Активные ингредиенты: ралоксифен.
Ралоксифен Сандоз 60 мг таблетки, покрытые оболочкой
Почему используется Ралоксифен - дженерик? Для чего это?
Ралоксифен Сандоз содержит действующее вещество ралоксифена гидрохлорид.
Ралоксифен Сандоз используется для лечения и профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе.
Ралоксифен Сандоз снижает риск переломов позвонков у женщин с постменопаузальным остеопорозом. Снижение риска перелома шейки бедра не продемонстрировано.
Как работает Ралоксифен Сандоз
Ралоксифен Сандоз принадлежит к группе негормональных лекарств, называемых селективными модуляторами рецепторов эстрогена (MSRE). Когда женщина достигает менопаузы, уровень эстрогена, женских половых гормонов, снижается. Ралоксифен Сандоз воспроизводит некоторые положительные эффекты эстрогена после менопаузы.
Остеопороз - это заболевание, при котором ваши кости становятся тонкими и хрупкими. Это заболевание особенно часто встречается у женщин в постменопаузе. Хотя вначале оно может протекать бессимптомно, остеопороз делает его более склонным к переломам костей, особенно позвоночника. вызывают боли в спине, снижение роста и сгорбленную спину.
Противопоказания Когда нельзя применять Ралоксифен - дженерик.
Не принимайте Ралоксифен Сандоз:
- Если вас лечили или лечили от тромбов в ногах (тромбоз глубоких вен), легких (тромбоэмболия легочной артерии) или глазах (тромбоз вен сетчатки).
- Если у вас аллергия (гиперчувствительность) на ралоксифен или любой другой ингредиент этого лекарства.
- Если вы все еще можете забеременеть, Ралоксифен Сандоз может нанести вред нерожденному ребенку.
- Если у вас заболевание печени (примерами заболеваний печени являются цирроз, печеночная недостаточность легкой степени или холестатическая желтуха).
- Если у вас серьезные проблемы с почками.
- Если у вас появилось вагинальное кровотечение необъяснимого характера. Эту ситуацию должен оценить врач.
- Если у вас активный рак матки, так как нет достаточного опыта применения Ралоксифена Сандоза у женщин с этим заболеванием.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Ралоксифена - дженерика
Перед приемом Ралоксифена Сандоз проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
- Если вы были обездвижены в течение некоторого времени, например, если вы прикованы к инвалидной коляске, нуждаетесь в госпитализации или вам нужно оставаться в постели, чтобы оправиться от несчастного случая или неожиданного заболевания, поскольку эти состояния могут увеличить риск тромбоза (тромбоза глубоких вен , тромбоэмболия легочной артерии или тромбоз вен сетчатки).
- Если у вас произошло нарушение мозгового кровообращения (например, инсульт) или если ваш врач сказал вам, что вы подвержены высокому риску его возникновения.
- Если у вас заболевание печени.
- Если вы страдаете раком груди, так как нет достаточного опыта применения Ралоксифена Сандоз женщинами с этим заболеванием.
- Если вы принимаете пероральную терапию эстрогенами.
Ралоксифен Сандоз вряд ли вызовет вагинальное кровотечение. Таким образом, при приеме Ралоксифена Сандоз вагинального кровотечения не ожидается, и врач должен оценить эту ситуацию.
Ралоксифен Сандоз не лечит симптомы постменопаузы, такие как приливы.
Ралоксифен Сандоз снижает уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП («плохого»). В целом уровень триглицеридов и ЛПВП («хороший») холестерина не меняется. Однако, если вы принимали эстроген в прошлом и у вас было чрезмерное повышение уровня триглицеридов, вам следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать ралоксифен Сандоз.
Ралоксифен Сандоз содержит лактозу
Если врач сказал вам, что у вас «непереносимость лактозы, типа сахара, обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты питания могут изменять действие Ралоксифена - дженерика
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете или недавно принимали какие-либо другие лекарства, включая лекарства, отпускаемые без рецепта.
Если вы принимаете сердечные лекарства наперстянки или антикоагулянты, такие как варфарин, для разжижения крови, вашему врачу может потребоваться изменить дозу этих лекарств.
Сообщите своему врачу, если вы принимаете холестирамин, который в основном используется в качестве гиполипидемического препарата, поскольку ралоксифен Сандоз может не работать оптимально.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность, кормление грудью и фертильность
Ралоксифен Сандоз можно принимать только женщинам в постменопаузе и нельзя принимать женщинам, у которых еще может быть ребенок. Ралоксифен Сандоз может нанести вред нерожденному ребенку.
Не принимайте Ралоксифен Сандоз, если вы кормите грудью, так как он может смешиваться с грудным молоком.
Вождение и использование машин
Ралоксифен Сандоз не оказывает какого-либо известного или незначительного воздействия на вождение или работу с механизмами.
Доза, способ и время приема Как применять Ралоксифен - дженерик: дозировка
Всегда принимайте Ралоксифен Сандоз в точном соответствии с указаниями врача. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Рекомендуемая доза - одна таблетка в день. Неважно, в какое время дня вы его принимаете, но если вы всегда будете принимать его в одно и то же время, это поможет вам не забыть принять его. Вы можете принимать его с едой или без нее.
Таблетки предназначены для перорального применения.
Проглотите таблетку целиком. При желании можно запить водой. Не разбивайте и не раздавливайте таблетку перед приемом. Разбитая или раздавленная таблетка может иметь неприятный вкус, и есть вероятность, что вы примете неправильную дозу.
Ваш врач скажет вам, как долго продолжать прием Ралоксифена Сандоза. Ваш врач может также посоветовать вам принимать добавки с кальцием и витамином D.
Если вы забыли принять Ралоксифен Сандоз
Примите таблетку, как только вспомните, а затем продолжайте как обычно. Не принимайте двойную дозу, если вы забыли таблетку.
Если вы перестанете принимать Ралоксифен Сандоз
Сначала вам нужно поговорить со своим врачом.
Важно, чтобы вы продолжали принимать Ралоксифен Сандоз столько, сколько вам назначит врач.
Ралоксифен Сандоз может лечить или предотвращать остеопороз, только если вы продолжаете принимать таблетки.
Передозировка Что делать, если вы приняли передозировку Ралоксифена - дженерика
Если вы приняли больше Ралоксифена Сандоза, чем предусмотрено
Поговорите со своим врачом или фармацевтом. Если вы примете больше Ралоксифена Сандоза, чем предусмотрено, у вас могут возникнуть судороги в ногах и головокружение.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Ралоксифена - дженерика?
Как и все лекарства, Ралоксифен Сандоз может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех. Большинство побочных эффектов ралоксифена были легкими.
Очень частые побочные эффекты (могут наблюдаться более чем у 1 из 10 пациентов):
- Приливы (вазодилатация)
- Синдром гриппа
- Желудочно-кишечные симптомы, такие как недомогание (тошнота), рвота, боль в животе и расстройство желудка (диспепсия)
- Повышенное кровяное давление
Общие побочные эффекты (им могут быть подвержены до 1 человека из 10):
- Головная боль, в том числе мигрень
- Судороги ног
- Отек рук, ступней и ног (периферический отек)
- Камни в желчном пузыре
- Сыпь
- Легкие симптомы груди, такие как боль, увеличение и нежность.
Необычные побочные эффекты (им могут быть подвержены до 1 человека из 100):
- Повышенный риск образования тромбов в ногах (тромбоз глубоких вен)
- Повышенный риск образования тромбов в легких (тромбоэмболия легочной артерии)
- Повышенный риск образования тромбов в глазу (тромбоз вены сетчатки)
- Кожа вокруг вены красная и болезненная (тромбофлебит поверхностных вен).
- Образование сгустка крови в артерии (например, инсульт, включая повышенный риск смерти от инсульта)
- Уменьшение тромбоцитов в крови, что увеличивает риск кровотечения или синяков.
В редких случаях (может наблюдаться у 1 из 1000 пациентов) во время лечения ралоксифеном Сандоз уровень ферментов печени в крови может повышаться.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности на сайте www.agenziafarmaco.it/it/responsabili Сообщив о побочных эффектах, вы поможете получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте Ралоксифен Сандоз после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Храните блистер во внешней картонной упаковке, чтобы защитить его от света и влаги, не замораживать.
Лекарства нельзя выбрасывать в канализацию или бытовые отходы. Узнайте у фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Дополнительная информация
Что содержит Ралоксифен Сандоз
- Действующее вещество - гидрохлорид ралоксифена. Каждая таблетка содержит 60 мг ралоксифена гидрохлорида, что эквивалентно 56 мг ралоксифена.
- Другие ингредиенты таблеток Ралоксифен Сандоз:
- Ядро таблетки: натрийгликолят крахмала, моногидрат лимонной кислоты, микрокристаллическая целлюлоза, двухосновный фосфат кальция, полоксамер 407, стеарат магния.
- Покрытие таблеток: гипромеллоза, моногидрат лактозы, диоксид титана (E171) и макрогол / ПЭГ 4000.
Как выглядит Ралоксифен Сандоз и что содержится в упаковке
Ралоксифен Сандоз - белые таблетки эллиптической формы, покрытые пленочной оболочкой. Таблетки упакованы в блистеры. В коробках находятся блистеры по 14, 28, 30, 84 или 90 таблеток.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
РАЛОКСИФЕН САНДОЗ 60 МГ ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 60 мг ралоксифена гидрохлорида, что эквивалентно 56 мг свободного ралоксифена.
Вспомогательные вещества с известными эффектами:
Каждая таблетка содержит моногидрат лактозы (1,5 мг).
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой. Белые эллиптические таблетки.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Ралоксифен Сандоз показан для лечения и профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе. Было показано, что он значительно снижает риск остеопоротических переломов позвонков, но не переломов бедра.
При выборе ралоксифена Сандоза или других методов лечения, включая эстроген, для отдельной женщины в постменопаузе следует учитывать симптомы менопаузы, влияние на ткани матки и груди, сердечно-сосудистые риски и преимущества (см. Раздел 5.1).
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Рекомендуемая доза составляет одну таблетку в день для приема внутрь, которую можно принимать в любое время дня и независимо от приема пищи. В связи с характером данной патологии Ралоксифен Сандоз предназначен для длительного применения.
Добавки кальция и витамина D обычно рекомендуются женщинам с пониженным потреблением кальция с пищей.
Пожилые граждане
У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.
Повреждение почек:
Ралоксифен Сандоз нельзя применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. Раздел 4.3). У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек Ралоксифен Сандоз следует применять с осторожностью.
Печеночная недостаточность:
Ралоксифен Сандоз нельзя применять пациентам с нарушением функции печени (см. Разделы 4.3 и 4.4).
Педиатрическая популяция
Ралоксифен Сандоз нельзя применять детям любого возраста. Ралоксифен Сандоз не используется в педиатрической практике.
04.3 Противопоказания
• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Его нельзя давать женщинам детородного возраста (см. Раздел 4.6).
• Предыдущие или текущие эпизоды венозной тромбоэмболии (ВТЭ), включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз вен сетчатки.
• Печеночная недостаточность, включая холестаз.
• Серьезное поражение почек.
• Маточное кровотечение неуточненной природы.
Ралоксифен Сандоз не следует применять пациентам с признаками или симптомами рака эндометрия, поскольку безопасность в этой группе пациентов не изучена должным образом.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Ралоксифен связан с повышенным риском эпизодов венозной тромбоэмболии, что аналогично риску, обнаруженному в связи с существующей заместительной гормональной терапией. У пациентов с риском венозных тромбоэмболий любой этиологии следует взвесить соотношение польза и риск. Ралоксифен Сандоз следует отменить при наличии любого заболевания или ситуации, требующей длительного периода иммобилизации. Отстранение должно произойти как можно скорее в случае болезни или за три дня до начала периода иммобилизации. Терапию не следует возобновлять до тех пор, пока причина отмены не будет устранена и пациент не восстановит полную подвижность.
В исследовании женщин в постменопаузе с подтвержденной ишемической болезнью сердца или с повышенным риском коронарных событий ралоксифен по сравнению с плацебо не повлиял ни на частоту инфаркта миокарда, ни на частоту госпитализаций из-за острого коронарного синдрома, ни на общую смертность, включая общую сердечно-сосудистую систему. смертность, ни количество церебральных инсультов. Однако у женщин, получавших ралоксифен с ", наблюдалось увеличение смертности от церебрального инсульта. Частота смерти от инсульта составила 2,2 на 1000 женщин в год, получавших ралоксифен, по сравнению с 1,5 на 1000 женщин в год, получавших плацебо (см. Раздел 4.8). Эти данные следует учитывать при назначении ралоксифена женщинам в постменопаузе с инсультом в анамнезе или другим значимым заболеванием. факторы риска инсульта, такие как преходящая ишемическая атака или фибрилляция предсердий.
Разрастания эндометрия не было продемонстрировано. Любое маточное кровотечение, возникающее во время терапии Ралоксифеном Сандозом, является неожиданным и должно быть полностью обследовано специалистом. Двумя наиболее частыми диагнозами, связанными с маточным кровотечением во время лечения ралоксифеном, были атрофия эндометрия и доброкачественные полипы эндометрия. У женщин в постменопаузе, получавших лечение ралоксифеном в течение 4 лет, доброкачественные полипы эндометрия встречались в 0,9% случаев по сравнению с 0,3% случаев. женщины, получавшие плацебо.
Ралоксифен метаболизируется в основном в печени. Однократные дозы ралоксифена, вводимые пациентам с циррозом и умеренной печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлд-Пью), приводили к концентрации ралоксифена в плазме крови примерно в 2,5 раза выше, чем в контрольной группе. Повышение коррелирует с концентрацией общего билирубина. Кроме того, Ралоксифен Сандоз не рекомендуется пациентам с печеночной недостаточностью. При обнаружении повышенных значений следует тщательно контролировать общий билирубинемию, гаммаглутамилтрансферазу, щелочную фосфатазу, аланинтрансферазу и аспартаттрансферазу.
Ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что у пациентов с предыдущими эпизодами гипертриглицеридемии (> 5,6 ммоль / л), вызванной пероральным приемом эстрогена, ралоксифен может быть связан со значительным повышением триглицеридемии. У пациентов с этим анамнезом, принимающих ралоксифен в сыворотке крови, следует контролировать уровни триглицеридов в сыворотке крови.
Безопасность ралоксифена у пациентов с раком груди изучена недостаточно. Нет данных о совместном применении ралоксифена с агентами, используемыми для лечения рака молочной железы на ранних или поздних стадиях. Поэтому Ралоксифен Сандоз следует использовать только для лечения и профилактики остеопороза после лечения рака молочной железы. Включая адъювантную терапию. завершенный.
Поскольку информация о безопасности одновременного приема ралоксифена и системного эстрогена ограничена, такое использование не рекомендуется.
Ралоксифен Сандоз не эффективен для уменьшения вазодилатации (приливов) или других симптомов менопаузы, связанных с недостатком эстрогена.
Ралоксифен Сандоз содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Одновременный прием как карбоната кальция, так и антацидов, содержащих гидроксид магния и алюминия, не влияет на биодоступность ралоксифена.
Совместное применение ралоксифена и варфарина не повлияло на их фармакокинетику. Однако наблюдаются умеренные сокращения протромбинового времени, поэтому при одновременном применении ралоксифена с варфарином или другими производными кумарина следует контролировать протромбиновое время. Влияние на протромбиновое время может проявиться через несколько недель, если лечение ралоксифеном начато у пациентов, уже принимающих кумариновые антикоагулянты.
Ралоксифен не влияет на фармакокинетику метилпреднизолона, принимаемого однократно. Ралоксифен не влияет на стабильную область под кривой дигоксина. Максимальная концентрация дигоксина увеличивается менее чем на 5%.
Влияние сопутствующего приема лекарств на концентрацию ралоксифена в плазме оценивалось в клинических исследованиях по профилактике и лечению. Часто совместно применяемые лекарственные средства включали: парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (такие как ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и напроксен). пероральные антибиотики, антагонисты H1 и H2 и бензодиазепины. Не было обнаружено клинически значимого эффекта одновременного приема вышеуказанных препаратов на плазменные концентрации ралоксифена.
В плане клинического исследования разрешалось одновременное применение вагинальных эстрогенных препаратов, если это было сочтено целесообразным для лечения атрофических проявлений влагалища. По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших ралоксифен, не было повышенного использования.
В пробирке, ралоксифен не взаимодействует со связыванием варфарина, фенитоина или тамоксифена.
Ралоксифен не следует назначать одновременно с холестирамином (или другими анионообменными смолами), так как это значительно снижает абсорбцию и энтеропеченочную циркуляцию ралоксифена.
Одновременное введение ампициллина приводит к снижению пиков концентрации ралоксифена в плазме. Однако, поскольку общее абсорбируемое количество и скорость выведения ралоксифена не изменяются, ралоксифен можно вводить одновременно с ампициллином.
Ралоксифен незначительно увеличивает концентрацию гормон-связывающих глобулинов, включая половые стероид-связывающие глобулины (SHBG), тироксин-связывающий глобулин (TBG) и кортикостероид-связывающий глобулин (CBG), с соответствующим увеличением общих концентраций гормонов. Эти изменения не влияют на концентрацию свободных гормонов.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Ралоксифен Сандоз предназначен для использования только женщинами в постменопаузе.
Ралоксифен Сандоз нельзя принимать женщинам, которые еще могут иметь детей. Ралоксифен может нанести вред плоду при введении беременным женщинам. Если это лекарственное средство было ошибочно введено во время беременности или пациентка забеременела во время его приема, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода (см. Раздел 5.3).
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли ралоксифен или его метаболиты с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденного / младенца. Следовательно, его клиническое применение у кормящих женщин не может быть рекомендовано. Ралоксифен Сандоз может повлиять на развитие малыша.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Ралоксифен не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
04.8 Побочные эффекты
а.) Краткое изложение профиля безопасности
Наиболее клинически значимыми побочными реакциями, о которых сообщалось у женщин в постменопаузе, получавших Ралоксифен Сандоз, являются венозные тромбоэмболические явления (см. Раздел 4.4), которые возникают менее чем у 1% пролеченных пациентов.
б.) Сводная таблица побочных реакций
В таблице ниже показаны побочные реакции и частота, наблюдаемые в исследованиях профилактики и лечения с участием более 13000 женщин в постменопаузе, а также побочные реакции по постмаркетинговым данным. Продолжительность лечения в этих исследованиях составляла от 6 до 60 месяцев. Большинство побочных реакций обычно не требовали отмены терапии.
Частота постмаркетинговых данных была рассчитана на основе плацебо-контролируемых клинических испытаний (включая в общей сложности 15 234 пациента, 7 601 пациента на 60 мг ралоксифена и 7 633 на плацебо) у женщин в постменопаузе с остеопорозом или ишемической болезнью сердца (ИБС) с проявленным или повышенным риском ИБС, без сравнения с частотой нежелательных явлений в группах плацебо.
В превентивных исследованиях прекращение терапии по поводу любых побочных реакций произошло у 10,7% из 581 пациента, получавшего ралоксифен, по сравнению с 11,1% из 584 пациентов, получавших плацебо. В исследованиях лечения прекращение терапии по поводу любого нежелательного явления произошло у 12,8% из 2557 пациентов, получавших ралоксифен, по сравнению с 11,1% из 2576 пациентов, получавших плацебо. Для классификации побочных реакций используются следующие условные обозначения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
Срок включен на основе постмаркетингового опыта
c.) Описание избранных побочных реакций
Частота вазодилатации (приливы) была умеренно увеличена у пациентов, получавших ралоксифен, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (в клинических испытаниях по профилактике остеопороза через 2-8 лет после менопаузы 24,3% принимали ралоксифен по сравнению с 18,2% плацебо; в клинических испытаниях лечения остеопороза, средний возраст 66 лет, 10,6% для ралоксифена по сравнению с 7,1% для плацебо). Эта побочная реакция чаще наблюдалась в первые 6 месяцев лечения и редко возникала впервые после то время.
В исследовании с участием 10101 женщины в постменопаузе с подтвержденной ишемической болезнью сердца или с повышенным риском коронарных событий (RUTH) начало вазодилатации (приливы) произошло у 7,8% пациентов, получавших ралоксифен, и у 4,7% пациентов, получавших плацебо.
Во всех клинических испытаниях ралоксифена при лечении остеопороза и плацебо-контролируемых венозных тромбоэмболических осложнений, включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз вен сетчатки, частота встречалась приблизительно 0,8% или 3,22 случая на 1000 пациентов в год. Относительный риск 1,60 (доверительный интервал 0,95, 2,71) был обнаружен у пациентов, получавших ралоксифен, по сравнению с плацебо. Риск тромбоэмболического события был выше в первые четыре месяца терапии. Тромбофлебит поверхностных вен встречался менее 1% по частоте.
В исследовании RUTH венозные тромбоэмболические события возникали с частотой приблизительно 2,0% или 3,88 случая на 1000 пациентов в год в группе ралоксифена и с частотой 1,4% или 2,70 случая на 1000 пациентов в год в группе плацебо. Уровень риска для всех венозных тромбоэмболических событий в исследовании RUTH составлял HR = 1,44 (1,06–1,95). Тромбофлебит поверхностных вен возникал с частотой 1% в группе ралоксифена и 0,6% в группе плацебо.
В исследовании RUTH ралоксифен не влиял на частоту инсульта по сравнению с плацебо. Однако отмечалось увеличение смертности от инсульта среди женщин, принимавших ралоксифен. Смертность от инсульта составила 2,2 на 1000 женщин в год в группе ралоксифена по сравнению с 1,5 на 1000 женщин в год в группе плацебо (см. Раздел 4.4). В течение среднего периода наблюдения в 5,6 лет 59 (1,2%) женщин лечились. принимавшие ралоксифен умерли от инсульта, по сравнению с 39 (0,8%) женщинами, принимавшими плацебо.
Другой наблюдаемой побочной реакцией были судороги в ногах (5,5% для ралоксифена, 1,9% для плацебо в исследованиях профилактики и 9,2% для ралоксифена, 6,0% для плацебо в исследованиях лечения).
В исследовании RUTH судороги ног наблюдались у 12,1% пациентов, получавших ралоксифен, и у 8,3% пациентов, получавших плацебо.
Синдром гриппа был обнаружен у 16,2% пациентов, получавших ралоксифен, по сравнению с 14,0% пациентов, получавших плацебо.
Еще одна статистически незначимая разница (p> 0,05), но с очевидной корреляцией с использованной дозировкой, заключалась в появлении периферических отеков, которые наблюдались с частотой «3,1% для ралоксифена по сравнению с« 1,9% для плацебо в профилактике ». В исследованиях лечения частота встречаемости ралоксифена составила 7,1% по сравнению с 6,1% группы плацебо.
В исследовании RUTH начало периферических отеков произошло у 14,1% пациентов, получавших ралоксифен, и у 11,7% пациентов, получавших плацебо, что представляет собой статистически значимый результат.
Незначительное снижение количества тромбоцитов (6-10%) наблюдалось во время терапии ралоксифеном в плацебо-контролируемых клинических испытаниях по лечению остеопороза.
Были редкие сообщения об умеренном увеличении аспартаттрансферазы и / или аланинтрансферазы, в которых нельзя исключить причинную связь с ралоксифеном. Повышение с аналогичной частотой наблюдалось у пациентов, получавших плацебо.
В исследовании (RUTH), проведенном среди женщин в постменопаузе с документально подтвержденной ишемической болезнью сердца или с повышенным риском коронарных событий, дополнительная нежелательная реакция холелитиаза возникла у 3,3% пациентов, получавших ралоксифен, и у 2,6% пациентов, получавших ралоксифен. с плацебо. Частота холецистэктомии у пациентов, получавших ралоксифен (2,3%), не отличалась статистически значимо от таковой у пациентов, получавших плацебо (2,0%).
В некоторых клинических исследованиях лечение ралоксифеном (n = 317) сравнивали с комбинированной непрерывной (n = 110) или циклической (n = 205) заместительной гормональной терапией (ЗГТ). Частота симптомов со стороны груди и маточного кровотечения была значительно ниже у женщин, получавших ралоксифен, чем у женщин, получавших оба типа ЗГТ.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. "Адрес www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка
В некоторых клинических исследованиях применялись суточные дозы до 600 мг в течение 8 недель и 120 мг в течение 3 лет. Случаев передозировки ралоксифена в ходе клинических исследований не сообщалось.
О таких симптомах, как судороги в ногах и головокружение, сообщалось у взрослых пациентов, которые принимали дозы более 120 мг за раз.
При случайной передозировке у детей младше 2 лет максимальная зарегистрированная доза составляла 180 мг. У детей симптомы случайной передозировки включали атаксию, головокружение, рвоту, сыпь, диарею, тремор и приливы, а также повышение уровня щелочной фосфатазы.
Самая высокая передозировка составила примерно 1,5 грамма. О случаях смерти, связанных с передозировкой, не сообщалось.
Специфического антидота для гидрохлорида ралоксифена не существует.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Селективный модулятор рецепторов эстрогена. Код УВД: G03XC01.
Механизм действия и фармакодинамический эффект
Как селективный модулятор рецепторов эстрогена (MSRE), ралоксифен выполняет селективную агонистическую или антагонистическую активность в отношении чувствительных к эстрогену тканей. Он действует как агонист в отношении костей и частично в отношении метаболизма холестерина (снижение общего холестерина и холестерина ЛПНП), но не действует на него. гипоталамус или ткани груди или матки.
Биологические действия ралоксифена, как и эстрогенов, опосредуются высокой аффинной связью с рецепторами эстрогенов и регуляцией экспрессии генов. В разных тканях эта связь включает дифференцированную экспрессию множества генов, регулируемых эстрогенами.Данные предполагают, что рецептор эстрогена может регулировать экспрессию гена по меньшей мере двумя различными путями, которые являются специфическими для связывания, тканями и / или генами.
а) Воздействие на костную систему
Снижение доступности эстрогена, которое происходит в период менопаузы, приводит к заметному увеличению резорбции костной ткани, потере костной массы и риску переломов. Потеря костной массы происходит особенно быстро в первые 10 лет после менопаузы, когда компенсаторное увеличение образования новой кости неадекватно для компенсации потерь из-за резорбции.Другие факторы риска, которые могут привести к развитию остеопороза, включают: раннюю менопаузу; наличие остеопении (по крайней мере, на одно стандартное отклонение ниже пиковых значений костной массы); стройное телосложение; Кавказская или азиатская раса; знакомство с остеопорозом. В целом заместительная терапия предотвращает чрезмерную резорбцию кости. У женщин в постменопаузе с остеопорозом ралоксифен снижает частоту переломов позвонков, поддерживает костную массу и увеличивает минеральную плотность костной ткани (МПК).
Основываясь на этих факторах риска, профилактика остеопороза с помощью ралоксифена показана женщинам в течение 10 лет после менопаузы, при МПК позвоночника от 1,0 до 2,5 SD ниже среднего значения для нормальной молодой популяции, учитывая высокий риск остеопоротических переломов более Аналогичным образом, ралоксифен показан для лечения остеопороза или стабилизированного остеопороза у женщин с МПК позвоночника на 2,5 стандартного отклонения ниже среднего значения для молодого населения, нормального и / или с переломами позвонков, независимо от МПК.
i) Частота переломов. В исследовании с участием 7705 женщин в постменопаузе со средним возрастом 66 лет и с остеопорозом или остеопорозом, связанным с наличием перелома, лечение ралоксифеном в течение 3 лет снизило частоту переломов позвонков на 47%, соответственно (Relative Risk 0.53, Confidence Интервал 0,35, 0,79, p перелом позвонка 39% (относительный риск 0,61, доверительный интервал 0,43, 0,88). Никакого влияния на невертебральные переломы не продемонстрировано. С 4 по 8 год пациентам разрешалось одновременное применение бисфосфонатов и кальцитонина. и фториды, и в этом исследовании все пациенты получали добавки кальция и витамина D.
В исследовании RUTH все клинические переломы регистрировались как вторичная конечная точка. Ралоксифен снизил частоту клинических переломов позвонков на 35% по сравнению с плацебо (HR 0,65, доверительный интервал 0,47, 0,89). На эти результаты могли повлиять исходные различия в МПК и переломах позвонков. Не было различий между группами лечения по частоте. новых переломов внезвонков. В течение всего периода исследования разрешалось одновременное использование других препаратов для лечения костной ткани.
ii) Минеральная плотность костной ткани (BMD). Эффективность ралоксифена, вводимого один раз в день женщинам в постменопаузе в возрасте до 60 лет и с маткой или без нее, была продемонстрирована в течение двухлетнего периода лечения. Женщины находились в постменопаузе в течение периода времени от 2 до 8 лет.
Три клинических испытания включали 1764 женщины в постменопаузе, получавших ралоксифен и плацебо с добавками кальция или кальция. В одном из этих исследований женщины ранее перенесли гистерэктомию. ралоксифен привел к значительному увеличению минеральной плотности костной ткани в проксимальном отделе бедренной кости и позвоночника, а также к значительному увеличению костной массы всего скелета по сравнению с плацебо. Это увеличение МПК обычно составляло 2% по сравнению с плацебо. Аналогичное увеличение МПК наблюдалось в группе лечения, получавшей ралоксифен в течение до 7 лет. В профилактических исследованиях процент субъектов, у которых продемонстрировано увеличение или уменьшение МПК во время терапии ралоксифеном, составлял: в позвоночнике 37% с уменьшением и 63% с увеличением; на уровне тотального проксимального отдела бедра 29% с уменьшением и 71% с увеличением.
iii) Данные кинетики кальция. Ралоксифен и эстроген действуют аналогичным образом на ремоделирование костей и метаболизм кальция. Ралоксифен был связан со снижением резорбции костей и положительным изменением баланса кальция, равным 60 мг в день, в основном из-за снижения потерь кальция с мочой.
iv) Гистоморфометрия (качество кости). В сравнительном исследовании ралоксифена и эстрогенов костная ткань пациентов, получавших тот или иной лекарственный препарат, была гистологически нормальной, без признаков дефектов минерализации, а не пластинчатого или медуллярного фиброза.
Ралоксифен снижает резорбцию костей. Этот эффект на кости проявляется в снижении уровней маркеров метаболизма костной ткани в сыворотке и моче, снижении резорбции костной ткани, оцениваемой кинетическими исследованиями радиоактивного кальция, повышении МПК и снижении частоты переломов.
б) Влияние на липидный обмен и сердечно-сосудистый риск
Клинические исследования показали, что суточная доза 60 мг ралоксифена значительно снижает общий холестерин (от 3 до 6%) и холестерин ЛПНП (от 4 до 10%). У пациентов с самым высоким исходным уровнем холестерина наблюдалось наибольшее снижение. Концентрации холестерина ЛПВП и триглицеридов существенно не изменились. После 3 лет терапии ралоксифен снизил фибриноген (6,71%). В исследовании лечения остеопороза значительно меньшему количеству пациентов, получавших ралоксифен, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, потребовалось начало гиполипидемической терапии.
8-летняя терапия ралоксифеном не оказала существенного влияния на риск сердечно-сосудистых событий у пациентов, включенных в исследование по лечению остеопороза. Аналогичным образом, в исследовании RUTH ралоксифен не повлиял на частоту инфаркта миокарда, госпитализаций. Из-за острого коронарного синдрома, инсульта или общая смертность, включая общую смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, по сравнению с плацебо (о повышенном риске смертельного инсульта см. раздел 4.4).
Относительный риск венозных тромбоэмболических осложнений, наблюдаемых во время терапии ралоксифеном, составлял 1,60 (доверительный интервал 0,95, 2,71) по сравнению с плацебо и 1,0 (доверительный интервал 0,3, 6,2) по сравнению с терапией эстрогенами или заместительной гормональной терапией. Риск тромбоэмболического события был наибольшим в первые четыре месяца терапии.
в) Воздействие на эндометрий и тазовое дно
В клинических испытаниях ралоксифен не стимулировал эндометрий матки в постменопаузе. По сравнению с плацебо, ралоксифен не был связан с выделениями из эндометрия, кровотечением или гиперплазией. Было рассмотрено около 3000 трансвагинальных ультразвуковых сканирований (TVU) у 831 женщины во всех дозовых группах. Толщина эндометрия у женщин, получавших ралоксифен, неизменно была неотличима от толщины эндометрия у женщин, получавших плацебо. После 3 лет лечения увеличение толщины эндометрия не менее чем на 5 мм, подтвержденное трансвагинальным ультразвуком, наблюдалось у 1,9% из 211 женщин, получавших ралоксифен в дозе 60 мг в день, по сравнению с 1,8% у 219. женщин, получавших плацебо. Не было различий между двумя группами ралоксифена и плацебо в частоте зарегистрированных маточных кровотечений.
Биопсия эндометрия, выполненная после шести месяцев терапии ралоксифеном 60 мг в день, продемонстрировала непролиферативный эндометрий у всех пациентов. Кроме того, в исследовании с использованием доз ралоксифена, в 2,5 раза превышающих рекомендованную суточную дозу, не было доказательств пролиферации эндометрия и увеличения объема матки.
В исследовании лечения остеопороза толщина эндометрия оценивалась ежегодно в течение 4-летнего периода в подгруппе популяционного исследования (1644 пациента). После 4 лет терапии измерения толщины эндометрия у женщин, получавших ралоксифен, не отличались от исходного уровня. Не было различий между женщинами, получавшими ралоксифен, и женщинами, получавшими плацебо, по частоте вагинальных кровотечений (кровянистых выделений) или выделений из влагалища. Меньше женщин, получавших ралоксифен, чем женщин, получавших плацебо, приходилось прибегать к «хирургическому вмешательству по поводу выпадения матки». После 3 лет лечения ралоксифеном профиль безопасности продукта показывает, что лечение ралоксифеном не увеличивает расслабление тазового дна или «операцию на тазовом дне».
Через 4 года прием ралоксифена не увеличивал риск рака эндометрия или яичников. У женщин в постменопаузе, получавших лечение ралоксифеном в течение 4 лет, доброкачественные полипы эндометрия регистрировались с частотой 0,9% по сравнению с 0,3% женщин, получавших плацебо.
г) Воздействие на ткани груди
Ралоксифен не стимулирует ткани груди. Во всех плацебо-контролируемых клинических испытаниях ралоксифен неотличим от плацебо по частоте и тяжести симптомов со стороны груди (отсутствие увеличения груди, болезненности и боли).
В конце 4-летнего исследования лечения остеопороза (включавшего 7705 пациентов) лечение ралоксифеном снизило риск развития рака груди на 62% по сравнению с плацебо (относительный риск 0,38, доверительный интервал 0,21, 0,69), риск инвазивного рака груди составил 71%. рак (относительный риск 0,29, доверительный интервал 0,13, 0,58) и риск инвазивного рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена (ER), составляет 79% (относительный риск 0,21, доверительный интервал 0,07, 0,50). Ралоксифен не влияет на риск отрицательного результата ER Рак молочной железы Эти наблюдения подтверждают вывод о том, что ралоксифен не обладает «внутренней агонистической активностью эстрогена в отношении ткани груди».
д) Влияние на когнитивные функции
Никаких побочных эффектов на когнитивные функции не наблюдалось.
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Ралоксифен быстро всасывается после приема внутрь. Примерно 60% пероральной дозы всасывается. Пресистемная глюкуронизация обширна. Абсолютная биодоступность ралоксифена составляет 2%. Время достижения средней максимальной концентрации в плазме и биодоступность зависят от системного превращения и энтеропеченочной циркуляции ралоксифена и его метаболитов глюкуронида.
Распределение
Ралоксифен широко распределяется по организму. Объем распределения не зависит от дозы. Ралоксифен прочно связывается с белками плазмы (98 - 99%).
Биотрансформация
Ралоксифен претерпевает заметный метаболический процесс первого прохождения со следующими конъюгатами глюкуронида: ралоксифен-4-глюкуронид, ралоксифен-6-глюкуронид и ралоксифен-6,4 -диглюкуронид. Других метаболитов обнаружено не было. Ралоксифен составляет менее 1% от комбинированных концентраций ралоксифена и метаболитов глюкуронида.Уровни ралоксифена поддерживаются энтерогепатической рециркуляцией с периодом полувыведения из плазмы 27,7 часа.
Результаты однократных пероральных доз ралоксифена позволяют прогнозировать фармакокинетические профили, вызванные многократным дозированием. Увеличение доз ралоксифена приводит к почти пропорциональному увеличению площади под кривой (AUC) концентрации в плазме / времени.
Устранение
Большая часть дозы ралоксифена и метаболитов глюкуронида выводится в течение 5 дней, в основном они обнаруживаются с фекалиями, в то время как менее 6% выводится с мочой. Особые группы населения
Почечная недостаточность - с мочой выводится менее 6% общей дозы. В популяционном фармакокинетическом исследовании снижение клиренса креатинина на 47% с поправкой на безжировую массу тела привело к снижению клиренса ралоксифена и конъюгата на 17% и 15% соответственно.
Печеночная недостаточность. Кинетику однократной дозы ралоксифена у пациентов с циррозом и умеренным нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) сравнивали с таковыми у здоровых субъектов. Концентрации ралоксифена в плазме крови были в 2,5 раза выше, чем в контроле, и коррелировали с концентрациями билирубина.
05.3 Доклинические данные по безопасности
В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах у самок, получавших высокие дозы (279 мг / кг в день), наблюдалось увеличение количества опухолей яичников, происходящих из гранулезных / тека-клеток. В этой группе общая абсорбция (AUC) ралоксифен был примерно в 400 раз больше, чем у женщин в постменопаузе, получавших дозу 60 мг. В 21-месячном исследовании канцерогенности на мышах «повышенная частота интерстициальных клеточных опухолей яичка, аденом предстательной железы и аденокарциномы наблюдалась в образцах самцов, которым вводили 41 или 210 мг / кг, и лейомиобластомы простаты у самцов, которым вводили 210 мг. / кг. У самок мышей «повышенная частота опухолей яичников была обнаружена у животных, которые получали от 9 до 242 мг / кг (0,3, что в 32 раза больше AUC у людей»), включая доброкачественные и злокачественные опухоли происхождения из гранулезных / тека-клеток. и доброкачественные опухоли эпителиально-клеточного происхождения. В этих исследованиях самок грызунов лечили в течение их репродуктивной жизни, когда их яичники были функциональны и очень чувствительны к гормональной стимуляции. В отличие от высокой чувствительности яичников в этой модели грызунов, яичники человека после менопаузы относительно нечувствительны к стимуляции половыми гормонами.
Ралоксифен не был генотоксичным ни в одном из многочисленных проведенных тестов.
Воздействие на репродуктивную функцию и развитие, наблюдаемое у животных, согласуется с известным фармакологическим профилем ралоксифена. В дозах от 0,1 до 10 мг / кг в день, вводимых самкам крыс, ралоксифен прерывал их циклы течки во время периода лечения, но не задерживал периоды плодородного спаривания после прекращения лечения и лишь незначительно приводил к снижению количества потомства. удлинение срока беременности и изменение продолжительности событий в неонатальном развитии. При введении в предгнездовой период ралоксифен задерживал и прерывал гнездование эмбрионов, что приводило к удлинению срока беременности и сокращению потомства, но не влияло на развитие потомства при отъеме. Тератологические исследования проводились на кроликах и крысах. У кроликов, абортов и потомства. наблюдалась низкая частота дефектов межжелудочковой перегородки (≥ 0,1 мг / кг) и гидроцефалии (≥ 10 мг / кг) Задержка развития плода, пороки развития у крыс, ребер и кист почек (≥ 1 мг / кг).
Ралоксифен является мощным антиэстрогеном для матки крыс и, как было показано, предотвращает рост эстроген-зависимых опухолей молочной железы у крыс и мышей.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро планшета:
Натрийгликолят крахмала (Примогель)
Моногидрат лимонной кислоты
Микрокристаллическая целлюлоза
Двухосновный фосфат кальция
Полоксамер 407
Стеарат магния
Покрытие таблеток: Гипромеллоза
Моногидрат лактозы
Диоксид титана (E171)
Макрогол / ПЭГ 4000.
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Храните блистер в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги, не замораживать.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Таблетки ралоксифена Сандоз упакованы в прозрачный блистер из ПВХ / ПЭ / ПВДХ с алюминиевой фольгой.
В коробках содержится 14, 28, 30, 84 или 90 таблеток.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых инструкций
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni 1, 21040 Origgio (VA)
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
«Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 60 мг» 14 таблеток в блистере из ПВХ / ПЭ / ПВДХ / АЛ - AIC n. 040742013 /
«Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 60 мг» 28 таблеток в блистере из ПВХ / ПЭ / ПВДХ / АЛ - AIC n. 040742025 /
«Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 60 мг» 30 таблеток в блистере из ПВХ / ПЭ / ПВДХ / АЛ - AIC n. 040742037 /
«Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 60 мг» 84 таблетки в блистере из ПВХ / ПЭ / ПВДХ / АЛ - AIC n. 040742049 /
«Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 60 мг» 90 таблеток в блистере из ПВХ / ПЭ / ПВДХ / АЛ - AIC n. 040742052 /
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
18/04/2013
