Активные ингредиенты: сунитиниб.
СУТЕНТ 12,5 мг в твердых капсулах
СУТЕНТ 25 мг твердые капсулы
СУТЕНТ 37,5 мг в твердых капсулах
СУТЕНТ 50 мг твердые капсулы
Показания Почему применяется Сутент? Для чего это?
Сутент содержит активное вещество сунитиниб, которое является ингибитором протеинкиназы. Он используется для лечения рака, предотвращая активность определенной группы белков, которые, как известно, участвуют в росте и распространении раковых клеток.
Сутент будет назначен вам только врачом, имеющим опыт применения противораковых препаратов.
Сутент применяется для лечения взрослых со следующими видами рака:
- Стромальный рак желудочно-кишечного тракта (GIST), тип рака желудка и кишечника, в случаях, когда иматиниб (другое противораковое лекарство) больше не работает или его нельзя принимать.
- Метастатический рак почки (MRCC), тип рака почки, который распространился на другие части тела.
- Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (pNET) (опухоли гормон-продуцирующих клеток поджелудочной железы), которые прогрессируют или неоперабельны
. Если вы не знаете, как действует Сутент или почему вам прописано это лекарство, спросите своего врача.
Противопоказания при использовании Сутента.
Не принимайте Сутент:
- Если у вас аллергия на сунитиниб или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечислены в разделе 6).
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Сутента
Перед приемом Сутента сообщите врачу:
- Если у вас высокое кровяное давление. Сутент может вызвать повышение артериального давления. Ваш врач может проверить ваше артериальное давление, пока вы принимаете Сутент, и при необходимости ему потребуется принимать лекарства для снижения артериального давления.
- Если у вас есть или были заболевания крови, проблемы с кровотечением или синяки. Лечение Сутентом может повлечь за собой повышенный риск кровотечения, изменение количества определенных клеток крови, дефицит которых приводит к анемии или влияет на способность крови к свертыванию. Риск кровотечения может быть выше, если вы принимаете варфарин или аценокумарол - лекарства, разжижающие кровь для предотвращения образования тромбов. Сообщите своему врачу, если во время приема Сутента у вас возникнет кровотечение.
- Если у вас проблемы с сердцем. Сутент может вызвать проблемы с сердцем. Сообщите своему врачу, если вы чувствуете сильную усталость, одышку или опухшие ступни и лодыжки.
- Если вы испытываете ненормальные изменения сердечного ритма. Сутент может вызывать изменения сердечного ритма. Пока вы принимаете Сутент, ваш врач может сделать электрокардиограмму, чтобы оценить степень этих изменений. Сообщите своему врачу, если вы чувствуете головокружение, слабость или аномальное сердцебиение во время приема Сутента.
- Если у вас недавно были проблемы со сгустками крови в венах и / или артериях (типы кровеносных сосудов), включая инсульт, сердечный приступ, эмболию или тромбоз. Немедленно обратитесь к врачу, если вы испытываете такие симптомы, как стеснение в груди или боль, боль в руках, спине, шее или челюсти, одышка, онемение или слабость одной стороны тела, шаткая ходьба, боль во время лечения препаратом Сутент. или головокружение.
- Если у вас проблемы с щитовидной железой. Сутент может вызвать проблемы с щитовидной железой. Сообщите своему врачу, если вы быстрее устаете во время приема Сутента, обычно чувствуете себя холоднее, чем другие люди, или если у вас понижается голос. Перед приемом Сутента и регулярно во время приема лекарства следует проверять функцию щитовидной железы. Если щитовидная железа не производит достаточного количества гормона щитовидной железы, может потребоваться заместительная терапия гормоном щитовидной железы.
- Если у вас есть или были проблемы с поджелудочной железой или желчным пузырем. Сообщите своему врачу, если у вас появятся какие-либо из следующих признаков и симптомов: боль в животе (верхней части живота), тошнота, рвота и лихорадка. Они могут быть вызваны воспалением поджелудочной железы или желчного пузыря.
- Если у вас есть или когда-либо были проблемы с печенью. Сообщите своему врачу, если во время лечения Сутентом у вас возникнут какие-либо из следующих признаков и симптомов проблем с печенью: зуд, пожелтение кожи или глаз, темная моча и боль или дискомфорт в правом верхнем углу живота. выполнить тесты для проверки функции печени до и во время лечения Сутентом, а также в случае клинической целесообразности.
- Если у вас есть или были проблемы с почками. Врач будет следить за функцией почек.
- Если вы собираетесь на операцию или недавно перенесли операцию. Сутент может повлиять на заживление ваших ран. Как правило, если вам предстоит операция, вам придется прекратить использование Сутента. Когда снова начинать лечение препаратом Сутент, решит врач.
- Перед началом лечения Сутентом желательно пройти осмотр у стоматолога.
- Если у вас есть или были боли во рту, зубах и / или челюсти, отек или язвы во рту, онемение или чувство тяжести в челюсти или расшатывание зубов, немедленно сообщите об этом своему врачу и стоматологу.
- Если вы проходите инвазивное стоматологическое лечение или стоматологическую операцию, сообщите своему врачу, что вы лечитесь с помощью Сутента, особенно если вы также принимаете бисфосфонаты внутривенно или принимали их ранее.Бисфосфонаты - это лекарства, которые используются для предотвращения костных осложнений, которые могли быть назначены при другой медицинской проблеме.
- Если у вас есть или когда-либо были заболевания кожи и подкожной клетчатки. Во время лечения этим лекарством может возникнуть гангренозная пиодермия (болезненное изъязвление кожи) или «некротический фасциит» (быстро распространяющаяся инфекция кожи / мягких тканей, которая может привести к летальному исходу). Прекращение лечения. Серьезные кожные реакции (Стивенс-Джонсон синдром, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема) при применении сунитиниба первоначально появлялись на туловище в виде красноватых пятен в форме мишени или круглых пятен, часто с волдырями в центре. Реакция может прогрессировать до обширных волдырей или шелушения кожи и может быть смертельной. Если у вас появится сыпь или любой из этих кожных симптомов, немедленно обратитесь к врачу.
- Если у вас были или были судороги. Сообщите врачу как можно скорее, если у вас высокое кровяное давление, головная боль, потеря зрения.
- Если у вас диабет. У пациентов с диабетом следует регулярно проверять уровень сахара в крови, чтобы узнать, нужно ли изменять дозировку лекарств от диабета, чтобы минимизировать риск низкого уровня сахара в крови.
Дети и подростки
Сутент не назначают пациентам младше 18 лет. Сутент не изучался у детей и подростков.
Взаимодействие Какие препараты или продукты питания могут изменять действие Сутента?
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать любые другие лекарства, в том числе те, которые покупаются без рецепта, и те, которые отпускаются без рецепта.
Некоторые лекарства могут изменять уровень Сутента в организме. Если вы принимаете лекарства, содержащие следующие активные вещества, сообщите об этом своему врачу:
- кетоконазол, итраконазол - используются для лечения грибковых инфекций
- эритромицин, кларитромицин, рифампицин - используются для лечения инфекций
- ритонавир - используется для лечения СПИДа
- дексаметазон - кортикостероид, используемый при нескольких состояниях
- фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал - используются для лечения эпилепсии и других неврологических состояний
- травяные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum) - используются для лечения депрессии и беспокойства
Сутент с едой и напитками
Во время лечения Сутентом следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Если вы беременны или подозреваете, что беременны, сообщите об этом своему врачу.
Сутент не следует применять во время беременности без крайней необходимости. Ваш врач обсудит с вами возможные риски лечения Сутентом во время беременности.
Если беременность возможна, вы должны использовать надежный метод контрацепции во время лечения Сутентом.
Если вы кормите грудью, сообщите об этом своему врачу. Во время лечения Сутентом нельзя кормить грудью.
Вождение и использование машин
Если вы чувствуете головокружение или необычную усталость, будьте особенно осторожны при вождении или использовании машин.
Доза, способ и время приема Как применять Сутент: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач.
В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом. Ваш врач назначит вам правильную дозу в зависимости от типа рака, который вам нужно лечить. Если вы лечитесь от GIST или MRCC, обычная доза составляет 50 мг один раз в день, которую следует принимать в течение 28 дней (4 недели), а затем 14 дней (2 недели) отдыха (без лекарств) циклами по 6 недель. Если вы лечитесь от pNET, обычная доза составляет 37,5 мг один раз в день без перерыва. Ваш врач определит необходимую дозу и когда прекратить лечение Сутентом. Сутент можно принимать независимо от приема пищи.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Сутента
Если вы приняли больше Сутента, чем предусмотрено
Если вы случайно приняли слишком много капсул, немедленно обратитесь к врачу. Может потребоваться медицинская помощь
Если вы забыли принять Сутент
Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Сутента
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Немедленно обратитесь к врачу, если у вас возникнут какие-либо из этих серьезных побочных эффектов (см. Также Что вам нужно знать перед приемом Сутента):
Проблемы с сердцем. Сообщите своему врачу, если вы чувствуете сильную усталость, одышку или опухшие ступни и лодыжки. Это могут быть симптомы сердечных заболеваний, таких как сердечная недостаточность и проблемы с сердечной мышцей (кардиомиопатия).
Проблемы с легкими или дыханием. Сообщите своему врачу, если вы испытываете кашель, боль в груди, внезапную одышку или кашель с кровью. Это могут быть симптомы тромбоэмболии легочной артерии, которая возникает, когда сгустки крови попадают в легкие.
Проблемы с почками. Сообщите своему врачу, если вы испытываете «измененную частоту или отсутствие мочеиспускания, что может быть симптомом» почечной недостаточности.
Кровотечение. Немедленно сообщите своему врачу, если у вас возникнут какие-либо из следующих симптомов или серьезная проблема с кровотечением во время приема Сутента: опухший, болезненный живот (живот); рвота кровью; темный липкий стул; головная боль или изменения психического статуса, откашливание крови или мокроты с кровью из легких или дыхательных путей.
Разрушение опухоли, вызывающее перфорацию кишечника. Сообщите своему врачу, если у вас сильная боль в кишечнике, жар, тошнота, рвота, кровь в стуле или изменения в привычках кишечника.
Другие побочные эффекты, которые могут возникнуть при приеме Сутента:
Очень частые побочные эффекты (им может быть подвержено более 1 человека из 10)
- Снижение количества тромбоцитов, эритроцитов и / или лейкоцитов (например, нейтрофилов).
- Сбивчивое дыхание
- Высокое кровяное давление.
- Чрезмерная усталость, упадок сил.
- Отек, вызванный жидкостью под кожей и вокруг глаз, глубокая аллергическая сыпь.
- Боль / раздражение во рту, болезненность / воспаление / сухость во рту, нарушение вкуса, расстройство желудка, тошнота, рвота, диарея, запор, боль / отек в животе, потеря / снижение аппетита.
- Снижение активности щитовидной железы (гипотиреоз).
- Головокружение
- Головная боль.
- Носовое кровотечение.
- Боль в спине, боли в суставах.
- Боль в руках и ногах.
- Пожелтение кожи / изменение цвета кожи, чрезмерная пигментация кожи, изменение цвета волос, сыпь на ладонях и подошвах ног, сыпь, сухость кожи.
- Кашель.
- Высокая температура.
- Проблемы с засыпанием.
Общие побочные эффекты (им могут быть подвержены от 1 до 10 из 100 человек)
- Образование сгустков в кровеносных сосудах.
- Недостаточное кровоснабжение сердечной мышцы из-за обструкции или сужения коронарных артерий.
- Грудная боль.
- Уменьшение количества крови, перекачиваемой сердцем.
- Задержка жидкости также вокруг легких.
- Инфекции.
- Пониженный уровень сахара в крови. Если вы испытываете признаки и симптомы низкого уровня сахара в крови: как можно скорее сообщите своему врачу, если вы испытываете усталость, учащенное сердцебиение, потливость, голод и потерю сознания.
- Потеря белка с мочой, что иногда приводит к отекам.
- Синдром гриппа.
- Аномальные анализы крови, включая уровни ферментов печени и поджелудочной железы.
- Высокий уровень мочевой кислоты в крови.
- Геморрой, боль в прямой кишке, кровотечение десен, затрудненное глотание или невозможность глотать.
- Жжение или болезненные ощущения на языке, воспаление слизистой оболочки пищеварительного тракта, избыток газов в желудке или кишечнике.
- Потеря веса.
- Скелетно-мышечная боль (боль в мышцах и костях), мышечная слабость, мышечная усталость, мышечные боли, мышечные спазмы.
- Сухость в носу, заложенность носа.
- Чрезмерное раздирание.
- Изменение чувствительности кожи, сухость кожи, зуд, шелушение и воспаление кожи, образование пузырей, угри, изменение цвета ногтей, выпадение волос.
- Аномальные ощущения в конечностях.
- Чрезмерное снижение / повышение чувствительности, особенно к прикосновениям.
- Жжение в животе.
- Обезвоживание.
- Покраснение лица.
- Изменение цвета мочи.
- Депрессия.
- Озноб.
Необычные побочные эффекты (им могут быть подвержены от 1 до 10 человек из 1000).
- Инфекции мягких тканей, в том числе в аногенитальной области, потенциально опасные для жизни.Немедленно обратитесь к врачу, если у вас возникнут симптомы инфекции вокруг кожной раны, включая жар, боль, покраснение, отек или отхождение гноя или крови.
- Инсульт.
- Сердечный приступ, вызванный нарушением или снижением кровоснабжения сердца.
- Изменения электрической активности сердца или нарушение сердечного ритма.
- Жидкость вокруг сердца (перикардиальный выпот).
- Печеночная недостаточность.
- Боль в желудке (животе) вызвана «воспалением поджелудочной железы».
- Разрушение опухоли с перфорацией кишечника.
- Воспаление (отек и покраснение) желчного пузыря с сопутствующими камнями или без них.
- Аномальный канал связи между двумя полостями тела или с кожей.
- Боль во рту, зубах и / или челюсти, отек или раздражение во рту, онемение или чувство тяжести в челюсти или расшатывание зубов. Это могут быть признаки и симптомы травмы костей челюсти (остеонекроза). Немедленно сообщите своему врачу и стоматологу, если у вас появятся какие-либо из этих признаков или симптомов.
- Чрезмерное производство гормонов щитовидной железы, приводящее к усилению метаболизма. Проблемы с заживлением ран после операции.
- Увеличение мышечного фермента в крови (креатинфосфокиназа).
- Неадекватная и чрезмерная реакция на аллергены.
Редкие побочные эффекты (им может быть от 1 до 10 из 10 000 человек)
- Тяжелые реакции кожи и / или слизистых оболочек (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема).
- Синдром лизиса опухоли (TLS) - TLS включает в себя набор метаболических осложнений, которые могут возникнуть во время лечения рака. Они вызываются продуктами распада пораженных раковых клеток и могут включать: тошноту, одышку, нерегулярное сердцебиение, мышечные спазмы, судороги, мутную мочу и усталость, связанную с отклонениями в результатах лабораторных анализов (высокий уровень калия, мочевой кислоты и фосфорной кислоты. и низкий уровень кальция в крови), что может привести к изменениям функции почек и острой почечной недостаточности.
- Аномальное разрушение мышц, которое может вызвать проблемы с почками (рабдомиолиз).
- Нарушение функции мозга, которое может приводить к различным симптомам, таким как головная боль, спутанность сознания, судороги и потеря зрения (синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии).
- Болезненное изъязвление кожи (гангренозная пиодермия).
- Воспаление печени (гепатит).
- Воспаление щитовидной железы.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас возникнут какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
- Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
- Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке и на этикетке после «EXP». Срок годности относится к последнему дню месяца.
- Это лекарство не требует особых условий хранения.
- Не используйте это лекарство, если вы заметили, что упаковка повреждена или имеет признаки взлома.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Что содержит Сутент
Сутент 12,5 мг в твердых капсулах
Действующее вещество - сунитиниб. Каждая капсула содержит малат сунитиниба, эквивалентный 12,5 мг сунитиниба.
Остальные ингредиенты:
- Состав капсулы: маннит (E421), кроскармеллоза натрия, повидон (K-25) и стеарат магния.
- Оболочка капсулы: желатин, красный оксид железа (E172) и диоксид титана (E171).
- Чернила: шеллак, пропиленгликоль, гидроксид натрия, повидон и диоксид титана (E171).
Сутент 25 мг в твердых капсулах
Действующее вещество - сунитиниб. Каждая капсула содержит малат сунитиниба, эквивалентный 25 мг сунитиниба.
Остальные ингредиенты:
- Содержимое капсулы: маннит (E421), кроскармеллоза натрия, повидон (K-25) и стеарат магния.
- Оболочка капсулы: желатин, диоксид титана (E171), желтый оксид железа (E172), красный оксид железа (E172), черный оксид железа (E172).
- Чернила: шеллак, пропиленгликоль, гидроксид натрия, повидон и диоксид титана (E171)
Сутент 37,5 мг в твердых капсулах
Действующее вещество - сунитиниб. Каждая капсула содержит малат сунитиниба, эквивалентный 37,5 мг сунитиниба.
Остальные ингредиенты:
- Содержимое капсулы: маннит (E421), кроскармеллоза натрия, повидон (K-25) и стеарат магния.
- Оболочка капсулы: желатин, диоксид титана (E171), желтый оксид железа (E172).
- Чернила: шеллак, пропиленгликоль, гидроксид калия, черный оксид железа (E172).
Сутент, твердые капсулы 50 мг
Действующее вещество - сунитиниб. Каждая капсула содержит малат сунитиниба, эквивалентный 50 мг сунитиниба.
Остальные ингредиенты:
- Содержимое капсулы: маннит (E421), кроскармеллоза натрия, повидон (K-25) и стеарат магния.
- Оболочка капсулы: желатин, диоксид титана (E171), желтый оксид железа (E172), красный оксид железа (E172) и черный оксид железа (E172).
- Чернила: шеллак, пропиленгликоль, гидроксид натрия, повидон и диоксид титана (E171).
Описание внешнего вида Сутента и содержимого упаковки
Сутент 12,5 мг выпускается в виде твердых желатиновых капсул с оранжевой крышкой и корпусом, с белыми чернилами «Pfizer» на крышке и «STN 12,5 мг» на корпусе, содержащие окрашенные гранулы желто-оранжевого цвета.
Сутент 25 мг выпускается в виде твердых желатиновых капсул с карамельным колпачком и оранжевым корпусом, с белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 25 мг» на корпусе, содержащие цветные гранулы, желто-оранжевые.
Сутент 37,5 мг выпускается в виде твердых желатиновых капсул с желтой крышкой и корпусом, с черными чернилами «Pfizer» на крышке и «STN 37,5 мг» на корпусе, содержащие окрашенные гранулы желто-оранжевого цвета.
Сутент 50 мг выпускается в виде твердых желатиновых капсул с крышкой и корпусом карамельного цвета, с белыми чернилами «Pfizer» на крышке и «STN 50 мг» на корпусе, содержащих желто-оранжевые гранулы. Он выпускается во флаконах по 30 капсул и перфорированных блистерах с единичной дозой, содержащих 28 капсул по 1 капсуле.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
Твердые капсулы SUTENT 12,5 мг
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая капсула содержит малат сунитиниба, что соответствует 12,5 мг сунитиниба.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Твердая капсула.
Желатиновые капсулы с оранжевой крышкой и корпусом, маркированные белыми чернилами «Pfizer» на крышке, «STN 12,5 мг» на корпусе и содержащие желто-оранжевые гранулы.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта (ГИСО)
SUTENT показан для лечения неоперабельного и / или метастатического желудочно-кишечного стромального рака (GIST) у взрослых после неэффективности лечения иматинибом из-за резистентности или непереносимости.
Метастатическая почечно-клеточная карцинома (MRCC)
SUTENT показан для лечения прогрессирующей / метастатической почечно-клеточной карциномы (MRCC) у взрослых.
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (pNET)
SUTENT показан для лечения высокодифференцированных, неоперабельных или метастатических нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (pNET) при прогрессировании заболевания у взрослых.
Опыт применения SUTENT в качестве препарата первого ряда ограничен (см. Раздел 5.1).
04.2 Дозировка и способ применения
Терапию сунитинибом должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых средств.
Дозировка
Для GIST и MRCC рекомендуемая доза SUTENT составляет 50 мг, которую следует принимать перорально один раз в день в течение 4 недель подряд с последующими 2 неделями отдыха (график 4/2) для проведения полного курса продолжительностью 6 недель.
Для pNET рекомендуемая доза SUTENT составляет 37,5 мг, которую следует принимать перорально один раз в день без запланированного периода отдыха.
Регулировка дозы
Безопасность и переносимость
Для GIST и MRCC можно изменить дозу с шагом 12,5 мг в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости пациента. Суточная доза не должна превышать 75 мг и снижаться ниже 25 мг.
Для pNET изменения дозировки с шагом 12,5 мг могут быть сделаны в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости пациента. Максимальная доза, вводимая в исследовании pNET фазы 3, составляла 50 мг в день.
Может потребоваться приостановить прием некоторых доз из-за безопасности и переносимости отдельного пациента.
Ингибиторы / индукторы CYP3A4
Следует избегать одновременного приема сунитиниба с мощными индукторами CYP3A4, такими как рифампицин (см. Разделы 4.4. И 4.5). Если это невозможно, возможно, потребуется увеличить дозу сунитиниба с шагом 12,5 мг (до 87,5 мг / день для GIST и MRCC или до 62,5 мг / день для pNET) на основе тщательного мониторинга переносимости.
Следует избегать одновременного приема сунитиниба с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол (см. Разделы 4.4 и 4.5). Если это невозможно, возможно, потребуется снизить дозу сунитиниба до минимальной дозы 37,5 мг в день для GIST и MRCC или до 25 мг в день для pNET, основываясь на тщательном мониторинге переносимости.
Следует рассмотреть возможность выбора альтернативного сопутствующего лекарственного средства с минимальным или нулевым потенциалом индукции или ингибирования CYP3A4.
Особые группы населения
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность сунитиниба у пациентов младше 18 лет не установлены.
Нет данных.
Нет показаний для специального применения сунитиниба у детей от рождения до 6 лет для лечения неоперабельного и / или метастатического GIST после неэффективности лечения иматинибом из-за резистентности или непереносимости. Нет показаний для специального применения сунитиниба в педиатрической популяции для лечения MRCC и для лечения высокодифференцированных, неоперабельных или метастатических pNET при прогрессировании заболевания.
Не рекомендуется использование сунитиниба у детей.
Пожилые пациенты (≥ 65 лет)
Примерно одна треть пациентов, включенных в клинические испытания и получавших сунитиниб, были в возрасте 65 лет и старше. Существенных различий в безопасности и эффективности между пациентами более молодого и старшего возраста не наблюдалось.
Печеночная недостаточность
При назначении сунитиниба пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (стадии A и B по шкале Чайлд-Пью) корректировка начальной дозы не требуется. Применение сунитиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (стадия С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось, поэтому его применение у пациентов с печеночной недостаточностью не рекомендуется (см. Раздел 5.2).
Почечная недостаточность
При назначении сунитиниба пациентам с почечной недостаточностью (от средней до тяжелой) или терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН), находящихся на гемодиализе, корректировка начальной дозы не требуется. Последующие корректировки дозы должны производиться с учетом безопасности и переносимости конкретного пациента (см. Раздел 5.2).
Способ применения
СУТЕНТ предназначен для перорального применения. Его можно принимать с едой или без нее.
Если доза не принята, дополнительную дозу вводить не следует. На следующий день пациенту следует принять обычную назначенную дозу.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Следует избегать одновременного применения с сильными индукторами CYP3A4, поскольку это может снизить концентрацию сунитиниба в плазме (см. Разделы 4.2 и 4.5).
Следует избегать одновременного приема с мощными ингибиторами CYP3A4, поскольку это может повысить концентрацию сунитиниба в плазме (см. Разделы 4.2 и 4.5).
Заболевания кожи и тканей
Изменение цвета кожи, которое может быть связано с цветом активного вещества (желтый), является очень частой побочной реакцией, возникающей примерно у 30% пациентов. Пациентам следует сообщить, что во время лечения сунитинибом они могут изменить цвет волос или Другие возможные дерматологические эффекты могут включать сухость, утолщение или растрескивание кожи, волдыри или периодическую сыпь на ладонях или подошвах ног.
Вышеуказанные реакции не были кумулятивными, в основном были обратимыми и обычно не приводили к прекращению лечения. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно обратима после отмены препарата. Сообщалось о серьезных кожных реакциях, включая случаи многоформной эритемы ( EM) и случаев, связанных с синдромом Стивенса-Джонсона (SJS) и токсическим эпидермальным некролизом (NET), некоторые из которых смертельны. Прием сунитиниба следует прекратить. Если диагноз SJS или NET подтвержден, лечение не следует возобновлять. В некоторых случаях с подозрением на EM после разрешения реакции пациентам снова назначают терапию сунитинибом в более низких дозах, которые переносятся; некоторые из этих пациентов также получали сопутствующее лечение кортикостероидами или антисептиками тамины.
Кровоизлияние и кровотечение из-за опухолей
Геморрагические события, некоторые со смертельным исходом, включая желудочно-кишечные, респираторные, мочевые и церебральные кровотечения, были зарегистрированы в ходе постмаркетингового исследования.
Эпизоды кровотечения произошли у 18% пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 17% пациентов в группе плацебо в исследовании GIST фазы 3. Пациенты с MRCC на сунитинибе, никогда ранее не получавшие сунитиниб, сообщили о кровотечениях в 39% случаев по сравнению с 11%. пациентов, получавших IFN-α. У семнадцати (4,5%) пациентов, принимавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7%) пациентов, принимавших IFN-α, наблюдались эпизоды кровотечения 3 степени или выше. Двадцать шесть процентов пациентов, получавших сунитиниб по поводу цитокинорезистентного MRCC, сообщили об эпизодах кровотечения. События кровотечения, исключая носовое кровотечение, произошли у 21,7% пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 9,85% пациентов в группе плацебо в исследовании фазы 3 pNET. Обычная оценка этого события должна включать общий анализ крови и физикальное обследование.
Носовые кровотечения были наиболее частой нежелательной геморрагической реакцией, о которой сообщалось примерно у половины пациентов с солидными опухолями, сообщавших о кровотечениях. Некоторые из этих эпизодов носовых кровотечений были серьезными, но очень редко приводили к летальному исходу.
Сообщалось о случаях кровотечения из опухоли, иногда связанных с некрозом опухоли; некоторые из этих кровотечений закончились смертельным исходом.
В клинических испытаниях «кровоизлияние в опухоль произошло примерно у 2% пациентов с ГИСО. Эти явления могут возникать внезапно и, в случае рака легких, могут проявляться в форме« тяжелого и опасного для жизни кровохарканья или легочного кровотечения ». Случаи легочного кровотечения, некоторые со смертельным исходом, наблюдались в ходе клинических испытаний, а также сообщалось о постмаркетинговых случаях у пациентов, получавших сунитиниб по поводу MRCC, GIST и рака легких. SUTENT не одобрен для использования у пациентов с раком легких.
Пациенты, получающие сопутствующее лечение антикоагулянтами (например,варфарин, аценокумарол) можно периодически контролировать с помощью общего анализа крови (тромбоцитов), факторов свертывания (ПВ / МНО) и физического обследования.
Желудочно-кишечные расстройства
Диарея, тошнота / рвота, боль в животе, диспепсия и стоматит / боль в полости рта были наиболее частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта; Сообщалось также о случаях эзофагита (см. Раздел 4.8).
Поддерживающая терапия нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, требующих лечения, может включать лекарства с противорвотными, противодиарейными или антацидными свойствами.
У пациентов с внутрибрюшным злокачественным новообразованием, получавших сунитиниб, возникали серьезные, иногда со смертельным исходом, желудочно-кишечные осложнения, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта. В исследовании GIST фазы 3 смертельное желудочно-кишечное кровотечение произошло у 0,98% пациентов, получавших плацебо.
Гипертония
Гипертензия была очень частой побочной реакцией, о которой сообщалось в клинических исследованиях. Доза сунитиниба была снижена или его прием временно приостановлен примерно у 2,7% пациентов, у которых возникла гипертензия. Ни у одного из этих пациентов прием сунитиниба не был окончательно прекращен. Тяжелая гипертензия (> 200 мм рт. систолическое или диастолическое 110 мм рт. тяжелая артериальная гипертензия возникла у 12% ранее не леченных пациентов в группе сунитиниба и менее чем у 1% пациентов в группе IFN-α. В исследовании pNET фазы 3 гипертония наблюдалась у 26,5% пациентов, принимавших сунитиниб, по сравнению с 4,9% пациентов в группе плацебо. Эпизоды тяжелой гипертензии наблюдались у пациентов с pNET у 10% пациентов, получавших сунитиниб, и у 3% пациентов. пациенты, получавшие плацебо. Пациенты должны быть обследованы на предмет гипертонии и находиться под соответствующим наблюдением. Временная приостановка лечения рекомендуется пациентам с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией при медикаментозном лечении. Лечение можно возобновить после адекватного контроля гипертонии.
Гематологические нарушения
Абсолютное снижение количества нейтрофилов 3 и 4 степени наблюдалось у 10% и 1,7% пациентов, включенных в исследование GIST фазы 3, соответственно, и у 16% и 1,6% пациентов, включенных в исследование. Фаза 3 MRCC и 13 % и 2,4% пациентов, включенных в исследование pNET фазы 3. Снижение количества тромбоцитов 3 и 4 степени было зарегистрировано у 3,7% и 0,4% пациентов, соответственно. Пациенты, включенные в исследование GIST фазы 3, у 8,2% и 1,1% пациентов, включенных в исследование MRCC фазы 3, и у 3,7% и 1,2% пациентов, включенных в исследование фазы 3 по pNET.
Вышеупомянутые события не были кумулятивными, в целом были обратимыми и обычно не приводили к прекращению лечения. Ни одно из этих событий в исследованиях фазы 3 не было фатальным, но о редких гематологических событиях в постмаркетинговой фазе продукта не сообщалось. включая кровотечение, связанное с тромбоцитопенией и нейтропеническими инфекциями.
Анемия наблюдалась как на ранних, так и на поздних стадиях лечения сунитинибом; сообщалось о 3 и 4 степени.
У пациентов, получающих сунитиниб, в начале каждого цикла лечения следует проводить полный анализ крови.
Сердечные патологии
У пациентов, получавших сунитиниб, сообщалось о сердечно-сосудистых событиях, некоторые из которых приводили к летальному исходу, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда. Эти данные указывают на то, что сунитиниб увеличивает риск кардиомиопатии. У пролеченных пациентов не было выявлено каких-либо конкретных дополнительных факторов риска кардиомиопатии, вызванной сунитинибом, кроме специфического эффекта препарата. Сунитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском этих событий или у пациентов с такими событиями в анамнезе.
В клинических исследованиях снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 20% и ниже нижнего предела нормы наблюдалось примерно у 2% пациентов с GIST, получавших сунитиниб, у 4% пациентов с MRCC, резистентных к цитокинам, получавших сунитиниб, и у 2 пациентов. % пациентов с GIST, получавших плацебо. Это снижение ФВЛЖ не является прогрессирующим и часто улучшается при продолжении лечения. В исследовании, проведенном с участием пациентов с MRCC и никогда ранее не получавших лечения, 27% пациентов, получавших сунитиниб, и 15% пациентов, получавших IFN-α, имели значение ФВЛЖ ниже нижнего предела нормы. Двум пациентам (
У пациентов с ГИСО эпизоды «сердечной недостаточности», «застойной сердечной недостаточности» или «левожелудочковой недостаточности» были зарегистрированы у 1,2% пациентов, получавших сунитиниб, и у 1% пациентов, получавших плацебо. В базовом исследовании в фазе 3 на GIST (n = 312) связанные с лечением летальные сердечные реакции произошли у 1% пациентов в обеих группах исследования (сунитиниб и группа плацебо). В исследовании фазы 2 пациентов с резистентным к цитокинам MRCC 0,9% пациентов сообщили о связанном с лечением летальном инфаркте миокарда, а в исследовании фазы 3 у пациентов с MRCC, которые ранее никогда не лечились, 0,6% пациентов в группе IFN-α и 0% пациентов в группе сунитиниба сообщили о сердечных приступах со смертельным исходом. В исследовании pNET фазы 3 у одного пациента (1%), принимавшего сунитиниб, была связанная с лечением сердечная недостаточность со смертельным исходом. Возможная корреляция между ингибированием рецептора тирозинкиназы (RTK) и сердечной функцией неясна.
Пациенты, которые сообщили о сердечных событиях в течение 12 месяцев до введения сунитиниба, таких как инфаркт миокарда (включая тяжелую / нестабильную стенокардию), коронарное / периферическое шунтирование, симптоматическая ЗСН, цереброваскулярное событие или транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия легочной артерии, были исключены. клинические испытания сунитиниба. Неизвестно, могут ли пациенты с такими сопутствующими состояниями подвергаться повышенному риску развития лекарственной дисфункции левого желудочка.
Следует проводить тщательный мониторинг клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности, особенно у пациентов с факторами сердечного риска и / или с ишемической болезнью сердца в анамнезе.
Врачам рекомендуется сопоставить этот риск с потенциальной пользой препарата. Во время лечения сунитинибом за такими пациентами следует внимательно наблюдать на предмет клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. При лечении сунитинибом также следует учитывать исходную и периодическую оценку фракции выброса левого желудочка. У пациентов без сердечных факторов риска все же следует рассмотреть возможность оценки фракции выброса желудочков на исходном уровне.
При наличии клинических проявлений ХСН рекомендуется прекращение лечения сунитинибом. Следует прервать прием сунитиниба и / или снизить дозу у пациентов без клинических проявлений застойной сердечной недостаточности, но со снижением фракции выброса от 20% до 50%. от исходного уровня.
Удлинение интервала QT
Данные доклинических исследований (in vitro А также in vivo), проводимые с дозами, превышающими рекомендованные для людей, указывают на то, что сунитиниб может ингибировать процессы реполяризации сердца (например, удлинение интервала QT).
Увеличение интервала QTc до более чем 500 мсек произошло со скоростью 0,5%, а отклонения от исходного уровня более чем на 60 мсек произошли у 1,1% из 450 пациентов с солидными опухолями; оба этих параметра признаны потенциально значительными вариациями. Было обнаружено, что в концентрациях, соответствующих примерно двукратным терапевтическим концентрациям, сунитиниб удлиняет интервал QTcF (скорректированный по формуле Фредерика).
Удлинение интервала QT изучалось в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет с запущенными злокачественными новообразованиями. Результаты этого исследования показали, что сунитиниб влияет на интервал QTc (определяемый как среднее изменение с поправкой на плацебо> 10 мсек, с верхний предел 90% ДИ> 15 мсек) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода 24-часовой коррекции исходного уровня и при концентрациях выше терапевтических (день 9) с использованием обоих методов коррекции на исходном уровне. Ни один пациент не сообщил о значении QTc> 500 мсек.Хотя эффект на интервал QTcF наблюдался на 3-й день через 24 часа после приема (т.е. с ожидаемой терапевтической концентрацией в плазме после рекомендованной начальной дозы 50 мг) с помощью метода коррекции 24-часового исходного уровня, клиническое значение этого открытия неясно. .
Используя всесторонние серийные оценки ЭКГ, соответствующие терапевтическому воздействию или воздействию выше терапевтического, ни у одного из пациентов в популяции, подлежащей оценке, или в популяции ITT не наблюдалось удлинения «тяжелого» интервала QTc (следовательно, равного или превышающего
3 степень CTCAE версии 3.0).
При терапевтических концентрациях в плазме среднее максимальное изменение интервала QTcF (скорректированное по формуле Фредерики) от исходного уровня составляло 9,6 мс (90% доверительный интервал 15,1 мс). При терапевтических концентрациях, примерно в два раза превышающих терапевтические концентрации, максимальное изменение интервала QTcF от исходного уровня составляло 15,4 мс (90% ДИ 22,4 мс).
Моксифлоксацин (400 мг), используемый в качестве положительного контроля, показал среднее максимальное изменение интервала QTcF по сравнению с исходным значением 5,6 мсек. Ни один субъект не сообщил о влиянии на интервал QTc, превышающем степень 2 (CTCAE версия 3.0).
Удлинение интервала QT может вызвать повышенный риск желудочковых аритмий, в том числе Torsade de Pointes. Torsade de Pointes наблюдается при
Сунитиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты или лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT, или у пациентов с ранее существовавшими соответствующими сердечными заболеваниями, брадикардией или аномалиями электролитов. Совместное применение сунитиниба с мощными ингибиторами CYP3A4 должно быть ограничено из-за возможного увеличения концентрации сунитиниба в плазме (см. Разделы 4.2 и 4.5).
Венозные тромбоэмболические события
Связанные с лечением венозные тромбоэмболические явления наблюдались примерно у 1,0% пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, включая исследования GIST и MRCC.
В исследовании GIST фазы 3 у семи пациентов (3%), получавших сунитиниб, и ни у одного пациента в группе плацебо не было венозных тромбоэмболических событий; у пяти из семи пациентов был тромбоз глубоких вен (ТГВ) степени 3, а у двух - тромбоз глубоких вен степени 1 или 2. У четырех из этих семи пациентов лечение ГИСО было прекращено после наблюдения ТГВ.
Тринадцать пациентов (3%), получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 MRCC и никогда ранее не лечившихся, и четыре пациента (2%) из двух исследований MRCC, резистентных к цитокинам, сообщили о венозных тромбоэмболических событиях. У девяти из этих пациентов были венозные тромбоэмболические события. легочная эмболия, один - со степенью 2 и восемь - со степенью 4. Восемь из этих пациентов имели ТГВ, один - степени 1, два - степени 2, четыре - степени 3 и один - степени 4. У пациента с тромбоэмболией легочной артерии в исследовании MRCC , резистентный к цитокинам, прием препарата был прекращен.
Из ранее нелеченных пациентов с MRCC, получавших IFN-α, шесть (2%) сообщили о венозных тромбоэмболиях, один пациент (легочная эмболия, все 4 степени.
Венозные тромбоэмболические события были зарегистрированы у 1 (1,2%) пациента в группе сунитиниба и у 5 (6,1%) пациентов в группе плацебо в исследовании фазы 3 pNET. Двое из этих пациентов, получавших плацебо, сообщили о ТГВ, один - 2 степени, а другой - 3 степени.
В основных исследованиях GIST, MRCC и pNET случаев летального исхода не наблюдалось. Случаи со смертельным исходом наблюдались в постмаркетинговых условиях продукта (см. Респираторные заболевания и раздел 4.8).
Артериальные тромбоэмболические события
Сообщалось о случаях артериальных тромбоэмболических событий (АТЭ), иногда со смертельным исходом, у пациентов, получавших сунитиниб. Наиболее частыми событиями были нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и церебральная ишемия. Факторы риска, связанные с артериальными тромбоэмболическими событиями, в дополнение к ранее существовавшим злокачественным новообразованиям и возрасту 65 лет и старше, включали артериальную гипертензию, сахарный диабет и предыдущее тромбоэмболическое событие.
Респираторные события
Пациенты с тромбоэмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических испытаний сунитиниба.
У пациентов, получавших сунитиниб в основных исследованиях фазы 3, легочные события (одышка, плевральный выпот, тромбоэмболия легочной артерии или отек легких) наблюдались примерно у 17,8% пациентов с GIST, примерно у 26,7% пациентов с MRCC и в 12% случаев. пациенты с pNET.
Приблизительно 22,2% пациентов с солидными опухолями, включая GIST и MRCC, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, сообщили о легочных осложнениях.
Случаи тромбоэмболии легочной артерии наблюдались примерно у 3,1% пациентов с GIST и примерно у 1,2% пациентов с MRCC, получавших сунитиниб в исследованиях фазы 3 (см. Раздел 4.4. - Венозные тромбоэмболические события). Ни одного случая тромбоэмболии легочной артерии не наблюдалось у пациентов с pNET. принимали сунитиниб в исследовании фазы 3. Редкие случаи со смертельным исходом наблюдались в постмаркетинговых условиях (см. раздел 4.8).
Дисфункция щитовидной железы
Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы путем измерения исходных лабораторных показателей у всех пациентов. Пациентов с уже существовавшим гипотиреозом или гипертиреозом следует лечить в соответствии со стандартной клинической практикой до начала лечения сунитинибом. Во время лечения сунитинибом каждые 3 месяца следует проводить плановую проверку функции щитовидной железы. Кроме того, все пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения на предмет возможных признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы, а пациенты, у которых развиваются какие-либо признаки и / или симптомы, указывающие на дисфункцию щитовидной железы, должны проходить лабораторные исследования функции щитовидной железы в соответствии с клиническими ожиданиями. Пациентов, у которых развивается дисфункция щитовидной железы, следует лечить в соответствии со стандартной клинической практикой.
Было отмечено, что гипотиреоз возникает в начале или в конце лечения сунитинибом.
Гипотиреоз был зарегистрирован как побочная реакция у 7 пациентов (4%), получавших сунитиниб, в двух исследованиях MRCC, проведенных у пациентов, резистентных к цитокинам; у 61 пациента (16%), получавших сунитиниб, и у трех пациентов (
Кроме того, повышение уровня ТТГ было зарегистрировано у 4 пациентов (2%), получавших лечение по поводу резистентного к цитокинам MRCC. В целом, 7% популяции MRCC сообщили о клинических или лабораторных доказательствах гипотиреоза, связанного с лечением. Приобретенный гипотиреоз наблюдался у 6,2% пациентов в исследовании GIST, принимавших сунитиниб, по сравнению с 1% в группе плацебо. В исследовании pNET фазы 3 гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2%), получавших сунитиниб, и у одного пациента (1,2%), получавших плацебо.
Функция щитовидной железы проспективно отслеживалась в двух исследованиях у пациентов с раком груди; SUTENT не одобрен для лечения рака груди. В одном исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациентов (13,6%), получавших сунитиниб, и у 3 пациентов (2,9%), получавших стандартную терапию. Повышенный уровень ТТГ в крови был зарегистрирован у 1 пациента (0,9%), получавших сунитиниб, и ни у одного из пациентов. лечится стандартной терапией. О гипертиреозе не сообщалось ни у одного из субъектов, получавших сунитиниб, и сообщалось у 1 пациента (1,0%), получавшего стандартную терапию. В другом исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 31 пациента (13%), получавших сунитиниб, и у 2 пациентов. пациенты (0,8%), получавшие капецитабин.Повышенный уровень ТТГ в крови был зарегистрирован у 12 пациентов (5,0%), получавших сунитиниб, и ни у одного из пациентов, получавших капецитабин. Сообщалось о гипертиреозе у 4 пациентов (1,7%), получавших сунитиниб, и ни у одного из пациентов, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови было зарегистрировано у 3 пациентов (1,3%), получавших сунитиниб, и ни у одного из пациентов, получавших капецитабин. 2 субъекта (0,8%) принимали сунитиниб и 1 субъект (0,4%) принимали капецитабин. Повышение уровня Т3 было зарегистрировано у 1 пациента (0,8%), получавших сунитиниб, и ни у одного пациента, получавшего капецитабин. Все события, связанные с щитовидной железой, относились к степени 1-2.
Случаи гипертиреоза, за некоторыми из которых следует гипотиреоз, и случаи тиреоидита редко регистрировались в клинических испытаниях и на этапе маркетинга продукта.
Панкреатит
Повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови наблюдалось у пациентов с несколькими солидными опухолями, получающих сунитиниб. Повышение активности липазы в сыворотке было временным и обычно не ассоциировалось с признаками и симптомами панкреатита у субъектов с солидными опухолями различных типов.
Панкреатит наблюдался редко (
Сообщалось о случаях серьезных заболеваний поджелудочной железы, некоторые со смертельным исходом.
При появлении симптомов панкреатита лечение сунитинибом следует прекратить и обеспечить пациентам адекватную поддерживающую терапию. В исследовании pNET фазы 3 не сообщалось о явлениях панкреатита, связанных с лечением.
Гепатотоксичность
У пациентов, получавших сунитиниб, наблюдалась гепатотоксичность. Случаи печеночной недостаточности, иногда со смертельным исходом, наблюдались в отношении функции печени (аланинтрансаминаза [АЛТ], аспартаттрансаминаза [АСТ], уровни билирубина). Признаки или симптомы печеночной недостаточности. Следует прекратить лечение сунитинибом и оказать пациентам соответствующую поддерживающую медицинскую помощь.
Гепатобилиарные расстройства
Лечение сунитинибом может быть связано с холециститом, включая алитиазный холецистит и энфтематозный холецистит. В основных клинических исследованиях частота холецистита составила 0,5%.
Сообщалось о случаях холецистита в постмаркетинговых условиях.
Почечная функция
Сообщалось о случаях почечной недостаточности, почечной недостаточности и / или острой почечной недостаточности, в некоторых случаях со смертельным исходом.
Факторы риска, связанные с почечной недостаточностью / недостаточностью у пациентов, получающих сунитиниб, в дополнение к ранее существовавшей почечно-клеточной карциноме, включали: пожилой возраст, сахарный диабет, ранее существовавшее нарушение функции почек, сердечная недостаточность, гипертония, сепсис, обезвоживание / гиповолемия и рабдомиолиз.
Безопасность продолжения лечения сунитинибом у пациентов с протеинурией от умеренной до тяжелой степени систематически не оценивалась.
Сообщалось о случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома. Рекомендуется базовый анализ мочи, и пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возможного развития или ухудшения протеинурии.
Лечение сунитинибом следует прекратить у пациентов с нефротическим синдромом.
Свищи
При образовании свищей лечение сунитинибом следует прекратить. Имеется ограниченная информация о длительном лечении сунитинибом у пациентов со свищами.
Нарушение процесса заживления ран
Сообщалось о случаях нарушения заживления ран во время терапии сунитинибом. Официальных клинических исследований влияния сунитиниба на заживление ран не проводилось. Из соображений предосторожности рекомендуется временно прервать терапию сунитинибом у пациентов, перенесших серьезную операцию. Клинический опыт относительно сроков, необходимых для возобновления терапии после серьезной операции, ограничен. Таким образом, решение о возобновлении терапии сунитинибом после серьезной операции должно основываться на клинической оценке восстановления после операции.
Остеонекроз нижней челюсти / верхней челюсти
Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у пациентов, получавших SUTENT. В большинстве зарегистрированных случаев пациенты получали предшествующее или сопутствующее лечение бисфосфонатами внутривенно, при этом остеонекроз челюсти является установленным риском. Поэтому следует проявлять осторожность, когда SUTENT и внутривенные бисфосфонаты вводятся одновременно или в комбинации. Последовательно.
Инвазивные стоматологические вмешательства также считаются фактором риска. Перед лечением SUTENT следует рассмотреть вопрос о стоматологическом обследовании и соответствующей профилактической стоматологической помощи. По возможности следует избегать инвазивных стоматологических вмешательств у пациентов, которые ранее принимали или принимают внутривенные бисфосфонаты (см. Раздел 4.8).
Гиперчувствительность / ангионевротический отек
Если возникает отек из-за реакции гиперчувствительности, лечение сунитинибом следует прекратить и назначить стандартное лечение.
Расстройства нервной системы
Нарушения вкуса
Дисгевзия наблюдалась примерно у 28% пациентов, получавших сунитиниб во время клинических испытаний.
Судороги
В клинических испытаниях сунитиниба и постмаркетинговых случаях судороги наблюдались у субъектов с рентгенологическими признаками метастазов в головной мозг или без них. Кроме того, было ограниченное количество сообщений (головная боль, снижение бдительности, нарушение психической функции и потеря зрения, включая корковую слепоту, должны контролироваться с помощью медикаментозного лечения, включая контроль гипертонии. Рекомендуется временная приостановка приема сунитиниба; после разрешения проблемы) В случае если лечение может быть возобновлено по усмотрению лечащего врача.
Синдром лизиса опухоли (TLS)
Случаи синдрома лизиса опухоли (TLS), некоторые со смертельным исходом, редко наблюдались в клинических исследованиях и были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде у пациентов, получавших сунитиниб. Факторы риска TLS включают высокую опухолевую нагрузку, ранее существовавшую хроническую почечную недостаточность, олигурию, обезвоживание, гипотензию и кислую мочу. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением и лечиться в соответствии с клиническими показаниями; для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о профилактической гидратации.
Инфекции
Сообщалось о случаях серьезных инфекций с нейтропенией или без нее, включая некоторые случаи со смертельным исходом.
Инфекции, которые чаще всего наблюдаются при лечении сунитинибом, - это инфекции, типичные для больного раком, такие как инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и сепсис.
Сообщалось о редких, иногда со смертельным исходом, случаях некротического фасциита, в том числе промежности. У пациентов, у которых развивается некротический фасциит, терапию сунитинибом следует прекратить и незамедлительно начать соответствующее лечение.
Гипогликемия
Были сообщения о снижении уровня глюкозы в крови во время лечения сунитинибом, некоторые из них имели клинические симптомы и требовали госпитализации из-за потери сознания. В случае симптоматической гипогликемии лечение сунитинибом следует временно прервать. У пациентов с диабетом следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови, чтобы оценить, нужно ли корректировать дозировку лекарств от диабета, чтобы минимизировать риск гипогликемии.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.
Лекарства, которые могут увеличить концентрации сунитиниба в плазме
У здоровых добровольцев совместный прием разовой дозы сунитиниба с кетоконазолом, сильным ингибитором CYP3A4, приводил к увеличению комбинированных [сунитиниб + первичный метаболит] Cmax и AUC0-∞ на 49% и 51% соответственно.
Назначение сунитиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, ритонавиром) , итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию сунитиниба.
Поэтому следует избегать комбинации с ингибиторами CYP3A4 или рассматривать альтернативный лекарственный препарат с минимальным или нулевым потенциалом ингибирования CYP3A4.
Если это невозможно, возможно, потребуется снизить дозу SUTENT до минимум 37,5 мг / день для GIST и MRCC или 25 мг / день для pNET, на основании тщательного мониторинга переносимости (см. Раздел 4.2).
Лекарства, которые могут уменьшать концентрации сунитиниба в плазме
У здоровых добровольцев совместное введение разовой дозы сунитиниба и индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению комбинированных [сунитиниб + первичный метаболит] Cmax и AUC0-∞ на 23% и 46% соответственно.
Прием сунитиниба с сильными индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты на травах, содержащие зверобой /Зверобой продырявленный) может снизить концентрацию сунитиниба. Следовательно, следует избегать связи с индукторами CYP3A4 или рассматривать альтернативный лекарственный препарат с минимальным или нулевым потенциалом индукции CYP3A4. Если это невозможно, дозу SUTENT можно увеличивать с шагом 12,5 мг (выше). до 87,5 мг / день для GIST и MRCC или 62,5 мг / день для pNET) на основе тщательного мониторинга переносимости (см. раздел 4.2).
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Исследования на беременных, получающих сунитиниб, не проводились. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая пороки развития плода (см. Раздел 5.3).
SUTENT не следует использовать во время беременности или у женщин, не использующих эффективные средства контрацепции, если только потенциальные выгоды не оправдывают потенциальный риск для плода. Если SUTENT используется во время беременности или если пациентка забеременеет во время лечения SUTENT, пациентку следует проинформировать о потенциальных рисках для плода.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции и избегать беременности при лечении SUTENT.
Время кормления
Сунитиниб и / или его метаболиты выделяются с крысиным молоком. Неизвестно, выделяется ли сунитиниб или его основной активный метаболит с грудным молоком. Поскольку активные вещества обычно выделяются с грудным молоком, и учитывая возможные серьезные побочные реакции у грудных детей, женщинам не следует кормить грудью во время лечения СУТЕНТОМ.
Плодородие
Доклинические данные свидетельствуют о том, что лечение сунитинибом может ухудшить мужскую и женскую фертильность (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования влияния на способность управлять автомобилем и механизмами не проводились. Пациенты должны быть проинформированы о возможном возникновении головокружения во время лечения сунитинибом.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Наиболее серьезными побочными реакциями, связанными с лечением сунитинибом, в том числе смертельными, являются почечная недостаточность, сердечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии, перфорация желудочно-кишечного тракта и кровотечения (например, респираторные, желудочно-кишечные, опухолевые, мочевые и мозговые).
Наиболее частые побочные реакции любой степени (о которых сообщали пациенты в основных клинических исследованиях ПКР, GIST и pNET) включали снижение аппетита, нарушения вкуса, гипертонию, усталость, желудочно-кишечные расстройства (например, диарею, тошноту, стоматит, диспепсию и рвоту), изменение цвета кожи и ладонно-подошвенный синдром эритродизестезии. Эти симптомы могут уменьшиться при продолжении лечения. Во время лечения может возникнуть гипотиреоз. Гематологические расстройства (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия) были одними из наиболее частых побочных реакций на лекарства.
Неблагоприятные события со смертельным исходом, кроме перечисленных в разделе 4.4. или в разделе 4.8 и считаются возможно связанными с сунитинибом, включая полиорганную недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, перитонеальное кровотечение, надпочечниковую недостаточность, пневмоторакс, шок и внезапную смерть.
Таблица побочных реакций
Нежелательные реакции, о которых сообщили пациенты с GIST, MRCC и pNET в объединенном наборе данных из 7115 пациентов, перечислены ниже и классифицированы по системному классу органов, частоте и тяжести (NCI-CTCAE). Сообщается также о постмаркетинговых побочных реакциях, выявленных в клинических исследованиях. В каждом частотном классе нежелательные эффекты сообщаются в порядке убывания серьезности.
Частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100a
Таблица 1 - Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях
Сгруппированы следующие термины:
ринофарингит и оральный герпес
b Бронхит, инфекция нижних дыхательных путей, пневмония и инфекция дыхательных путей
c Абсцесс, абсцесс конечности, анальный абсцесс, абсцесс десны, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальный абсцесс, абсцесс прямой кишки, подкожный абсцесс и зубной абсцесс
г Кандидоз пищевода и кандидоз полости рта
и целлюлит и кожные инфекции
f Сепсис и септический шок
g Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит
h Снижение аппетита и анорексия
i Дисгевзия, агевзия и изменение вкуса
j Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии, ишемия миокарда
k Снижение / аномалия фракции выброса
l Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда, тихий инфаркт миокарда
m Боль в глотке и глотке
n Стоматит и афтозный стоматит
o Боль в животе, боль в нижней и верхней части живота
p Перфорация желудочно-кишечного тракта и кишечника
q Холецистит и алитический холецистит
r Желтая кожа, изменение цвета кожи и нарушения пигментации
Псориазиформный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь и зудящая сыпь
t Кожная реакция и кожная патология
u Патология ногтей и изменение цвета ногтей
v Утомляемость и астения
w Отек лица, отек и периферический отек
x Амилаза и повышенная амилаза
* Включает фатальные события
Описание выявленных побочных реакций
Инфекции и инвазии: Сообщалось о случаях серьезных инфекций (с нейтропенией или без нее), в том числе со смертельным исходом. Сообщалось о случаях некротического фасциита, иногда со смертельным исходом, который также мог поражать область промежности (см. Также раздел 4.4).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии. В этих случаях рекомендуется временная приостановка SUTENT; после разрешения этих событий лечение может быть возобновлено по усмотрению лечащего врача.
Со стороны иммунной системы: Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы: Сообщалось о нескольких случаях, в том числе с летальным исходом, у субъектов с судорогами и радиологическими свидетельствами синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) (см. Также раздел 4.4).
Нарушения обмена веществ и питания: Сообщалось о более высокой частоте гипогликемических событий у пациентов с pNET по сравнению с пациентами с MRCC и GIST. Однако многие из нежелательных явлений, наблюдаемых в клинических испытаниях, не считались связанными с исследуемым лечением.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: Сообщалось о печеночной дисфункции, которая может включать нарушения функциональных тестов печени, гепатит или печеночную недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, обычно обратимой после прекращения лечения (см. Также раздел 4.4).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: Сообщалось о случаях миопатии и / или рабдомиолиза, некоторые из которых связаны с острой почечной недостаточностью. Пациентов с признаками или симптомами мышечной токсичности следует лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой.
Сообщалось о случаях образования свищей, иногда связанных с некрозом и регрессом опухоли, а в некоторых случаях с летальным исходом.
Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у пациентов, получавших SUTENT, многие из которых произошли у пациентов, которые распознали факторы риска остеонекроза челюсти, особенно воздействие внутривенных бисфосфонатов и / или анамнез стоматологических заболеваний, требующих инвазивных стоматологических вмешательств (см. также раздел 4.4).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. В «Приложении V». .
04.9 Передозировка
Специфического антидота от передозировки сунитинибом не существует, и лечение передозировки должно включать общие поддерживающие меры. По показаниям выведение неабсорбированного активного вещества может быть выполнено путем рвоты или промывания желудка. Сообщалось о случаях передозировки; в некоторых случаях В этих случаях возникшие побочные реакции соответствовали известному профилю безопасности сунитиниба.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназ.
Код УВД: LO1XE04.
Механизм действия
Сунитиниб подавляет множественные рецепторы тирозинкиназы (RTK), которые участвуют в росте опухоли, неоангиогенезе опухоли и метастатическом прогрессировании рака. Сунитиниб был идентифицирован как ингибитор рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора тирозинкиназы FLT3 (Fms-подобный тирозинкиназа 3), рецептор CSF-1R (рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R)) и рецептора нейтрофического фактора глиального происхождения (RET). Основной метаболит показывает эффективность, сопоставимую с сунитинибом в биохимических и клеточных тестах.
Клиническая эффективность и безопасность
Безопасность и клиническая эффективность сунитиниба изучались при лечении пациентов с ГИСО, резистентным к иматинибу (т. Е. Тех пациентов, которые прогрессировали во время или после лечения иматинибом) или пациентов с непереносимостью иматиниба (т. Е. Тех, у кого была значительная токсичность во время лечения иматинибом. которые препятствовали продолжению лечения), при лечении пациентов с MRCC и при лечении пациентов с неоперабельным pNET.
Эффективность основана на времени до прогрессирования опухоли и увеличении выживаемости у пациентов с GIST, выживаемости без прогрессирования и степени объективного ответа у ранее нелеченных MRCC и MRCC пациентов, рефрактерных к терапии MRCC, соответственно. Цитокинов, и на выживаемости без прогрессирования для пациентов с помощью pNET.
Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (ГИСО)
Первоначальное открытое эскалационное исследование было проведено у пациентов с ГИСО после неэффективности иматиниба (средняя максимальная суточная доза 800 мг) из-за резистентности или непереносимости. Было включено 97 пациентов с различными дозировками и режимами дозирования; 55 пациентов получали SUTENT 50 мг в соответствии с рекомендованным 4-недельным графиком приема препарата и двухнедельным графиком отмены препарата (график 4/2).
В этом исследовании среднее время до прогрессирования ВДП составило 34,0 недели (95% ДИ = 22,0–46,0 недель).
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование сунитиниба фазы 3 было проведено у пациентов с ГИСО, у которых была непереносимость или прогрессирование заболевания во время или после лечения иматинибом (средняя максимальная суточная доза 800 мг). В этом исследовании 312 пациентов (2: 1) были рандомизированы для лечения сунитинибом в дозе 50 мг или плацебо перорально один раз в день по схеме 4/2 до прогрессирования заболевания или выхода из исследования по «другой причине» (207 пациентов получали сунитиниб и 105 плацебо).
Первичной конечной точкой эффективности исследования была ВДП, определяемая как время от рандомизации до первого документального подтверждения объективного прогрессирования опухоли. Во время предварительно определенного промежуточного анализа медиана ВДП с сунитинибом составляла 28,9 недель (95% ДИ = 21,3-34,1 недели. ) по оценке исследователя, и 27,3 недели (95% ДИ = 16,0-32,1 недели) по оценке Независимого контрольного комитета и статистически превосходили 5,1-недельную ВДП, полученную с плацебо (95% ДИ = 4,4-10,1 недели, п
Независимый контрольный комитет. Разница в общей выживаемости была статистически в пользу сунитиниба [коэффициент опасности: 0,491 95% (ДИ 0,290-0,831)]; риск смерти был в 2 раза выше у пациентов в группе плацебо, чем в группе сунитиниба.
После промежуточного анализа эффективности и безопасности по рекомендации независимого DSMB исследование было слепым, и пациентам в группе плацебо было предложено перейти на открытое лечение сунитинибом.
В общей сложности 255 пациентов получали сунитиниб на открытой фазе исследования, включая 99 пациентов, первоначально получавших плацебо.
Анализ первичных и вторичных конечных точек на открытой фазе исследования подтвердил результаты, полученные во время промежуточного анализа, как показано в таблице ниже.
Таблица 2 - Сводка конечных точек эффективности (популяция ITT)
Медиана общей выживаемости (ОВ) в популяции ITT составила 72,7 недели и 64,9 недели (ОР 0,876, 95% ДИ 0,679–1,129, p = 0,306) в группе лечения сунитинибом и группе плацебо, соответственно. В этом анализе группа плацебо включала пациентов, рандомизированных в группу плацебо и впоследствии перешедших на открытое лечение сунитинибом.
Метастатическая почечно-клеточная карцинома (MRCC) у ранее нелеченных пациентов
Рандомизированное многоцентровое международное исследование фазы 3 было проведено для оценки эффективности и безопасности сунитиниба по сравнению с интерфероном IFN-α у ранее не получавших лечения пациентов с MRCC. Семьсот пятьдесят пациентов были рандомизированы 1: 1 в группы лечения; получали лечение сунитинибом в повторяющиеся 6-недельные циклы.Каждый цикл состоит из 4 недель с 50 мг в день перорально с последующими 2 неделями без приема препарата (график 4/2) или с IFN-α, вводимым перорально подкожно в дозе 3 миллиона единиц (MU ) в первую неделю, 6 МЕ во вторую неделю и с третьей недели и далее в дозе 9 МЕ в соответствии с лечением 3 дня подряд в неделю.
Средняя продолжительность лечения составила 11,1 месяца (диапазон: 0,4–46,1) для лечения сунитинибом и 4,1 месяца (диапазон 0,1–45,6) для лечения IFN-α. Серьезные нежелательные явления, связанные с лечением (TRSAE), были зарегистрированы у 23,7% пациентов, получавших сунитиниб, и у 6,9% пациентов, получавших IFN-α. Однако частота прекращения приема из-за побочных эффектов составила 20% для сунитиниба и 23% для IFN-α. Прекращение лечения произошло у 202 пациентов (54%) в группе сунитиниба и у 141 пациента (39%) в группе IFN-α.
Снижение дозы произошло у 194 пациентов (52%), получавших сунитиниб, и 98 пациентов (27%), получавших IFN-α. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или прекращения исследования. Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП).
Запланированный промежуточный анализ показал статистически значимое преимущество SUTENT над IFN-α. В этом исследовании средняя ВБП для группы сунитиниба составляла 47,3 недели по сравнению с 22,0 неделями для группы IFN-α; отношение рисков составило 0,415 (95% ДИ: 0,320-0,539, p-значение
Лечение сунитинибом было связано с большей выживаемостью, чем лечение IFN-α. Медиана общей выживаемости составила 114,6 недель для группы сунитиниба (95% ДИ: 100,1 - 142,9 недель) и 94,9 недель для группы IFN-α (95% ДИ: 77,7 - 117,0 недель) с коэффициент опасности 0,821 (95% ДИ: 0,673–1,001; p = 0,0510 на основе нестратифицированного логрангового теста).
Выживаемость без прогрессирования (PFS) и общая выживаемость (OS), наблюдаемые в популяции с намерением лечить (ITT) и определяемые радиологической лабораторной оценкой, сведены в следующие таблицы:
Резюме конечных точек эффективности (популяция ITT)
Цитокинорезистентная метастатическая почечно-клеточная карцинома (MRCC)
Исследование фазы 2 было проведено с SUTENT у пациентов, резистентных к предшествующей цитокиновой терапии, получавших интерлейкин-2 или IFN-α. Шестьдесят три пациента получали пероральную начальную дозу 50 мг сунитиниба один раз в день в течение 4 недель подряд с последующим 2-недельным периодом отдыха для завершения полного 6-недельного курса (схема лечения 4/2). Первичной конечной точкой эффективности была частота объективного ответа (Задача
Скорость отклика (ORR)) в соответствии с критериями RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях).
В этом исследовании частота объективных ответов составила 36,5% (95% ДИ 24,7–49,6%), а среднее время до прогрессирования (ВДП) составило 37,7 недель (95% ДИ 24,0–46,4 недель).
Открытое, одноэтапное многоцентровое подтверждающее исследование для оценки эффективности и безопасности сунитиниба было проведено у пациентов с MRCC, резистентных к предшествующей терапии цитокинами. 106 пациентов получили по крайней мере одну дозу 50 сунитиниба. каркас схемы 4/2.
Первичной конечной точкой эффективности этого исследования была частота ЧОО. Вторичными конечными точками были ВДП, продолжительность ответа (DR) и общая выживаемость (OS).
В этом исследовании ЧОО составляла 35,8% (95% ДИ 26,8–47,5%). DR и медианная ОС еще не были достигнуты.
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (pNET)
В открытом многоцентровом поддерживающем исследовании фазы 2 оценивалась эффективность и безопасность монотерапии сунитинибом в суточной дозе 50 мг по схеме 4/2 [4 недели лечения, 2 недели перерыва] у пациентов с неоперабельным pNET в когорте из 66 человек. у пациентов с раком островковых клеток поджелудочной железы конечная точка первичного ответа составила 17%.
Была проведена основная фаза 3, многоцентровое, международное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование монотерапии сунитинибом у пациентов с неоперабельным pNET.
Пациенты, у которых требовалось документально подтвержденное прогрессирование заболевания на основе RECIST в течение предыдущих 12 месяцев, были рандомизированы (1: 1) для приема 37,5 мг сунитиниба один раз в день без запланированного периода отмены (n = 86) или плацебо (n = 85). .
Первичной конечной точкой была оценка выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов, принимавших сунитиниб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Другими конечными точками были ОВ, процент ЧОО, исходы, сообщаемые пациентами) и безопасность.
С точки зрения демографических характеристик группы пациентов, получавших сунитиниб и плацебо, были сопоставимы.Кроме того, у 49% пациентов, получавших сунитиниб, и у 52% пациентов, получавших плацебо, были нефункционирующие опухоли, а у 92% пациентов в обеих группах были метастазы в печень. Исследование позволило использовать аналоги соматостатина. 66% пациентов, получавших сунитиниб, и 72% пациентов, получавших плацебо, ранее получали системную терапию. Кроме того, 24% пациентов в группе сунитиниба и 22% пациентов в группе плацебо. Группа получала аналоги соматостатина. Клинически значимое преимущество ВБП сунитиниба по сравнению с плацебо наблюдалось при оценке исследователя. Медиана ВБП составляла 11,4 месяца в группе сунитиниба по сравнению с 5,5 месяцами в группе плацебо [соотношение рисков: 0,418 (95% ДИ 0,263). , 0,662), значение p = 0,0001]; аналогичные результаты были получены, когда оценки ответа опухоли, основанные на применении RECIST к измерениям опухоли, выполненным исследователями, использовались для определения прогрессирования заболевания, как показано в таблице 3. A коэффициент опасности в пользу сунитиниба наблюдалась во всех подгруппах, оцененных по исходным характеристикам, включая анализ по количеству предшествующих системных терапий. В общей сложности 29 пациентов в группе сунитиниба и 24 в группе плацебо не получали ранее системной терапии; у этих пациентов нет "коэффициент опасности для PFS он составил 0,365 (95% ДИ 0,156, 0,857), p = 0,0156.
Аналогичным образом, среди 57 пациентов в группе сунитиниба (включая 28 пациентов с 1 предшествующей системной терапией и 29 с 2 или более системными терапиями) и 61 пациента в группе плацебо (включая 25 пациентов с 1 предшествующей системной терапией и 36 с 2 или более терапиями системного действия). ) l "коэффициент опасности для ВБП оно составило 0,456 (95% ДИ 0,264, 0,787), p = 0,0036.
Анализ чувствительности PFS был выполнен, когда PFS была основана на измерениях опухоли исследователем и когда все субъекты, подвергшиеся цензуре по причинам, отличным от прекращения исследования, считались событиями PFS. Этот анализ обеспечил консервативную оценку эффекта от лечения сунитинибом и подтвердил первичный анализ, продемонстрировав "коэффициент опасности 0,507 (95% ДИ 0,350, 0,733), p = 0,000193. Основное исследование НЭО поджелудочной железы было преждевременно прекращено на основании рекомендации независимого комитета по оценке лекарственных средств, а первичная конечная точка была основана на оценке исследователя: оба состояния могли повлиять на оценку эффекта лечения.
Чтобы исключить предвзятость в оценке исследователями ВБП, был проведен независимый слепой центральный обзор диагностической визуализации; этот обзор поддержал оценку исследователя, как показано в таблице 3.
Таблица 3 - Результаты эффективности исследования pNET фазы 3
CI = доверительный интервал, HR = отношение рисков, NA = Не применимо, NR = не достигнуто
двусторонний логранговый нестратифицированный тест
b Точный тест Фишера
На момент проведения анализа общий показатель выживаемости не был определен. Было зарегистрировано 9 смертей в группе сунитиниба и 21 смерть в группе плацебо. Наблюдалась статистически значимая разница в уровне объективного ответа на сунитиниб по сравнению с плацебо.
В случае прогрессирования заболевания пациенты были проинформированы о лечении, которое они получали, а пациентам, принимавшим плацебо, была предложена возможность участия в другом открытом расширенном исследовании с сунитинибом. Из-за раннего закрытия исследования оставшиеся пациенты были проинформированы о лечении, которое они получали, и им был предложен доступ к открытому расширенному исследованию с сунитинибом.В целом 59 пациентов в группе плацебо лечились сунитинибом в этом исследовании. расширения.
Результаты анкеты качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30) показали, что общее качество жизни, связанное со здоровьем, и пять функциональных областей (физическая, ролевая, когнитивная, эмоциональная и social) были сохранены у пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, с небольшим количеством симптоматических побочных эффектов.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по предоставлению результатов исследований SUTENT в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции для лечения GIST (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований с SUTENT во всех подгруппах педиатрической популяции для лечения карцином почек и лоханки почек (за исключением нефробластомы, нефробластоматоза, светлоклеточной саркомы, мезобластной нефромы, мозгового вещества почек. карцинома и рабдоидная опухоль почки) (информацию об использовании в педиатрии см. в разделе 4.2).
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности представлять результаты исследований с SUTENT во всех подгруппах педиатрической популяции для лечения гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей (за исключением нейробластомы, нейроганглиобластомы, феохромоцитомы) (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2. ).
05.2 «Фармакокинетические свойства.
Фармакокинетику сунитиниба оценивали у 135 здоровых добровольцев и у 266 пациентов с солидными опухолями. Фармакокинетика была сходной во всех протестированных популяциях пациентов с солидными опухолями и у здоровых добровольцев.
В режимах дозировки 25-100 мг площадь под кривой (AUC) и Cmax увеличиваются пропорционально дозе. При повторном ежедневном приеме сунитиниб накапливается в 3-4 раза, а основной активный метаболит - в 7-10 раз. Стабильные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются в течение 10-14 дней. К 14 дню комбинированные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме составляют 62,9–101 нг / мл и представляют собой прогнозируемые целевые концентрации, основанные на доклинических данных для ингибирования фосфорилирования рецепторов. in vitro и приводят к уменьшению стаза / роста опухоли in vivo.
На основной активный метаболит приходится 23–37% от общей экспозиции лекарственного средства. Никаких значительных изменений в фармакокинетике сунитиниба или основного активного метаболита не наблюдается при повторных курсах один раз в день или при повторных курсах в испытанных режимах дозирования.
Абсорбция
После перорального приема сунитиниба пиковые концентрации (Cmax) обычно наблюдаются в течение 6-12 часов (Tmax) после приема препарата.
Пища не влияет на биодоступность сунитиниба.
Распределение
Связывание сунитиниба и его основного активного метаболита с белками плазмы крови человека в тестах в пробирка они составляли 95% и 90%, соответственно, без «явной зависимости от концентрации».
Кажущийся объем распределения (Vd) сунитиниба был большим - 2230 л, что указывает на распределение по тканям.
Метаболические взаимодействия
Расчетные значения Ki in vitro для всех изученных изоформ цитохрома (CYP) (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 и CYP4A9 / 11) показали, что маловероятно, что сунитиниб и его основной клинически значимый метаболит метаболизм других активных веществ, которые могут метаболизироваться этими ферментами.
Биотрансформация
Сунитиниб в основном метаболизируется CYP3A4, изоформой цитохрома P450, которая производит его основной активный метаболит, дезэтилсунитиниб, который далее метаболизируется тем же изоферментом.
Следует избегать одновременного применения сунитиниба и сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4, поскольку уровни сунитиниба в плазме могут изменяться (см. Разделы 4.4 и 4.5).
Устранение
Выведение происходит в основном с фекалиями (61%), а выведение неизмененного активного вещества и его метаболитов почками составляет 16% от введенной дозы.Сунитиниб и его основной активный метаболит были основными соединениями, идентифицированными в плазме, моче и фекалиях, и на них приходилось 91,5%, 86,4% и 73,8% соответственно радиоактивности, обнаруженной в объединенных образцах. Незначительные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но, как правило, не обнаруживаются в плазме. Общий пероральный клиренс (CL / F) составлял 34-62 л / ч.
После перорального приема у здоровых добровольцев период полувыведения сунитиниба и его основного активного метаболита дезетила составляет примерно 40-60 часов и 80-110 часов соответственно.
Особые группы населения
Печеночная недостаточность: Сунитиниб и его основной метаболит метаболизируются в основном в печени. Системное воздействие после однократной дозы сунитиниба было схожим у субъектов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (стадии A и B по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. SUTENT не изучался у субъектов с тяжелой печеночной недостаточностью (стадия C по шкале Чайлд-Пью).
Из исследований рака исключены пациенты с АЛТ или АСТ> 2,5 х ВГН (верхний предел нормы) или если эти значения были> 5,0 х ВГН из-за метастазов в печень.
Почечная недостаточность: Популяционный фармакокинетический анализ показал, что кажущийся клиренс сунитиниба (CL / F) не зависел от клиренса креатинина в рассматриваемом диапазоне (42-347 мл / мин). Системное воздействие после однократной дозы сунитиниба было сходным у субъектов с тяжелой почечной недостаточностью ( CLcr80 мл / мин.). Хотя сунитиниб и его основной метаболит не выводились при гемодиализе у пациентов с ХПН, общее системное воздействие сунитиниба было на 47% ниже и на 31% для его основного метаболита по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Вес, работоспособность: Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что не требуется корректировка начальной дозы в зависимости от веса и статуса работы Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
Пол принадлежности: Имеющиеся данные показывают, что у женщин очевидный клиренс сунитиниба (CL / F) может быть на 30% ниже, чем у мужчин; это различие, однако, не требует корректировки начальной дозы.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Исследования токсичности многократных доз на крысах и обезьянах продолжительностью до 9 месяцев показали, что основные воздействия на органы-мишени находятся в желудочно-кишечном тракте (рвота и диарея у обезьян); надпочечники (закупорка коры и / или кровотечение у крыс и обезьян, с некрозом с последующим фиброзом у крыс); кровеносная и лимфатическая система (гипоцеллюлярность костного мозга и лимфоидное истощение тимуса, селезенки и лимфатических узлов); экзокринная поджелудочная железа (дегрануляция ацинарных клеток с некрозом единичных клеток); слюнные железы (гипертрофия ацинара); костные суставы (утолщение пластинки роста); матка (атрофия) и яичники (уменьшение развития фолликулов). Все результаты получены при клинически значимых уровнях экспозиции сунитиниба в плазме. В исследованиях наблюдались также следующие эффекты: удлинение интервала QTc, уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и яичек. атрофия канальцев, увеличение количества мезангиальных клеток в почках, кровотечение желудочно-кишечного тракта и слизистой оболочки полости рта и гипертрофия клеток передней доли гипофиза, эндометрия) и пластинки роста костей (утолщение эпифиза или дисплазия хряща) связаны с фармакологическим действием сунитиниба. Большинство этих явлений были обратимы после прекращения лечения на 2-6 недель.
Генотоксичность
Генотоксический потенциал сунитиниба оценивали вn vitro а также in vivo. Сунитиниб не оказывал мутагенного действия на бактерии при метаболической активации, обеспечиваемой печенью крысы. Сунитиниб не вызывал структурных хромосомных аберраций в периферических лимфоцитах человека. in vitro. Полиплоидия (аберрации в количестве хромосом) наблюдалась в периферических лимфоцитах человека. в пробирка, как при наличии, так и в отсутствие метаболической активации. Сунитиниб не обнаружил кластогенного потенциала в костном мозге крыс. in vivo. Генотоксический потенциал основного активного метаболита не оценивался.
Канцерогенность
В одномесячном исследовании для определения диапазона доз (0, 10, 25, 75 или 200 мг / кг / день), в котором трансгенных мышей rasH2 кормили пероральным зондом путем ежедневного и непрерывного дозирования дозы при введении, при в самых высоких дозах (200 мг / кг / сут) наблюдались карцинома и гиперплазия желез Бруннера двенадцатиперстной кишки.
Было проведено 6-месячное исследование для оценки канцерогенности у трансгенных мышей rasH2, получавших пероральный зонд, путем ежедневного дозирования вводимой дозы (0, 8, 25, 75 [сниженная до 50] мг / кг / день). При дозах ≥25 мг / кг / день, вводимых в течение 1 или 6 месяцев (≥7,3 раза AUC, наблюдаемой у пациентов, получающих рекомендуемую суточную дозу [RDD]), наблюдались гастродуоденальные карциномы, повышенная фоновая частота встречаемости. Гемангиосаркома и / или гиперплазия слизистая желудка.
В 2-летнем исследовании по оценке канцерогенности у крыс (0, 0,33, 1 или 3 мг / кг / день), когда сунитиниб вводили 28-дневными циклами с последующими 7-дневными периодами без введения, было обнаружено увеличение частоты феохромоцитома и медуллярная гиперплазия надпочечников у самцов крыс, получавших дозу 3 мг / кг / день в течение более 1 года (≥ 7,8 раз AUC у пациентов, получавших RDD). Карцинома железы Бруннера возникла в двенадцатиперстной кишке при дозах ≥ 1 мг / кг / день у женщин, при дозах 3 мг / кг / день у мужчин, и гиперплазия клеток слизистой оболочки была очевидна в железах желудка при одинаковых дозах. день у мужчин; эти события произошли при дозах, в 0,9, 7,8 и 7,8 раз превышающих AUC у пациентов, получавших RDD, соответственно. Актуальность этих неопластических результатов, наблюдаемых в исследованиях канцерогенности на мышах (трансгенный rasH2) и крысах, для людей, получавших сунитиниб, неясна.
Репродуктивная токсичность и токсичность для развития
В исследованиях репродуктивной токсичности не наблюдалось никакого воздействия на мужскую или женскую фертильность. Однако исследования токсичности многократных доз, проведенные на крысах и обезьянах, показали влияние на фертильность самок в виде атрезии фолликулов, дегенерации желтого тела, изменений эндометрия в матке и снижения веса матки и яичников до клинически значимых уровней. системное воздействие. Эффекты на фертильность самцов крыс наблюдались в виде атрофии канальцев в семенниках, уменьшения количества сперматозоидов в придатке яичка и коллоидного истощения в простате и семенных пузырьках при уровнях воздействия плазмы, в 25 раз превышающих системное воздействие на человека.
У крыс эмбриональная смертность привела к значительному сокращению числа живых плодов, увеличению числа резорбций, увеличению постимплантационных потерь и общих потерь потомства у 8 из 28 беременных самок при уровнях воздействия плазмы, в 5,5 раз превышающих системное воздействие на человека. . У кроликов уменьшение веса беременной матки и количества живых плодов было вызвано увеличением резорбции плода, постимплантационных потерь и общих потерь потомства у 4 из 6 беременных самок при трехкратном уровне воздействия плазмы. Системное воздействие. в людях. Лечение сунитинибом у крыс во время органогенеза привело к развитию эффектов при дозах ≥ 5 мг / кг / день, состоящих из повышенной частоты пороков развития скелета плода, в основном характеризующихся отсроченным окостенением грудных / поясничных позвонков и возникающих при уровнях воздействия плазмы 5,5 раз превышает системное воздействие на человека. У кроликов эффекты развития заключались в увеличении частоты возникновения заячьей губы при уровнях воздействия плазмы, примерно равных тем, которые наблюдаются в клинике, и заячьей губы и неба при уровнях воздействия плазмы, в 2,7 раза превышающих системное воздействие у человека.
Влияние сунитиниба (0,3; 1,0; 3,0 мг / кг / день) на пре- и постнатальное развитие оценивали в исследовании на беременных самках крыс. Прибавка массы тела матери во время беременности и кормления грудью снижалась при дозах> 1 мг / кг / день, но репродуктивная токсичность для матери не наблюдалась до доз 3 мг / кг / день (расчетное воздействие> 2, 3 раза больше AUC, наблюдаемого у пациентов. получение RDD). Снижение массы тела потомства наблюдалось при дозах 3 мг / кг / день в периоды до и после отъема.При дозах 1 мг / кг / день токсичности для развития не наблюдалось (экспозиция примерно ≥0,9 раз AUC у пациентов, получавших RDD).
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Содержимое капсулы
Маннит (E421)
Кроскармеллоза натрия
Повидон (К-25)
Стеарат магния
Оболочка капсулы
Желе
Красный оксид железа (E172)
Диоксид титана (E171)
Чернила
Шеллак
Пропиленгликоль
Гидроксид натрия
Повидон
Диоксид титана (E171)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Бутылки из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с крышкой из полипропилена, содержащие 30 твердых капсул.
Прозрачные блистеры из поли (хлортрифторэтилена) / ПВХ с перфорированными стандартными дозами и с алюминиевой фольгой с термосварочным лаком, содержащие твердые капсулы 28 x 1.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых инструкций.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Pfizer Ltd
Рамсгейт-роуд
Сэндвич, Кент CT13 9NJ
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/06/347/001
037192022
EU / 1/06/347/004
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 19 июля 2006 г.
Дата последнего обновления: 09 января 2012 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
11.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ - ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ДОЗИМЕТРИИ ВНУТРЕННЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ
12.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПОДРОБНЫЕ ИНСТРУКЦИИ ПО ЧРЕЗВЫЧАЙНОЙ ПОДГОТОВКЕ И КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА
