Хумира - Информационная брошюра

Показания Противопоказания Меры предосторожности при использовании Взаимодействия Предупреждения Дозировка и способ применения Передозировка Нежелательные эффекты Срок годности и хранения Состав и лекарственная форма

Активные ингредиенты: адалимумаб.

Хумира 40 мг раствор для инъекций в предварительно заполненной ручке

Пакеты-вкладыши Humira доступны для размеров упаковки:

• Хумира 40 мг / 0,8 мл раствор для инъекций для детей
• Хумира 40 мг раствор для инъекций в предварительно заполненном шприце
• Хумира 40 мг раствор для инъекций в предварительно заполненном шприце с предохранительным устройством для иглы
• Хумира 40 мг раствор для инъекций в предварительно заполненной ручке

Почему используется Хумира? Для чего это?

Хумира содержит активное вещество адалимумаб, селективный иммунодепрессант. Хумира показан для лечения ревматоидного артрита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, энтезит-ассоциированного артрита, анкилозирующего спондилита, аксиального спондилоартрита без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, псориатического гнойного колита, лекарственной болезни Крона и язвенного заболевания, уменьшающего воспаление. воспалительный процесс этих заболеваний. Активное вещество, адалимумаб, представляет собой человеческое моноклональное антитело, продуцируемое культурами клеток. Моноклональные антитела - это белки, которые распознают и связываются с другими белками. Адалимумаб связывается со специфическим белком (фактором некроза опухоли или TNFα), который является высокие уровни присутствуют при воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит, энтезит-ассоциированный артрит, анкилозирующий спондилит, осевой спондилоартрит без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита, псориатический артрит, псориаз, гнойный гидраденит, болезнь Крона и язвенный колит.

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит - воспалительное заболевание суставов.

Хумира используется для лечения ревматоидного артрита у взрослых. Если у вас ревматоидный артрит средней или тяжелой степени, вначале можно использовать другие лекарственные средства, модифицирующие заболевание, например метотрексат. Если реакция на эти лекарства неудовлетворительна, вам дадут Хумира для лечения ревматоидного артрита.

Хумира также может использоваться для лечения тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита без предварительного лечения метотрексатом.

Было показано, что Хумира замедляет прогрессирование повреждения хрящей и костей в суставах, вызванное заболеванием, и улучшает физическое функционирование.

Хумира обычно используется с метотрексатом. Если ваш врач решит, что лечение метотрексатом нецелесообразно, Humira можно назначить отдельно.

Полиартикулярный юношеский идиопатический артрит и энтезит-ассоциированный артрит

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит и энтезит-ассоциированный артрит являются воспалительными заболеваниями.

Хумира используется для лечения полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков в возрасте от 2 до 17 лет и энтезит-ассоциированного артрита у детей и подростков 6-17 лет. Другие лекарственные средства, модифицирующие заболевание, такие как метотрексат, могут быть назначены при постановке диагноза. Если реакция на эти препараты недостаточна, вам дадут Хумира для лечения полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита или энтезит-ассоциированного артрита.

Анкилозирующий спондилит и аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита

Анкилозирующий спондилит и аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита являются воспалениями позвоночника.

Хумира используется для лечения анкилозирующего спондилита и аксиального спондилоартрита без рентгенологических свидетельств анкилозирующего спондилита у взрослых. Если у вас анкилозирующий спондилит или аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита, вы сначала примете другие лекарства. Если вы не можете получить адекватный ответ от этих препаратов, вы примете Хумира, чтобы уменьшить признаки и симптомы заболевания.

Псориатический артрит

Псориатический артрит - это воспаление суставов, связанное с псориазом. Хумира используется для лечения псориатического артрита у взрослых.

Было показано, что Хумира замедляет повреждение хрящей и костей в суставах, вызванное заболеванием, и улучшает физическое функционирование.

Бляшечный псориаз у взрослых и детей

Бляшечный псориаз - это кожное заболевание, при котором появляются красноватые, чешуйчатые, твердые участки кожи, покрытые серебристыми чешуйками. Считается, что псориаз вызван проблемой с иммунной системой организма, которая приводит к увеличению производства клеток кожи.

Хумира используется для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых. Если вы взрослый человек с бляшечным псориазом от средней до тяжелой степени, вы сначала примете другие лекарства или пройдете курс фототерапии. Если у вас не разовьется удовлетворительный ответ на эти методы лечения, вам дадут Хумира, чтобы уменьшить признаки и симптомы псориаза.

Хумира также используется для лечения тяжелого бляшечного псориаза у детей и подростков в возрасте от 4 до 17 лет, у которых местная терапия и фототерапия не сработали оптимально или не показаны.

Гнойный гидраденит

Гнойный гидраденит (иногда называемый инверсными угрями) - это хроническое воспалительное заболевание кожи, которое часто бывает болезненным. Симптомы могут включать болезненные уплотнения и абсцессы (кисты), по которым может стекать гной. Чаще всего он поражает определенные участки кожи, например, область подмышек. , подмышки, внутренняя поверхность бедер, пах и ягодицы. На пораженных участках также могут образовываться рубцы.

Хумира используется для лечения гнойного гидраденита у взрослых. Хумира может уменьшить количество образований и абсцессов, а также уменьшить боль, которая часто бывает при этом заболевании.

Болезнь Крона у взрослых и детей

Болезнь Крона - это «воспаление пищеварительного тракта».

Хумира используется для лечения болезни Крона у взрослых и детей в возрасте от 6 до 17 лет. Если у вас болезнь Крона, вам сначала дадут другие лекарства. Если вы недостаточно ответите на эти препараты, вам дадут Хумира, чтобы уменьшить типичные симптомы болезни Крона.

Язвенный колит

Язвенный колит - это «воспаление кишечника».

Хумира используется для лечения язвенного колита у взрослых. Если у вас язвенный колит, сначала вы примете другие лекарства. Если вы не можете получить адекватный ответ от этих препаратов, вы примете Хумира, чтобы уменьшить признаки и симптомы заболевания.

Противопоказания Когда не следует применять Хумира

Не используйте Хумира

• Если у вас аллергия на адалимумаб или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечислены в разделе 6).
• Если у вас «тяжелая инфекция, включая активный туберкулез» (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). Важно сообщить своему врачу, есть ли у вас какие-либо признаки или симптомы инфекции, такие как лихорадка, раны, чувство усталости, проблемы с зубами.
• При наличии сердечной недостаточности средней или тяжелой степени. Важно сообщить своему врачу, если было или есть серьезное заболевание сердца (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Хумира

Перед использованием Humira проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.

• Если у вас есть какие-либо аллегические реакции с такими симптомами, как стеснение в груди, свистящее дыхание, головокружение, отек или сыпь, прекратите принимать Хумира и немедленно обратитесь к врачу.
• Если у вас есть инфекция, в том числе хронические или локализованные инфекции (например, язвы на ногах), проконсультируйтесь с врачом перед началом лечения Хумирой. Если вы не уверены, обратитесь к врачу.
• При лечении Humira вы можете легко заразиться инфекциями. Этот риск может возрасти, если ваша функция легких нарушена. Эти инфекции могут быть серьезными и включать туберкулез, инфекции, вызванные вирусами, грибами, паразитами или бактериями, или другие оппортунистические инфекции и сепсис, которые в редких случаях могут быть опасными для жизни. Важно сообщить врачу о таких симптомах, как жар, раны, усталость или проблемы с зубами. Ваш врач может порекомендовать временно прекратить прием препарата Хумира.
• Поскольку у пациентов, получающих Хумира, были случаи туберкулеза, ваш врач должен будет проверить, есть ли у вас какие-либо типичные признаки или симптомы туберкулеза, прежде чем начинать терапию Хумирой. Это будет включать сбор подробного медицинского обследования, включающего вашу историю болезни и соответствующие клинические тесты (например, рентген грудной клетки и туберкулиновый тест). Показатели и результаты этих тестов должны регистрироваться в предупреждении для пациента. Очень важно сообщить врачу, если вы когда-либо болели туберкулезом или имели ли вы тесный контакт с больными туберкулезом. Туберкулез может возникнуть во время терапии, несмотря на то, что Вы проходили профилактическое лечение туберкулеза. Немедленно обратитесь к врачу, если во время или после лечения появляются симптомы туберкулеза (постоянный кашель, потеря веса, вялость, умеренная температура) или других инфекций.
• Сообщите своему врачу, если вы проживаете или путешествуете по регионам, где грибковые инфекции, такие как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, являются эндемическими.
• Сообщите своему врачу, если у вас когда-либо были рецидивирующие инфекции или если у вас есть заболевания, повышающие риск заражения.
• Сообщите своему врачу, если вы являетесь носителем вируса гепатита B (HBV), если у вас активная инфекция вируса гепатита B или если вы считаете, что можете подвергнуться риску заражения вирусом гепатита B. Вам следует пройти тестирование на вирус гепатита B. Инфекция.Прием Humira может вызвать реактивацию вируса гепатита B у людей, являющихся носителями этого вируса. В некоторых редких случаях, особенно если пациент проходит терапию другими препаратами, подавляющими иммунную систему, реактивация вируса гепатита В может быть опасной для жизни.
• Если вам больше 65 лет, вы можете быть более восприимчивыми к инфекциям при приеме Humira. Вы и ваш врач должны уделять особое внимание признакам инфекции во время лечения Humira. Важно сообщить своему врачу, если симптомы инфекции, такие как лихорадка, раны , чувство усталости или проблемы с зубами.
• Перед операцией или стоматологическими процедурами сообщите своему врачу, что вы принимаете Хумира. Ваш врач может порекомендовать временную приостановку.
• Если у вас есть демиелинизирующие заболевания, такие как рассеянный склероз, ваш врач решит, следует ли вам начинать лечение с помощью Humira.
• Некоторые вакцины могут вызывать инфекции, и их не следует вводить во время лечения Хумирой. Перед вакцинацией проконсультируйтесь с врачом. У детей рекомендуется, если возможно, выполнить запланированный график вакцинации в соответствии с действующими руководящими принципами вакцинации до начала терапии Хумирой. Если вы принимали Хумира во время беременности, у вашего ребенка может быть повышенный риск заражения этой инфекцией примерно в течение 5 месяцев после последней дозы, которую вы приняли во время беременности. Важно, чтобы вы сообщили об этом своему педиатру или другому медицинскому работнику. во время беременности, чтобы они могли решить, когда вашему ребенку следует сделать какие-либо прививки.
• В случае легкой сердечной недостаточности и сопутствующего лечения Хумирой ваш врач должен будет тщательно оценить и контролировать состояние вашего сердца. Важно сообщить врачу о любых проблемах с сердцем, как прошлых, так и настоящих. Если появляются новые симптомы сердечной недостаточности или ухудшаются существующие (например, одышка или отек ног), немедленно обратитесь к врачу. Ваш врач решит, можно ли вам принимать Хумиру.
• У некоторых пациентов организм не может производить достаточно клеток крови, чтобы помочь бороться с инфекцией или остановить кровотечение. Если у вас постоянная лихорадка, синяки, легкое кровотечение или бледность, немедленно обратитесь к врачу. Последний может принять решение о прекращении терапии.
• Некоторые виды рака очень редко возникали у пациентов, как детей, так и взрослых, получающих лечение Хумирой или другими препаратами против TNF. Пациенты с хроническим тяжелым ревматоидным артритом могут иметь более высокий, чем средний риск, риск развития лимфомы (типа рака, поражающего лимфатическую систему) и лейкемии (типа рака, поражающего кровь и костный мозг). Если вы принимаете Хумира, может увеличиться риск развития лимфомы, лейкемии или других видов рака. В редких случаях у пациентов, получавших Хумира, наблюдались конкретные и тяжелые формы лимфомы. Некоторые из этих пациентов также получали терапию азатиоприном или 6-меркаптопурином. Сообщите своему врачу, если вы принимаете азатиоприн или 6-меркаптопурин с Хумирой. Кроме того, у пациентов, принимавших Хумира, наблюдались случаи немеланотического рака кожи. Если во время или после терапии появляются новые кожные поражения, или если внешний вид существующих поражений изменился, сообщите об этом своему врачу.
• Были случаи злокачественных новообразований, помимо лимфомы, у пациентов с определенным типом заболевания легких, называемым хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), леченных другим анти-TNF. Если у вас ХОБЛ или вы много курите, вам следует обсудить со своим врачом, подходит ли вам лечение блокаторами ФНО.

Дети и подростки

• Прививки: Если возможно, дети должны были пройти все прививки перед использованием Хумира.
• Не давайте Хумира детям с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте до 2 лет.

Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Humira

Другие лекарственные препараты и Хумира

Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.

Хумира можно принимать с метотрексатом или другими противоревматическими препаратами, модифицирующими заболевание (сульфасалазин, гидроксихлорохин, лефлуномид и парентеральные соли золота), стероидами или анальгетиками, включая нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Хумира нельзя принимать одновременно с лекарствами, содержащими анакинру или абатацепт в качестве активного ингредиента. Если вы не уверены, спросите своего врача.

Хумира с едой и напитками

Поскольку Хумира вводится под кожу (подкожно), еда и питье не влияют на Хумира.

Предупреждения Важно знать, что:

Беременность и кормление грудью

Эффекты Хумиры у беременных не известны, поэтому использование Хумира у беременных не рекомендуется.Рекомендуется избегать беременности, используя адекватные средства контрацепции во время лечения Хумирой и в течение как минимум 5 месяцев после лечения.Последняя лекарственная терапия. Если вы забеременели, вам следует проконсультироваться с врачом.

Неизвестно, проникает ли адалимумаб в грудное молоко.

Если вы кормите грудью, вы должны прекратить грудное вскармливание во время терапии Хумирой и как минимум в течение 5 месяцев после последнего лечения Хумирой. Если вы принимали Humira во время беременности, у вашего ребенка может быть повышенный риск заражения. Важно, чтобы вы рассказали своему педиатру или другому медицинскому работнику о том, как вы принимаете Humira во время беременности, до того, как ваш ребенок получит какие-либо лекарства. (подробнее см. раздел о вакцинации).

Если вы подозреваете или планируете забеременеть, перед применением этого лекарства проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.

Вождение и использование машин

Humira может повлиять на вашу способность управлять автомобилем, ездить на велосипеде или пользоваться механизмами, даже если это очень незначительно. После приема Хумиры у вас могут появиться нарушения зрения и ощущение, что ваше окружение кружится.

Дозировка и способ применения Как принимать Хумира: Дозировка

Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам объяснили врач или фармацевт. Если вы не уверены, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.

Взрослые с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилоартритом или аксиальным спондилоартритом без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита.

Хумира вводится под кожу (подкожное применение). Обычная доза для взрослых пациентов с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, аксиальным спондилоартритом без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита и псориатическим артритом составляет 40 мг адалимумаба каждые две недели в виде однократной дозы.

При ревматоидном артрите прием метотрексата продолжается во время лечения Хумирой. Если ваш врач решит, что метотрексат не подходит, Хумира можно назначить отдельно.

Если у вас ревматоидный артрит и вы не получаете метотрексат в сочетании с лечением Хумирой, ваш врач может назначить 40 мг адалимумаба каждую неделю.

Дети с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом

Рекомендуемая доза Humira для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 12 лет зависит от роста и веса ребенка. Лечащий врач посоветует вам правильную дозу.

Рекомендуемая доза Хумира для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте 13-17 лет составляет 40 мг каждые две недели.

Дети с артритом, связанным с энтезитом

Рекомендуемая доза Хумира для пациентов с энтезит-ассоциированным артритом в возрасте от 6 до 17 лет зависит от роста и веса ребенка.

Взрослые с псориазом

Обычная доза Хумиры для взрослых с псориазом - это начальная доза 80 мг, за которой следует доза 40 мг, вводимая каждые две недели, начиная с недели после начальной дозы. Вы должны продолжать. Лечение Хумирой столько, сколько вы доктор вам говорит.

Дети или подростки с бляшечным псориазом

Рекомендуемая доза Хумира для пациентов с бляшечным псориазом в возрасте от 4 до 17 лет зависит от веса ребенка. Врач вашего ребенка подскажет вам правильную дозу. Пациенты, которым требуется доза менее 40 мг, должны использовать Humira во флаконе на 40 мг.

Взрослые с гнойным гидраденитом

Обычная доза при гнойном гидрадените - это начальная доза 160 мг (4 инъекции в один день или 2 инъекции в день в течение двух дней подряд), а затем доза 80 мг (2 инъекции в тот же день) через две недели. еще две недели, продолжайте с дозой 40 мг в неделю. Рекомендуется ежедневно использовать антисептический промывочный раствор на пораженные участки.

Дети или подростки с болезнью Крона

Дети или подростки с массой тела менее 40 кг:

Обычный режим дозирования составляет 40 мг в начале, а затем 20 мг через две недели. Если требуется более быстрый ответ, врач может назначить начальную дозу 80 мг (в виде двух инъекций в один день), а затем 40 мг через две недели. .

После этого обычная доза составляет 20 мг каждые две недели. В зависимости от реакции ребенка врач может увеличивать частоту приема до 20 мг каждую неделю.

Дети или подростки с массой тела 40 кг и более:

Обычный режим дозирования составляет 80 мг в начале, а затем 40 мг через две недели. Если требуется более быстрый ответ, врач может назначить начальную дозу 160 мг (4 инъекции в день или 2 инъекции в день 2 раза в день). несколько дней подряд), а через две недели - 80 мг.

После этого обычная доза составляет 40 мг каждые две недели. В зависимости от реакции ребенка врач может увеличивать частоту приема до 40 мг каждую неделю.

Пациенты, которым требуется доза менее 40 мг, должны использовать Humira во флаконе на 40 мг.

Взрослые с язвенным колитом

Обычная доза Хумира для взрослых с язвенным колитом составляет 160 мг на нулевой неделе (доза может вводиться в виде четырех инъекций в один день или в виде двух инъекций в день в течение двух дней подряд) и равна 80 мг в неделю. затем по 40 мг каждые две недели. В зависимости от клинического ответа ваш врач может увеличивать дозу до 40 мг каждую неделю.

Способ и способ введения

Хумира вводится путем инъекции под кожу (путем подкожной инъекции).

Инструкции по приготовлению и введению Хумира:

В приведенных ниже инструкциях показано, как вводить Хумира. Внимательно прочтите инструкции и следуйте им шаг за шагом. Ваш врач или его помощник проинструктируют вас о технике самостоятельного введения. Не вводите себе инъекцию, пока не убедитесь, что понимаете, как подготовить и провести введение. После соответствующих инструкций

Содержимое шприца нельзя смешивать с другими лекарствами в том же шприце или флаконе.

1) Подготовка

• Тщательно вымойте руки.
• Положите на чистую поверхность следующие предметы: предварительно заполненный шприц Humira для инъекций и спиртовую салфетку.
• Проверьте срок годности шприца. Не используйте продукт дольше указанного месяца и года.

2) Выбор и подготовка места укола

• Выберите место на бедре или животе.
• Каждую новую инъекцию следует делать на расстоянии не менее 3 см от места последней инъекции. Не вводите инъекции в области, где кожа красная, синяки или твердые. Это может указывать на инфекцию. Протрите место инъекции тампоном со спиртом, вращающим движением. Не прикасайтесь к этой области еще раз перед инъекцией.

3) Укол Хумира

• НЕ трясите шприц.
• Снимите колпачок с иглы шприца, соблюдая осторожность, чтобы не прикасаться к игле или чтобы игла не касалась какой-либо поверхности.
• Одной рукой аккуратно возьмите уже протертый спиртом участок и держите его неподвижно.
• Другой рукой держите шприц (ребристой стороной вверх) под углом 45 ° к месту инъекции.
• Твердым быстрым движением введите иглу в кожу целиком.
• Оставьте шкурку из первых рук.
• Нажмите на поршень, чтобы ввести раствор - для опорожнения шприца может потребоваться от 2 до 5 секунд.
• Когда шприц опустеет, снимите иглу с кожи, удерживая ее под тем же углом, что и при введении.
• Большим пальцем или марлей надавите на место укола на 10 секунд. Может возникнуть небольшое кровотечение. Не массируйте место укола. Если хотите, примените патч.

Утилизация материалов

• НИКОГДА не используйте шприц Humira повторно. НИКОГДА не закрывайте иглу повторно.
• После инъекции Хумира немедленно выбросьте использованный шприц в специальный контейнер в соответствии с указаниями врача, медсестры или фармацевта.
• Храните контейнер в недоступном для детей месте.

Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Хумира

Если вы приняли больше Humira, чем предусмотрено:

Если вы случайно вводите Хумира чаще, чем рекомендовано вашим врачом или фармацевтом, обратитесь к своему врачу или фармацевту и сообщите им, что вы приняли больше лекарства. Всегда сохраняйте аптечку, даже если она пуста.

Если вы забыли использовать Хумира:

Если вы забыли сделать инъекцию, вам следует ввести следующую дозу Humira, как только вспомните, а затем регулярно возобновлять прием в соответствии с вашим обычным графиком.

Если вы перестанете принимать Хумира

Решение о прекращении приема препарата Хумира следует обсудить с врачом. После отмены симптомы могут вернуться.

Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, спросите своего врача или фармацевта.

Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Humira

Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех. Большинство побочных эффектов от легкой до умеренной. Однако некоторые из них могут быть тяжелыми и потребовать лечения. Побочные эффекты могут возникнуть в течение 4 месяцев после последней инъекции Хумира.

Немедленно сообщите своему врачу, если заметите любую из следующих реакций:

• сильная кожная сыпь, крапивница или другие признаки аллергической реакции;
• отек лица, рук, ног;
• затрудненное дыхание, затруднение глотания;
• одышка при физической нагрузке или в положении лежа или отек ног.

Сообщите своему врачу как можно скорее, если вы заметили любую из следующих реакций:

• признаки инфекции, такие как лихорадка, плохое самочувствие, раны, проблемы с зубами, жжение при мочеиспускании;
• усталость или слабость;
• кашель;
• покалывание;
• онемение;
• двойное зрение;
• слабость рук или ног;
• опухоль или открытая рана, которая не заживает
• признаки и симптомы, указывающие на появление нарушений, влияющих на кроветворную систему, например наличие стойкой лихорадки, синяков, кровотечений, бледности.

Описанные выше симптомы могут быть признаками следующих побочных эффектов, которые наблюдались с Humira:

Очень часто (им может быть подвержено более 1 человека из 10):

• реакции в месте инъекции (включая боль, отек, покраснение или зуд);
• инфекции дыхательных путей (включая простуду, ринорею, синусит и пневмонию);
• Головная боль;
• боль в животе;
• тошнота и рвота;
• сыпь;
• скелетно-мышечная боль.

Часто (им может быть подвержено до 1 человека из 10):

• тяжелые инфекции (включая сепсис и грипп);
• кожные инфекции (включая целлюлит и инфекцию опоясывающего герпеса);
• ушные инфекции;
• оральные инфекции (включая зубные инфекции и простой герпес);
• инфекции репродуктивной системы;
• инфекции мочевыводящих путей;
• грибковая инфекция;
• суставные инфекции;
• доброкачественные опухоли;
• рак кожи;
• аллергические реакции (в том числе сезонная аллергия);
• обезвоживание;
• изменения настроения (в том числе депрессия);
• беспокойство;
• нарушения сна;
• расстройства чувствительности, такие как покалывание, подергивание или онемение;
• мигрень;
• сдавление нервных корешков (включая боли в пояснице и ногах);
• зрительные расстройства;
• воспаление глаз;
• воспаление век и отек глаз;
• головокружение;
• ощущение учащенного сердцебиения;
• гипертония;
• приливы;
• гематома;
• кашель;
• астма;
• сбивчивое дыхание;
• желудочно-кишечное кровотечение;
• диспепсия (расстройство желудка, вздутие живота, изжога);
• кислотный рефлюкс;
• синдром сухости (включая сухость глаз и рта);
• зуд;
• зудящая сыпь;
• синяк;
• воспаление кожи (например, экзема);
• сломанные ногти пальцев рук и ног;
• повышенное потоотделение;
• выпадение волос;
• начало или обострение псориаза;
• мышечные спазмы;
• кровь в моче;
• проблемы с почками;
• грудная боль;
• отек;
• высокая температура;
• уменьшение количества тромбоцитов в сангге, что увеличивает риск кровотечения или синяков;
• трудности в заживлении.

Нечасто (им может быть подвержено до 1 человека из 100):

• оппортунистические инфекции (к которым относятся туберкулез и другие инфекции, возникающие при снижении иммунной защиты);
• неврологические инфекции (в том числе вирусный менингит);
• глазные инфекции;
• бактериальные инфекции;
• дивертикулит (воспаление и инфекция толстой кишки);
• опухоли;
• опухоли лимфатической системы;
• меланома;
• нарушения иммунной системы, которые могут поражать легкие, кожу и лимфатические узлы (чаще всего проявляются как саркоидоз);
• васкулит (воспаление сосудов);
• тремор;
• Инсульт;
• невропатия;
• двойное зрение;
• потеря слуха, звон;
• ощущение нерегулярного сердцебиения, например, учащенное сердцебиение;
• проблемы с сердцем, которые могут вызвать одышку или отек лодыжек;
• острый инфаркт миокарда;
• образование мешка в стенке магистральной артерии, воспаление и тромб в вене, закупорка кровеносного сосуда;
• заболевание легких, вызывающее одышку (включая воспаление);
• тромбоэмболия легочной артерии (окклюзия легочной артерии);
• плевральный выпот (аномальное скопление жидкости в плевральной полости);
• воспаление поджелудочной железы, вызывающее сильную боль в животе и спине;
• затруднение глотания;
• отек лица;
• воспаление желчного пузыря, камни желчного пузыря;
• жирная печень;
• ночные поты;
• шрам;
• аномальный катаболизм мышц;
• системная красная волчанка (включая воспаление кожи, сердца, легких, суставов и других органов)
• прерванный сон;
• импотенция;
• воспаления.

Редко (им может быть подвержено до 1 человека из 1000):

• лейкоз (злокачественное новообразование, поражающее кроветворную систему на периферическом уровне (кровь) и костный мозг);
• сильная аллергическая реакция с шоком;
• рассеянный склероз;
• неврологические расстройства (например, воспаление зрительного нерва и синдром Гийена-Барре, который может вызвать мышечную слабость, ненормальные ощущения, покалывание в руках и верхней части тела);
• остановка сердца;
• легочный фиброз (рубцевание легкого);
• перфорация кишечника;
• гепатит;
• реактивация гепатита В;
• аутоиммунный гепатит (воспаление печени, вызванное собственной иммунной системой);
• кожный васкулит (воспаление кровеносных сосудов кожи);
• Синдром Стивенса-Джонсона (ранние симптомы включают недомогание, лихорадку, головную боль и сыпь);
• отек лица, связанный с аллергическими реакциями;
• мультиформная эритема (воспалительная кожная сыпь);
• волчаночный синдром.

Неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным):

• гепато-селезеночная Т-клеточная лимфома (редкий рак крови, часто приводящий к летальному исходу);
• Карцинома из клеток Меркеля (разновидность рака кожи);
• Печеночная недостаточность;
• обострение состояния, называемого дерматомиозитом (проявляющееся сыпью, сопровождающейся мышечной слабостью).

Некоторые из побочных эффектов Humira могут протекать бессимптомно и обнаруживаться только в анализах крови. Это включает:

Очень часто (им может быть подвержено более 1 человека из 10):

• низкое количество лейкоцитов;
• низкое количество эритроцитов;
• повышение липидов крови;
• повышение ферментов печени.

Часто (им может быть подвержено до 1 человека из 10):

• повышенное количество лейкоцитов;
• снижение количества тромбоцитов;
• повышение мочевой кислоты в крови;
• изменение натрия в крови;
• снижение кальция в крови;
• снижение фосфора в крови;
• повышенный уровень сахара в крови;
• повышенная лактатдегидрогеназа крови;
• наличие аутоантител в крови.

Редко (им может быть подвержено до 1 человека из 1000):

• низкий уровень лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.

Неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным):

• печеночная недостаточность.

Сообщение о побочных эффектах

Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или фармацевтом, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке.

Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.

Срок действия и удержание

Храните это лекарство в недоступном для детей месте.

Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на этикетке / блистере / коробке после EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.

Хранить в холодильнике (2-8 ° C). Не мерзни.

Храните шприц в соответствующей упаковке, чтобы защитить лекарство от света.

Альтернативные условия хранения:

При необходимости (например, в поездке) один готовый к применению шприц можно хранить при комнатной температуре (до 25 ° C) до 14 дней - обязательно защищайте лекарство от света. После извлечения из холодильника в При хранении при комнатной температуре шприц необходимо использовать в течение 14 дней или выбросить, даже если он снова помещен в холодильник.

Вы должны записать дату первого извлечения шприца из холодильника и дату, после которой шприц следует выбросить.

Не выбрасывайте лекарства в канализацию или бытовые отходы. Спросите своего врача или фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.

Состав и лекарственная форма

Что содержит Хумира

Действующее вещество - адалимумаб.

Другие ингредиенты: маннит, моногидрат лимонной кислоты, цитрат натрия, дигидрат дигидрофосфата натрия, дигидрат динатрийфосфата, хлорид натрия, полисорбат 80, гидроксид натрия и вода для инъекций.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу 0,8 мл, поэтому он практически не содержит натрия и консервантов.

Как выглядит предварительно заполненный шприц Хумира и что содержится в упаковке

Предварительно заполненный шприц Humira состоит из раствора адалимумаба, содержащегося в стеклянном шприце с устройством защиты иглы. Каждая упаковка содержит 1 предварительно заполненный шприц с устройством безопасности иглы для использования в больнице или для введения третьими лицами с 1 спиртовой салфеткой.

Раствор Хумира 40 мг для инъекций в предварительно заполненных шприцах поставляется в виде стерильного раствора адалимумаба 40 мг, растворенного в 0,8 мл раствора.

Не все размеры упаковки могут быть проданы.

Хумира выпускается во флаконе, предварительно заполненном шприце и предварительно заполненной ручке.

+

Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.

Более подробную информацию о Humira можно найти на вкладке «Обзор характеристик». 01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ 03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА 04.0 КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 04.1 Терапевтические показания 04.2 Дозировка и способ применения 04.3 Противопоказания 04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании 04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия 04.6 лактация 04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами 04.8 Нежелательные эффекты 04.9 Передозировка 05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 05.1 Фармакодинамические свойства 05.2 Фармакокинетические свойства 05.3 Доклинические данные по безопасности 06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ 06.1 Вспомогательные вещества 06.2 Несовместимость 06.3 Срок годности 06.4 Особые меры предосторожности при хранении содержимое упаковки 06.6 Руководство по эксплуатации и обращению 07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ 08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ O 09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ 10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА 11.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ВНУТРЕННЕЙ РАДИАЦИОННОЙ ДОЗИМЕТРИИ 12.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ УПРАВЛЕНИЯ И ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИНСТРУКЦИИ

01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

HUMIRA 400 MG РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ В ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ЗАПОЛНЕННОЙ РУЧКЕ

02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждая предварительно заполненная ручка с однократной дозой 0,8 мл содержит 40 мг адалимумаба.

Адалимумаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, экспрессируемое в клетках яичника китайского хомячка.

Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА

Прозрачный раствор для инъекций, содержащийся в предварительно заполненной ручке.

04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

04.1 Терапевтические показания

Ревматоидный артрит

Хумира в сочетании с метотрексатом показан при:

§ Лечение взрослых пациентов с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, когда реакция на противоревматические препараты, модифицирующие болезнь (DMARD), включая метотрексат, неадекватна.

§ лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, ранее не получавших метотрексат.

Хумира можно назначать в качестве монотерапии в случае непереносимости метотрексата или когда продолжение лечения метотрексатом нецелесообразно.

Хумира в сочетании с метотрексатом подавляет прогрессирование рентгенологически оцененных структурных повреждений и улучшает физическое функционирование этой группы пациентов.

Ювенильный идиопатический артрит

Полиартикулярный юношеский идиопатический артрит

Хумира в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых был неадекватный ответ на один или несколько модифицирующих заболевание противоревматических препаратов (БПВП). Хумира можно назначать в виде монотерапии в случае непереносимости метотрексата или когда продолжение лечения метотрексатом нецелесообразно (эффективность при монотерапии см. в разделе 5.1). Хумира не изучался у пациентов младше 2 лет.

Артрит, связанный с энтезитом

Хумира показан для лечения активного артрита, связанного с энтезитом, у пациентов в возрасте 6 лет и старше, у которых наблюдается неадекватный ответ или которые не переносят традиционную терапию (см. Раздел 5.1).

Осевой спондилоартрит

Анкилозирующий спондилит (АС)

Хумира показан для лечения взрослых пациентов с тяжелым активным анкилозирующим спондилитом, чей ответ на обычную терапию был неадекватным.

Осевой спондилоартрит без рентгенологических признаков СА

Хумира показан для лечения взрослых пациентов с тяжелым аксиальным спондилоартритом без рентгенологических признаков АС, но с объективными признаками воспаления, обнаруженными с помощью повышенного уровня реактивного протеина С и / или МРТ, у которых был неадекватный ответ на нестероидные препараты или они не переносили их. противовоспалительные препараты.

Псориатический артрит

Хумира показан для лечения активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых, когда ответ на предыдущие модифицирующие болезнь противоревматические препараты (БПВП) был недостаточным. Было показано, что Хумира неадекватен. Снижает скорость прогрессирования связанного периферического сустава повреждение выявляется на рентгенограммах у пациентов с симметричными полиартикулярными подгруппами заболевания (см. раздел 5.1) и улучшает физическое функционирование.

Псориаз

Хумира показан для лечения хронического бляшечного псориаза от умеренной до тяжелой степени у взрослых пациентов, которые не ответили или имеют противопоказания, или которые не переносят другие системные методы лечения, включая лечение циклоспорином, метотрексатом или ПУВА.

болезнь Крона

Хумира показан для лечения активной болезни Крона средней и тяжелой степени у взрослых пациентов, которые не ответили на полный и адекватный курс кортикостероидов и / или иммунодепрессантов, или у пациентов, которые не переносят такие методы лечения или у которых есть медицинские противопоказания к их применению. их.

Болезнь Крона у детей

Хумира показан для лечения тяжелой активной болезни Крона у педиатрических пациентов (от 6 лет), у которых был неадекватный ответ на обычную терапию, ≤ включая первичную нутритивную терапию, терапию кортикостероидами и иммуномодулятор, или которые не переносят или имеют противопоказания к ней. такие методы лечения.

Язвенный колит

Хумира показан для лечения активного язвенного колита средней и тяжелой степени у взрослых пациентов, у которых был неадекватный ответ на традиционную терапию, включая кортикостероиды и 6-меркаптопурин (6-МП) или азатиоприн (АЗА), или которые не переносят или имеют противопоказания к таковой. терапии.

04.2 Дозировка и способ применения

Дозировка

Терапия Humira должна начинаться и контролироваться врачами-специалистами, имеющими опыт диагностики и лечения состояний, при которых показана Humira. Пациентам, принимающим Хумира, необходимо выдать специальную карточку.

После надлежащих инструкций по технике инъекции Humira пациенты могут сами делать инъекции, если их врач сочтет целесообразным, и при необходимости периодически проходить медицинские осмотры.

Во время лечения Хумирой следует оптимизировать другие сопутствующие терапии (например, кортикостероиды и / или иммуномодуляторы).

Ревматоидный артрит

Доза Хумиры, указанная для взрослых пациентов с ревматоидным артритом, составляет 40 мг адалимумаба в виде однократной подкожной инъекции каждые две недели. Метотрексат следует продолжать во время лечения Хумирой.

Глюкокортикоиды, салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты или анальгетики могут быть продолжены во время терапии Хумирой. Относительно комбинации с другими DMARD, кроме метотрексата, см. Разделы 4.4 и 5.1.

Некоторым пациентам, у которых наблюдается снижение ответа на монотерапию, может быть полезно увеличение дозы адалимумаба до 40 мг каждую неделю.

Отмена дозы

Может возникнуть необходимость прервать введение, например, перед операцией или в случае серьезной инфекции.

Имеющиеся данные показывают, что повторное введение Хумиры после прекращения приема препарата через 70 дней или более приводит к клиническому ответу такой же важности и с таким же профилем безопасности, как и до отмены дозировки.

Анкилозирующий спондилит, аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков АС и псориатического артрита

Рекомендуемая доза Хумира для пациентов с анкилозирующим спондилитом, аксиальным спондилоартритом без рентгенологических признаков АС и для пациентов с псориатическим артритом составляет 40 мг адалимумаба, вводимого каждые две недели в виде однократной подкожной дозы.

По всем вышеперечисленным показаниям имеющиеся данные позволяют предположить, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель после начала лечения. В случае отсутствия ответа в течение этого периода времени следует тщательно рассмотреть возможность продолжения терапии.

Псориаз

Рекомендуемая доза Humira для взрослых пациентов составляет начальную дозу 80 мг, вводимую подкожно, затем подкожно дозу 40 мг, вводимую каждые две недели, начиная с недели после «приема начальной дозы».

Следует внимательно рассмотреть вопрос о том, следует ли продолжать терапию после 16 недель, если у пациентов не развился удовлетворительный ответ в течение этого периода.

болезнь Крона

Указанная доза Humira для индукционной терапии составляет 80 мг на нулевой неделе для взрослых пациентов с болезнью Крона от умеренной до тяжелой, а затем 40 мг на второй неделе. Если требуется более быстрый ответ на терапию, доза 160 мг на нулевой неделе может (эту дозу можно вводить в виде четырех инъекций в течение дня или двух инъекций в день в течение двух дней подряд), а затем по 80 мг на 2-й неделе, учитывая, что риск побочных эффектов выше во время индукции.

После индукционного лечения указанная доза составляет 40 мг через неделю, вводимая подкожно. В качестве альтернативы, если пациент прекратил лечение Хумирой и симптомы болезни возвращаются, терапию Хумирой можно назначить повторно. Данных о повторном применении Хумиры, если с момента введения предыдущей дозы истекли 8 недель, немного.

Во время поддерживающей терапии дозу кортикостероидов можно постепенно снижать в соответствии с руководящими принципами, разработанными для клинического ведения болезни.

Некоторым пациентам, чей ответ на терапию снижен, может помочь увеличение частоты дозирования до 40 мг Хумира каждую неделю.

Пациентам, которые не показали адекватного ответа на терапию к 4-й неделе, может быть полезно продолжить поддерживающую терапию до 12-й недели. У пациентов, у которых реакция на терапию неадекватна в течение этого времени, следует тщательно оценить необходимость продолжения терапии.

Язвенный колит

Рекомендуемый индукционный режим дозирования Humira для взрослых пациентов с умеренным и тяжелым язвенным колитом составляет 160 мг на неделе 0 (доза может вводиться в виде 4 инъекций в один день или в виде двух инъекций в день в течение двух дней). Последовательно) и 80 мг в неделю 2. После индукционного лечения рекомендуемая доза составляет 40 мг подкожно через неделю.

Во время поддерживающей терапии можно постепенно снизить дозу кортикостероидов в соответствии с руководящими принципами клинической практики.

Пациентам с подтвержденным сниженным ответом может быть полезно увеличение частоты дозирования до 40 мг Хумира каждую неделю.

Имеющиеся данные позволяют предположить, что клинический ответ обычно достигается в течение 2-8 недель после лечения.

Терапию Хумирой нельзя продолжать пациентам, которые не ответили на лечение в течение этого времени.

Взрослые люди

Изменения дозировки не требуется.

Печеночная и / или почечная недостаточность

Хумира не изучался в этих группах пациентов. Никаких рекомендаций по дозировке дать нельзя.

Педиатрическая популяция

Ювенильный идиопатический артрит

Полиартикулярный юношеский идиопатический артрит от 2 до 12 лет

Рекомендуемая доза Хумира для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 12 лет составляет 24 мг / м2 площади поверхности тела до максимальной разовой дозы 20 мг адалимумаба (для пациентов в возрасте 2 лет - рост и вес пациента (Таблица 1). Педиатрический флакон 40 мг доступен для пациентов, которым необходимо принимать дозу ниже максимальной дозы 40 мг.

Таблица 1. Доза Humira в миллилитрах (мл) в зависимости от роста и веса у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и энтезит-ассоциированным артритом

высота (см) Общий вес тела (кг) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 80 0.2 0.3 0.3 0.3 90 0.2 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 100 0.3 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 110 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6 120 0.3 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 130 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 140 0.4 0.4 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 0.7 0.8* 150 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 0.7 0.8* 0.8* 160 0.5 0.5 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 170 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 180 0.6 0.7 0.7 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 0.8*

* Максимальная разовая доза составляет 40 мг (0,8 мл).

Полиартикулярный юношеский идиопатический артрит с 13 лет

Пациентам в возрасте 13 лет и старше назначают дозу 40 мг каждые две недели, независимо от площади поверхности тела.

Имеющиеся данные позволяют предположить, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. У пациентов, чей ответ на терапию неадекватен в течение этого периода времени, следует тщательно рассмотреть необходимость продолжения терапии.

У пациентов младше 2 лет с этим показанием нет соответствующего применения Humira.

Артрит, связанный с энтезитом

Рекомендуемая доза Хумира для пациентов с энтезит-ассоциированным артритом в возрасте от 6 лет и старше составляет 24 мг / м2 площади поверхности тела до максимальной разовой дозы 40 мг адалимумаба, вводимой через неделю путем подкожной инъекции. Объем инъекции выбирается в зависимости от роста и веса пациента (таблица 1).

Хумира не изучалась у пациентов младше 6 лет с энтезит-ассоциированным артритом.

Детский псориаз

Безопасность и эффективность Хумиры у детей в возрасте 4-17 лет не установлены.Данные отсутствуют.При этом показании нет соответствующего применения Хумиры у детей в возрасте до 4 лет.

Болезнь Крона у детей

Болезнь Крона у детей

Рекомендуемая индукционная доза Humira для детей с тяжелой болезнью Крона составляет 40 мг на неделе 0, а затем 20 мг на неделе 2. Если требуется более быстрый ответ на терапию, можно использовать режим 80 мг на неделе 0 ( доза может быть введена в виде двух инъекций в один день) и 40 мг на 2-й неделе, с пониманием того, что риск побочных эффектов может быть выше при использовании более высокой индукционной дозы.

После индукционного лечения рекомендуемая доза составляет 20 мг через неделю путем подкожной инъекции. Некоторым людям с недостаточным ответом может быть полезно увеличение частоты приема Хумира 20 мг каждую неделю.

Болезнь Крона у детей ≥ 40 кг:

Рекомендуемая индукционная доза Humira для детей с тяжелой болезнью Крона составляет 80 мг на неделе 0, а затем 40 мг на неделе 2. Если требуется более быстрый ответ на терапию, можно использовать режим 160 мг на неделе 0 ( доза может быть введена в виде четырех инъекций в один день или в виде двух инъекций в день в течение двух дней подряд) и 80 мг на 2 неделе, с пониманием того, что риск нежелательных явлений может быть выше при использовании более высокой дозы. индукция.

После индукционного лечения рекомендуемая доза составляет 40 мг через неделю путем подкожной инъекции. Некоторым людям с недостаточным ответом может быть полезно увеличение частоты приема до 40 мг Хумира каждую неделю.

Если субъект не отвечает на 12-ю неделю, следует внимательно рассмотреть возможность продолжения терапии.

У детей в возрасте 6 лет и младше по этому показанию нет соответствующего применения Humira.

Детский язвенный колит

Безопасность и эффективность Хумиры у детей в возрасте 4-17 лет еще не установлены.Данные отсутствуют.При этом показании нет соответствующего применения Хумиры у детей в возрасте до 4 лет.

Псориатический артрит и аксиальный спондилоартрит, включая анкилозирующий спондилит

У детей нет соответствующего использования Humira при показаниях к анкилозирующему спондилиту и псориатическому артриту.

Способ применения

Хумира вводится путем инъекции под кожу. Полные инструкции по применению приведены в листовке-вкладыше.

Педиатрический флакон на 40 мг доступен для пациентов, которым требуется введение менее полной дозы 40 мг.

04.3 Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Активный туберкулез или другие серьезные инфекции, такие как сепсис и оппортунистические инфекции (см. Раздел 4.4).

Сердечная недостаточность от умеренной до тяжелой (класс III / IV по NYHA) (см. Раздел 4.4).

04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании

Чтобы улучшить отслеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко указать (или пометить) товарный знак и номер партии вводимого препарата.

Инфекции

Пациенты, получающие лечение антагонистами TNF, более восприимчивы к тяжелым инфекциям. Нарушение функции легких может увеличить риск развития инфекций.

Поэтому пациентов следует тщательно обследовать на наличие инфекций, включая туберкулез, до, во время и после лечения Хумирой. Поскольку отмена адалимумаба может занять до четырех месяцев, в течение этого периода следует продолжать наблюдение.

Терапию Хумирой не следует начинать у пациентов с активными инфекциями, включая хронические или локализованные инфекции, до тех пор, пока они не будут взяты под контроль. У пациентов, которые подверглись воздействию туберкулеза, и у пациентов, которые путешествовали в районы с высоким риском туберкулеза или эндемического микоза, такие как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, перед началом терапии следует учитывать риск и пользу лечения Humira. Оппортунистические инфекции).

Пациенты, у которых развивается новая инфекция во время терапии Хумирой, должны находиться под тщательным наблюдением и проходить полное диагностическое обследование. Если развивается новая серьезная инфекция или сепсис, прием Humira следует прекратить и назначить соответствующую противомикробную или противогрибковую терапию до тех пор, пока инфекция не будет контролирована. Врачи должны проявлять осторожность при использовании Humira. У пациентов с рецидивирующими инфекциями в анамнезе или с сопутствующими состояниями, которые могут предрасполагают пациентов к инфекциям, включая одновременный прием иммунодепрессантов.

Тяжелые инфекции:

Сообщалось о серьезных инфекциях, включая сепсис, вызванных бактериями, микобактериями, инвазивными грибами, паразитами, вирусами или другими оппортунистическими инфекциями, такими как листериоз, легионеллез и пневмоцистоз, у пациентов, получавших Хумира.

Другие серьезные инфекции, наблюдаемые в клинических испытаниях, включают пневмонию, пиелонефрит, септический артрит и сепсис. Сообщалось о случаях госпитализации или смертельных исходов, связанных с инфекциями.

Туберкулез:

Сообщалось о туберкулезе, включая реактивацию и новое начало туберкулеза, у пациентов, принимающих Хумира. Сообщалось о случаях легочного и внелегочного (т. Е. Диссеминированного) туберкулеза.

Перед началом терапии Хумирой всех пациентов следует обследовать на наличие активного или неактивного («латентного») туберкулеза. Эта оценка должна включать «подробную историю болезни пациентов с туберкулезом в анамнезе или любого контакта с людьми с активным туберкулезом, а также с предыдущими и / или сопутствующими иммуносупрессивными препаратами. Соответствующие скрининговые тесты (например, кожный тест на туберкулин и рентген грудной клетки. ) у всех пациентов (можно следовать местным руководящим принципам) .Рекомендуется провести эти тесты и записать результаты в карточку предупреждения пациента. Врачи должны быть внимательны к риску получения ложноотрицательных результатов кожной туберкулиновой пробы, особенно у серьезно больных или пациентов с ослабленным иммунитетом.

Если диагностирован активный туберкулез, терапию Хумирой начинать нельзя (см. Раздел 4.3).

Во всех описанных ниже ситуациях следует проводить «тщательную оценку соотношения риск / польза от терапии Хумирой.

При подозрении на скрытый туберкулез желательно проконсультироваться с врачом, специализирующимся на лечении туберкулеза.

Если диагностирован латентный туберкулез, следует назначить противотуберкулезное профилактическое лечение в соответствии с местными рекомендациями до начала терапии Хумирой.

Следует также рассмотреть вопрос об учреждении противотуберкулезного профилактического лечения перед началом лечения Хумирой у пациентов с различными или значительными факторами риска туберкулеза, несмотря на отрицательный результат теста на туберкулез, и у тех пациентов, у которых в анамнезе имеется личный анамнез латентного или активного туберкулеза. что невозможно подтвердить, был ли проведен адекватный курс лечения.

Несмотря на профилактическое лечение туберкулеза, у пациентов, получавших Хумира, произошла реактивация туберкулеза. Некоторые пациенты, успешно пролеченные от активного туберкулеза, снова заболели туберкулезом во время лечения Хумирой.

Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если признаки / симптомы, указывающие на возможную туберкулезную инфекцию (например, постоянный кашель, истощение, потеря веса, умеренная лихорадка, вялость), возникают во время или после терапии Хумирой.

Другие оппортунистические инфекции:

У пациентов, принимающих Хумира, наблюдались случаи оппортунистических инфекций, включая инвазивные грибковые инфекции. Эти инфекции не были правильно диагностированы у пациентов, принимающих антагонисты TNF, и это привело к отсрочке соответствующего лечения, иногда со смертельным исходом.

У пациентов, у которых развиваются такие признаки и симптомы, как лихорадка, недомогание, потеря веса, потоотделение, кашель, одышка и / или легочный инфильтрат или другое серьезное системное заболевание с сопутствующим шоком или без него, следует заподозрить инвазивную грибковую инфекцию и немедленно прекратить ее. Хумира. Диагностика и назначение эмпирической противогрибковой терапии этим пациентам должны проводиться после консультации с врачом, специализирующимся на лечении пациентов с инвазивными грибковыми инфекциями.

Реактивация гепатита В

Реактивация гепатита B (например, положительный поверхностный антиген) произошла у хронических носителей вируса гепатита B, получавших антагонисты TNF, включая Humira. Некоторые случаи закончились летальным исходом. Перед началом лечения препаратом Хумира пациенты должны пройти тестирование на вирусную инфекцию гепатита В. Пациентам с положительным результатом теста на вирус гепатита В рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита В.

Носителей вируса гепатита В, нуждающихся в лечении Хумирой, следует тщательно контролировать на предмет признаков и симптомов активной инфекции вирусом гепатита В не только на протяжении всей терапии, но и в течение месяцев после прекращения терапии. Адекватных данных о лечении пациентов нет. с вирусом гепатита B, проходящим противовирусную терапию, чтобы избежать реактивации вируса гепатита B одновременно с терапией антагонистами TNF. У пациентов, у которых развивается реактивация вируса гепатита B, следует прекратить прием Humira и назначить эффективную противовирусную терапию, сопровождаемую адекватное поддерживающее лечение.

Неврологические события

Препараты-антагонисты TNF, включая Humira, в редких случаях были связаны с новым началом или обострением клинических симптомов и / или рентгенографических свидетельств демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, неврит зрительного нерва и периферические демиелинизирующие заболевания, включая синдром Гийена-Барре. Следует проявлять осторожность при использовании Humira у пациентов с предыдущими или недавними демиелинизирующими расстройствами центральной или периферической нервной системы.

Аллергические реакции

В клинических испытаниях серьезные аллергические реакции, связанные с Хумирой, были редкими. Несерьезные аллергические реакции, связанные с Хумирой во время клинических испытаний, были редкостью. Сообщалось о серьезных аллергических реакциях, включая анафилаксию, после приема препарата Хумира. При возникновении анафилактических реакций или других тяжелых аллергических проявлений прием препарата Хумира следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию.

Иммуносупрессия

При исследовании 64 пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение Хумирой, не было обнаружено никаких доказательств подавления гиперчувствительности замедленного типа, снижения уровня иммуноглобулинов или изменений количества T, B, NK, моноцитов / клеточных лимфоцитов, макрофагов и нейтрофилов.

Новообразования и лимфопролиферативные заболевания

В контролируемых разделах клинических испытаний антагонистов TNF у пациентов, получавших блокаторы TNF, наблюдалось больше случаев злокачественных новообразований, включая лимфому, чем в контрольной группе. Однако случаи были редкими. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о случаях лейкемии у пациентов, получавших антагонист TNF. Риск развития лимфом и лейкозов повышается у пациентов с сильно активным и длительным ревматоидным артритом - воспалительным заболеванием, которое затрудняет оценку риска. Имея современные знания, нельзя исключать развитие лимфом. Лейкоз и другие злокачественные новообразования у пациентов лечится препаратами против TNF.

Сообщалось о случаях рака, некоторые со смертельным исходом, у детей, подростков и молодых людей (до 22 лет), получавших антагонисты TNF (начало терапии ≤ 18 лет), включая адалимумаб, в постмаркетинговых исследованиях. Около половины случаев составляли лимфомы. Другие случаи представляли множество различных видов рака и включали редкие виды рака, обычно связанные с иммуносупрессией. Нельзя исключить риск развития опухолей у детей и подростков, принимающих антагонисты ФНО.

У пациентов, получавших адалимумаб, наблюдались редкие постмаркетинговые случаи гепатоспленочной Т-клеточной лимфомы. Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы имеет очень агрессивное клиническое течение и часто приводит к летальному исходу. Некоторые из этих случаев гепатоспленочной Т-клеточной лимфомы произошли у молодых взрослых пациентов, получавших Хумира и получающих сопутствующую терапию азатиоприном или 6-меркаптопурином, препаратами, используемыми для лечения воспалительного заболевания кишечника. Следует тщательно учитывать потенциальный риск от комбинации азатиоприна или 6-меркаптопурина и Хумиры. Риск развития гепатоспленочной Т-клеточной лимфомы не может быть исключен у пациентов, принимающих Хумира (см. Раздел 4.8).

Никаких клинических исследований у пациентов с онкологическими заболеваниями в анамнезе или у пациентов, у которых лечение Хумирой продолжалось после развития рака, не проводилось. Таким образом, лечение Хумирой у этой популяции пациентов следует рассматривать с особой осторожностью (см. Раздел 4.8).

До и во время лечения Хумирой все пациенты, особенно пациенты с обширной иммуносупрессивной терапией в анамнезе или пациенты с псориазом, которые в анамнезе лечились ПУВА, должны быть обследованы на предмет наличия возможного немеланотического рака кожи. Сообщалось также о меланоме и карциноме из клеток Меркеля у пациентов, получавших антагонисты TNF, включая адалимумаб (см. Раздел 4.8).

В исследовательском клиническом исследовании, оценивающем использование другого антагониста TNF, инфликсимаба, у пациентов с умеренной и тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), у пациентов, получавших инфликсимаб, было зарегистрировано больше злокачественных новообразований, чем у контрольных пациентов, особенно в легких или голове. и шея. Все пациенты в анамнезе были заядлыми курильщиками.

Поэтому следует соблюдать осторожность при применении любых антагонистов ФНО у пациентов с ХОБЛ, а также у пациентов с повышенным риском злокачественных новообразований из-за чрезмерного курения.

На основании текущих данных неизвестно, влияет ли лечение адалимумабом на риск развития дисплазии или рака толстой кишки. Все пациенты с язвенным колитом, которые имеют повышенный риск дисплазии или карциномы толстой кишки (например, пациенты с длительным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), или которые в анамнезе имели дисплазию или рак толстой кишки, должны быть обследованы. регулярно при дисплазии на протяжении всего заболевания. Эта оценка должна включать колоноскопию и биопсию на основе местных рекомендаций.

Реакции, влияющие на кроветворную систему

Сообщалось о редких случаях панцитопении, включая возникновение апластической анемии, после применения препаратов-антагонистов TNF. Побочные эффекты, влияющие на кроветворную систему, включая значительные цитопении с медицинской точки зрения (например, тромбоцитопения, лейкопения) во время Все пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительно проконсультироваться с врачом, чтобы получить адекватную помощь в случае развития признаков и симптомов, указывающих на дискразию (например, стойкая лихорадка, синяки, кровотечение, бледность). со стороны кроветворной системы следует учитывать необходимость прекращения терапии Хумирой.

Прививки

Сходные ответы антител на стандартную 23-валентную пневмококковую вакцину и трехвалентную вакцину против вируса гриппа наблюдались в исследовании с участием 226 взрослых субъектов с ревматоидным артритом, которые лечились адалимумабом или плацебо. Нет данных о вторичной передаче инфекции от живых вакцин в пациенты, принимающие Хумира.

У педиатрических пациентов рекомендуется, по возможности, выполнять запланированный график вакцинации в соответствии с действующими руководящими принципами вакцинации до начала терапии на основе Хумира.

Пациенты, принимающие Хумира, могут получить одновременную вакцинацию, за исключением живых вакцин. Введение живых вакцин младенцам, подвергшимся воздействию адалимумаба в утробе матери, не рекомендуется в течение 5 месяцев после последнего введения адалимумаба матери во время беременности.

Хроническая сердечная недостаточность

Обострение застойной сердечной недостаточности и связанная с этим повышенная смертность наблюдались в клинических испытаниях с другим препаратом против TNF. Ухудшение застойной сердечной недостаточности также наблюдалось у пациентов, получавших Хумира. Хумира следует применять с осторожностью пациентам с сердечной недостаточностью легкой степени (класс I / II по NYHA). Хумира противопоказан при умеренной или тяжелой сердечной недостаточности (см. Раздел 4.3). Лечение Хумирой следует прекратить у пациентов с ухудшением или новыми симптомами застойной сердечной недостаточности.

Аутоиммунные процессы

Лечение Хумирой может вызвать образование аутоиммунных антител. Влияние длительного лечения Хумирой на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. Если у пациента развиваются симптомы, указывающие на волчаночный синдром после лечения Хумирой, и он является положительным по антителам к двухцепочечной ДНК, дальнейшее лечение Хумирой не следует. должны быть даны (см. раздел 4.8).

Одновременное введение биологических DMARDS или антагонистов TNF

В клинических испытаниях комбинированной терапии с анакинрой и другим препаратом против TNF, этанерцептом, наблюдались серьезные инфекции без клинической пользы по сравнению с одним этанерцептом.

Учитывая тип нежелательных явлений, наблюдаемых при комбинации анакинры и этанерцепта, аналогичные побочные эффекты могут возникать после комбинации анакинры и другого препарата против TNF. Поэтому комбинация адалимумаба с анакинрой не рекомендуется (см. Раздел 4.5).

Одновременный прием адалимумаба с другими биологическими DMARDS (например, анакинра и абатацепт) или другими антагонистами TNF не рекомендуется из-за возможного повышенного риска инфекций, включая серьезные инфекции и другие потенциальные лекарственные взаимодействия (см. Раздел 4.5).

Хирургические вмешательства

У пациентов, получавших Хумира, имеется «ограниченный» опыт в отношении безопасности хирургических процедур. При планировании операции следует учитывать длительный период полувыведения адалимумаба. За пациентом, перенесшим операцию во время лечения Хумирой, следует внимательно следить за развитием инфекций, и в этом случае следует принять меры. Имеется «ограниченный» опыт в отношении безопасности пациентов, перенесших операцию по замене суставов во время приема Хумиры.

Непроходимость тонкой кишки

Отсутствие реакции на лечение болезни Крона может указывать на наличие жесткого фиброзного стеноза, который может потребовать хирургического вмешательства. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что Хумира не ухудшает состояние и не вызывает стриктур.

Взрослые люди

Частота серьезных инфекций среди пациентов старше 65 лет (3,5%), получавших лечение Хумирой, была выше, чем у пациентов моложе 65 лет (1,5%). Некоторые из них закончились летальным исходом. Особое внимание в отношении риска инфицирования следует уделять лечению пациентов пожилого возраста.

Педиатрическая популяция

См. «Прививки» выше.

04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Терапия Хумирой изучалась как монотерапия и в комбинации с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и псориатическим артритом. При назначении Хумира в комбинации с метотрексатом образование антител было ниже, чем при монотерапии.Введение Хумира без метотрексата привело к увеличению образования антител, увеличению клиренса и снижению эффективности адалимумаба (см. Раздел 5.1).

Комбинация Хумира и анакинры не рекомендуется (см. Раздел 4.4 «Одновременное применение биологических БПВП или антагонистов ФНО»).

Комбинация Хумира и абатацепта не рекомендуется (см. Раздел 4.4 «Одновременное применение биологических БПВП или антагонистов ФНО»).

04.6 Беременность и кормление грудью

Беременность

По Хумире доступны ограниченные клинические данные о незащищенных беременностях.

В токсикологическом исследовании развития, проведенном на обезьянах, не было обнаружено материнской токсичности, эмбриотоксичности или тератогенности. Доклинических данных о послеродовой токсичности адалимумаба нет (см. Раздел 5.3).

Из-за ингибирования TNFα введение адалимумаба во время беременности может нарушить нормальный иммунный ответ новорожденного. Поэтому введение адалимумаба во время беременности не рекомендуется.

Адалимумаб может проникать через плаценту и попадать в сыворотку младенцев, рожденных от матерей, получавших адалимумаб во время беременности. Следовательно, эти дети подвержены большему риску заражения. Введение живых вакцин младенцам, подвергшимся воздействию адалимумаба в утробе матери, не рекомендуется в течение 5 месяцев после последнего введения адалимумаба матери во время беременности.

Время кормления

Неизвестно, выделяется ли адалимумаб с грудным молоком или всасывается системно после приема внутрь.

Однако, поскольку человеческие иммуноглобулины выделяются с молоком, женщины не должны кормить грудью по крайней мере в течение пяти месяцев после последнего лечения Хумирой.

Плодородие

Доклинических данных о влиянии адалимумаба на фертильность нет.

Женщины детородного возраста. Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны использовать адекватные средства контрацепции для предотвращения беременности и продолжать их использование в течение как минимум пяти месяцев после последнего лечения Хумирой.

04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Хумира оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. После приема Хумира могут возникнуть головокружение и нарушения зрения (см. Раздел 4.8).

04.8 Побочные эффекты

Хумира изучалась у 8198 пациентов в основных контролируемых и открытых клинических испытаниях продолжительностью до 60 месяцев или дольше. Эти исследования проводились у пациентов с ранним и длительным ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом (полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит и энтезит-ассоциированный артрит), а также у пациентов с аксиальным спондилоартритом (анкилозирующий спондилит и аксиальный спондилоартрит без признаков рентгено-лучевого артрита). SA), псориатический артрит, болезнь Крона, язвенный колит и псориаз. Основные контролируемые исследования были проведены с участием 5 343 пациентов, получавших Хумира, и 3 148 пациентов, получавших плацебо или активный компаратор в течение контрольного периода.

Процент пациентов, прекративших лечение из-за побочных эффектов во время двойной слепой контролируемой фазы основных исследований, составил 6,1% для пациентов, принимавших Хумира, и 5,7% для пациентов, получавших контрольную терапию.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями являются инфекции (такие как назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей и синусит), реакции в месте введения (эритема, зуд, кровотечение, боль или отек), головная боль и боль в опорно-двигательном аппарате.

Сообщалось о серьезных побочных реакциях на Humira. Препараты, блокирующие ФНО, такие как Хумира, влияют на иммунную систему, и их использование может повлиять на защиту организма от инфекций и рака.

Сообщалось также о случаях летальных инфекций (включая случаи сепсиса, оппортунистических инфекций и туберкулеза), реактивации инфекции HBV и различных типов злокачественных новообразований (включая случаи лейкемии, лимфомы и гепатолимфомы) после введения Humira. T-HSTCL селезенки ячеек).

Сообщалось также о тяжелых гематологических, неврологических и аутоиммунных реакциях. К последним относятся редкие случаи панцитопении, апластической анемии, событий центральной и периферической демиелинизации и случаев волчанки, связанных с волчанкой состояний и синдрома Стивенса-Джонсона.

Педиатрическая популяция

Нежелательные эффекты у педиатрических пациентов

В целом нежелательные явления у педиатрических пациентов были аналогичны таковым у взрослых пациентов как по частоте, так и по типу.

Таблица списка побочных реакций

Следующий список побочных реакций основан на опыте клинических испытаний и постмаркетинговом опыте и классифицируется по задействованным системам / органам и частоте (очень часто ≥1 / 10; часто ≥1 / 100 до

Таблица 2

Побочные эффекты

Классификация систем и органов Частота Неблагоприятные реакции Инфекции и инвазии * Очень распространенный инфекции дыхательных путей (включая инфекции верхних и нижних дыхательных путей, пневмонию, синусит, фарингит, назофарингит и пневмонию, вызванную вирусом герпеса) общий системные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), кишечные инфекции (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (включая паронихию, целлюлит, импетиго, некротический фасциит и опоясывающий герпес), ушные инфекции, инфекции полости рта (включая герпес) симплекс, оральный герпес и стоматологические инфекции), инфекции репродуктивной системы (включая грибковую вульвовагинальную инфекцию), инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), грибковые инфекции, инфекции суставов Необычный неврологические инфекции (включая вирусный менингит), оппортунистические инфекции и туберкулез (включая кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и инфекции комплекса Mycobacterium avium), бактериальные инфекции, глазные инфекции, дивертикулит1) Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) * общий рак кожи, за исключением меланомы (включая базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак), доброкачественные новообразования, Необычный лимфома **, солидные опухоли (включая рак груди, рак легких и рак щитовидной железы), меланома ** Редкий лейкемия1) Неизвестный гепато-селезеночная Т-клеточная лимфома 1) клеточная карцинома Меркеля (нейроэндокринная карцинома кожи) 1) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы * Очень распространенный лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия общий лейкоцитоз, тромбоцитопения, Необычный идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Редкий панцитопения Нарушения со стороны иммунной системы * общий гиперчувствительность, аллергия (в том числе сезонная) Необычный саркоидоз1) Редкий анафилаксия1) Нарушения обмена веществ и питания Очень распространенный гиперлипидемия общий гипокалиемия, гиперурикемия, нарушение натрия, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, обезвоживание Психиатрические расстройства общий расстройства настроения (в том числе депрессия), беспокойство, бессонница Расстройства нервной системы * Очень распространенный Головная боль общий парестезия (включая гипестезию), мигрень, сдавление нервных корешков Необычный нарушение мозгового кровообращения1), тремор, невропатия Редкий рассеянный склероз, демиелинизирующие заболевания (например, неврит зрительного нерва, синдром Гийена-Барре) 1) Заболевания глаз общий нарушения зрения, конъюнктивит, блефарит, периорбитальный отек Необычный диплопия Нарушения уха и лабиринта общий головокружение Необычный потеря слуха, шум в ушах Сердечные расстройства * общий тахикардия Необычный инфаркт миокарда1), аритмия, застойная сердечная недостаточность Редкий остановка сердца Сосудистые патологии общий гипертония, приливы, гематома Необычный аневризма аорты, окклюзия артериальных сосудов, тромбофлебит, Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения * общий астма, одышка, кашель Необычный легочная эмболия1), интерстициальное заболевание легких, хроническая обструктивная болезнь легких, пневмония, плевральный выпот1) Редкий легочный фиброз1) Желудочно-кишечные расстройства Очень распространенный боль в животе≤ тошнота и рвота общий желудочно-кишечное кровотечение ≤ диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром сухого кишечника Необычный панкреатит, дисфагия, отек лица Редкий перфорация кишечника1) Гепатобилиарные расстройства * Очень распространенный повышенные ферменты печени Необычный холецистит и желчнокаменная болезнь, жирная печень, повышенный билирубин, Редкий реактивация гепатита гепатит B 1), аутоиммунный гепатит 1) Неизвестный Печеночная недостаточность 1) Заболевания кожи и подкожной клетчатки Очень распространенный сыпь (включая эксфолиативную сыпь) общий обострение или начало псориаза (включая ладонно-подошвенный пустулезный псориаз) 1), крапивницы, экхимоза (включая пурпуру), дерматита (включая экзему), онихоклаза, гипергидроза, алопеции1), зуда Необычный ночная потливость, шрам Редкий мультиформная эритема1), синдром Стивенса-Джонсона1), ангионевротический отек1), кожный васкулит1) Неизвестный ухудшение симптомов дерматомиозита1) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень распространенный скелетно-мышечная боль общий мышечные спазмы (в том числе повышение креатинфосфокиназы в крови) Необычный Рабдомиолиз, системная красная волчанка Редкий волчаночный синдром1) Со стороны почек и мочевыводящих путей общий почечная недостаточность ≤ гематурия, Необычный никтурия Заболевания репродуктивной системы и груди Необычный Эректильная дисфункция Общие нарушения и условия в месте введения * Очень распространенный реакция в месте инъекции (включая эритему в месте инъекции) общий боль в груди, отек, гипертермия1) Необычный воспаление Диагностические тесты общий нарушения крови и свертывания (включая пролонгированное активированное частичное тромбопластиновое время), положительные тесты на аутоантитела (включая антитела к двухцепочечной ДНК), повышение лактатдегидрогеназы в крови Травмы, отравления и процедурные осложнения общий трудность в исцелении

* дополнительная информация содержится в разделах 4.3, 4.4 и 4.8.

** включая исследования по расширению открытых этикеток

1) в том числе данные из спонтанных отчетов

Описание избранных побочных реакций

Реакции в месте укола

В основных контролируемых клинических исследованиях у взрослых и детей у 13,6% пациентов, получавших Хумира, наблюдались реакции в месте инъекции (эритема и / или зуд, кровотечение, боль или отек) по сравнению с 7,6% пациентов, получавших плацебо или активный контроль. Реакции в месте инъекции обычно не требовало отмены препарата.

Инфекции

В основных контролируемых клинических испытаниях у взрослых и детей частота инфицирования составляла 1,52 на пациента в год в группе Хумира и 1,45 на пациента в год в группах плацебо и активного контроля. Инфекции в основном были представлены ринофарингитом, инфекциями верхних дыхательных путей и Инфекция мочевыводящих путей. Большинство пациентов продолжали принимать Хумира после того, как инфекция исчезла.

Частота серьезных инфекций составила 0,04 на пациента в год в группе Хумира и 0,03 на пациента в год в группе плацебо и активной контролируемой группе.

В контролируемых и открытых исследованиях с Humira у взрослых и детей сообщалось о серьезных инфекциях (включая смертельные инфекции, которые возникали очень редко), включая сообщения о случаях туберкулеза (включая милиарные и внелегочные локализации)) и инвазивные оппортунистические инфекции ( например, от диссеминированного или внелегочного гистоплазмоза, бластомикоза, кокцидиоидомикоза, пневмоцистоза, кандидоза, аспергиллеза и листериоза). Большинство случаев туберкулеза произошло в течение первых восьми месяцев после начала терапии и может быть интерпретировано как рецидив скрытого заболевания.

Новообразования и лимфопролиферативные заболевания

В исследованиях, проведенных при введении Хумиры пациентам с ювенильным идиопатическим артритом (полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит и энтезит-ассоциированный артрит), злокачественные новообразования не наблюдались у 249 педиатрических пациентов с экспозицией 655,6 пациенто-лет. Кроме того, в 192 педиатрических учреждениях злокачественные новообразования не наблюдались. пациенты с экспозицией 258,9 пациенто-лет в ходе исследования вводили Хумира педиатрическим пациентам с болезнью Крона.

В контролируемых разделах опорных исследований взрослых с Humira продолжительностью не менее 12 недель у пациентов с умеренным и тяжелым активным ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, аксиальным спондилоартитом без рентгенологических свидетельств АС, псориатическим артритом, псориазом, болезнью Крона и язвенной болезнью Крона, новообразованиями, а также а также лимфома и немеланотический рак кожи, наблюдались со скоростью (95% доверительный интервал) 6,0 (3,7; 9,8) на 1000 пациенто-лет среди 4622 пациентов, получавших Humira, по сравнению со скоростью 5,1 (2,4, 10,7) на 1000 пациенто-лет у 2828 пациентов из контрольной группы (средняя продолжительность лечения составляла 5,1 месяца для пациентов, получавших Хумира, и 4,0 месяца для пациентов из контрольной группы). Частота (95% доверительный интервал) немеланотического рака кожи составляла 9,7 (6,6; 14,3) на 1000 пациенто-лет у пациентов, получавших Хумира, и 5,1 (2,4; 10, 7) на 1000 пациенто-лет у контрольных пациентов. Из этих видов рака кожи плоскоклеточная карцинома возникала с частотой (доверительный интервал 95%) 2,6 (1,2; 5,5) на 1000 пациенто-лет у пациентов, получавших Хумира, и 0,7 (0,1; 5,2) на 1000 пациенто-лет у контрольных пациентов. Частота (95% доверительный интервал) лимфом составляла 0,7 (0,2, 3,0) на 1000 пациенто-лет у пациентов, получавших Хумира, и 1,5 (0,4, 5,8) на 1000 пациенто-лет у пациентов контрольной группы.

Если объединить части этих исследований, а также текущие и завершенные открытые расширенные исследования со средней продолжительностью приблизительно 3,4 года, включающие 5727 пациентов и более 24 568 пациенто-лет терапии, можно определить частоту наблюдаемых новообразований, кроме лимфомы и немеланотической кожи. рак, составляет примерно 8,8 на 1000 пациенто-лет. Наблюдаемая частота немеланотического рака кожи составляет приблизительно 10,3 на 1000 пациенто-лет, а наблюдаемая частота лимфом - приблизительно 1,4 на 1000 пациенто-лет.

Согласно постмаркетинговому опыту с января 2003 г. по декабрь 2010 г., в основном у пациентов с ревматоидным артритом, зарегистрированный уровень новообразований составляет примерно 2,7 на 1000 лечения / пациенто-лет. Сообщенные показатели немеланотического рака кожи и лимфом составляют приблизительно 0,2 и 0,3 на 1000 лечения / пациенто-лет, соответственно (см. Раздел 4.4).

В постмаркетинговом опыте сообщалось о редких случаях гепатоспленочной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших адалимумаб (см. Раздел 4.4).

Аутоантитела

В исследованиях ревматоидного артрита IV образцы сыворотки пациентов тестировались в различных случаях на наличие аутоантител. В этих исследованиях 11,9% пациентов, получавших Humira, и 8,1% пациентов, получавших плацебо, и пациентов с активным контролем, имели отрицательные значения антинуклеарных антител при включении в исследование. имели положительные значения на 24 неделе. У двух из 3441 пациента, получавшего Хумира при всех ревматоидном артрите и псориатическом артрите, наблюдались клинические признаки, указывающие на начало волчаночного синдрома. Состояние пациентов улучшилось после прекращения терапии. Ни у одного пациента не развился волчаночный нефрит или центральный нерв. симптомы нервной системы.

Печеночно-билиарные явления

В контролируемых клинических испытаниях фазы 3 Humira у пациентов с ревматоидным артритом и псориатическим артритом с периодом последующего наблюдения от 4 до 104 недель, повышение уровня АЛТ, превышающее или равное 3-кратному максимальному нормальному значению, наблюдалось у 3,7% Humira- леченных пациентов и 1,6% пациентов из контрольной группы.

В контролируемых клинических испытаниях фазы 3 Хумира у пациентов с бляшечным псориазом с продолжительностью контрольного периода от 12 до 24 недель повышение уровня АЛТ, превышающее или равное 3-кратному максимальному нормальному значению, наблюдалось у "1,8% пациентов, получавших Хумира, и 1,8%. % пациентов, получавших контрольную терапию.

В контролируемых клинических испытаниях фазы 3 Хумира у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 4 до 17 лет и у пациентов с энтезит-ассоциированным артритом в возрасте от 6 до 17 лет, уровень АЛТ превышал или равнялся 3-кратному верхнему пределу нормы произошел у 6,1% пациентов, получавших Хумира, и у 1,3% пациентов, получавших контрольную терапию. Наибольшее повышение уровня трансаминаз АЛТ происходило при одновременном применении метотрексата. В клинических испытаниях фазы 3 препарата Хумира у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом не было выявлено повышения уровня трансаминаз ≥3 х ULN.2 и

В контролируемых клинических испытаниях фазы 3 Хумира у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом с периодами наблюдения от 4 до 52 недель, повышение уровня АЛТ в 3 раза превышало максимальное нормальное значение. В 0,9% пациентов, получавших Хумира. пациентов и 0,9% пациентов из контрольной группы.

В исследовании фазы 3 Humira у педиатрических пациентов с болезнью Хрона, в котором оценивалась безопасность и эффективность двух режимов дозирования с поправкой на вес для поддерживающей терапии после индукционной терапии с поправкой на вес до 52 недель, уровни АЛТ ≥ 3 x ULN были обнаружены в 2,6% всех пациентов, получавших сопутствующее лечение базовыми иммунодепрессантами.

В клинических исследованиях при всех показаниях у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз симптомы отсутствовали, и в большинстве случаев повышение было временным и разрешалось во время лечения. Однако у пациентов, получавших адалимумаб, также были зарегистрированы постмаркетинговые случаи печеночной недостаточности, а также менее тяжелые заболевания печени, которые могут предшествовать печеночной недостаточности, такие как гепатит, включая аутоиммунный гепатит.

Сопутствующее лечение азатиоприном / 6-меркаптопурином

В исследованиях болезни Крона у взрослых более высокая частота нежелательных явлений, связанных с серьезными инфекциями и злокачественными новообразованиями, наблюдалась при использовании комбинации Хумира и азатиоприна / 6-меркаптопурина по сравнению с одной Хумирой.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, которые возникают после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет непрерывно отслеживать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через Итальянское агентство по лекарственным средствам. , сайт: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Передозировка

Во время клинических исследований дозозависимой токсичности не наблюдалось. Самая высокая оцененная доза была многократной дозой 10 мг / кг внутривенно; эта доза эквивалентна примерно 15-кратной рекомендуемой дозе.

05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

05.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Селективные иммунодепрессанты. Код УВД: L04AB04

Механизм действия

Адалимумаб избирательно связывается с TNF и нейтрализует его биологическую функцию, блокируя его взаимодействие с рецепторами TNF клеточной мембраны, p55 и p75.

Адалимумаб также модулирует биологические ответы, которые индуцируются или регулируются TNF, включая изменения уровней молекул адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 с IC50 0,1-0,2 нМ).

Фармакодинамические эффекты

После лечения Хумирой у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение белков острой фазы, показателей воспаления (C-реактивный белок -PCR, скорость оседания эритроцитов -VES) и сывороточных цитокинов (IL-6) по сравнению с базальным. Сывороточные уровни матриксных металлопротеиназ (MMP-1 и MMP-3), участвующих в ремоделировании тканей, ответственных за разрушение хряща, также снизились после введения Humira. Пациенты, принимавшие Хумира, обычно демонстрировали улучшение биохимических признаков хронического воспаления.

Быстрое снижение уровней С-реактивного белка (СРБ) также наблюдалось после лечения Хумирой у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, болезнью Крона и язвенным колитом. У пациентов с болезнью Крона наблюдалось уменьшение количества клеток, экспрессирующих маркеры воспаления в толстой кишке, включая значительное снижение экспрессии TNFα. Эндоскопические исследования слизистой оболочки кишечника показали заживление слизистой оболочки у пациентов, получавших адалимумаб.

Клиническая эффективность и безопасность

Ревматоидный артрит

Humira оценивалась более чем у 3000 пациентов во всех клинических испытаниях ревматоидного артрита. Эффективность и безопасность Humira оценивалась в пяти рандомизированных, двойных слепых, хорошо контролируемых исследованиях. Некоторые пациенты получали лечение до 120 месяцев.

Исследование РА I было проведено у 271 пациента ≥ 18 лет с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, резистентным к как минимум одному DMARD, включая метотрексат в дозах от 12,5 до 25 мг (10 мг при непереносимости метотрексата) в неделю и чья доза метатрексата оставалась постоянной на уровне 10-25 мг в неделю. Хумира в дозе 20, 40 или 80 мг или плацебо принимали каждые две недели в течение 24 недель.

В исследовании AR II изучались 544 пациента в возрасте ≥ 18 лет с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени с недостаточным ответом хотя бы на один препарат DMARD. Дозы 20 или 40 мг Хумира вводились подкожно каждые две недели с плацебо каждые две недели или каждую неделю в течение 26 недель; плацебо вводили каждую неделю в течение того же периода времени. Использование других DMARD не разрешалось.

В исследовании AR III участвовали 619 пациентов в возрасте ≥ 18 лет с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени с неадекватным ответом на терапию метотрексатом в дозах от 12,5 до 25 мг или непереносимостью метотрексата в дозе 10 мг каждую неделю. В этом исследовании были сформированы 3 группы. Первый получал инъекции плацебо каждую неделю в течение 52 недель. Второй получал Хумира 20 мг в неделю в течение 52 недель, а третий получал Хумира 40 мг каждые две недели и инъекции плацебо каждые две недели. По завершении первых 52 недель 457 пациентов были включены в открытую расширенную фазу, где Хумира / метотрексат вводили в дозе 40 мг каждые две недели на срок до 10 лет.

В исследовании AR IV впервые оценивалась безопасность Humira у 636 пациентов с активным ревматоидным артритом средней и тяжелой степени в возрасте ≥ 18 лет. В исследуемую популяцию вошли как пациенты, никогда не принимавшие БПВП, так и пациенты, которые продолжали ранее существовавшую противоревматическую терапию при условии, что она была стабильной в течение минимум 28 дней. Эти методы лечения включают метотрексат, лефлуномид, гидроксихлорохин, сульфасалазин и / или соли золота. Пациенты были рандомизированы для приема Хумира 40 мг или плацебо каждые две недели в течение 24 недель.

В исследовании AR V участвовало 799 взрослых пациентов, которые никогда раньше не получали метотрексат и имели ранний активный ревматоидный артрит от умеренной до тяжелой степени (средняя продолжительность заболевания менее 9 месяцев). В этом исследовании оценивалась эффективность Хумира 40 мг, вводимого каждые две недели в сочетании с метотрексатом, Хумира 40 мг в виде монотерапии каждые две недели и одного метотрексата в отношении уменьшения признаков и симптомов заболевания и индекса прогрессирования поражения суставов, вызванного ревматоидным артритом. за 104 недели.

Первичной конечной точкой исследований AR I, II, III и вторичных конечных точек AR IV была оценка доли пациентов, достигших ответа ACR 20 на 24 или 26 неделе. Основная цель исследования AR V заключалась в оценке процент пациентов, достигших ответа ACR 50 на 52 неделе. Кроме того, исследования III и V AR преследовали главную цель продемонстрировать торможение прогрессирования заболевания (посредством рентгенографических исследований) на 52 неделе. Исследование III AR также имело главную цель демонстрации улучшения качества жизни.

ACR ответ

Процент пациентов, получавших Хумира, достигших ответов ACR 20, 50 и 70, был сопоставим в исследованиях AR I, II и III. Результаты лечения 40 мг каждые две недели представлены в таблице 3.

Таблица 3 Ответы ACR в плацебо-контролируемых исследованиях (процент пациентов) Отвечать Исследование AR Ia ** Исследование AR IIa ** Исследование AR IIIa ** Плацебо / MTXc n = 60 Гумираб / MTXc n = 63 Плацебо n = 110 Гумираб n = 113 Плацебо / MTXc n = 200 Гумираб / MTXc n = 207 ACR 20 6 месяцев 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 месяцев ND ND ND ND 24,0% 58,9% ACR 50 6 месяцев 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 месяцев ND ND ND ND 9,5% 41,5% ACR 70 6 месяцев 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 месяцев ND ND ND ND 4,5% 23,2% Исследование AR I на 24 неделе, исследование AR II на 26 неделе и исследование AR III на 24 и 52 неделе b40 мг Хумира каждые две недели cMTX = метотрексат ** п

В исследованиях РА I-IV все параметры оценивались для определения ответа ACR (количество болезненных и опухших суставов, оценка активности заболевания врачом и пациентом, оценка боли пациентом, индекс инвалидности - HAQ) и значения CRP. (Мг / дл) улучшилось через 24 или 26 недель по сравнению с плацебо. В исследовании AR III эти улучшения сохранялись в течение 52 недель.

В открытой расширенной фазе исследования AR III большинство пациентов, у которых был ответ ACR, сохраняли ответ, когда они продолжали лечение в течение 10 лет. Из в общей сложности 207 пациентов, которые были рандомизированы для приема Хумира 40 мг каждые две недели, 114 продолжали принимать Хумира 40 мг каждые две недели в течение 5 лет. Из них у 86 пациентов (75,4%) были ответы ACR 20; 72 пациента (63,2%) имели ответ ACR 50; и у 41 пациента (36%) были ответы ACR 70. Из 207 пациентов 81 продолжал лечение Хумирой 40 мг каждые две недели в течение 10 лет. Из них у 64 пациентов (79,0%) был ответ ACR 20; 56 пациентов (69,1%) имели ответы ACR 50; и у 43 пациентов (53,1%) были ответы ACR 70.

В исследовании RA IV ответ ACR 20 пациентов, получавших Хумира в сочетании с традиционной терапией ≤, был статистически значимо лучше, чем у пациентов, получавших плацебо в сочетании с традиционными препаратами (p

В исследованиях РА I-IV пациенты, получавшие Хумира, достигли статистически значимо более высоких ответов ACR 20 и 50, чем плацебо, уже через 1-2 недели после начала лечения.

В исследовании РА V у пациентов с ранним ревматоидным артритом, которые никогда ранее не лечились метотрексатом, комбинированная терапия Хумира / метотрексат приводила к более быстрым и значительно более выраженным ответам ACR, чем монотерапия метотрексатом и монотерапия Хумирой на 52 неделе, и эти ответы сохранялись в течение 104 недель ( см. Таблицу 4).

Таблица 4 Ответы ACR в исследовании RA V (процент пациентов) Отвечать MTX n = 257 Хумира n = 274 Humira / MTX n = 268 Стоимость в год Значение Pb Значение ПК ACR 20 Неделя 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 0,043 104 неделя 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 0,140 ACR 50 Неделя 52 45,9% 41,2% 61,6% 0,317 104 неделя 42,8% 36,9% 59,0% 0,162 ACR 70 Неделя 52 27,2% 25,9% 45,5% 0,656 104 неделя 28,4% 28,1% 46,6% 0,864 Значение p было получено путем сравнения терапии метотрексатом и комбинированной терапии Хумира / метотрексат два на два с использованием U-критерия Манна-Уитни. Значение bil p было получено путем сравнения терапии Хумирой и комбинированной терапии Хумира / метотрексат два на два с использованием U-критерия Манна-Уитни. Значение p было получено путем сравнения терапии Хумирой и метотрексатом два на два с использованием U-критерия Манна-Уитни.

На 52 неделе 42,9% пациентов, получавших комбинированную терапию Хумира / метотрексат, достигли клинической ремиссии (DAS28

Радиологический ответ

В исследовании AR III, в котором у пациентов, получавших Humira, средняя продолжительность заболевания составляла приблизительно 11 лет, структурные повреждения оценивались рентгенологически и выражались как изменение модифицированного Total Sharp Score (TSS) и связанных компонентов, эрозии и сужения суставной щели ( JSN). Пациенты, получавшие Humira / MTX, показали значительно меньшее радиологическое прогрессирование, чем пациенты, получавшие только MTX, через 6 и 12 месяцев (см. Таблицу 5).

В открытом расширении исследования AR III снижение скорости прогрессирования структурных повреждений сохраняется в течение 8 и 10 лет в подгруппе пациентов. Через 8 лет 81 из 207 пациентов, первоначально получавших Хумира по 40 мг каждый через неделю они были подвергнуты рентгенологическому обследованию через 5 лет. Среди них 48 пациентов не показали прогрессирования структурных повреждений, определяемых изменением mTSS на 0,5 или меньше по сравнению с исходным уровнем. Через 10 лет 79 из 207 пациентов, первоначально получавших Humira 40 мг один раз в два раза, неделя была рентгенологически оценена. Из них 40 пациентов не продемонстрировали прогрессирования структурных повреждений, определяемых изменением mTSS на 0,5 или меньше от исходного уровня.

Таблица 5 Среднее рентгенологическое изменение через 12 месяцев в исследовании AR III Плацебо / MTXa Хумира / метотрексат 40 мг каждые две недели Плацебо / MTX-Humira / MTX (95% доверительный интервал b) Значение P Общий индекс Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4-3,8) Индекс эрозии 1,6 0,0 1,6 (0,9-2,2) Индекс JSNd 1,0 0,1 0,9 (0,3-1,4) 0,002

метотрексат

b 95% доверительный интервал различий в изменениях индекса между метотрексатом и Хумирой.

c На основе рангового анализа

dJoint Space Narrowing (уменьшение суставного зазора)

В исследовании AR V структурное повреждение сустава оценивалось рентгенологически и выражалось в изменении модифицированной общей оценки остроты зрения (см. Таблицу 6).

Таблица 6 Средние рентгенологические изменения на 52 неделе в исследовании AR V MTX n = 257 (доверительный интервал 95%) Хумира n = 274 (доверительный интервал 95%) Humira / MTX n = 268 (доверительный интервал 95%) Стоимость в год Значение Pbb Значение ПК Общий индекс Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) 0,0020 Индекс эрозии 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) 0,0082 JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) 0,0037 0,151 p-значение было получено путем сравнения терапии метотрексатом и комбинированной терапии Хумира / метотрексат два на два с использованием U-критерия Манна-Уитни. b Значение p было получено путем сравнения терапии Хумирой и комбинированной терапии Хумира / метотрексат два на два с использованием U-критерия Манна-Уитни. c p-значение было получено путем сравнения терапии Хумирой и метотрексатом два на два с использованием U-критерия Манна-Уитни.

После 52 недель и 104 недель лечения доля пациентов без прогрессирования (изменение по сравнению с исходным уровнем в модифицированном общем балле по шкале Sharp & ≤ 0,5) была значительно выше при комбинированной терапии Хумира / метотрексат (63,8% и 61,2% соответственно) по сравнению с пациентами. монотерапия метотрексатом (37,4% и 33,5% соответственно, p

Качество жизни и физические функции

Качество жизни и физическое функционирование оценивались с помощью индекса инвалидности, полученного с помощью анкеты для оценки здоровья (HAQ), в четырех оригинальных, адекватных и хорошо контролируемых исследованиях, и он был одним из основных конечных результатов исследования III AR на 52 неделе. Все Humira схемы в четырех исследованиях показали статистически значимое улучшение индекса нетрудоспособности плацебо HAQ между исходным уровнем и 6 месяцем по сравнению с плацебо, а в исследовании AR III такой же результат наблюдался на 52 неделе. Анализ общего состояния здоровья, оцененный Краткий обзор состояния здоровья (SF-36) в четырех исследованиях подтверждает эти выводы для всех режимов дозирования Humira со статистически зарегистрированными результатами.Существенные в отношении показателей физической активности, боли и благополучия, зарегистрированные с Humira 40 мг per se. время чередуется. Статистически значимое снижение чувства усталости, о чем свидетельствуют показатели функциональной оценки, относящейся к лечению хронического заболевания (FACIT), было обнаружено во всех трех исследованиях, в которых оно оценивалось (исследования AR I, III, IV).

В исследовании AR III большинство субъектов, достигших улучшения физических функций и продолжавших лечение, сохраняли улучшение в течение 520 недель (120 месяцев) открытого лечения. Улучшение качества жизни измерялось до 156 недели (36 месяцев), и улучшение сохранялось с течением времени.

В исследовании AR V индекс инвалидности, оцениваемый с помощью HAQ, и физический компонент SF 36 продемонстрировали лучшее улучшение (p

Ювенильный идиопатический артрит

Полиартикулярный юношеский идиопатический артрит (пЮИА)

Безопасность и эффективность Хумира оценивались в двух исследованиях (пЮИА I и II) у детей с активным полиартикулярным или полиартикулярным течением ювенильного идиопатического артрита, у которых были разные типы дебюта ЮИА (чаще всего полиартрит с отрицательным или положительным ревматоидным фактором и обширный олигоартрит).

pJIA I

Безопасность и эффективность Humira оценивались в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах с участием 171 ребенка (в возрасте 4-17 лет) с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА). = OL LI, пациенты были разделены на две группы: группу метотрексата и группу без лечения метотрексатом. Группа, не получавшая метотрексат, никогда ранее не получала метотрексат или прекращала прием метотрексата по крайней мере за две недели до введения исследуемого препарата. Пациентам давали постоянные дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и / или преднизон (≤0,2 мг / кг / день или максимум 10 мг / день). Во время фазы OL LI все пациенты получали Хумира 24 мг / день. m2 до максимальной дозы 40 мг через неделю в течение 16 недель. Распределение пациентов по возрасту и минимальная, средняя и максимальная доза, вводимая во время фазы OL LI, показано в таблице 7.

Таблица 7

Распределение пациентов по возрасту и дозе адалимумаба, введенной во время фазы OL LI

Возрастная группа Количество пациентов на исходном уровне n (%) Минимальная, средняя и максимальная доза От 4 до 7 лет 31 10, 20 и 25 мг От 8 до 12 лет 71 20, 25 и 40 мг От 13 до 17 лет 69 25, 40 и 40 мг

Пациенты, которые продемонстрировали педиатрический ответ ACR30 на 16 неделе, соответствовали критериям отбора для рандомизации в фазе двойного слепого (DB) исследования и получали Humira 24 мг / м 2 до максимум 40 мг или плацебо каждые две недели дополнительно 32 раза. недель или до обострения болезни. Критерии для определения обострения заболевания были определены на основе ухудшения, превышающего или равного 30% (≥ 30%) по сравнению с исходным значением 3 или более из 6 основных критериев «Основы педиатрии ACR», в наличие 2 или более активных суставов и на основании улучшения более чем на 30% не более чем по 1 из вышеуказанных 6 критериев. Через 32 недели или когда произошло обострение болезни, пациенты считались имеющими необходимые требования для допущен к открытому этапу расширения.

Таблица 8

Ответ PedACR30 во время исследования ЮИА

Рука MTX Без MTX Фаза OL-LI 16-я неделя Ответ PedACR 30 (н / н) 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) Результаты эффективности Двойной слепой на 32 неделе Humira / MTX (N = 38) Плацебо / метотрексат (N = 37) Хумира (N = 30) Плацебо (N = 28) Обострение болезни в конце 32а недели (н / н) 36,8% (14/38) 64,9% (24/37) b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28) c Среднее время до обострения болезни > 32 недель 20 недель > 32 недель 14 недель

Ответы Ped ACR 30/50/70 на 48 неделе были значительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

б р = 0,015

с р = 0,031

Среди тех, кто ответил на лечение на 16-й неделе (n = 144), ответы Ped ACR 30/50/70/90 сохранялись до шести лет в течение фазы OLE у пациентов, получавших Хумира в течение всего курса студии. В целом 19 субъектов, в том числе 11 из основной группы в возрасте от 4 до 12 лет и 8 из основной возрастной группы от 13 до 17 лет, получали лечение в течение 6 лет и более.

Общие ответы в целом были лучше, и у меньшего числа пациентов развились антитела при лечении комбинацией Хумира и метотрексата по сравнению с Хумирой, вводимой отдельно. Принимая во внимание эти результаты, использование Humira рекомендуется в сочетании с метотрексатом и в качестве монотерапии пациентам, которым не рекомендуется использование метотрексата (см. Раздел 4.2).

pJIA II

Безопасность и эффективность Humira оценивалась в открытом многоцентровом исследовании с участием 32 детей (2–2 площади поверхности тела Humira с максимальной дозой 20 мг каждые две недели в виде однократной подкожной дозы в течение не менее 24 недель. В исследовании большинство субъектов одновременно принимали метотрексат, при этом некоторые субъекты сообщали об использовании кортикостероидов или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

На 12-й и 24-й неделе ответ PedACR30 составил 93,5% и 90,0%, соответственно, с использованием метода наблюдаемых данных. Доля субъектов с PedACR50 / 70/90 на 12-й и 24-й неделе соответственно составила 90,3% / 61,3%. / 38,7% и 83,3% / 73,3% / 36,7%. Среди тех, кто ответил (PedACR30) на 24 неделе (n = 27 из 30 пациентов), ответы PedACR30 сохранялись до 60 недель у пациентов, получавших Humira в этот период на открытом воздухе. Исследование расширения метки. В общей сложности ≤ 20 субъектов лечились в течение 60 недель или дольше.

Артрит, связанный с энтезитом

Безопасность и эффективность Humira были оценены в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 46 педиатрических пациентов (от 6 до 17 лет) с умеренным энтезитом, связанным с артритом. Пациенты были рандомизированы для получения или Humira 24 мг / м2 поверхности тела. площадь, максимум 40 мг, или плацебо каждые две недели в течение 12 недель. За периодом двойного слепого исследования последовал период открытого исследования, в течение которого пациенты получали Humira 24 мг / м2 площади поверхности тела, вплоть до максимум 40 мг подкожно каждые две недели в течение дополнительных 192 недель. Первичной конечной точкой было процентное изменение количества активных суставов с артритом по сравнению с исходным уровнем до 12 недели (отек не из-за деформации или суставов с потерей движения плюс боль и / или болезненность), что было достигнуто со средним процентным снижением -62,6% (среднее процентное изменение - 88,9%) у пациентов в группе Хумира по сравнению с -11,6% (среднее изменение в процентах - 50,0%) у пациентов в группе плацебо. Улучшение количества активных суставов с артритом сохранялось в течение открытого периода исследования до 52 недели. Хотя это и не было статистически значимым, большинство пациентов продемонстрировали клиническое улучшение вторичной конечной точки, такой как количество участков энтезита, болезненных количество суставов (TJC), количество опухших суставов (SJC), ответ ACR 50 у детей и ответ ACR 70 у детей.

Осевой спондилоартрит

Анкилозирующий спондилит (АС)

Введение препарата Хумира 40 мг, принимаемого каждые две недели 393 пациентами, оценивалось в двух 24-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием субъектов с активным анкилозирующим спондилитом (где средний исходный балл «активности заболевания» [активность заболевания анкилозирующим спондилитом в ванне] Индекс (BASDAI)] был равен 6,3 во всех проанализированных группах), у которых развился неадекватный ответ на традиционную терапию. Семьдесят девять пациентов (20,1%) получали терапию, сопутствующую БПВП, и 37 пациентов (9,4%) - глюкокортикоидами. Вслед за слепым периодом следовал открытый период, в течение которого пациенты получали Хумира в дозе 40 мг каждые две недели подкожно в течение дополнительного времени до 28 недель. 12, или 16-я неделя, или 20-я неделя, давались использовали подкожно 40 мг адалимумаба в качестве ранней открытой терапии экстренной помощи раз в две недели и впоследствии были подвергнуты лечению как не отвечающих на лечение в двойном слепом статистическом анализе.

В более крупном исследовании AS I, в котором были проанализированы 315 пациентов, результаты показали статистически значимое улучшение признаков и симптомов анкилозирующего спондилита у пациентов, получавших Humira, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Значительный ответ впервые наблюдался на 2 неделе и сохранялся в течение 24 недель (таблица 9).

Таблица 9

Эффективность ответа в исследовании плацебо-контролируемого анкилозирующего спондилита - Исследование I Уменьшение признаков и симптомов

Отвечать Плацебо N = 107 Хумира N = 208 ASASa20 2 неделя 16% 42%*** Неделя 12 21% 58%*** 24 неделя 19% 51%*** ASAS 50 2 неделя 3% 16%*** Неделя 12 10% 38%*** 24 неделя 11% 35%*** ASAS 70 2 неделя 0% 7%** Неделя 12 5% 23%*** 24 неделя 8% 24%*** BASDAIb50 2 неделя 4% 20%*** Неделя 12 16% 45%*** 24 неделя 15% 42%***

***, ** Статистически значимо на p

a Оценка анкилозирующего спондилита

bBath Индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом

Пациенты, получавшие Хумира, испытали значительно более выраженное улучшение на 12-й неделе, которое сохранялось на протяжении всей терапии до 24-й недели как в SF36, так и в опроснике качества жизни при анкилозирующем спондилите (ASAQoL).

Подобные тенденции (не все статистически значимые) наблюдались в меньшем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании AS II с участием 82 взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилитом.

Осевой спондилоартрит без рентгенологических признаков СА

В рандомизированном 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (среднее исходное значение активности заболевания [ Индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом ванны (BASDAI)] составил 6,4 для пациентов, получавших Хумира, и 6,5 для пациентов, получавших плацебо), у которых был неадекватный ответ или непереносимость одного или нескольких НПВП или противопоказания к НПВП.

Тридцать три пациента (18%) лечились одновременно с модифицирующими течение заболевания противоревматическими препаратами и 146 пациентов (79%) принимали НПВП на исходном уровне. За двойным слепым периодом последовал открытый период, в течение которого пациенты получали Хумира 40 мг каждые две недели подкожно в течение до 144 недель. Результаты на 12 неделе продемонстрировали статистически значимое улучшение признаков и симптомов активного нерадиографического аксиального спондилоартрита у пациентов, получавших Хумира, по сравнению с плацебо (Таблица 10).

Таблица 10

Эффективность ответа в плацебо-контролируемом исследовании аксиального спондилоартрита - уменьшение признаков и симптомов

Двойной слепой ответ на 12 неделе Плацебо N = 94 Хумира N = 91 ASASa40 15% 36%*** ASAS 20 31% 52%** ASAS 5/6 6% 31%*** Частичная ремиссия ASAS 5% 16%* BASDAIb50 15% 35%** aASAS = Оценка в Международном обществе по спондилоартриту bBath Индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом ***, ** Статистически значимо на p

Связанное со здоровьем качество жизни и физические функции оценивались с помощью анкет HAQ-S и SF-36. Хумира продемонстрировала статистически значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем по общему баллу HAQ-S и баллу физического компонента SF-36 на 12 неделе.

Псориатический артрит

Хумира, назначаемая в дозе 40 мг каждые две недели, изучалась у пациентов с умеренным и тяжелым активным псориатическим артритом в двух плацебо-контролируемых исследованиях, ПсА I и II. Во время 24-недельного исследования ПсА I лечили 313 взрослых пациентов, у которых был неадекватный ответ на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, из них примерно 50% принимали метотрексат. В 12-недельном исследовании ПсА II прошли курс лечения 100 пациентов, у которых был неадекватный ответ на терапию БПВП. По завершении обоих исследований 383 пациента были включены в открытое расширенное исследование и получали Хумира 40 мг каждые две недели.

Из-за ограниченного числа изученных пациентов недостаточно доказательств эффективности Хумиры у пациентов с псориатическим артритом, подобным анкилозирующему спондилиту.

Таблица 11

Ответы ACR в плацебо-контролируемых исследованиях при псориатическом артрите (процент пациентов)

ПсА Исследование I Исследование ПсА II Отвечать Плацебо N = 162 Хумира N = 151 Плацебо N = 49 Хумира N = 51 ACR 20 Неделя 12 14% 58%*** 16% 39%* 24 неделя 15% 57%*** N / A N / A ACR 50 Неделя 12 4% 36%*** 2% 25%*** 24 неделя 6% 39%*** N / A N / A ACR 70 Неделя 12 1% 20%*** 0% 14%* 24 неделя 1% 23%*** N / A N / A *** п * п N / A не применимо

Ответы ACR при ПсА I были одинаковыми с сопутствующей терапией метотрексатом и без нее.

Ответы ACR в открытом расширенном исследовании сохранялись до 136 недель.

Радиологические изменения оценивались в исследованиях псориатического артрита. Рентгеновские снимки кистей рук, запястий и стоп были сделаны на исходном уровне и на 24-й неделе, во время двойной слепой фазы, когда пациенты лечились Хумирой или плацебо, и на 48-й неделе, когда все Пациенты получали лечение препаратом Humira открытого типа.Использовался модифицированный общий балл Sharp Score (mTSS), который включал дистальные межфаланговые суставы (то есть отличался от Total Sharp Score, используемого для ревматоидного артрита).

Лечение Хумирой, по сравнению с лечением плацебо, снижало скорость прогрессирования повреждения периферических суставов, измеряемую по изменению модифицированного Total Sharp Score от исходного уровня (среднее ± стандартное отклонение) на 0,8 ± 2,5 в группе плацебо (на 24 неделе) по сравнению с 0,0 ± 1,9 (p

У пациентов, получавших Хумира, без прогрессирования радиологического повреждения от исходного уровня до 48-й недели (n = 102), 84% продолжали показывать отсутствие прогрессирования радиологического повреждения в течение 144 недель лечения.

Пациенты, получавшие Humira, продемонстрировали статистически значимое улучшение физических функций на 24-й неделе по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, по оценке HAQ и Short Form Health Survey (SF 36). Улучшение физических функций продолжалось до 136-й недели в открытом расширенном исследовании .

Псориаз

Безопасность и эффективность Humira изучались у взрослых пациентов с хроническим псориазом, пораженным бляшками (BSA ≥10% и индекс площади и тяжести псориаза (PASI) ≥12 или ≥10), которые были кандидатами на системную терапию или фототерапию в ходе рандомизированного двойного слепого исследования. 73% пациентов, допущенных к исследованиям псориаза I и II, ранее получали системную или фототерапевтическую терапию. Безопасность и эффективность Хумиры также изучались у взрослых пациентов с хроническим псориазом от умеренной до тяжелой бляшки с сопутствующей локализацией на руке и / или ноге. псориаз, которые были кандидатами на системную терапию в рандомизированном двойном слепом исследовании (исследование псориаза III фазы).

Исследование псориаза I (REVEAL) оценило 1212 пациентов в течение трех периодов лечения. В течение периода А пациентам давали либо плацебо, либо Хумиру в начальной дозе 80 мг, а затем дозу 40 мг каждые две недели, начиная с недели после начальной дозы. После этого. 16 недель терапии, пациенты, достигшие По крайней мере, один ответ PASI 75 (чей показатель PASI улучшился по крайней мере на 75% от исходного уровня) был допущен к периоду B и получил дозу Humira, равную 40 мг, каждые две недели, открытая этикетка. Пациенты, у которых сохранялся ответ ≥PASI 75 в на 33 неделе и те, кто изначально были рандомизированы для активной терапии в течение периода A, были повторно рандомизированы в течение периода C для приема 40 мг Humira каждые две недели или плацебо в течение дополнительных 19 недель. Во всех группах лечения средний балл PASI на исходном уровне было 18,9, а оценка врача была Глобальная оценка (PGA) была «умеренной» у 53% участников, «тяжелой» у 41% и «очень серьезной» у 6,6%.

В исследовании псориаза II (CHAMPION) сравнивали эффективность и безопасность Хумиры с метотрексатом и плацебо у 271 пациента. В течение 16 недель пациенты получали плацебо или метотрексат с начальной дозой 7, 5 мг, затем повышались до 12 недель и с максимальной дозой 25 мг или Хумира в начальной дозе 80 мг с последующей дозой 40 мг каждые две недели (начиная с недели после начальной дозы). Нет доступных данных, сравнивающих Хумира и метотрексат после 16 недель терапии. У пациентов, получавших метотрексат и достигших ответа ≥PASI 50 на 8-й и / или 12-й неделе, увеличение дозы не производилось. Во всех группах лечения средний исходный балл PASI составлял 19,7, а исходный балл PGA был «умеренным» (

Пациенты, которые участвовали во всех исследованиях псориаза фазы 2 и фазы 3, считались подходящими для включения в открытое расширенное исследование, в котором Хумира вводили в течение дополнительного периода продолжительностью не менее 108 недель.

В исследованиях псориаза I и II первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших ответа PASI 75 на исходном уровне на 16 неделе (см. Таблицы 12 и 13).

Таблица 12 Результаты исследования псориаза I (REVEAL) на 16 неделе Плацебо N = 398 n (%) Хумира 40 мг через неделю N = 814 n (%) ≥PASES 75a 26 578 млрд PASI 100 3 163 млрд PGA: Исцеление / Заметное улучшение 17 506 млрд a Процент пациентов, достигших ответа PASI 75, рассчитывался как скорректированный по центру показатель. б п
Таблица 13 Результаты исследования псориаза II (CHAMPION) на 16 неделе Плацебо N = 53 n (%) MTX N = 110 n (%) Хумира 40 мг через неделю N = 108 n (%) ≥PASES 75 10 39 86 а, б PASI 100 1 8 18 в, д PGA: Исцеление / заметное улучшение 6 33 79 а, б на стр б п c p d p

В исследовании I Psoriasis Study I 28% пациентов, рандомизированных в группу плацебо на 33 неделе после достижения ответа PASI 75, по сравнению с 5% пациентов, которые продолжали терапию Humira, p

В исследовании псориаза I в общей сложности 233 пациента, включая тех, кто достиг ответа PASI 75 на 16-й и 33-й неделе и продолжал терапию Хумирой до 52-й недели, продолжали принимать Хумира в исследовании. У этих пациентов частота ответа PASI 75 и PGA, соответствующая полной ремиссии заболевания или минимальной персистенции заболевания, составила 74,7% и 59,0% соответственно после дополнительных 108 недель открытой терапии (в общей сложности 160 недель непрерывной терапии). . В анализе, проведенном на всех пациентах, которые прекратили исследование из-за нежелательных явлений или недостаточной эффективности, или которые увеличили дозировку и которые по этим причинам считались не отвечающими на терапию, аналогично показатели ответа PASI 75 и PGA, соответствующие до полной ремиссии заболевания или минимальной персистенции заболевания составили 69,6% и 55,7%, соответственно, после дополнительных 108 недель открытой терапии (всего 160 недель непрерывной терапии).

В общей сложности 347 пациентов со стабильным ответом на терапию приняли участие в открытом расширенном исследовании для оценки эффектов прекращения и возобновления лечения. Во время периода отмены симптомы псориаза прогрессивно рецидивировали со средним временем рецидива (переходящим в «умеренную» или худшую стадию PGA) примерно в 5 месяцев. Ни у одного из этих пациентов не наблюдалось феномена отдачи во время периода отмены лечения. В целом 76,5% пациентов (218/285), которые вошли в фазу повторного лечения, достигли ответа PGA, соответствующего полной ремиссии заболевания или минимальному заболеванию после шестнадцати недель терапии, независимо от того, были ли у них обострения болезни или меньше. в период отмены препарата (69,1% [123/178] и 88,8% [95/107], соответственно, пациентов, у которых было или не было обострения заболевания в период отмены).

Во время возобновления лечения наблюдался профиль безопасности, очень похожий на профиль безопасности, наблюдавшийся в период до прекращения терапии.

Значительное улучшение индекса качества жизни при дерматологии (DLQI) было продемонстрировано на 16 неделе по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо (исследования I и II) и метотрексатом (исследование II). В исследовании I улучшение общих показателей физического и умственного компонентов SF-36 также было значительным по сравнению с плацебо.

В открытом расширенном исследовании среди пациентов, которые из-за ответа PASI менее 50% получали повышение дозы с 40 мг каждые две недели до 40 мг каждую неделю, по оценке на 12-й неделе после повышения дозы, 93 из 349 (26,6%) ) получил ответ PASI 75.

В исследовании III фазы псориаза (REACH) сравнивалась эффективность и безопасность Humira по сравнению с плацебо у 71 пациента с хроническим бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени и локализованным псориазом кистей и / или стоп. каждые две недели (начиная с недели после начальной дозы) или плацебо в течение 16 недель. На 16 неделе статистически большая часть пациентов, получавших Humira, достигла ответа PGA, соответствующего полной или почти полной ремиссии заболевания рук и / или стоп, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (30,6% соответственно) против 4,3%, [P = 0,014]).

болезнь Крона

Безопасность и эффективность Humira были оценены у более чем 1500 пациентов с болезнью Крона средней и тяжелой степени (индекс активности болезни Крона (CDAI) ≥ 220 и ≤ 450) в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Было разрешено одновременное введение постоянных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и / или иммуномодулирующих средств, и 80% пациентов продолжали принимать хотя бы один из этих препаратов.

Вызвание клинической ремиссии (определяется как CDAI

Поддержание клинической ремиссии оценивалось в исследовании CD III (CHARM).В исследовании CD III 854 пациента получили 80 мг Humira в открытом доступе на 0-й неделе и 40 мг на 2-й неделе. На 4-й неделе пациенты были рандомизированы для получения 40 мг каждые две недели, 40 мг каждую неделю или плацебо .; общая продолжительность исследования составила 56 недель. Пациенты, показавшие адекватный клинический ответ (снижение CDAI ≥ 70) на 4-й неделе, были стратифицированы и проанализированы отдельно от тех, у кого не было адекватного клинического ответа на 4-й неделе. Постепенное снижение дозы кортикостероидов после 8-й недели.

Показатели индукции клинической ремиссии и ответа из исследования CD I и исследования CD II показаны в таблице 14.

Таблица 14 Индукция клинической ремиссии и ответа (процент пациентов) CD, исследование I: пациенты, ранее не получавшие инфликсимаб Исследование CD II: Пациенты, уже принимающие инфликсимаб Плацебо N = 74 Хумира 80/40 мг N = 75 Хумира 160/80 мг N = 76 Плацебо N = 166 Хумира 160/80 мг N = 159 4 неделя Клиническая ремиссия 12% 24% 36%* 7% 21%* Клинический ответ (CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38%** Все p-значения представляют собой попарные сравнения уровней Humira и плацебо. * п ** п

Сходные показатели ремиссии наблюдались в группе индукционной дозы 160/80 мг и 80/40 мг к 8 неделе, а нежелательные явления чаще возникали в группе дозы 160/80 мг. 80 мг.

В исследовании CD III на 4-й неделе 58% (499/854) пациентов испытали адекватный клинический ответ и были оценены в первичном анализе. Из пациентов, которые испытали адекватный клинический ответ на 4-й неделе, 48% ранее подвергались воздействию. к терапии другими лекарственными средствами-антагонистами TNF.Процентное соотношение для поддержания ремиссии и клинического ответа показано в таблице 15. Результаты клинической ремиссии оставались относительно постоянными, независимо от предыдущего воздействия антилекарственных препаратов.

На 56 неделе количество госпитализаций и хирургических вмешательств, связанных с заболеванием, было статистически значимо сокращено при приеме адалимумаба по сравнению с плацебо.

Таблица 15 Поддержание ремиссии и клинического ответа (процент пациентов) Плацебо 40 мг Хумира каждые две недели 40 мг Хумира каждую неделю Неделя 26 N = 170 N = 172 N = 157 Клиническая ремиссия 17% 40%* 47%* Клинический ответ (CR-100) 27% 52%* 52%* Пациенты в ремиссии без стероидов> = 90 днейa 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** Неделя 56 N = 170 N = 172 N = 157 Клиническая ремиссия 12% 36%* 41%* Клинический ответ (CR-100) 17% 41%* 48%* Пациенты в стадии ремиссии без лечения стероидами> = 90 дней a 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** * п ** п тем, кто лечился кортикостероидами на исходном уровне

Среди пациентов, которые не показали адекватного ответа на 4-й неделе, 43% пациентов, получавших поддерживающую терапию Humira, испытали адекватный ответ к 12-й неделе по сравнению с 30% пациентов, получавших плацебо. Эти результаты позволяют предположить, что некоторым пациентам, не проявившим адекватного ответа на 4-й неделе, продолжалась поддерживающая терапия до 12-й недели. Продолжение терапии более 12 недель не привело к значительному увеличению количества ответов (см. Раздел 4.2).

117/276 пациентов из исследования CD I и 272/777 пациентов из исследований CD II и III наблюдались в течение как минимум 3 лет открытой терапии адалимумабом. У 88 и 189 пациентов, соответственно, продолжалась клиническая ремиссия. Клинический ответ (CR-100) сохранялся у 102 и 233 пациентов соответственно.

Качество жизни

В исследованиях CD I и CD II статистически значимое улучшение общего балла 4 по опроснику, посвященному воспалительному заболеванию кишечника (IBDQ), было достигнуто на 4 неделе у пациентов, рандомизированных для группы Humira 80/40 мг и 160/80 мг, по сравнению с плацебо, и было замечено. на 26 и 56 неделе в исследовании CD III, а также между группами лечения Humira по сравнению с группой плацебо.

Болезнь Крона у детей

Humira была протестирована в многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании, разработанном для оценки эффективности и безопасности дозозависимого индукционного и поддерживающего лечения в зависимости от веса (болезнь Крона от умеренной до тяжелой (БК), определяемая индексом активности болезни Крона у детей) (PCDAI)> 30. Субъекты должны были не пройти традиционную терапию (включая кортикостероиды и / или иммуномодуляторы) по поводу БК. Кроме того, субъекты могли ранее потерять ответ или быть непереносимыми к инфликсимабу.

Все пациенты получали открытую индукционную терапию с дозой, основанной на их массе тела на исходном уровне: 160 мг на 0 неделе и 80 мг на 2 неделе для субъектов с массой тела ≥ 40 кг и 80 мг и 40 мг соответственно. Для субъектов с массой тела

На 4-й неделе, в зависимости от массы тела, субъекты были рандомизированы в соотношении 1: 1 либо к режимам поддержания низкой дозы, либо к стандартной дозе, как показано в таблице 16.

Таблица 16 Режим обслуживания Вес пациента Малая доза Стандартная доза 10 мг каждые две недели 20 мг каждые две недели ≥ 40 кг 20 мг каждые две недели 40 мг каждые две недели

Результаты эффективности

Первичной конечной точкой исследования была клиническая ремиссия на 26 неделе, определяемая по шкале PCDAI & ≤ 10.

Частота клинической ремиссии и клинического ответа (определяемая как снижение показателя PCDAI по крайней мере на 15 баллов от исходного уровня) показаны в таблице 17. Частота отмены кортикостероидов или иммуномодуляторов показана в таблице 18.

Таблица 17 Исследование клинической ремиссии и ответа PCDAI по болезни Крона у детей Стандартная доза 40/20 мг через неделю N = 93 Низкая доза 20/10 мг через неделю N = 95 Значение P * Неделя 26 Клиническая ремиссия 38,7% 28,4% 0,075 Клинический ответ 59,1% 48,4% 0,073 Неделя 52 Клиническая ремиссия 33,3% 23,2% 0,100 Клинический ответ 41,9% 28,4% 0,038 * Сравнение значений P для стандартной дозы против Малая доза.
Таблица 18 Исследование болезни Крона у детей Прекращение приема кортикостероидов или иммуномодуляторы и ремиссия свищей Стандартная доза 40/20 мг через неделю. Низкая доза 20/10 мг каждые две недели P значение 1 Прекращение приема кортикостероидов N = 33 N = 38 Неделя 26 84,8% 65,8% 0,066 Неделя 52 69,7% 60,5% 0,420 Прекращение приема иммуномодуляторов 2 N = 60 N = 57 Неделя 52 30,0% 29,8% 0,983 Ремиссия свищей 3 N = 15 N = 21 Неделя 26 46,7% 38,1% 0,608 Неделя 52, 40,0% 23,8% 0,303 1 Сравнение значений P для стандартной дозы против Малая доза. 2 Иммуносупрессивная терапия может быть прекращена только на 26-й неделе или позже по усмотрению исследователя, если субъект соответствует критерию клинического ответа. 3 определяется как закрытие всех свищей, которые истощались на исходном уровне, по крайней мере в течение 2 последовательных посещений после исходного уровня.

Статистически значимое увеличение (улучшение) индекса массы тела и скорости роста по сравнению с исходным уровнем до 26 и 52 недели наблюдалось в обеих группах лечения.

Статистически и клинически значимые улучшения по сравнению с исходным уровнем параметров качества жизни (включая IMPACT III) также наблюдались в обеих группах лечения.

Язвенный колит

Безопасность и эффективность многократных доз Humira оценивались у взрослых пациентов с умеренным и тяжелым активным язвенным колитом (оценка по Мэйо от 6 до 12 с эндоскопическим баллом от 2 до 3) в рандомизированных двойных слепых исследованиях, плацебо-контролируемых.

В исследовании UC-I 390 пациентов, ранее не получавших антагонисты TNF, были рандомизированы для приема плацебо на 0 и 2 неделе, 160 мг Humira на 0 неделе, затем 80 мг на 2 неделе или 80 мг на неделе 0 под последующим наблюдением. на 2-й неделе. После 2-й недели пациенты, включенные в обе группы адалимумаба, получали 40 мг каждые две недели. Клиническая ремиссия (определяемая как оценка Мэйо ≤ 2 без дополнительных баллов> 1) оценивалась на 8 неделе.

В исследовании UC-II 248 пациентов принимали Humira 160 мг на 0-й неделе, 80 мг на 2-й неделе и 40 мг каждые две недели, а 246 пациентов принимали плацебо. Индукция ремиссии оценивалась на 8 неделе, а поддержание ремиссии - на 52 неделе.

В исследовании UC-I (18% против 9%, соответственно, p = 0,031) и в исследовании UC-II (17% против 9%, соответственно, p = 0,019) пациенты, индуцированные Humira 160/80 мг, достигли клинической ремиссии по сравнению с плацебо на 8 неделе в статистически значимых процентах. В исследовании UC-II среди пациентов, получавших Хумира в стадии ремиссии на 8 неделе, 21/41 (51%) находились в стадии ремиссии на 52 неделе.

Общие результаты популяционного исследования UC-II показаны в таблице 19.

Таблица 19

Реакция слизистой оболочки, ремиссия и заживление в исследовании UC-II (процент пациентов)

Плацебо Хумира 40 мг каждые две недели Неделя 52 N = 246 N = 248 Клинический ответ 18% 30%* Клиническая ремиссия 9% 17%* Заживление слизистой 15% 25%* Безстероидная ремиссия на срок ≥ 90 днейa 6% (N = 140) 13% * (N = 150) Неделя 8 и 52 Длительный ответ 12% 24%** Длительная ремиссия 4% 8%* Длительное рубцевание слизистой оболочки 11% 19%* Клиническая ремиссия определяется по шкале Мэйо ≤ 2 без суб-баллов> 1; Клинический ответ определяется как снижение балла по шкале Майо ≥3 и 30%, а также снижение суб-балла по ректальному кровотечению ≥1 или суб-балла по ректальному кровотечению от 0 до 1 по абсолютной величине; * п ** пвс. плацебо в парном сравнении a Из тех, кто принимал кортикостероиды в качестве основного лечения.

Из пациентов, ответивших на 8-ю неделю, у 47% был клинический ответ, у 29% была ремиссия, у 41% наблюдалось заживление слизистой оболочки и у 20% была клиническая ремиссия без стероидов в течение ≥ 90 дней на 52-й неделе.

Примерно 40% пациентов, включенных в UC-II, ранее не прошли анти-TNF-терапию инфликсимабом. Эффективность адалимумаба у этих пациентов была снижена по сравнению с показанной у пациентов, ранее не получавших анти-TNF. Среди пациентов, у которых предыдущее лечение анти-TNF было неэффективным, 3% группы плацебо и 10% группы адалимумаба достигли ремиссии в неделя 52.

Пациентам, включенным в UC-I и UC-II, была предоставлена ​​возможность принять участие в расширенном долгосрочном открытом исследовании (UC-III). После трех лет терапии на основе адалимумаба 75% (301/402) продолжали находиться в клинической ремиссии согласно частичной шкале Майо.

Частота госпитализаций

В течение 52 недель исследований UC-I и UC-II в группе адалимумаба наблюдалось снижение числа госпитализаций по всем причинам и госпитализаций, связанных с язвенным колитом, по сравнению с группой плацебо. Число госпитализаций по всем причинам составляло 0,18 пациента в год в группе лечения адалимумабом по сравнению с группой плацебо (0,26 пациента в год), а соответствующие данные о госпитализации, связанной с язвенным колитом, составляли 0,12 пациента в год по сравнению с 0,22 пациента в год.

Качество жизни

В исследовании UC-II лечение адалимумабом привело к улучшению показателей по опроснику, посвященному воспалительному заболеванию кишечника (IBDQ).

Иммуногенность

Образование антител против адалимумаба связано с повышенным клиренсом и снижением эффективности адалимумаба. Нет очевидной корреляции между наличием антител против адалимумаба и возникновением нежелательных явлений.

Пациенты в исследованиях ревматоидного артрита проходили скрининг на наличие антител к адалимумабу через различные промежутки времени в течение периода от 6 до 12 месяцев. В основных клинических исследованиях антитела к адалимумабу были обнаружены у 5,5% (58/1053) пациентов, получавших адалимумаб, по сравнению с 0,5% (2/370) пациентов, получавших плацебо. У пациентов, не получавших одновременно метотрексат, частота составила 12,4% по сравнению с 0,6%, когда адалимумаб применялся в комбинации с метотрексатом.

У пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте 4-17 лет антитела против адалимумаба были выявлены у 15,8% пациентов (27/171), получавших адалимумаб. У пациентов, не получавших метотрексат с Хумирой, частота составила 25,6% (22/86) по сравнению с 5,9% (5/85), когда адалимумаб применялся в комбинации с метотрексатом.

У пациентов с энтезит-ассоциированным артритом антитела против адалимумаба были выявлены у 10,9% (5/46) пациентов, получавших адалимумаб. У пациентов, не получавших метотрексат одновременно с Хумирой, частота составила 13,6% (3/22) по сравнению с 8,3% (2/24), когда адалимумаб применялся в комбинации с метотрексатом.

У пациентов с псориатическим артритом антитела против адалимумаба были идентифицированы у 38 из 376 пациентов (10%), получавших адалимумаб. У пациентов, не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, частота составила 13,5% (24/178 пациентов) по сравнению с 7% (14 из 198 пациентов), когда адалимумаб применялся в комбинации с метотрексатом.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом антитела против адалимумаба были выявлены у 17/204 пациентов (8,3%), получавших адалимумаб. У пациентов, не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, частота составила 16/185 (8,6%) по сравнению с 1/19 (5,3%), когда адалимумаб применялся в комбинации с метотрексатом.

У пациентов с болезнью Крона антитела против адалимумаба были выявлены у 7 из 269 пациентов (2,6%) и у 19 из 487 пациентов у пациентов с язвенным колитом.

У пациентов с псориазом антитела против адалимумаба были идентифицированы у 77/920 (8,4%) субъектов, получавших только адалимуман.

У пациентов с бляшечным псориазом, получавших длительную монотерапию адалимумабом, которые участвовали в исследовании отмены и повторного лечения, частота положительных антител к адалимумабу после возобновления лечения (11 случаев из 482 субъектов, 2,3%) была аналогична таковой. наблюдалось до отмены препарата (11 случаев из 590 субъектов, 1,9%).

Поскольку тесты на иммуногенность специфичны для продукта, сравнение количества антител с другими продуктами нецелесообразно.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности предоставлять результаты исследований, проведенных с Humira во всех подгруппах педиатрической популяции при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите, информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2.

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований, проведенных с Humira в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при язвенном колите, см. Раздел 4.2 для получения информации о педиатрическом применении.

05.2 Фармакокинетические свойства

Поглощение и распределение

После подкожного введения однократной дозы 40 мг абсорбция и распределение адалимумаба были медленными, с пиковой концентрацией в сыворотке крови примерно через 5 дней после введения.Средняя абсолютная биодоступность адалимумаба в трех исследованиях после однократной подкожной дозы 40 мг составила 64 %. После однократного внутривенного введения доз от 0,25 до 10 мг / кг концентрации были пропорциональны дозе. После доз 0,5 мг / кг (≈40 мг) клиренс составлял от 11 до 15 мл / час, объем распределения (Vss) варьировался. от 5 до 6 литров, а средний период полувыведения заключительной фазы составлял примерно две недели. Концентрации адалимумаба в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом варьировались от 31 до 96% от концентрации в сыворотке крови.

После подкожного введения 40 мг адалимумаба каждые две недели взрослым пациентам с ревматоидным артритом (РА) минимальные концентрации в среднем составили примерно 5 мкг / мл (без сопутствующей терапии метотрексатом) и 8–9 мкг / мл (в сочетании с метотрексатом). сывороточные уровни адалимумаба в равновесии после подкожных доз 20, 40 и 80 мг каждые 2 недели или еженедельно увеличиваются почти дозозависимым образом.

После введения адалимумаба 24 мг / м2 (максимум 40 мг) подкожно каждые две недели пациентам в возрасте от 4 до 17 лет с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) средняя минимальная концентрация адалимумаба в сыворотке крови (значения, измеренные от с 20 по 48 неделю) составляла 5,6 ± 5,6 мкг / мл (102% CV) с адалимумабом без одновременного применения метотрексата и 10,9 ± 5,2 мкг / мл (47,7% CV) с одновременным введением метотрексата.

У пациентов с полиартикулярным ЮИА в возрасте от 2 до 2 лет средняя минимальная равновесная концентрация адалимумаба в сыворотке крови составляла 6,0 ± 6,1 мкг / мл (101% CV) с адалимумабом без одновременного применения метотрексата и 7,9 ± 5,6 мкг / мл (71,2% CV). при одновременном применении с метотрексатом.

После подкожного введения 24 мг / м2 (максимум 40 мг) каждые две недели пациентам в возрасте от 6 до 17 лет с энтезит-ассоциированным артритом средние минимальные концентрации адалимумаба в сыворотке крови на стадии устойчивого состояния (измеренные значения на 24 неделе) составляли 8,8 ± 6,6 мкг / мл при приеме адалимумаба без одновременного применения метотрексата и 11,8 ± 4,3 мкг / мл при одновременном приеме с метотрексатом.

Было обнаружено, что у пациентов с псориазом минимальная концентрация в среднем составляла примерно 5 мкг / мл во время лечения дозой адалимумаба 40 мг, вводимой каждые две недели в качестве монотерапии.

У пациентов с болезнью Крона нагрузочная доза Humira 80 мг на 0-й неделе, а затем Humira 40 мг на 2-й неделе позволила достичь минимальных концентраций адалимумаба в сыворотке на уровне примерно 5,5 мкг / мл в течение индукционного периода. Нагрузочная доза Humira 160 мг на 0-й неделе, а затем Humira 80 мг на 2-й неделе позволила достичь минимальных концентраций адалимумаба в сыворотке около 12 мкг / мл в течение индукционного периода. Средние равновесные уровни примерно 7 мкг / мл наблюдались у пациентов с болезнью Крона, которые получали поддерживающую дозу 40 мг Хумира каждые две недели.

У педиатрических пациентов с умеренной и тяжелой БК индукционная доза открытого адалимумаба составляла 160/80 мг или 80/40 мг на 0-й и 2-й неделях соответственно, в зависимости от пороговой массы тела на уровне 40 кг. На 4-й неделе пациенты были рандомизированы 1: 1 в зависимости от массы тела в группу лечения либо стандартной дозой (40/20 мг каждые две недели), либо низкой дозой (20/10 мг каждые две недели). Средние (± SD) концентрации адалимумаба в сыворотке крови, достигнутые на 4-й неделе, составили 15,7 ± 6,6 мкг / мл для пациентов ≥ 40 кг (160/80 мг) и 10,6 ± 6,1 мкг / мл для субъектов.

Для пациентов, продолжающих рандомизированную терапию, средние (± SD) минимальные концентрации адалимумаба на 52 неделе составляли 9,5 ± 5,6 мкг / мл для группы стандартной дозы и 3,5 ± 2,2 мкг / мл для группы низкой дозы. Средние минимальные концентрации поддерживались у пациентов, которые продолжали получать лечение адалимумабом каждые две недели в течение 52 недель. Для пациентов, которые увеличили дозу с режима приема каждые две недели до одной недели ≤ средние (± стандартное отклонение) сывороточные концентрации адалимумаба на 52 неделе составляли 15,3 ± 11,4 мкг / мл (40/20 мг, в неделю) и 6,7 ± 3,5 мкг / мл (20/10 мг, в неделю).

У пациентов с язвенным колитом нагрузочная доза 160 мг Хумира на 0-й неделе, а затем 80 мг Хумиры на 2-й неделе позволила достичь минимальной концентрации адалимумаба примерно 12 мкг / мл в течение периода индукции. Средние равновесные уровни примерно 8 мкг / мл наблюдались у пациентов с язвенным колитом, которые получали поддерживающую дозу Humira 40 мг каждые две недели.

Устранение

Популяционный фармакокинетический анализ выборки из более чем 1300 пациентов с РА показал тенденцию к явному увеличению клиренса адалимумаба по мере увеличения массы тела. После поправки на массу тела, гендерные и возрастные различия оказали минимальное влияние на клиренс адалимумаба. Уровни сыворотки свободный адалимумаб (не связанный с антителами против адалимумаба - ААА) был ниже у пациентов с измеримыми титрами ААА.Умира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью или печеночной недостаточностью.

Печеночная или почечная недостаточность

Хумира не изучался у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

05.3 Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии особой опасности для человека на основании исследований токсичности однократной дозы ≤ токсичности многократных доз и генотоксичности.

Исследование токсичности эмбрионально-плодного / перинатального развития было проведено на киномологических обезьянах в дозах 0, 30 и 100 мг / кг (9-17 обезьян / группа); это исследование не выявило вреда для плода, вызванного адалимумабом. Тесты на канцерогенность и стандартные оценки фертильности и постнатальной токсичности не проводились из-за отсутствия подходящих моделей антител с ограниченной перекрестной реактивностью к TNF у грызунов и развития нейтрализующих антител у грызунов.

06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

06.1 Вспомогательные вещества

Маннитол

Моногидрат лимонной кислоты

Цитрат натрия

Дигидрат одноосновного фосфата натрия

Дигидрат динатрия фосфата

Натрия хлорид

Полисорбат 80

Гидроксид натрия

Вода для инъекций.

06.2 Несовместимость

При отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

06.3 Срок действия

24 месяца

06.4 Особые меры предосторожности при хранении

Хранить в холодильнике (2-8 ° C). Не мерзни. Храните предварительно заполненную ручку в картонной коробке, чтобы защитить лекарство от света.

Одну ручку Humira можно хранить при температуре до 25 ° C в течение не более 14 дней. Ручку следует защищать от света и выбрасывать, если она не используется в течение 14 дней.

06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки

Раствор для инъекций Humira 40 мг содержится в предварительно заполненных одноразовых ручках, готовых для использования пациентом, содержащих предварительно заполненный шприц.Шприц внутри ручки представляет собой стекло типа I с поршнем (бромбутилкаучук) и иглой с колпачком (термопластик). эластомер).

Упаковка:

• 1 предварительно заполненная ручка с 1 спиртовой салфеткой в ​​блистере.

• 2 предварительно заполненных ручки, каждая с 1 спиртовой салфеткой, в блистере.

• 4 предварительно заполненных ручки, каждая с 1 спиртовой салфеткой в ​​блистере.

• 6 предварительно заполненных ручек по 1 спиртовой салфетке в блистере.

Не все размеры упаковки могут быть проданы.

06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению

Раствор для инъекций Хумира 40 мг не содержит консервантов. Неиспользованные лекарства и отходы от этого лекарства должны быть утилизированы в соответствии с местными правилами.

07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4XE

Соединенное Королевство

08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ

EU / 1/03/256/0071 предварительно заполненная ручка 0,8 мл + 1 буфер

035946072 / E

EU / 1/03/256/0082 предварительно заполненные ручки 0,8 мл + 2 подушечки

035946084 / E

EU / 1/03/256/0094 предварительно заполненные ручки 0,8 мл + 4 подушечки

035946096 / E

EU / 1/03/256/0106 предварительно заполненные ручки 0,8 мл + 6 тампонов

035946108 / E

09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Дата первого разрешения: 8 сентября 2003 г.

Дата последнего обновления: 8 сентября 2008 г.

10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

09/2014

11.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ - ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ДОЗИМЕТРИИ ВНУТРЕННЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ

12.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПОДРОБНЫЕ ИНСТРУКЦИИ ПО ЧРЕЗВЫЧАЙНОЙ ПОДГОТОВКЕ И КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА