera, наблюдались лабораторные изменения функции почек и печени (см. Раздел 4.8). Клинические последствия этих изменений неизвестны. Оценка функции почек (например, креатинина, уровня азота мочевины в крови и анализа мочи) и функции печени (например, аланинаминотрансферазы, АлАТ и аспартатаминотрансфераза (АСТ) рекомендуются до начала терапии, через 3 и 6 месяцев терапии и каждые 6-12 месяцев после этого, в зависимости от клинических показаний.
У пациентов, получавших Текфидера, может развиться тяжелая и продолжительная лимфопения (см. Раздел 4.8). Tecfidera не изучалась у пациентов с ранее существовавшим низким числом лимфоцитов, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Перед началом лечения Tecfidera необходимо сделать обновленный общий анализ крови, включая лимфоциты. Если количество лимфоцитов ниже нормы, следует провести тщательную оценку возможных причин до начала терапии Текфидера.
После начала терапии каждые 3 месяца следует проводить общий анализ крови, включая лимфоциты. У пациентов с подсчетом лимфоцитов
Следует контролировать количество лимфоцитов, пока они не восстановятся. После выздоровления и при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о возобновлении приема препарата Текфидера после прекращения лечения должно основываться на клинической оценке.
Магнитно-резонансная томография (МРТ)
Перед началом лечения Tecfidera необходимо сделать исходное МРТ (обычно в течение 3 месяцев) для использования в качестве справочного материала. Необходимость в дальнейших исследованиях магнитно-резонансной томографии (МРТ) должна быть оценена в соответствии с национальными и местными рекомендациями. Магнитно-резонансная томография (МРТ) может рассматриваться как часть повышения бдительности у пациентов, которые, как считается, относятся к группе повышенного риска ПМЛ. При клиническом подозрении на ПМЛ следует немедленно выполнить МРТ в диагностических целях.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
При применении Tecfidera и других продуктов, содержащих фумарат, были случаи ПМЛ на фоне тяжелой и продолжительной лимфопении. ПМЛ - это оппортунистическая инфекция, вызываемая вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может быть смертельной или привести к тяжелой инвалидности. ПМЛ может возникать только при наличии инфекции JCV. При тестировании JCV следует учитывать, что влияние лимфопении на точность теста на антитела к JCV не изучалось у пролеченных пациентов. имейте в виду, что отрицательный результат теста на наличие антител к JCV (при нормальном количестве лимфоцитов) не исключает возможности заражения JCV в будущем.
Предыдущее лечение иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапией
Не проводилось исследований для оценки эффективности и безопасности Tecfidera у пациентов, переходящих с других модифицирующих болезнь терапий на Tecfidera. Вклад предшествующих иммуносупрессивных терапий в развитие ПМЛ у пациентов, получавших Tecfidera, неизвестен. Когда пациенты переходят с другого заболевания - модифицируя терапию Текфидера, необходимо учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного воздействия на иммунную систему и, в то же время, снизить риск реактивации РС.
Перед началом лечения Текфидера и через регулярные промежутки времени во время лечения рекомендуется делать общий анализ крови (см. Анализы крови / лабораторные анализы на).
Как правило, терапию Текфидера можно начинать сразу после отмены интерферона или глатирамера ацетата.
Тяжелая почечная и печеночная недостаточность
Tecfidera не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому у таких пациентов следует соблюдать осторожность (см. Раздел 4.2).
Тяжелое активное заболевание желудочно-кишечного тракта
Tecfidera не изучалась у пациентов с тяжелым активным желудочно-кишечным заболеванием, поэтому у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Покраснение (покраснение)
В клинических исследованиях у 34% пациентов, получавших Tecfidera, наблюдалось покраснение. У большинства пациентов покраснение было легкой или умеренной степени.
В клинических исследованиях у 3 из 2560 пациентов, получавших Tecfidera, наблюдались тяжелые симптомы гиперемии, возможно, связанные с гиперчувствительностью или анафилактоидными реакциями. Эти события не были опасными для жизни, но требовали госпитализации. Лица, назначающие препараты, и пациенты должны знать об этой возможности в случае тяжелых реакций прилива крови (см. Разделы 4.2, 4.5 и 4.8).
Инфекции
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы частота инфекций (60% против 58%) и серьезных инфекций (2% против 2%) была аналогичной у пациентов, получавших Tecfidera или плацебо, соответственно. Этого не наблюдалось. серьезных инфекций у пациентов со стабилизацией количества лимфоцитов (см. раздел 4.8). Среднее количество лимфоцитов оставалось в пределах нормы. Количество лимфоцитов
Если терапия продолжается при наличии тяжелой и длительной лимфопении, нельзя исключить риск оппортунистических инфекций, в том числе лимфопении.прогрессирующая мультифокальная эукоэнцефалопатия (PML) (подробности см. В подразделе о PML выше).
Если у пациента развивается тяжелая инфекция, следует рассмотреть возможность прекращения приема Tecfidera и переоценить преимущества и риски перед возобновлением терапии. Пациентам, принимающим Tecfidera, следует рекомендовать сообщать врачу о симптомах инфекции. ) решили.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Tecfidera не изучалась в сочетании с противоопухолевыми препаратами или иммунодепрессантами, поэтому при одновременном применении следует соблюдать осторожность. В клинических испытаниях рассеянного склероза одновременное лечение рецидивов коротким курсом внутривенных кортикостероидов не было связано с клинически значимым увеличением инфекции.
Вакцинация во время лечения Текфидера не оценивалась. Неизвестно, снизит ли лечение Tecfidera эффективность некоторых вакцин. Живые вакцины могут нести повышенный риск клинической инфекции, и их не следует назначать пациентам, принимающим Tecfidera, если только в исключительных случаях этот потенциальный риск не считается менее важным, чем риск отказа от вакцинации для человека.
Во время лечения Tecfidera следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (местных или системных).
У людей диметилфумарат интенсивно метаболизируется эстеразами, прежде чем попасть в системный кровоток, и дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без какого-либо участия системы цитохрома P450 (CYP). В исследованиях не было выявлено никаких потенциальных рисков лекарственного взаимодействия. in vitro ингибирование и индукция CYP, из исследования p-гликопротеинов или из исследований связывания с белками диметилфумарата и монометилфумарата (первичный метаболит диметилфумарата).
Лекарства, обычно применяемые у пациентов с рассеянным склерозом, такие как внутримышечно вводимый бета-1а интерферон и глатирамера ацетат, были клинически протестированы на возможное взаимодействие с диметилфумаратом и не изменили фармакокинетический профиль диметилфумарата.
В исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, введение 325 мг (или эквивалента) ацетилсалициловой кислоты без энтеросолюбильного покрытия за 30 минут до Tecfidera в течение 4 дней приема не изменило фармакокинетический профиль Tecfidera и уменьшило «Начало и тяжесть гиперемии». Однако длительное использование ацетилсалициловой кислоты не рекомендуется для лечения покраснения. Перед одновременным назначением Tecfidera следует учитывать потенциальные риски, связанные с терапией ацетилсалициловой кислотой (см. разделы 4.2, 4.4. и 4.8).
Сопутствующая терапия нефротоксическими лекарственными средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, НПВП или литий) может усилить потенциальные побочные реакции со стороны почек (например, протеинурию) у пациентов, принимающих Текфидера (см. Раздел 4.8).
Употребление умеренного количества алкоголя не повлияло на воздействие Tecfidera и не было связано с увеличением побочных реакций.Потребление большого количества крепких алкогольных напитков (более 30% алкоголя по объему) может привести к увеличению скорости растворения Таким образом, Tecfidera может увеличивать частоту нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.
Исследования in vitro индукция CYP не показала взаимодействия между Tecfidera и оральными контрацептивами. Исследования не проводились. in vivo о взаимодействии с пероральными контрацептивами.Хотя взаимодействия не ожидается, следует рассмотреть негормональные противозачаточные средства с Tecfidera (см. раздел 4.6).
Педиатрическая популяция
Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Нет данных или имеется ограниченное количество данных об использовании диметилфумарата у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). Tecfidera не рекомендуется во время беременности и женщинам детородного возраста. Без использования соответствующих контрацептивов ( см. раздел 4.5) Tecfidera следует использовать во время беременности, только если это явно необходимо и если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли диметилфумарат или его метаболиты с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии Текфидера. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.
Плодородие
Нет данных о влиянии Текфидера на фертильность человека. Данные доклинических исследований не предполагают, что диметилфумарат связан с повышенным риском снижения фертильности (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования способности управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥10%) у пациентов, получавших Tecfidera, были приливы (промывание) и желудочно-кишечные события (например, диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). Приливы и желудочно-кишечные явления, как правило, возникают на ранних этапах терапии (особенно в течение первого месяца), и у пациентов, склонных к покраснению и желудочно-кишечным явлениям, эти явления могут продолжаться периодически на протяжении всего лечения Текфидера. Побочные реакции, о которых сообщалось больше, обычно приводят к прекращению терапии ( частота> 1%) у пациентов, получавших Tecfidera, были гиперемия (3%) и желудочно-кишечные события (4%).
В плацебо-контролируемых и неконтролируемых клинических испытаниях в общей сложности 2468 пациентов получали Tecfidera и наблюдались в течение до 4 лет с общим воздействием, эквивалентным 3 588 человеко-годам. Примерно 1056 пациентов прошли терапию более 2 лет с Tecfidera. Опыт работы с Tecfidera неконтролируемые клинические испытания соответствуют опыту плацебо-контролируемых клинических испытаний.
Таблица побочных реакций
В таблице ниже показаны побочные реакции, о которых сообщалось чаще у пациентов, получавших Tecfidera, чем у пациентов, получавших плацебо. Эти данные получены из 2 основных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний фазы 3 с участием 1529 пациентов, получавших Tecfidera в течение до 24 месяцев, с общим воздействием 2371 человеко-лет (см. Раздел 5.1. данные в таблице ниже основаны на 769 пациентах, получавших Текфидера 240 мг два раза в день, и 771 пациенте, получавшем плацебо.
Нежелательные реакции представлены в соответствии с терминологией, рекомендованной MedDRA для системного класса MedDRA. Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, выражается в соответствии со следующим соглашением:
- Очень часто (≥1 / 10)
- Обычный (≥1 / 100,
- Нечасто (≥1 / 1,000,
- Редко (≥1 / 10,000,
- Очень редко (
- Неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным)
Описание избранных побочных реакций
Покраснение (покраснение)
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях частота покраснения (промывая) (34% против 4%) и приливы (7% против 2%) были увеличены у пациентов, получавших Tecfidera, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, соответственно. Приливы обычно описываются как покраснение или приливы жара, но могут включать и другие явления (например, тепло, покраснение, зуд и жжение). Приливы, как правило, возникают на ранних этапах терапии (особенно в течение первого месяца), и у пораженных пациентов эти явления могут продолжаться периодически на протяжении всего курса лечения Tecfidera. У пациентов с приливом наиболее часто наблюдались легкие или умеренные приливы. В целом, 3% пациентов, получавших Tecfidera, прекратили лечение из-за приливов. Частота серьезных приливов, которые могут характеризоваться генерализованной эритемой, сыпью и / или зудом, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, получавших Tecfidera (см. разделы 4.2, 4.4 и 4.5).
Желудочно-кишечный тракт
Частота желудочно-кишечных событий (например, диарея [14% против 10%], тошнота [12% против 9%], боль в верхней части живота [10% против 6%], боль в животе [9% против 4%], рвота [8] % против 5%] и диспепсии [5% против 3%]) было больше у пациентов, получавших Tecfidera, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, соответственно. Желудочно-кишечные расстройства, как правило, возникают на ранних этапах терапии (особенно в течение первого месяца), а у больных У пациентов эти события могут продолжаться периодически на протяжении всего лечения Tecfidera. У большинства пациентов с желудочно-кишечными расстройствами они были легкой или средней степени тяжести. 4% пациентов, получавших Tecfidera, прекратили терапию из-за желудочно-кишечных событий. Частота серьезных желудочно-кишечных событий, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдалась у 1% пациентов, получавших Текфидера (см. Раздел 4.2).
Печеночные трансаминазы
В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось повышение печеночных трансаминаз. У большинства пациентов, у которых произошло это повышение, печеночные трансаминазы были аланинаминотрансферазой и аспартатаминотрансферазой (AST) ≥3 раз выше ULN, наблюдались у 5% и 2% пациентов, получавших плацебо, соответственно, и у 6% и 2% пациентов, получавших Tecfidera. Не наблюдалось повышения уровня трансаминаз ≥3-кратного ULN с сопутствующим повышением общего билирубина> 2-кратного ULN. Прекращение терапии из-за повышения уровня печеночных трансаминаз не наблюдалось.
Почечный
В плацебо-контролируемых исследованиях частота протеинурии была выше у пациентов, получавших Tecfidera (9%), по сравнению с плацебо (7%). Общая частота нежелательных явлений со стороны почек и мочевыводящих путей была аналогичной для пациентов, получавших Tecfidera и плацебо. О случаях тяжелой почечной недостаточности не сообщалось. Анализ мочи показывает, что процент пациентов со значениями белка 1+ или выше аналогичен для пациентов, получавших Tecfidera (43%) и пациентов, получавших плацебо (40%). Как правило, лабораторные наблюдения протеинурии не прогрессировали. По сравнению с У пациентов, получавших плацебо, увеличение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) наблюдалось у пациентов, получавших Текфидера, включая тех, у которых было 2 последовательных эпизода протеинурии (≥1 +).
Гематологический
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях значения лимфоцитов были нормальными у большинства пациентов (> 98%) до начала терапии. После начала лечения Tecfidera среднее количество лимфоцитов снизилось в течение первого года и впоследствии стабилизировалось. В среднем количество лимфоцитов снизилось примерно на 30% от исходного уровня. Среднее и медианное количество лимфоцитов оставалось в пределах нормы. Подсчет эозинофильных лимфоцитов наблюдался в течение первых 2 месяцев терапии.
Лабораторные отклонения
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях измерения кетонов в моче (1+ или выше) были лучше у пациентов, получавших Tecfidera (45%), по сравнению с плацебо (10%). В клинических исследованиях не наблюдалось никаких неожиданных последствий.
Уровни 1,25-дигидроксивитамина D снизились у пациентов, получавших Tecfidera, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (среднее процентное снижение от исходного уровня до 2 лет на 25% по сравнению с 15%, соответственно), а уровни паратироидного гормона (ПТГ) были увеличены у пациентов, получавших лечение. с Tecfidera по сравнению с теми, кто получал плацебо (увеличение среднего процента по сравнению с исходным уровнем до 2 лет на 29% по сравнению с 15%, соответственно). Средние значения обоих параметров оставались в пределах нормы.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, имеет важное значение, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного продукта. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через Итальянское агентство по лекарственным средствам. . Веб-сайт: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка
О случаях передозировки не сообщалось.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: другие препараты нервной системы.
Код УВД: N07XX09.
Механизм действия
Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. Доклинические исследования показывают, что фармакодинамические реакции диметилфумарата в основном опосредуются активацией пути транскрипции ядерного фактора Nrf2 (связанного с эритроидным ядерным фактором 2-2). Было показано, что диметилфумарат вызывает повышенную регуляцию у пациентов (усиление регулирования) Nrf2-зависимых антиоксидантных генов (например, NAD (P) H дегидрогеназа, хинон 1; [NQO1]).
Фармакодинамические эффекты
Воздействие на иммунную систему
В доклинических и клинических исследованиях Tecfidera продемонстрировала противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. Диметилфумарат и монометилфумарат, основной метаболит диметилфумарата, значительно снижали активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные стимулы в доклинических моделях. В клинических исследованиях у пациентов с псориазом диметилфумарат влиял на фенотипы лимфоцитов. путем подавления (понижающее регулирование) профилей провоспалительных цитокинов (TH1, TH17) и способствовал выработке противовоспалительных цитокинов (TH2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность на моделях множественных воспалительных и нейровоспалительных поражений. В исследованиях фазы 3 во время лечения Tecfidera среднее количество лимфоцитов снизилось в среднем примерно на 30% от исходного уровня в течение первого года с последующей фазой стабилизации.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
В исследовании QT-корректируемого интервала (QTc) разовые дозы Текфидеры 240 мг или 360 мг по сравнению с плацебо не влияли на интервал QTc.
Клиническая эффективность и безопасность
Были проведены два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых 2-летних исследования [Исследование 1 (DEFINE) с 1234 пациентами и исследование 2 (CONFIRM) с 1417 пациентами] с участием пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (MS -RR). В эти исследования не были включены пациенты с прогрессирующими формами рассеянного склероза. Эффективность (см. Таблицу ниже) и безопасность были продемонстрированы у субъектов с оценками по расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS) в диапазоне от 0 до 5 включительно, у которых был по крайней мере 1 рецидив в течение "года до рандомизации или в течение 6 недель после рандомизации они". провели магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ), показав, по крайней мере, одно поражение, повышающее содержание гадолиния (Gd +). Исследование 2 включало группу простого слепого компаратора (слепой, т. е. врач / исследователь, оценивающий реакцию на лечение в исследовании, находился в слепом состоянии) на лечение глатирамера ацетатом (GA).
В исследовании 1 пациенты имели следующие медианные исходные характеристики: возраст 39 лет, продолжительность заболевания 7,0 года, оценка по шкале EDSS 2,0. Кроме того, 16% пациентов имели показатель EDSS> 3,5, 28% имели ≥2 рецидива в предыдущем году, а 42% ранее получали другие одобренные методы лечения рассеянного склероза. В когорте МРТ 36% пациентов, включенных в группу в исследовании на исходном уровне были выявлены очаги, повышающие уровень гадолиния (Gd +) (среднее количество очагов Gd + 1,4).
В исследовании 2 пациенты имели следующие исходные характеристики: возраст 37 лет, продолжительность заболевания 6,0 года, оценка по шкале EDSS 2,5. Кроме того, 17% пациентов имели оценку EDSS> 3,5, 32% имели ≥2 рецидива в предыдущем году, а 30% ранее получали другие одобренные методы лечения рассеянного склероза. В когорте МРТ 45% пациентов, включенных в группу в исследовании на исходном уровне были очаги, повышающие уровень гадолиния (Gd +) (среднее количество очагов Gd + 2,4).
По сравнению с плацебо у субъектов, получавших Tecfidera, наблюдалось клинически значимое и статистически значимое снижение: доли субъектов с рецидивом через 2 года, первичной конечной точкой исследования 1; 2-летняя годовая частота рецидивов, основная конечная точка исследования 2.
Годовая частота рецидивов для глатирамера ацетата и плацебо составила 0,286 и 0,401 в исследовании 2, соответственно, что соответствует снижению на 29% (p = 0,013), что соответствует утвержденной информации о назначении.
a Все клинические анализы конечных точек проводились по намерению лечиться (ITT);
b Анализ МРТ с использованием когорты МРТ
* Значение P
Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания:
Стабильный эффект лечения в отношении рецидива наблюдался в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания, в то время как влияние времени до устойчивого прогрессирования инвалидности через 3 месяца не было четко установлено. Из-за дизайна исследования была определена «высокая активность заболевания. следующее:
- Пациенты с 2 или более рецидивами в год и с одним или более очагами, повышающими уровень гадолиния (Gd) на магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга (n = 42 в исследовании DEFINE; n = 51 в исследовании CONFIRM) или ,
- Пациенты, которые не ответили на полный и адекватный курс (по крайней мере, один год лечения) бета-интерфероном, имели по крайней мере 1 рецидив за предыдущий год на терапии и по крайней мере 9 гиперинтенсивных поражений Т2 на магнитно-резонансной томографии (МРТ). ) черепа или, по крайней мере, одного очага, повышающего содержание гадолиния (Gd), или пациентов с неизменной или большей частотой рецидивов в предыдущем году по сравнению с предыдущими 2 годами (n = 177 в исследовании DEFINE; n = 141 в CONFIRM учиться).
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований Tecfidera в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при рассеянном склерозе (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 «Фармакокинетические свойства.
При пероральном введении Текфидера (диметилфумарат) подвергается быстрому пресистемному гидролизу, опосредованному эстеразой, и превращается в монометилфумарат, его основной метаболит, который также является активным. Диметилфумарат не поддается количественному определению в плазме после перорального приема Текфидера. Таким образом, все фармакокинетические анализы связаны с к диметилфумарату проводились с концентрациями монометилфумарата в плазме. Фармакокинетические данные были получены у субъектов с рассеянным склерозом и у здоровых добровольцев.
Абсорбция
Tmax монометилфумарата составляет от 2 до 2,5 часов. Поскольку твердые желудочно-устойчивые капсулы Tecfidera содержат микротаблетки, которые защищены энтеросолюбильным покрытием, абсорбция не начинается до тех пор, пока они не покинут желудок (обычно менее 1 часа). После приема с пищей 240 мг два раза в день среднее значение пик (Cmax) составлял 1,72 мг / л, а общая экспозиция (AUC, площадь под кривой) составляла 8,02 ч.мг / л для субъектов с рассеянным склерозом. В целом, C
max и AUC увеличивались приблизительно пропорционально дозе в пределах исследуемого диапазона доз (от 120 мг до 360 мг). У субъектов с рассеянным склерозом вводили две дозы по 240 мг с интервалом 4 часа в течение 4 часов. Режим дозирования три раза в день. Это привело к минимальному накоплению воздействия, что привело к увеличению средней Cmax на 12% по сравнению с дозировкой дважды в день (1,72 мг / л дважды в день против 1,93 мг / л три раза в день) без последствий для безопасности.
Пища не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию диметилфумарата, однако Текфидера следует принимать с пищей из-за улучшенной переносимости покраснения или нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (см. Раздел 4.2).
Распределение
Кажущийся объем распределения после перорального приема 240 мг Текфидеры колеблется от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы человека обычно составляет от 27% до 40%.
Биотрансформация
У людей диметилфумарат интенсивно метаболизируется, и менее 0,1% дозы выводится с мочой в виде немодифицированного диметилфумарата. Диметилфумарат сначала метаболизируется эстеразами, которые повсеместно присутствуют в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях, до достижения системного кровообращения. . Дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). Исследование однократной дозы 240 мг 14C-диметилфумарата выявило глюкозу как преобладающий метаболит в плазме крови человека. Другие циркулирующие метаболиты включают фумаровую кислоту, лимонная кислота и монометил фумарат.Метаболизм фумаровой кислоты ниже по течению вышеупомянутого метаболического пути происходит через цикл трикарбоновых кислот с выдыханием диоксида углерода (CO2), который действует как основной путь выведения.
Устранение
Выдыхание CO2 является основным путем выведения диметилфумарата и составляет 60% дозы. Выведение через почки и фекалии являются вторичными путями выведения, составляя 15,5% и 0,9% дозы соответственно.
Конечный период полувыведения монометилфумарата короткий (приблизительно 1 час), и у большинства субъектов монометилфумарат в крови не присутствует в течение 24 ч. Накопление исходного лекарственного средства или монометилфумарата не происходит при многократных дозах диметилфумарата в терапевтическом режиме.
Линейность
Воздействие диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе при однократном и многократном приеме в пределах изученного диапазона доз от 120 мг до 360 мг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Основываясь на результатах дисперсионного анализа (ANOVA), масса тела является основной ковариатой воздействия (согласно Cmax и AUC) у субъектов с ремиттирующим ремиттирующим склерозом (RRMS), но не повлияла на измерения. Оценка безопасности и эффективности в клинических испытаниях.
Пол и возраст не оказали клинически значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата.Фармакокинетика у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.
Педиатрическая популяция
Фармакокинетика у пациентов младше 18 лет не изучалась.
Почечная недостаточность
Поскольку почечный путь является вторичным путем выведения диметилфумарата, составляющего менее 16% введенной дозы, оценка фармакокинетики у субъектов с почечной недостаточностью не проводилась.
Печеночная недостаточность
Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами без участия системы CYP450, оценка фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени не проводилась.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Побочные реакции, описанные в разделах «Токсикология» и «Репродуктивная токсичность» ниже, не наблюдались в клинических исследованиях, но наблюдались у животных при уровнях воздействия, аналогичных уровням клинического воздействия.
Мутагенез
Диметилфумарат и монометилфумарат дали отрицательные результаты в одной серии тестов. in vitro (Тест Эймса, тест на хромосомные аберрации в клетках млекопитающих). Диметилфумарат был отрицательным в тесте на микроядер на крысах. in vivo.
Канцерогенез
Исследования канцерогенности диметилфумарата проводились на сроках до 2 лет на мышах и крысах. Диметилфумарат вводили перорально мышам в дозах 25, 75, 200 и 400 мг / кг / день, а крысам - в дозах 25, 50, 100 и 150 мг / кг / день. У мышей частота рака почечных канальцев увеличивалась при дозе 75 мг / кг / день, эквивалентной экспозиции (AUC) при рекомендуемой дозе для человека. У крыс заболеваемость канальцевой карциномой почек увеличивалась при дозе 100 мг / кг / день, что примерно в 3 раза превышает рекомендуемую дозу для человека. Связь этих результатов с человеческим риском неизвестна.
Заболеваемость папилломой и плоскоклеточной карциномой в негландулярной части желудка (предсердия) увеличивалась при воздействии, эквивалентном рекомендуемой дозе для человека у мышей, и при воздействии ниже рекомендуемой дозы для человека у крыс (на основе «AUC ). Человеческого аналога лесномаху грызунов не существует.
Токсикология
Доклинические исследования были проведены на грызунах, кроликах и обезьянах с введением суспензии диметилфумарата (диметилфумарата в 0,8% гидроксипропилметилцеллюлозе) через желудочный зонд. Хроническое исследование на собаках проводилось с пероральным введением капсулы диметилфумарата.
Почечные изменения наблюдались после многократного перорального введения диметилфумарата мышам, крысам, собакам и обезьянам. Регенерация эпителия почечных канальцев, свидетельствующая о повреждении, наблюдалась у всех видов. Гиперплазия почечных канальцев наблюдалась у крыс, получавших пожизненное лечение (2-летнее исследование). Кортикальная атрофия наблюдалась у собак и обезьян, а некроз одиночных клеток и интерстициальный фиброз наблюдались у обезьян, которые получали ежедневные пероральные дозы диметилфумарата в течение 12 месяцев, что в 6 раз превышает рекомендуемую дозу, основанную на AUC. Знает актуальность этих результатов для человека. риск.
Дегенерация семенного эпителия наблюдалась в семенниках крыс и собак. Результаты наблюдались при примерно рекомендуемой дозе для крыс и при 6-кратной рекомендованной дозе для собак (на основе AUC). Связь этих результатов с человеческим риском неизвестна.
В преддверии мышей и крыс обнаружены гиперплазия плоского эпителия в сочетании с гиперкератозом; воспаление; и папиллома и плоскоклеточный рак в исследованиях продолжительностью 3 месяца и более. Человеческий аналог мышам и крысам не существует.
Репродуктивная токсичность
Пероральное введение диметилфумарата крысам-самцам в дозах 75, 250 и 375 мг / кг / день до и во время спаривания не оказывало влияния на фертильность самцов вплоть до максимальной испытанной дозы (по крайней мере, в 2 раза больше рекомендуемой дозы AUC). Пероральное введение диметилфумарата крысам-самкам в дозах 25, 100 и 250 мг / кг / день до и во время спаривания и продолжалось до 7 дня беременности, привело к уменьшению количества циклов течки на 14 дней и увеличению количества. животных с длительным диэструсом при наивысшей испытанной дозе (в 11 раз превышающей рекомендуемую дозу на основе AUC). Однако эти изменения не повлияли на фертильность или количество рожденных жизнеспособных плодов.
Было показано, что диметилфумарат проникает через плацентарную мембрану и попадает в кровь плода крыс и кроликов с соотношением концентраций в плазме плода и матери в диапазоне от 0,48 до 0,64 и 0,1 соответственно. У крыс или кроликов при любой дозе диметилфумарата пороков развития не наблюдалось. Введение диметилфумарата в пероральных дозах 25, 100 и 250 мг / кг / день беременным крысам в период органогенеза вызывало побочные эффекты у матери в 4-х кратной рекомендуемой дозе на основе AUC, а также низкий вес плода и отсроченное окостенение (плюсневые кости). и фаланги задних конечностей) в 11 раз больше рекомендуемой дозы на основе AUC. Более низкая масса плода и отсроченное окостенение считались вторичными по отношению к материнской токсичности (снижение массы тела и потребления пищи).
Пероральное введение диметилфумарата в дозе 25, 75 и 150 мг / кг / день беременным кроликам во время органогенеза не повлияло на эмбриофетальное развитие и привело к снижению веса матери в 7 раз по сравнению с рекомендуемой дозой и к увеличению абортов до 16 раз по сравнению с рекомендуемой дозой. на основе AUC.
Пероральное введение диметилфумарата в дозе 25, 100 и 250 мг / кг / день крысам во время беременности и кормления грудью привело к снижению массы тела в пометах F1 и задержке полового созревания у самцов F1 при дозе, в 11 раз превышающей рекомендуемую, основанную на AUC. В пометах F1 не наблюдалось влияния на плодовитость. Меньшая масса пометов считалась вторичной по отношению к материнской токсичности.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием
Микрокристаллическая целлюлоза
Кроскармеллоза натрия
Тальк
Безводный коллоидный диоксид кремния
Стеарат магния
Триэтилцитрат
Сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1: 1)
Дисперсия сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1: 1) 30%
Симетикон
Лаурилсульфат натрия
Полисорбат 80
Оболочка капсулы
Желе
Диоксид титана (E171)
Бриллиантовый синий FCF (E133)
Желтый оксид железа (E172)
Капсульная печать (черные чернила)
Шеллак
Гидроксид калия
Оксид железа черный (E172)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
Твердые капсулы по 120 мг: 4 года.
Гастроустойчивые твердые капсулы по 240 мг: 3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Не хранить при температуре выше 30 ° C.
Храните блистеры во внешней картонной упаковке, чтобы защитить лекарство от света.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Капсулы 120 мг: 14 капсул в блистерных упаковках из алюминия ПВХ / ПЭ / ПВДХ-ПВХ.
Капсулы 240 мг: 56 или 168 капсул в блистерных упаковках из алюминия ПВХ / ПЭ / ПВДХ-ПВХ.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых инструкций.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Biogen Idec Ltd
Дом инноваций
70 Norden Road
Maidenhead
Беркшир
SL6 4AY
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
A.I.C. п. 043217013 / E
A.I.C. п. 043217025 / E
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первой авторизации: 30 января 2014 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
12/2015
