Активные ингредиенты: доксорубицин.
Caelyx 2 мг / мл концентрат для приготовления раствора для инфузий
Показания Почему используется Caelyx? Для чего это?
Caelyx - противораковое средство.
Caelyx используется для лечения рака груди у пациентов с риском сердечных заболеваний. Caelyx также используется для лечения рака яичников. Он используется для уничтожения раковых клеток, уменьшения размера опухоли, задержки роста опухоли и продления ее выживания.
Caelyx также используется в сочетании с другим лекарством, бортезомибом, для лечения множественной миеломы, рака крови, у пациентов, которые получали по крайней мере одну предыдущую терапию.
Caelyx также используется для улучшения саркомы Капоши, включая уплощение, бледность и даже уменьшение размера опухоли. Другие симптомы саркомы Капоши, такие как опухоль вокруг опухоли, также могут улучшиться или исчезнуть.
Caelyx содержит вещество, способное взаимодействовать с клетками, чтобы выборочно убивать раковые клетки. Гидрохлорид доксорубицина, содержащийся в Caelyx, заключен в очень маленькие сферы, называемые пегилированными липосомами, которые облегчают транспортировку лекарства из крови в опухолевую ткань, избегая его распространения в здоровой ткани.
Противопоказания Когда нельзя использовать Caelyx
Не принимайте Caelyx
- если у вас аллергия на доксорубицин гидрохлорид или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечисленные в разделе 6).
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Caelyx
Расскажите своему врачу о следующих состояниях:
- если вы лечитесь от проблем с сердцем или печенью;
- если у вас диабет, так как Caelyx содержит сахар, и вам может потребоваться соответствующая корректировка лечения диабета;
- если у вас саркома Капоши и вам удалили селезенку;
- если вы заметили язвы, обесцвечивание или дискомфорт во рту.
Дети и подростки
Caelyx не следует использовать у детей и подростков, потому что неизвестно, как это лекарство влияет на них.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Caelyx
Сообщите своему врачу или фармацевту
- если вы принимаете или недавно принимали какие-либо другие лекарства, в том числе полученные без рецепта,
- обо всех методах лечения рака, которым он следит или которым он следовал в прошлом, поскольку «особое внимание требуется для тех методов лечения, которые уменьшают количество белых кровяных телец, поскольку это может привести к» дальнейшему снижению количества кровяных телец. белые. Если вы не уверены в полученном вами лечении или в перенесенных вами заболеваниях, обратитесь к врачу.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Прежде чем принимать какое-либо лекарство, посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Поскольку активное вещество Caelyx, гидрохлорид доксорубицина, может вызвать изменения у будущего ребенка, важно, чтобы вы сообщили своему врачу, если считаете, что беременны.Женщинам следует избегать беременности, если они или их партнерша лечится Caelyx, а также в течение шести месяцев после прекращения лечения.
Поскольку гидрохлорид доксорубицина может быть вредным для младенцев, женщины должны прекратить грудное вскармливание перед началом лечения Caelyx. Эксперты рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам не кормить грудью своих детей ни при каких обстоятельствах, чтобы предотвратить передачу ВИЧ.
Вождение и использование машин
Не садитесь за руль и не используйте какие-либо инструменты или машины, если вы чувствуете усталость или сонливость после лечения Caelyx.
Доза, способ и время приема Как использовать Caelyx: Дозировка
Caelyx - уникальная формула. Его нельзя использовать взаимозаменяемо с другими препаратами гидрохлорида доксорубицина.
Сколько дается Caelyx
Если вы лечитесь от рака груди или яичников, Caelyx будет назначен вам в дозе 50 мг на каждый квадратный метр поверхности вашего тела (в зависимости от вашего роста и веса). Дозу повторяют каждые 4 недели, пока болезнь не разовьется и вы не сможете перенести лечение.
Если вы лечитесь от множественной миеломы и уже получали хотя бы одну предыдущую терапию, Caelyx будет введен вам в дозе 30 мг на квадратный метр поверхности вашего тела (в зависимости от вашего роста и веса тела) внутривенно. инфузия. вводится через 1 час сразу после инфузии бортезомиба на 4-й день трехнедельной схемы лечения бортезомибом. Доза будет повторяться до тех пор, пока вы не получите удовлетворительный ответ и не начнете переносить лечение.
Если вы лечитесь от саркомы Капоши, Caelyx будет назначаться в дозе 20 мг на каждый квадратный метр поверхности вашего тела (в зависимости от вашего роста и веса). Дозу повторяют каждые 2–3 недели в течение 2–3 месяцев; впоследствии он будет повторен, когда необходимо будет поддерживать улучшение его состояния.
Как дается Caelyx
Ваш врач назначит вам Caelyx в виде капель (инфузии) в вену. В зависимости от дозы и показаний это будет длиться от 30 минут до более одного часа (т.е. 90 минут).
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Caelyx
Острая передозировка усугубляет побочные эффекты, такие как язвы во рту или падение лейкоцитов и тромбоцитов. Лечение будет состоять из приема антибиотиков, переливания тромбоцитов, использования факторов, стимулирующих выработку лейкоцитов, и симптоматического лечения язв во рту.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию Caelyx, спросите своего врача или фармацевта.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Caelyx
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Во время инфузии Caelyx могут возникнуть следующие реакции: покраснение лица, одышка, головная боль, озноб, боль в спине, стеснение в груди и / или горле, боль в горле, высокое или низкое кровяное давление, учащенное сердцебиение, болезни сердца, отек лицо, жар, головокружение, тошнота, расстройство пищеварения, зуд, внезапное покраснение кожи и потоотделение. В очень редких случаях случались судороги. Также могут возникать жалящие боли или отек в месте инъекции. дозы Caelyx, немедленно сообщите своему врачу.
Немедленно обратитесь к врачу, если:
- на руках и ногах появляется болезненное покраснение,
- появятся болезненные ощущения на коже и / или волдыри на теле или во рту,
- есть проблемы с сердцем,
- болит во рту,
- есть повышение температуры или другие признаки инфекции,
- есть «внезапная одышка или резкая боль в груди, которая может усиливаться при глубоком дыхании или кашле»,
- у вас отек, тепло или чувствительность мягких тканей в ногах, иногда с болью, которая усиливается, если вы стоите или ходите.
Другие побочные эффекты
В период между инфузиями могут возникнуть следующие эффекты:
Очень часто (может наблюдаться более чем у 1 из 10 пациентов):
- покраснение, припухлость и язвы на ладонях рук и подошвах ног. Эти эффекты наблюдались часто и иногда бывают серьезными. В тяжелых случаях эти эффекты могут мешать повседневной деятельности и могут длиться до 4 недель или дольше, прежде чем полностью исчезнут. Врач может по своему усмотрению отложить начало и / или уменьшить дозу последующего лечения (см. «Методы профилактики и лечения синдрома рук и ног» ниже);
- боль или язвы во рту или горле, тошнота, рвота, диарея, запор, потеря аппетита, потеря веса;
- уменьшение количества лейкоцитов, что может увеличить вероятность инфекций. Анемия (уменьшение количества эритроцитов) может вызвать у вас чувство усталости, а уменьшение количества тромбоцитов в крови может увеличить риск кровотечения. В редких случаях низкое количество лейкоцитов может привести к серьезным инфекциям. Из-за возможных изменений в Уровни в крови.Клетки крови, требуется регулярный мониторинг крови. В клиническом исследовании у пациентов со СПИДом-СК, сравнивающем Caelyx с другим лечением (блеомицин / винкристин), было обнаружено, что может быть повышенная вероятность некоторых инфекций Caelyx. Однако, наоборот По опыту пациентов со СПИДом-СК, когда Caelyx сравнивали со стандартным лечением распространенного рака яичников (топотеканом), риск инфекций был значительно ниже в группе пациентов, получавших Caelyx. Риск низких показателей крови и инфекций был столь же низким в исследованиях рака груди. Некоторые из этих эффектов могут быть связаны с заболеванием, а не с Caelyx;
- общее чувство усталости, слабости, ощущение покалывания или боли в руках и ногах;
- выпадение волос.
Часто (им может быть подвержено до 1 из 10 пациентов):
- боль в животе;
- оральная молочница (грибковая инфекция ротовой полости), язвы в носу, носовые кровотечения, герпес и воспаление языка;
- значения теста функции печени могут как увеличиваться, так и уменьшаться во время лечения Caelyx;
- сонливость, головокружение, обморок, боль в костях, боль в груди, аномальное мышечное напряжение, мышечная боль, судороги или отек в нижних конечностях, общий отек, воспаление сетчатки (светостимулируемой оболочки глаза), усиление слезотечения, помутнение зрения , ощущение покалывания или боли в руках и ногах;
- воспаление волосяных фолликулов, шелушение кожи, воспаление или сыпь, аномальная пигментация (изменение цвета) кожи и проблемы с ногтями;
- проблемы с сердцем, например. нерегулярное сердцебиение, расширенные сосуды;
- лихорадка, повышенная температура или другие признаки инфекции, которые могут быть связаны с заболеванием;
- проблемы с дыханием, то есть затрудненное дыхание или кашель, которые могут быть связаны с инфекциями, полученными в результате заболевания;
- недостаток воды в организме (обезвоживание), сильная потеря веса и мышечная атрофия, низкий уровень кальция, магния, калия или натрия в крови, высокий уровень калия в крови;
- воспаление пищевода (эзофагит), воспаление слизистой оболочки желудка, затрудненное глотание, сухость во рту, метеоризм, воспаление десен (гингивит), изменение вкусовых ощущений;
- воспаление влагалища;
- боль при мочеиспускании;
- если у вас ранее развились кожные реакции, то есть боль, покраснение и сухость кожи во время лучевой терапии, они все еще могут возникать во время лечения Caelyx;
- Боль в суставах, снижение или ненормальное ощущение при стимуляции, воспаление роговицы, красный глаз, красная мошонка могут возникнуть при сочетании Caelyx и бортезомиба. Когда Caelyx используется отдельно, некоторые из этих эффектов менее вероятны, а некоторые не возникают при все.
Нечасто (встречается у 1 из 100 пациентов)
- путаница;
- воспаление вен и образование тромбов в венах, которые могут блокировать приток крови к легким и вызывать затрудненное дыхание, боль в груди и учащенное сердцебиение.
Очень редко (встречается у 1 из 10 000 пациентов)
- тяжелая кожная реакция, такая как обширное шелушение кожи, образование пузырей и эрозия (язвы) слизистых оболочек (синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз);
- При длительном приеме Caelyx (более года) может возникнуть рак ротовой полости.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не указанные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщив о побочных эффектах, вы можете помочь предоставьте дополнительную информацию о безопасности этого лекарства.
Методы профилактики и лечения синдрома кисти и стопы включают:
- по возможности опускайте руки и / или ноги в таз с холодной водой (например, во время просмотра телевизора, чтения или прослушивания радио);
- держите руки и ноги открытыми (без перчаток, носков и т. д.)
- оставаться в прохладных местах;
- принимать холодные ванны в жаркие периоды;
- избегайте энергичных упражнений, которые могут вызвать травму стопы (например, бег трусцой);
- избегайте воздействия на кожу очень горячей воды (например, гидромассаж, сауна);
- избегайте тесной обуви или обуви на высоком каблуке.
Пиридоксин (витамин B6):
- витамин B6 можно приобрести без рецепта врача;
- принимать по 50–150 мг в день, начиная с первых признаков покраснения или покалывания.
Срок действия и удержание
Храните Caelyx в недоступном для детей месте.
Хранить в холодильнике (2-8 ° C). Не мерзни.
После разведения:
- Химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 24 часов при температурах от 2 ° C до 8 ° C.
- С микробиологической точки зрения продукт следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, время и методы хранения разбавленного раствора перед его использованием являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 часов при хранении при температуре от 2 ° C до 8 ° C. Частично использованные флаконы должны быть удалены.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на этикетке и упаковке.
Не используйте это лекарство, если вы заметили какой-либо осадок или другие типы частиц.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Дополнительная информация
Что содержит Caelyx
- Действующее вещество - гидрохлорид доксорубицина. Один мл Caelyx содержит 2 мг гидрохлорида доксорубицина в составе пегилированных липосом.
- Другими ингредиентами являются натриевая соль α - (2- [1,2-дистеароил-sn-глицерофосфокси] этилкарбамоил) - омега-метоксиполи (оксиэтилен) -40 (MPEG-DSPE), полностью гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC), холестерин, сульфат аммония, сахароза, гистидин, вода для инъекций, соляная кислота и гидроксид натрия.
Концентрат Caelyx 2 мг / мл для приготовления раствора для инфузий: флаконы, способные доставить объем 10 мл (20 мг) или 25 мл (50 мг).
Как выглядит Кейликс и что содержится в упаковке
Раствор для инфузий стерильный, полупрозрачный, красного цвета. Caelyx выпускается в стеклянных ампулах в отдельных упаковках или по 10 флаконов.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Следующая информация предназначена только для врачей и медицинских работников:
С раствором Caelyx следует обращаться с осторожностью. Необходимо использовать перчатки. Если Caelyx попал на кожу или слизистые оболочки, немедленно тщательно промойте водой с мылом. Caelyx следует обрабатывать и утилизировать в соответствии с мерами предосторожности, указанными для других противоопухолевых препаратов.
Определите вводимую дозу Caelyx (в зависимости от рекомендуемой дозы и площади поверхности тела пациента). Возьмите правильный объем Caelyx с помощью стерильного шприца. Необходимо работать в строго асептических условиях, так как Caelyx не содержит консервантов и бактериостатических агентов. Перед введением правильную дозу Caelyx необходимо развести в 5% растворе глюкозы (50 мг / мл) для внутривенной инфузии. Для доз <90 мг разведите Caelyx в 250 мл и для доз? 90 мг развести Caelyx в 500 мл.
Чтобы снизить риск инфузионных реакций, начальную дозу следует вводить со скоростью, не превышающей 1 мг / мин. Если инфузионной реакции не наблюдается, последующие инфузии Caelyx можно вводить в течение 60 минут.
В программе клинических испытаний рака молочной железы модификация инфузии была разрешена для тех пациентов, у которых наблюдалась следующая реакция после введения, например: 5% общей дозы вводили медленно в течение первых 15 минут. Переносится без реакции, инфузия скорость была удвоена в течение следующих 15 минут.Если допустимо, инфузия была завершена в течение следующего часа с общим временем инъекции 90 минут.
Если у пациента проявляются ранние симптомы или признаки инфузионной реакции, немедленно прекратите инфузию, назначьте соответствующие премедикации (антигистаминные препараты и / или кортикостероиды короткого действия) и возобновите инфузию более медленными темпами.
Использование разбавителей, отличных от 5% раствора глюкозы (50 мг / мл) для внутривенной инфузии, или присутствие любого бактериостатического агента, такого как бензиловый спирт, может вызвать преципитацию Caelyx.
Рекомендуется, чтобы инфузионная линия, содержащая Caelyx, была подключена к боковому входу для внутривенной инфузии 5% глюкозы (50 мг / мл). Инфузию можно вводить через периферическую вену. Не использовать с встроенными фильтрами.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
CAELYX 2 мг / мл КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИИ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Один мл Caelyx содержит 2 мг гидрохлорида доксорубицина в составе пегилированных липосом.
Caelyx состоит из липосомальной композиции, в которой гидрохлорид доксорубицина инкапсулирован в липосомы, на поверхности которых связан метоксиполиэтиленгликоль (MPEG). Этот процесс, известный как пегилирование, защищает липосомы от распознавания фагоцитарной мононуклеарной системой (MPS), увеличивая время их циркуляции в крови.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Концентрат для раствора для инфузий
Суспензия стерильная, полупрозрачная, красного цвета.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Caelyx показан:
- В качестве монотерапии у пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенным сердечным риском.
- Для лечения запущенного рака яичников у женщин, которым не удалось пройти курс химиотерапии на основе платины первой линии.
- В комбинации с бортезомибом для лечения прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, которые ранее получали хотя бы один курс лечения и которые уже перенесли или не могут пройти трансплантацию костного мозга.
- Для лечения связанной со СПИДом саркомы Капоши (KS-AIDS) у пациентов с низким уровнем CD4 (лимфоциты CD4 3) и диффузными кожно-слизистыми или висцеральными заболеваниями.
Caelyx может использоваться в качестве системной химиотерапии первой или второй линии у пациентов со СПИД-KS с запущенным заболеванием или у пациентов с непереносимостью предыдущего системного комбинированного химиотерапевтического лечения по крайней мере двумя из следующих веществ: алкалоид барвинка, блеомицин и стандартный доксорубицин ( или «другой антрациклин»).
04.2 Дозировка и способ применения
Caelyx следует вводить только под наблюдением онколога, который специализируется на применении цитотоксических агентов.
Caelyx обладает уникальными фармакокинетическими свойствами; поэтому его не следует использовать взаимозаменяемо с другими препаратами гидрохлорида доксорубицина.
Рак груди / рак яичников :
Caelyx следует вводить внутривенно в дозе 50 мг / м2 один раз каждые 4 недели до прогрессирования заболевания и способности пациента переносить лечение.
Множественная миелома : Caelyx вводится в дозе 30 мг / м2 на 4-й день 3-недельного режима бортезомиба, в виде 1-часовой внутривенной инфузии сразу после инфузии бортезомиба. Режим бортезомиба состоит из дозы 1,3 мг / м2 в дни. 1, 4, 8 и 11 каждые 3 недели. Терапию следует повторять до тех пор, пока пациент демонстрирует удовлетворительный ответ и способен переносить лечение. Доза обоих препаратов на 4-й день может быть отложена на срок до 48 часов, если это необходимо по медицинским показаниям. . Между приемами бортезомиба должно быть не менее 72 часов.
Для внутривенных доз.
Для доз ≥ 90 мг: развести Caelyx в 500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг / мл) для внутривенной инфузии.
Чтобы свести к минимуму риск реакций, связанных с инфузией, начальную дозу следует вводить со скоростью, не превышающей 1 мг / мин. Если никаких реакций не наблюдается, последующие инфузии Caelyx можно вводить в течение 60 минут.
Тем пациентам, у которых наблюдалась реакция после введения, разрешалось изменение инфузии, например следующее:
5% от общей дозы следует вводить медленно в течение первых 15 минут. При отсутствии реакции скорость инфузии можно увеличить вдвое в течение следующих 15 минут. При переносимости инфузию можно завершить в течение следующего часа, а общее время инъекции составит 90 минут.
Саркома Капоши, связанная со СПИДом :
Caelyx вводят внутривенно в дозе 20 мг / м2 каждые две-три недели. Избегайте интервалов менее 10 дней, так как нельзя исключить накопление продукта и повышение токсичности. Для достижения терапевтического ответа рекомендуется, чтобы пациенты получали лечение в течение двух-трех месяцев. Продолжайте лечение по мере необходимости для поддержания терапевтического ответа.
Дозу Caelyx разводят в 250 мл 5% раствора глюкозы (50 мг / мл) для внутривенной инфузии и вводят внутривенной инфузией в течение 30 минут.
Для всех пациентов :
Если у пациента появляются первые признаки или симптомы инфузионной реакции (см. Разделы 4.4 и 4.8), немедленно прекратите инфузию, назначьте соответствующие премедикации (антигистаминные препараты и / или кортикостероиды короткого действия) и возобновите инфузию позже.
Не вводите Caelyx в виде болюса или неразбавленного раствора. Рекомендуется, чтобы инфузионная линия, содержащая Caelyx, была подключена к боковому входу для внутривенной инфузии 5% глюкозы (50 мг / мл) для дальнейшего разбавления раствора и сведения к минимуму риска тромбоза и экстравазации. Инфузию можно вводить через периферическую вену. Не использовать с встроенными фильтрами. Caelyx нельзя вводить внутримышечно или подкожно (см. Раздел 6.6).
Для купирования побочных эффектов, таких как ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), стоматит или гематологическая токсичность, дозу можно уменьшить или отложить введение. Рекомендации по корректировке дозы Caelyx после этих побочных эффектов представлены в таблицах ниже.Классификация токсичности в этих таблицах основана на общих критериях токсичности Национального института рака (NCI-CTC).
В таблицах для СИЗ (Таблица 1) и стоматита (Таблица 2) представлена схема корректировки дозы во время клинических испытаний при лечении рака груди или яичников (изменение рекомендованного 4-недельного курса лечения): если эти токсические эффекты возникают у пациентов при KS-AIDS рекомендуемый курс лечения продолжительностью 2-3 недели может быть изменен аналогичным образом.
В таблице гематологической токсичности (Таблица 3) представлена схема изменения дозы во время клинических исследований, проводимых только у пациентов с раком груди или яичников. Информацию о корректировке дозы для пациентов со СПИДом-СК см. В разделе 4.8.
Рекомендации по корректировке дозы Caelyx
Для пациентов с множественной миеломой, получавших Caelyx в сочетании с бортезомибом, у которых развиваются СИЗ или стоматит, дозу Caelyx следует скорректировать, как описано в таблицах 1 и 2 выше. В таблице 4 ниже представлена схема, которой следовали для других корректировок дозы во время клинических испытаний при лечении пациентов с множественной миеломой, которые получали Caelyx и бортезомиб в составе комбинированной терапии. Для получения дополнительной информации о дозировке бортезомиба и корректировке доз см. Также Сводку характеристик продукта бортезомиба (SmPC).
* Для получения дополнительной информации о дозировке бортезомиба и корректировке доз см. справку по бортезомибу SmPC.
Пациенты с печеночной недостаточностью : фармакокинетика Caelyx, определенная у небольшого числа пациентов с повышенным уровнем общего билирубина, не отличается от фармакокинетики пациентов с нормальным общим билирубином; однако до тех пор, пока не будет доступна дополнительная информация, дозировка Caelyx у пациентов с печеночной недостаточностью должна быть уменьшена на основании опыта клинических испытаний при раке груди и яичников следующим образом: в начале терапии, если билирубин находится между 1,2 и 3,0 мг / дл , первая доза уменьшается на 25%. Если билирубин> 3,0 мг / дл, первая доза снижается на 50%. Если пациент переносит первую дозу без повышения сывороточного билирубина или ферментов печени, дозу второго цикла можно увеличить до следующего уровня, то есть, если первая доза была уменьшена на 25%, довести полную дозу до второй цикл; если первая доза была уменьшена на 50%, увеличьте до 75% полной дозы во втором цикле. При переносимости дозировка может быть увеличена до полной в последующих циклах. Caelyx можно назначать пациентам с метастазами в печени и сопутствующим повышением уровня билирубина и ферментов печени до 4 раз выше верхнего предела нормального диапазона. Перед введением Caelyx оцените функцию печени с помощью обычных клинических лабораторных тестов, таких как ALT / AST, щелочной фосфатаза и билирубин.
Пациенты с почечной недостаточностью : Поскольку доксорубицин метаболизируется в печени и выводится с желчью, корректировки дозы не требуется. Популяционные фармакокинетические данные (в испытанном диапазоне клиренса креатинина 30–156 мл / мин) демонстрируют, что на элиминацию Caelyx не влияет функция почек.Данные о фармакокинетике у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл / мин отсутствуют.
Спленэктомированные пациенты с СК-СПИДом : Поскольку нет опыта использования Caelyx у пациентов, перенесших спленэктомию, его использование не рекомендуется.
Педиатрические пациенты : Опыт применения у детей ограничен. Caelyx не рекомендуется у пациентов младше 18 лет.
Пожилые пациенты : Анализ населения показывает, что возраст в тестируемом диапазоне (21-75 лет) существенно не влияет на фармакокинетику Caelyx.
04.3 Противопоказания
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
Caelyx не следует использовать для лечения AIDS-KS, который можно эффективно лечить с помощью местной терапии или системного альфа-интерферона.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Сердечная токсичность : Всем пациентам, принимающим Caelyx, рекомендуется регулярно делать частые электрокардиограммы (ЭКГ). Преходящие изменения в паттерне ЭКГ, такие как сглаживание зубца T, субуровневое выравнивание сегмента ST и доброкачественные аритмии, не считаются связывающими сигналами для прекращения терапии Caelyx. Однако уменьшение комплекса QRS считается наиболее показательным признаком сердечной недостаточности. токсичность. это изменение происходит, необходимо рассмотреть решающий тест антрациклиновой миокардиальной токсичности, то есть эндомиокардиальную биопсию.
Более конкретными методами электрокардиограммы для оценки и контроля сердечной функции являются измерение фракции выброса левого желудочка с помощью эхокардиографии или, предпочтительно, с помощью многопортовой артериографии (MUGA). Эти методы должны применяться в плановом порядке до до начала терапии Caelyx и следует периодически повторять во время лечения. Оценка функции левого желудочка считается важной перед любым дополнительным введением Caelyx, превышающим допустимую кумулятивную дозу антрациклина в течение жизни 450 мг / м2.
Описанные выше оценочные тесты и методы, касающиеся сердечного мониторинга во время терапии антрациклинами, следует использовать в следующем порядке: мониторинг ЭКГ, измерение фракции выброса левого желудочка, эндомиокардиальная биопсия. Если результат теста указывает на возможное повреждение, связанное с терапией Caelyx, преимущество продолжения Терапия должна быть тщательно взвешена с учетом риска повреждения миокарда.
Лечите пациентов с сердечными заболеваниями, которые нуждаются в лечении Caelyx, только тогда, когда польза превышает риск.
Следует проявлять осторожность у пациентов с нарушением сердечной функции, получающих Caelyx.
При подозрении на кардиомиопатию, т.е. когда фракция выброса левого желудочка существенно снизилась по сравнению со значениями до лечения и / или фракция выброса левого желудочка ниже, чем соответствующее значение с прогностической точки зрения (например,
Застойная сердечная недостаточность из-за кардиомиопатии может возникать внезапно, даже через несколько недель после прекращения лечения, без изменений на электрокардиограмме.
Следует проявлять осторожность у пациентов, принимающих другие антрациклины. Общая доза гидрохлорида доксорубицина должна также учитывать любую предшествующую (или сопутствующую) терапию кардиотоксическими соединениями, такими как другие антрациклины / антрахиноны или, например, 5-фторурацил. Сердечная токсичность также может возникать при кумулятивных дозах антрациклинов ниже 450 мг / м2 у пациентов с предшествующим облучением средостения или у пациентов, получавших одновременно циклофосфамид.
На сердечном уровне профиль безопасности рекомендованной дозировки как для рака груди, так и для рака яичников (50 мг / м2) сравним с профилем безопасности 20 мг / м2 для пациентов со СПИДом-СК (см. Раздел 4.8).
Миелосупрессия : Многие пациенты, получавшие Caelyx, имеют в основе миелосупрессию из-за различных факторов, таких как ранее существовавшая ВИЧ-инфекция или многочисленные сопутствующие или предшествующие терапии, или опухоли, затрагивающие костный мозг. В опорном исследовании у пациентов с раком яичников, получавших 50 мг / м2, миелосупрессия, как правило, была легкой или умеренной, обратимой и не была связана с эпизодами нейтропенической инфекции или сепсиса. Кроме того, в контролируемом клиническом исследовании Caelyx по сравнению с топотеканом частота связанного с лечением сепсиса была значительно ниже в группе рака яичников, получавшей Caelyx, чем в группе, получавшей топотекан. Отмечена аналогичная низкая частота миелосупрессии у пациентов. с метастатическим раком молочной железы, который лечили Caelyx в клинических испытаниях первой линии. В отличие от опыта пациентов с раком груди или яичников, миелосупрессия, по-видимому, является ограничивающим дозу нежелательным явлением у пациентов со СПИДом-СК (см. раздел 4.8). В связи с потенциальной миелоаблацией следует часто проводить периодические анализы крови во время терапии Caelyx и, по крайней мере, перед каждой дозой Caelyx.
Тяжелая и стойкая миелосупрессия может привести к суперинфекции или кровотечению.
В контролируемых клинических испытаниях, проведенных у больных СПИДом-СК, по сравнению с режимом блеомицин / винкристин, оппортунистические инфекции, по-видимому, чаще встречались во время лечения Caelyx. Пациенты и врачи должны знать об увеличении заболеваемости и действовать соответствующим образом.
Как и в случае с другими ДНК-повреждающими противоопухолевыми агентами, у пациентов, получающих комбинированное лечение доксорубицином, сообщалось о вторичных острых миелоидных лейкозах и миелодисплазиях. Следовательно, каждый пациент, получающий доксорубицин, должен находиться под гематологическим контролем.
Из-за различий в фармакокинетическом профиле и режимах дозирования Caelyx не следует использовать взаимозаменяемо с другими препаратами гидрохлорида доксорубицина.
Реакции, связанные с инфузией : В течение нескольких минут после начала инфузии Caelyx могут возникать тяжелые, а иногда и опасные для жизни реакции на инфузию. Они характеризуются реакциями аллергического или анафилактоидного типа, симптомы которых включают астму, приливы, зуд, боль в груди, лихорадку, гипертонию, тахикардию, зуд, потливость. , одышка, отек лица, озноб, боль в спине, стеснение в груди и горле и / или гипотензия. Очень редко при инфузии наблюдались судороги (см. раздел 4.8). Обычно временная приостановка инфузии устраняет эти симптомы без дальнейшего терапевтического вмешательства. Однако лекарства для лечения этих симптомов (например, антигистаминные препараты, кортикостероиды, адреналин и противосудорожные препараты), а также оборудование для оказания неотложной помощи должны быть доступны для немедленного использования. В большинстве случаев После исчезновения всех симптомов лечение можно возобновить без рецидивов. Реакции на инфузию редко повторяются после первого курса лечения. Чтобы свести к минимуму риск инфузионных реакций, начальную дозу следует вводить со скоростью инфузии, не превышающей 1 мг / мин (см. Раздел 4.2).
Пациенты с диабетом : Следует учитывать, что каждый флакон Caelyx содержит сахарозу и вводится в виде 5% раствора глюкозы (50 мг / мл) для внутривенной инфузии.
Информацию о распространенных побочных эффектах, требующих изменения дозы или отмены, см. В разделе 4.8.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Никаких официальных исследований взаимодействия между другими лекарственными средствами и Caelyx не проводилось, хотя исследования комбинации фазы II с традиционными химиотерапевтическими агентами проводились у пациентов с гинекологическим раком. Следует проявлять осторожность при одновременном применении препаратов, которые, как известно, взаимодействуют со стандартным гидрохлоридом доксорубицина. Caelyx, как и другие препараты гидрохлорида доксорубицина, может усиливать токсичность других противоопухолевых препаратов. В клинических испытаниях у пациентов с солидными опухолями (включая рак груди и яичников), получавших лечение одновременно с циклофосфамидом или таксанами не было обнаружено новых кумулятивных токсических эффектов. У пациентов со СПИДом после приема стандартного гидрохлорида доксорубицина наблюдались случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и повышенная гепатотоксичность 6-меркаптопурина. Осторожность также требуется при одновременном применении других цитотоксических агентов, в частности миелотоксических агентов.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность : Считается, что гидрохлорид доксорубицина вызывает серьезные врожденные дефекты при применении во время беременности. Таким образом, Caelyx не следует использовать во время беременности, если это явно не необходимо.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности, независимо от того, проходят ли они или их партнер лечение Caelyx или в течение шести месяцев после окончания терапии Caelyx (см. Раздел 5.3).
Время кормления : Неизвестно, выделяется ли Caelyx с грудным молоком. Поскольку многие лекарства, включая антрациклины, выделяются с грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных реакций у ребенка, мать должна прекратить грудное вскармливание до начала приема Caelyx. Эксперты в области здравоохранения советуют ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не кормить грудью своих детей, чтобы предотвратить передачу ВИЧ.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Caelyx не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Однако клинические исследования, проведенные на сегодняшний день, показывают, что сонливость и сонливость не часто связаны (
04.8 Побочные эффекты
Наиболее частым нежелательным эффектом, о котором сообщалось в клинических испытаниях рака груди / яичников (50 мг / м2 каждые 4 недели), была ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ). Общая зарегистрированная частота РПЭ составила 44,0–46,1%. Эти эффекты были в основном легкими, с тяжелыми (степень III) случаями в 17-19,5% случаев. Частота зарегистрированных опасных для жизни случаев (степень IV) заключалась в том, что руки и ноги находились при низких температурах, держали их в холодной воде (замачивание, купание или плавание), избегали чрезмерных источников тепла / горячей воды и не стеснялись (без носков, перчаток или тесная обувь) СИЗ, по-видимому, в основном связаны с режимом дозирования и могут быть сокращены путем увеличения интервала дозирования до 1-2 недель (см. раздел 4.2). Однако у некоторых пациентов эта реакция может быть тяжелой и изнурительной и требовать прекращения лечения. Стоматит / мукозит и тошнота также часто наблюдались у субъектов, лечившихся от рака груди / яичников, в то время как у пациентов со СПИДом-СК (20 мг / м2 каждые 2 недели) миелосупрессия (в основном лейкопения) была наиболее частым побочным эффектом (см. KS-AIDS). Случаи применения СИЗ были зарегистрированы у 16% пациентов с множественной миеломой, получавших Caelyx в сочетании с бортезомибом. Степень 3 была зарегистрирована у 5%. Пациентов. Случаев СИЗ 4 степени не сообщалось. Наиболее частыми нежелательными явлениями (связанными или возникшими в связи с терапией) при комбинированной терапии (Caelyx + бортезомиб) были (40%), диарея (35%), нейтропения (33%). , тромбоцитопения (29%), рвота (28%), утомляемость (27%) и запор (22%).
Рак молочной железы : В клиническом исследовании фазы III (I97-328) 509 пациентов с распространенным раком молочной железы, которые не получали предшествующую химиотерапию по поводу метастатического заболевания, лечились Caelyx (n = 254) в дозе 50 мг / м2 каждые 4 недели или доксорубицином. (n = 255) в дозе 60 мг / м2 каждые 3 недели. О следующих общих побочных эффектах чаще сообщалось с доксорубицином, чем с Caelyx: тошнота (53% против 37%; степень III / IV 5% против 3%), рвота (31% против 19%; степень III / IV 4 % против менее 1%), различных проявлений алопеции (66% против 20%), выраженной алопеции (54% против 7%) и нейтропении (10% против 4%; степени III / IV 8% против . 2%).
Мукозит (23% против 13%; степень III / IV 4% против 2%) и стоматит (22% против 15%; степень III / IV 5% против 2%) чаще сообщалось с Caelyx, чем с доксорубицином . Средняя продолжительность наиболее частых серьезных событий (степень III / IV) для обеих групп составляла 30 дней или меньше. См. Таблицу 5 для получения полного списка нежелательных эффектов, о которых сообщалось у пациентов, получавших Caelyx.
Частота возникновения опасных для жизни (Grade IV) гематологических эффектов составила
Клинически значимые лабораторные отклонения (степени III и IV) были немногочисленными в этой группе, с повышенным уровнем общего билирубина, АСТ и АЛТ в 2,4%, 1,6% и
* ладонно-подошвенная эритродизестезия (синдром кисти-стопы).
Рак яичников : 512 пациентов с раком яичников (субпопуляция из 876 пациентов с солидными опухолями) лечились в клинических испытаниях с Caelyx в дозе 50 мг / м2. См. Таблицу 6 о нежелательных эффектах, о которых сообщалось у пациентов, получавших Caelyx.
* ладонно-подошвенная эритродизестезия (синдром кисти-стопы).
Миелосуппрессия была в основном легкой или умеренной и управляемой. Сепсис, связанный с лейкопенией, часто не наблюдался (
В субпопуляции из 410 пациентов с раком яичников клинически значимые изменения лабораторных параметров во время клинических испытаний Caelyx включали повышение общего билирубина (обычно у пациентов с метастазами в печени) (5%) и уровня креатинина в сыворотке крови (5%). О повышении уровня АСТ сообщалось реже (
Пациенты с солидными опухолями: в более крупном когортном исследовании 929 пациентов с солидными опухолями (включая рак груди и яичников), получавших в основном дозу 50 мг / м2 каждые 4 недели, профиль безопасности и частота нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми у пациентов, получавших лечение. в пилотных исследованиях рака груди и яичников.
Множественная миелома: В исследовании III фазы из 646 пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали по крайней мере одно лечение, 318 получали Caelyx 30 мг / м2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии на 4-й день терапии бортезомибом. Бортезомиб вводили в дозе 1,3 мг / м2 в дни 1, 4, 8 и 11 каждые три недели в комбинации с Caelyx или в качестве монотерапии. В таблице 7 указаны нежелательные эффекты, о которых сообщалось у ≥ 5% пациентов, получавших комбинированную терапию Caelyx и бортезомиб.
Нейтропения, тромбоцитопения и анемия были наиболее частыми нежелательными гематологическими эффектами при использовании комбинации Caelyx, бортезомиба и бортезомиба. Частота нейтропении 3 и 4 степени была выше в группе комбинированной терапии, чем в группе комбинированной терапии. в монотерапии (28% против 14%). Частота тромбоцитопении 3 и 4 степени была выше при комбинированной терапии, чем при монотерапии (22% против 14%). Частота анемии была сопоставима в двух группах (7% против 5%).
Случаи стоматита регистрировались чаще в группе комбинированной терапии (16%), чем в группе монотерапии (3%), и многие из них были 2 степени или ниже. Стоматит 3 степени был зарегистрирован у 2% пациентов, получавших комбинированную терапию Нет 4 степени о стоматите не сообщалось.
О тошноте и рвоте чаще сообщалось в группе комбинированной терапии (40% и 28%), чем в группе монотерапии (32% и 15%); большинство из них относились к 1 и 2 степени тяжести.
Прекращение лечения одним или обоими препаратами из-за нежелательных эффектов произошло у 38% пациентов. Наиболее частые побочные эффекты, приводящие к прекращению лечения бортезомибом и Caelyx, включали СИЗ, невралгию, периферическую нейропатию, периферическую сенсорную невропатию, тромбоцитопению, снижение фракции выброса и утомляемость.
* ладонно-подошвенная эритродизестезия (синдром кисти-стопы).
** Нежелательные эффекты 3 и 4 степени основаны на побочных эффектах каждой степени тяжести с общей частотой ≥ 5% (см. Нежелательные эффекты, перечисленные в первом столбце).
КС-СПИД : Клинические исследования у пациентов со СПИДом-СК, получавших Caelyx в дозировке 20 мг / м2, показывают, что наиболее частым нежелательным эффектом, связанным с приемом Caelyx, является миелосупрессия, которая также встречается очень часто (примерно у половины пациентов).
Лейкопения является наиболее частым нежелательным эффектом Caelyx в этой популяции; сообщалось о нейтропении, анемии и тромбоцитопении. Эти эффекты могут возникать на ранних этапах лечения. Гематологическая токсичность может потребовать снижения дозы, отмены или отсрочки лечения. Временно прекратите лечение Caelyx у пациентов, когда абсолютное количество нейтрофилов равно 3 и / или количество тромбоцитов равно 3. G-CSF (или GM-CSF) можно назначать в качестве сопутствующей поддерживающей терапии в последующих циклах, когда абсолютное количество нейтрофилов составляет 3 Гематологическая токсичность для пациентов с раком яичников менее серьезна, чем для пациентов со СПИДом-СК (см. Выше раздел о пациентах с раком яичников).
Побочные эффекты со стороны дыхательных путей обычно наблюдались в клинических испытаниях Caelyx и могут быть связаны с оппортунистическими инфекциями у пациентов со СПИДом. Оппортунистические инфекции произошли у пациентов с СК после введения Caelyx; такие инфекции часто встречаются у пациентов с иммунодефицитом, вызванным ВИЧ. Наиболее частыми оппортунистическими инфекциями, наблюдаемыми в клинических исследованиях, были кандидоз, цитомегаловирус, простой герпес, пневмония. Pneumocystis carinii и комплекс микобактерий avium.
Нежелательные эффекты, наблюдаемые у пациентов с KS-AIDS в соответствии с частотными категориями CIOMS III (очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, 1/1000,
Инфекции и инвазии:
Часто: оральный монилиоз.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень часто: нейтропения, анемия, лейкопения.
Часто: тромбоцитопения.
Нарушения обмена веществ и питания:
Часто: анорексия.
Психиатрические расстройства:
Нечасто: путаница
Со стороны нервной системы:
Часто: головокружение.
Нечасто: парестезия.
Заболевания глаз:
Часто: ретинит.
Сосудистые расстройства:
Часто: расширение сосудов.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:
Часто: одышка.
Желудочно-кишечные расстройства:
Очень часто: тошнота.
Часто: диарея, стоматит, рвота, изъязвление во рту, боль в животе, глоссит, запор, тошнота и рвота.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Часто: алопеция, сыпь.
Нечасто: ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ).
Общие расстройства и состояния в месте введения:
Часто: астения, лихорадка, острые инфузионные реакции.
Диагностические тесты:
Часто: потеря веса.
Другие, менее часто встречающиеся нежелательные эффекты (анафилактические реакции. В этой популяции после продажи препарата редко сообщалось о волдырях.
Клинически значимые лабораторные отклонения появлялись часто (≥ 5%) и включали повышение щелочной фосфатазы, АСТ и билирубина, которые считались связанными с заболеванием, а не с Caelyx. Снижение гемоглобина и тромбоцитов обнаруживалось реже (вирус ВИЧ и не в Caelyx.
Все пациенты Реакции, связанные с инфузией Caelyx, определяемые следующими индексами Костарта, были зарегистрированы у 100 из 929 пациентов (10,8%) с солидными опухолями: аллергическая реакция, анафилактоидная реакция, астма, отек лица, гипотензия, вазодилатация, крапивница, боль в спине, боль в груди, озноб, лихорадка, гипертония, тахикардия, диспепсия, тошнота, головокружение, одышка, фарингит, сыпь, зуд, потливость, реакции в месте инъекции и лекарственные взаимодействия. Постоянное прекращение лечения редко (2%). Инфузионные реакции (12,4%) и случаи прекращения лечения (1,5%) были зарегистрированы в программе рака молочной железы с аналогичной частотой. У пациентов с множественной миеломой, получавших Caelyx и бортезомиб, связанные с инфузией реакции наблюдались с частотой 3%. У пациентов со СПИДом-СК реакции, связанные с инфузией, характеризовались приливом, одышкой, отеком лица, головной болью, ознобом, болью в спине, стеснением в груди и горле и / или гипотонией, и их можно ожидать. С частотой 5%. - 10%. Очень редко наблюдались судороги как реакция на инфузию. У всех пациентов реакции, связанные с инфузией, возникали в основном во время первой инфузии. Временная приостановка инфузии обычно устраняет эти симптомы без использования дальнейшей терапии. Почти у всех пациентов лечение Caelyx можно возобновить после исчезновения всех симптомов без рецидива. Инфузионные реакции редко возникают после первого курса лечения Caelyx (см. Раздел 4.2).
У пациентов, получавших Caelyx, сообщалось о миелосупрессии, связанной с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией и нейтропенией, а также нейтропенией фебрильного типа.
Стоматит возник у пациентов, получавших непрерывные инфузии обычного доксорубицина гидрохлорида, и часто у пациентов, получавших Caelyx. Стоматит не мешал пациенту завершить терапию и, как правило, не требовал корректировки дозировки, если только он не влиял на способность пациента есть. В этом случае интервал между приемами можно увеличить на 1-2 недели или уменьшить дозу (см. Раздел 4.2).
Терапия доксорубицином в допустимых кумулятивных дозах за всю жизнь> 450 мг / м2 или более низких дозах для пациентов с факторами сердечного риска связана с более высокой частотой застойной сердечной недостаточности. Девять из десяти эндомиокардиальных биопсий, выполненных у пациентов с KS-AIDS и пролеченных кумулятивно При дозах Caelyx более 460 мг / м2 кардиомиопатия, вызванная антрациклином, не вызывалась. Рекомендуемая доза Caelyx для пациентов со СПИДом-СК составляет 20 мг / м2 каждые две-три недели. Кумулятивная доза, при которой ожидается повышение риска кардиотоксичности. для этих пациентов со СПИДом-СК (> 400 мг / м2) потребуется более 20 курсов терапии Caelyx, проведение которых занимает 40-60 недель.
Восемь пациентов с солидной опухолью, получавших кумулятивные дозы антрациклина от 509 до 1680 мг / м2, подверглись эндомиокардиальной биопсии. Шкала кардиотоксичности по Биллингему составляла от 0 до 1,5, что соответствует отсутствию сердечной токсичности или умеренной сердечной токсичности.
В крупном исследовании фазы III по сравнению с доксорубицином 58/509 (11,4%) рандомизированных субъектов (10 получали Caelyx в дозе 50 мг / м2 / каждые 4 недели по сравнению с 48 пациентами, получавшими доксорубицин в дозе 60 мг / м2. / каждые 3 недели) соответствовали установленным протоколом критериям сердечной токсичности во время лечения и / или последующего наблюдения. Сердечная токсичность определялась как снижение более или равное 20 баллам от значения, если ФВ ЛЖ в покое оставалось в нормальном диапазоне, или как снижение более или равное 10 баллам, если ФВЛЖ становилось ненормальным (меньше нижнего предела обычный). Ни у одного из 10 пациентов, получавших Caelyx и имевших сердечную токсичность на основании значений ФВЛЖ, не развились характерные признаки и симптомы ЗСН. Напротив, у 10 из 48 пациентов, получавших доксорубицин, у которых наблюдалась сердечная токсичность на основании значений ФВЛЖ, также развились признаки и симптомы ЗСН.
У пациентов с солидными опухолями, включая субпопуляцию пациентов с раком груди и яичников, получавших дозу 50 мг / м2 / цикл с кумулятивными дозами антрациклина в течение всей продолжительности жизни, то есть до 1532 мг / м2, частота клинически значительная сердечная дисфункция была низкой. Из 418 пациентов, получавших Caelyx в дозе 50 мг / м2 / цикл и наблюдаемых за фракцией выброса левого желудочка (LVEF) до лечения и, по крайней мере, один раз во время последующего наблюдения с помощью сканирования MUGA, 88 пациентов получили кумулятивную дозу антрациклинов> 400 мг / m2, уровень воздействия, связанный с повышенным риском сердечно-сосудистой токсичности при применении обычного доксорубицина. Из этих 88 пациентов только 13 (15%) сообщили по крайней мере об одном «клинически значимом изменении их ФВЛЖ, определяемом как значение ФВЛЖ менее 45% или снижение как минимум на 20 пунктов от исходного уровня. Кроме того, только 1 пациент. (получавший кумулятивную дозу антрациклина 944 мг / м2) прекратил лечение из-за клинических симптомов застойной сердечной недостаточности.
Как и в случае с другими ДНК-повреждающими противоопухолевыми средствами, у пациентов, получавших комбинированное лечение доксорубицином, сообщалось о вторичных острых миелоидных лейкозах и миелодисплазии. Следовательно, каждый пациент, получающий доксорубицин, должен находиться под гематологическим контролем.
Caelyx считается раздражителем, хотя местный некроз после экстравазации до настоящего времени наблюдался очень редко. Исследования на животных показывают, что введение липосомального препарата доксорубицина гидрохлорида снижает вероятность экстравазации. Если есть признаки и симптомы экстравазации (например, жгучая боль, эритема), немедленно прекратите инфузию и возобновите ее в другой вене. Чтобы облегчить реакцию, приложите лед к месту экстравазации примерно на 30 минут. Caelyx нельзя вводить внутримышечно или подкожно.
Редко повторение кожных реакций от предыдущей лучевой терапии может произойти при введении Caelyx.
Серьезные кожные заболевания, такие как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, редко регистрировались с момента продажи Caelyx.
Случаи венозной тромбоэмболии, включая тромбофлебит, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии, редко наблюдались у пациентов, получавших Caelyx. Однако, поскольку больные раком подвержены повышенному риску развития тромбоэмболической болезни, причинно-следственная связь не может быть определена.
04.9 Передозировка
Острая передозировка доксорубицина гидрохлорида усиливает токсические эффекты мукозита, лейкопении и тромбоцитопении. Лечение острой передозировки у пациентов с тяжелой миелосупрессией требует госпитализации, назначения антибиотиков, переливания тромбоцитов и гранулоцитов и симптоматического лечения мукозита.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Цитотоксические средства (антрациклины и родственные вещества), код АТХ: L01DB.
Активным веществом Caelyx является гидрохлорид доксорубицина, цитотоксический антибиотик из группы антрациклинов, полученный из Streptomyces peucetius var. цезий. Точный механизм противоопухолевого действия доксорубицина неизвестен. Обычно считается, что ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка является основной причиной цитотоксического эффекта, вероятно, из-за интеркаляции антрациклина между соседними парами оснований двойной спирали ДНК, предотвращая ее раскручивание для репликации.
В рандомизированном исследовании III фазы, сравнивающем Caelyx и доксорубицин, участвовали 509 пациентов с метастатическим раком груди. Указанная в протоколе цель демонстрации не меньшей эффективности Caelyx по сравнению с доксорубицином была достигнута; отношение относительного риска (HR) к выживаемости без прогрессирования (PFS) составляло 1,00 (95% ДИ для HR = 0,82-1,22). для прогностических переменных соответствовали PFS для ITT-популяции.
Первичный анализ сердечной токсичности показал, что риск развития сердечного приступа в зависимости от кумулятивной дозы антрациклина был значительно ниже с Caelyx, чем с доксорубицином (HR = 3,16, p 2, сердечных событий не было с Caelyx.
Сравнительное исследование фазы III Caelyx по сравнению с топотеканом было завершено у 474 пациенток с эпителиальным раком яичников, которым не удалось пройти химиотерапию на основе платины первой линии. C "- это преимущество общей выживаемости (OS) пациентов, получавших Caelyx, по сравнению с пациентами, получавшими топотекан, на что указывает отношение относительных рисков (HR) 1,216 (95% ДИ; 1,000, 1,478), P = 0,050. , 2- и 3-летняя выживаемость составила 56,3%, 34,7% и 20,2% для Caelyx, соответственно, по сравнению с 54,0%, 23,6% и 13,2% для топотекана.
В подгруппе пациентов с платиночувствительным заболеванием разница была больше: ОР 1,432 (95% ДИ; 1,066, 1,923), p = 0,017. 1, 2 и 3-летняя выживаемость составила 74,1%, 51,2% и 28,4% для Caelyx, соответственно, по сравнению с 66,2%, 31,0% и 17,5% для топотекана.
Лечение было аналогичным в подгруппе пациентов с нечувствительным к платине заболеванием: ОР 1,069 (95% ДИ; 0,823, 1,387), p = 0,618. 1, 2 и 3-летняя выживаемость составила 41,5%, 21,1% и 13,8% для Caelyx, соответственно, по сравнению с 43,2%, 17,2% и 9,5% для топотекана.
У 646 пациентов с множественной миеломой, которые получали по крайней мере одну предшествующую терапию и у которых не было прогрессирования на терапии на основе антрациклинов, было проведено открытое, многоцентровое, рандомизированное, параллельное групповое клиническое исследование фазы III для сравнения переносимости и «эффективности лечения». Комбинированная терапия целиксом + бортезомибом по сравнению с монотерапией бортезомибом. Наблюдалось значительное улучшение первичной конечной точки, времени до прогрессирования (ВДП), у пациентов, получавших комбинированную терапию целиксом + бортезомибом, по сравнению с пациентами, получавшими только бортезомиб, на что указывало снижение риска (ОР ) 35% (95% ДИ; 21-47%), p
05.2 Фармакокинетические свойства
Caelyx - это пегилированный липосомальный препарат доксорубицина гидрохлорида с длительной циркуляцией. Пегилированные липосомы содержат связанные с поверхностью сегменты гидрофильного полимера метоксиполиэтиленгликоля (MPEG). Эти линейные группы отходят от поверхности липосом, создавая защитное покрытие, которое уменьшает взаимодействия между двухслойной липидной мембраной и компонентами плазмы. Это позволяет липосомам Caelyx циркулировать в крови в течение длительных периодов времени. Пегилированные липосомы достаточно малы (средний диаметр около 100 нм), чтобы проходить неповрежденными (путем экстравазации) через фенестрированные капилляры, снабжающие опухоль. Доказательства проникновения пегилированных липосом из кровеносных сосудов, проникновения и накопления в опухолях были обнаружены у мышей с раком толстой кишки C-26 и у трансгенных мышей с KS-подобными поражениями. Пегилированные липосомы также характеризуются липидной матрицей с низкой проницаемостью и внутренней водной буферной системой, которая помогает поддерживать инкапсулированный гидрохлорид доксорубицина, пока липосома остается в кровотоке.
Фармакокинетика Caelyx в плазме у людей значительно отличается от описанных в литературе для стандартных препаратов гидрохлорида доксорубицина. При самых низких дозах (10 мг / м2 - 20 мг / м2) Caelyx характеризуется линейной фармакокинетикой. От 10 до 60 Caelyx в мг / м2 характеризуется нелинейной фармакокинетикой. Стандартный гидрохлорид доксорубицина демонстрирует значительное распределение в тканях (объем распределения от 700 до 1100 л / м2) и быстрое выведение (от 24 до 73 л / ч / м2). С другой стороны, фармакокинетический профиль Caelyx указывает на то, что этот продукт остается в основном в объеме плазмы и что клиренс доксорубицина из крови зависит от липосомального переносчика. Доступность доксорубицина начинается после экстравазации липосом и их вход в тканевый отсек.
Для эквивалентных доз концентрация в плазме и значения AUC Caelyx, представляющего в основном гидрохлорид доксорубицина в пегилированных липосомах (содержащих 90% - 95% измеренного доксорубицина), значительно выше, чем значения, полученные для стандартных препаратов гидрохлорида доксорубицина.
Caelyx нельзя использовать взаимозаменяемо с другими препаратами гидрохлорида доксорубицина.
Фармакокинетика населения
Фармакокинетика Caelyx была оценена у 120 пациентов в 10 различных клинических исследованиях с использованием популяционного фармакокинетического подхода. Фармакокинетика Caelyx в диапазоне доз от 10 мг / м 2 до 60 мг / м 2 лучше всего описывается двухкомпонентным нелинейным методом. модель с входами нулевого порядка и исключением Michealis-Menten. Средний внутренний клиренс Caelyx составлял 0,030 л / ч / м2 (диапазон от 0,008 до 0,152 л / ч / м2), а средний центральный объем распределения составлял 1,93 л / м2 (диапазон от 0,96 до 3,85 л / м2), что приблизительно соответствует объему плазмы. Кажущийся период полувыведения колебался от 24 до 231 часа, в среднем 73,9 часа.
Пациенты с раком груди
Фармакокинетика Caelyx, определенная у 18 пациентов с раком груди, была аналогична фармакокинетике, определенной в большей популяции из 120 пациентов с различными видами рака.Средний внутренний клиренс составлял 0,016 л / ч / м2 (диапазон 0,008–0,027 л / ч / м2), средний объем распределения составлял 1,46 л / м2 (диапазон 1,10–1,64 л / м2). Средний кажущийся период полувыведения составил 71,5 часа (диапазон 45,2-98,5 часов).
Пациенты с раком яичников
Фармакокинетика Caelyx, оцененная у 11 пациентов с раком яичников, была аналогична фармакокинетике, определенной в большей популяции из 120 пациентов с различными видами рака. Средний внутренний клиренс составлял 0,021 л / ч / м2 (диапазон от 0,009 до 0,041 л / ч / м2), а средний центральный объем распределения составлял 1,95 л / м2 (диапазон от 1,67 до 2, 40 л / м2). Средний кажущийся период полувыведения составил 75,0 часов (от 36,1 до 125 часов).
Пациенты с СК-СПИДом
Фармакокинетика Caelyx в плазме была оценена у 23 пациентов с СК, которым вводили однократные дозы 20 мг / м 2 путем инфузии в течение 30 минут. Фармакокинетические параметры Caelyx (в первую очередь представляющие гидрохлорид доксорубицина в пегилированных липосомах и низкие уровни неинкапсулированного гидрохлорида доксорубицина) были измерены после введения 20 мг / м 2 и представлены в таблице 8.
Таблица 8. Фармакокинетические параметры у больных СПИДом-СК, получавших Caelyx
* Измерено в конце 30-минутной инфузии.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Токсикологический профиль Caelyx в исследованиях повторного введения на животных очень похож на тот, о котором сообщалось для долгосрочных инфузий стандартного гидрохлорида доксорубицина людям. С Caelyx инкапсуляция гидрохлорида доксорубицина в пегилированные липосомы приводит к следующим эффектам. Различная интенсивность.
Кардиотоксичность : Исследования, проведенные на кроликах, показали, что кардиотоксичность Caelyx снижена по сравнению с кардиотоксичностью, вызываемой традиционными препаратами гидрохлорида доксорубицина.
Токсичность для кожи : В исследованиях, проведенных с повторным введением Caelyx на крысах и собаках, наблюдались тяжелые воспаления дермы и язвенные образования при клинически значимых дозах. В исследовании на собаках частота и тяжесть этих поражений были уменьшены за счет снижения дозы или увеличения интервалов между дозами. Подобные кожные поражения, которые описываются как ладонно-подошвенная эритродизестезия, также наблюдались у пациентов после внутривенной инфузии в течение длительного времени ( см. раздел 4.8).
Анафилактоидный ответ : Острая реакция, характеризующаяся гипотонией, бледностью слизистых оболочек, слюноотделением, рвотой и периодами гиперактивности с последующей гипоактивностью и летаргией, наблюдалась после введения пегилированных липосом (плацебо) во время токсикологических исследований с повторными дозами у собак. Аналогичный, но менее тяжелый ответ наблюдался у собак, получавших Caelyx и стандартный доксорубицин.
Гипотензивный ответ был снижен по интенсивности при предварительной обработке на основе антигистаминных препаратов. Однако такая реакция не подвергала опасности собак, которые быстро выздоравливали после прекращения лечения.
Местная токсичность : Исследования подкожной переносимости показывают, что Caelyx, по сравнению со стандартным гидрохлоридом доксорубицина, вызывает местное раздражение или более легкое повреждение тканей после возможной экстравазации.
Мутагенность и канцерогенность : хотя никаких исследований в этом отношении не проводилось, доксорубицина гидрохлорид, фармакологически активный компонент Caelyx, является мутагенным и канцерогенным. Пегилированные липосомы плацебо не обладают мутагенными и генотоксичными свойствами.
Репродуктивная токсичность : Caelyx вызывает атрофию яичников и яичек от легкой до умеренной после однократной дозы 36 мг / кг у мышей. У крыс, получавших повторные дозы ≥ 0,25 мг / кг / день, а также у собак, наблюдались снижение веса яичек и гипоспермия, обширная дегенерация семенных канальцев и заметное снижение сперматогенеза (см. Раздел 4.6).
Нефротоксичность : Исследование показало, что «однократное внутривенное введение Caelyx более чем в два раза превышает клиническую дозу приводит к почечной токсичности у обезьян. Почечная токсичность наблюдалась даже при однократных более низких дозах доксорубицина HCl у крыс и кроликов. Постмаркетинговые данные по безопасности Caelyx не предполагают существенной тенденции Caelyx с точки зрения нефротоксичности, данные, наблюдаемые на обезьянах, могут не иметь отношения к оценке риска для пациента.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
? - (2- [1,2-дистеароил-sn-глицерофосфокси] этилкарбамоил) - β-метоксиполи (оксиэтилен) -40 натриевая соль (MPEG-DSPE)
полностью гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC)
холестерин
сульфат аммония
сахароза
гистидин
вода для инъекций
соляная кислота
гидроксид натрия
06.2 Несовместимость
Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими препаратами, кроме упомянутых в разделе 6.6.
06.3 Срок действия
20 месяцев
После разведения:
- Химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 24 часов при температурах от 2 ° C до 8 ° C.
- С микробиологической точки зрения продукт следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, время и методы хранения разбавленного раствора до его использования являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 часов при хранении при температуре от 2 ° C до 8 ° C.
- Частично использованные флаконы следует выбросить.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Хранить в холодильнике (2-8 ° C). Не мерзни.
Условия хранения разбавленного лекарственного средства см. В разделе 6.3.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Стеклянный флакон типа I с силиконизированной серой бромбутиловой пробкой и алюминиевым уплотнением, содержащий объем, способный доставить 10 мл (20 мг) или 25 мл (50 мг).
Caelyx поставляется в отдельных упаковках или пачках по десять флаконов.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Не используйте продукт, если присутствует осадок или другие типы частиц.
С раствором Caelyx следует обращаться с осторожностью. Необходимо использовать перчатки. Если Caelyx попал на кожу или слизистые оболочки, немедленно тщательно промойте водой с мылом. Caelyx необходимо обрабатывать и утилизировать в соответствии с обычными мерами предосторожности, используемыми для других противоопухолевых препаратов в соответствии с местными правилами.
Определите вводимую дозу Caelyx (в зависимости от рекомендуемой дозы и площади поверхности тела пациента). Возьмите правильный объем Caelyx с помощью стерильного шприца. Необходимо работать в строго асептических условиях, так как Caelyx не содержит консервантов и бактериостатических агентов. Перед введением правильную дозу Caelyx необходимо развести в 5% растворе глюкозы (50 мг / мл) для внутривенной инфузии. Для доз
Использование разбавителей, отличных от 5% раствора глюкозы (50 мг / мл) для внутривенной инфузии, или присутствие любого бактериостатического агента, такого как бензиловый спирт, может вызвать преципитацию Caelyx.
Рекомендуется, чтобы инфузионная линия, содержащая Caelyx, была подключена к боковому входу для внутривенной инфузии 5% глюкозы (50 мг / мл). Настой можно вводить через периферическую вену. Не использовать с встроенными фильтрами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Янссен Силаг Интернэшнл Н.В.
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Бельгия
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/96/011/001
033308014
EU / 1/96/011/002
033308026
EU / 1/96/011/003
033308038
EU / 1/96/011/004
033308040
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 21 июня 1996 г.
Дата последнего обновления: 19 мая 2006 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Ноябрь 2010 г.
