Активные ингредиенты: бевацизумаб
Концентрат Авастина 25 мг / мл для приготовления раствора для инфузий
Почему используется Авастин? Для чего это?
Авастин содержит активное вещество бевацизумаб, гуманизированное моноклональное антитело (в общем, антитела - это тип белка, который обычно вырабатывается иммунной системой, чтобы помочь организму защитить себя от инфекций и рака).
Бевацизумаб избирательно связывается с белком, который называется «фактор роста эндотелия сосудов человека» (VEGF), который присутствует на слизистой оболочке кровеносных и лимфатических сосудов. Белок VEGF определяет рост кровеносных сосудов внутри опухоли; эти кровеносные сосуды снабжают опухоль питательными веществами и кислородом. Как только бевацизумаб связывается с VEGF, рост опухоли предотвращается путем блокирования развития кровеносных сосудов, которые поставляют в опухоль питательные вещества и кислород. Авастин - это лекарство, используемое для лечения взрослых пациентов с запущенным раком толстой или прямой кишки. Авастин будет назначаться в сочетании с химиотерапевтическим лечением, содержащим лекарство на основе фторпиримидина.
Авастин также используется для лечения взрослых пациентов с метастатическим раком груди. Пациентам с этим типом рака Авастин будет назначаться по схеме химиотерапии на основе паклитаксела или капецитабина.
Авастин также используется для лечения взрослых пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легкого. Авастин будет назначаться вместе с химиотерапией на основе платины.
Авастин также используется для лечения взрослых пациентов с запущенным раком почки. Пациентам с этим типом рака Авастин будет назначаться с другим типом лекарства, называемым интерфероном.
Авастин также используется для лечения взрослых пациентов с эпителиальным раком яичников, раком маточных труб или распространенным первичным раком брюшины. Пациентам с этим типом рака Авастин назначают в комбинации с карбоплатином и паклитакселом.
Авастин будет назначаться в сочетании с карбоплатином и гемцитабином при применении у взрослых пациентов с эпителиальным раком яичников, раком маточных труб или распространенным первичным раком брюшины, заболевание которых повторно проявилось по крайней мере через 6 месяцев после последнего лечения по схеме химиотерапии, содержащей: агент на основе платины.
Авастин будет назначаться в сочетании с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином при использовании у взрослых пациентов с эпителиальным раком яичников, раком маточной трубы или распространенным первичным раком брюшины, у которых заболевание повторно появилось менее чем через 6 месяцев после последнего. лечится схемой химиотерапии, содержащей агент на основе платины.
Авастин также используется для лечения взрослых пациентов с хроническим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки. Авастин будет назначаться в комбинации с паклитакселом и цисплатином или, альтернативно, паклитакселом и топотеканом пациентам, которым нельзя лечить платину.
Противопоказания Когда не следует применять Авастин
Не используйте Авастин:
- если у вас аллергия (гиперчувствительность) на бевацизумаб или любой другой ингредиент этого лекарства
- если у вас аллергия (гиперчувствительность) на продукты, полученные из клеток яичника китайского хомячка (СНО), или на другие человеческие или гуманизированные рекомбинантные антитела.
- если вы беременны.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Авастина
Перед применением Авастина посоветуйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой.
- Не исключено, что Авастин может увеличить риск развития перфораций в стенке кишечника. Если у вас есть заболевания, вызывающие воспаление в брюшной полости (например, дивертикулит, язва желудка, колит, связанный с химиотерапией), обсудите это со своим врачом.
- Авастин может увеличить риск развития аномального соединения или перехода между двумя органами или сосудами. Наличие стойкого, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки может привести к повышенному риску развития связей между влагалищем и любым отделом желудочно-кишечного тракта.
- Это лекарство может увеличить риск кровотечения или увеличить риск проблем с заживлением ран после операции. Если вам предстоит операция, если вы перенесли серьезную операцию в течение последних 28 дней или если у вас есть хирургическая рана, которая еще не зажила, вам не следует принимать это лекарство.
- Авастин может увеличить риск развития серьезных инфекций кожи или более глубоких слоев кожи, особенно если у вас есть перфорация в стенке кишечника или проблемы с заживлением ран.
- Авастин может увеличить частоту возникновения высокого кровяного давления. Если у вас высокое кровяное давление, которое не контролируется лекарствами от кровяного давления, обсудите это со своим врачом. Важно убедиться, что ваше кровяное давление находится под контролем, прежде чем начинать лечение препаратом Авастин.
- Это лекарство увеличивает риск наличия белка в моче, особенно если у вас уже высокое кровяное давление.
- Риск развития тромбов в артериях (тип кровеносных сосудов) может возрасти, если вы старше 65 лет, страдаете диабетом и ранее уже имели сгустки крови в артериях. Поговорите со своим врачом, потому что сгустки крови могут привести к сердечным приступам и инсультам.
- Авастин также может увеличить риск образования тромбов в венах (тип кровеносных сосудов).
- Это лекарство может вызвать кровотечение, особенно кровотечение, связанное с опухолью. Проконсультируйтесь с врачом, если у вас или других членов семьи есть склонность к проблемам со свертыванием крови или если вы по какой-либо причине принимаете разжижающие кровь лекарства.
- Возможно, Авастин может вызвать кровотечение в головном мозге и вокруг него. Если у вас метастатическое поражение головного мозга, обратитесь к врачу.
- Возможно, что Авастин может увеличить риск кровотечения в легких, включая кровь при кашле или слюне. Обсудите со своим врачом, замечали ли вы эти события в прошлом.
- Авастин может увеличить риск развития сердечной недостаточности. Вашему врачу важно знать, получали ли вы ранее антрациклины (например, доксорубицин, особый вид химиотерапии, используемый для лечения некоторых видов рака) или лучевую терапию грудной клетки. Или если у вас есть сердце. болезнь.
- Это лекарство может вызывать инфекции и снижение количества нейтрофилов (тип клеток крови, важных для защиты от бактерий).
- Возможно, что Авастин может вызвать гиперчувствительность и / или реакции на инфузию (реакции, связанные с инъекцией лекарства). Сообщите своему врачу, фармацевту или медсестре, если у вас уже были какие-либо проблемы после инъекций, такие как головокружение / обморок, отсутствие дыхание, отек или сыпь.
- Редкий неврологический побочный эффект, называемый синдромом задней обратимой энцефалопатии, был связан с лечением Авастином. Если у вас есть головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания или судороги с повышенным артериальным давлением или без него, обратитесь к врачу.
Поговорите со своим врачом, даже если вышеупомянутое случалось только в прошлом.
Перед началом лечения Авастином или во время лечения Авастином:
- если у вас была или есть боль во рту, зубах и / или челюсти, или отек или воспаление во рту, или онемение или тяжесть в челюсти, или выпадение зуба, немедленно сообщите об этом своему врачу и стоматологу;
- если вам предстоит пройти инвазивное стоматологическое лечение или стоматологическую операцию, сообщите стоматологу, что вы лечитесь с помощью Авастина, особенно если вы делали или получаете инъекцию бисфосфоната. Ваш врач или стоматолог могут посоветовать вам пройти стоматологический осмотр. план перед началом лечения Авастином.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Авастина
Сообщите своему врачу, фармацевту или медсестре, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Комбинация Авастина с другим лекарством, называемым малатом сунитиниба (назначается при раке почек и желудочно-кишечного тракта), может вызвать серьезные побочные эффекты. Поговорите со своим врачом, чтобы убедиться, что вы не комбинируете эти лекарства.
Сообщите своему врачу, если вы используете терапию на основе платины или таксана для лечения метастатического рака легких или рака груди. Эти методы лечения в сочетании с Авастином могут увеличить риск серьезных побочных эффектов.
Сообщите своему врачу, если вы недавно получали или получаете лучевую терапию.
Предупреждения Важно знать, что:
Дети и подростки
Терапия Авастином не рекомендуется детям и подросткам младше 18 лет, поскольку ни безопасность, ни польза для этой популяции пациентов не установлены.
Не давайте Авастин детям в возрасте от 3 до 18 лет со злокачественными опухолями головного и спинного мозга, которые быстро растут и развиваются через ткани головного мозга после неудачного лечения (рецидив или прогрессирующая глиома высокой степени), поскольку два ограниченных исследования показали неэффективность при этих типах опухоли.
Беременность, кормление грудью и фертильность
Если вы беременны, вам не следует использовать Авастин. Авастин может нанести вред нерожденному ребенку, поскольку он может остановить образование новых кровеносных сосудов. Ваш врач посоветует вам использовать адекватные меры контрацепции во время терапии Авастином и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы Авастина.
Если вы беременны, если вы подозреваете, что беременны во время приема этого лекарства, или планируете забеременеть в ближайшем будущем, немедленно обратитесь к врачу.
Вы не должны кормить ребенка грудью во время приема Авастина и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы Авастина, поскольку Авастин может помешать росту и развитию вашего ребенка.
Авастин может снизить женскую фертильность. Проконсультируйтесь с врачом для получения дополнительной информации.
Прежде чем принимать какое-либо лекарство, посоветуйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой.
Вождение и использование машин
Не было показано, что Авастин снижает способность управлять автомобилем или пользоваться какими-либо инструментами или механизмами. Однако при приеме Авастина сообщалось о сонливости и обмороках. Если вы испытываете симптомы, влияющие на ваше зрение, концентрацию внимания или вашу способность реагировать, не садитесь за руль и не работайте с механизмами до тех пор, пока симптомы не исчезнут.
Доза, способ и время приема Как применять Авастин: Дозировка
Дозировка и частота приема
Необходимая доза Авастина зависит от веса вашего тела и типа рака, который лечится. Рекомендуемая доза составляет 5 мг, 7,5 мг, 10 мг или 15 мг на килограмм массы тела.Ваш врач назначит вам Авастин в подходящей для вас дозе. Лечение Авастином будет проводиться каждые 2–3 недели. Количество полученных инфузий будет зависеть от вашей реакции на лечение; однако вы должны продолжать лечение до тех пор, пока Авастин не перестанет останавливать рост опухоли. Ваш врач не будет с вами разговаривать.
Способ и способ введения
Авастин - это концентрат для приготовления раствора для инфузий. В зависимости от назначенной вам дозы, перед применением часть содержимого флакона Авастина или весь флакон будет разбавлен раствором хлорида натрия. Ваш врач или медсестра / медбрат введут вам этот разбавленный раствор Авастина в виде внутривенной инфузии (капельно в вену). Первый настой длится более 90 минут. Если это хорошо переносится, второй настой можно давать более 60 минут. Последующие инфузии могут длиться более 30 минут.
Прием Авастина следует временно прервать.
- если у вас развиваются серьезные проблемы с высоким кровяным давлением, которые требуют лечения лекарствами для контроля вашего кровяного давления,
- если у вас возникли проблемы с заживлением ран после операции,
- если вам предстоит «операция».
Прием Авастина необходимо полностью прекратить при возникновении любой из следующих проблем:
- сильное высокое кровяное давление, которое невозможно контролировать с помощью подходящих лекарств, или внезапное и сильное повышение кровяного давления,
- наличие белка в моче, связанное с отеками (опухолью тела),
- перфорация кишечной стенки,
- ненормальное соединение или проход между трахеей и пищеводом, внутренними органами и кожей, влагалищем и любым участком желудочно-кишечного тракта или между другими тканями, которые обычно не связаны (свищ), и которые врач считает серьезными,
- тяжелые инфекции кожи или более глубоких слоев кожи,
- тромбы в артериях,
- тромбы в сосудах легких,
- сильное кровотечение любого вида.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Авастина
Если назначено слишком много Авастина
- Может возникнуть сильная головная боль. В этом случае немедленно обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.
Если вы забыли принять дозу Авастина
- Ваш врач решит, когда вам лучше всего принять следующую дозу Авастина. Обсудите это со своим врачом.
Если вы перестанете принимать Авастин
Прекращение лечения Авастином может остановить действие, сдерживающее рост опухоли. Не прекращайте прием Авастина, пока не поговорите со своим врачом.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Авастина
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке.
Перечисленные ниже побочные эффекты наблюдались у пациентов, получавших Авастин в сочетании с химиотерапией. Это не означает, что эти побочные эффекты обязательно были вызваны Авастином.
Аллергические реакции
Если у вас возникла аллергическая реакция, немедленно сообщите об этом своему врачу или медицинскому персоналу. Признаки могут включать: затрудненное дыхание или боль в груди. Также может наблюдаться покраснение кожи, покраснение или сыпь, озноб и тряска, тошнота (тошнота) или рвота.
Если вы испытываете какие-либо из описанных ниже побочных эффектов, немедленно обратитесь за помощью.
К серьезным побочным эффектам, которые могут быть очень частыми (затрагивать более 1 из 10 пациентов), относятся:
- высокое кровяное давление,
- чувство онемения или покалывания в руках или ногах,
- уменьшение количества клеток крови, включая лейкоциты, которые действуют против инфекций (это может сопровождаться лихорадкой), а также клеток, которые способствуют свертыванию крови,
- чувство слабости и упадка сил,
- усталость,
- диарея, тошнота, рвота и боли в животе.
Серьезные побочные эффекты, которые могут быть обычными (затрагивает от 1 до 10 пользователей из 100), включают:
- перфорация кишечника,
- кровотечение, в том числе кровотечение в легкие у пациентов с немелкоклеточным раком легкого,
- артерии заблокированы тромбом,
- вены заблокированы тромбом,
- легочные кровеносные сосуды заблокированы тромбом,
- вены ног заблокированы тромбом,
- сердечная недостаточность,
- проблемы с заживлением ран после операции,
- покраснение, шелушение, болезненность, боль или образование волдырей на пальцах или стопах,
- уменьшение количества эритроцитов,
- недостаток энергии,
- желудочно-кишечные расстройства,
- мышечные и суставные боли, мышечная слабость,
- сухость во рту, связанная с жаждой и / или уменьшенной или темной мочой,
- воспаление слизистой оболочки полости рта, кишечника, легких и дыхательных путей, репродуктивных и мочевыводящих путей,
- язвы во рту и пищеводе, которые могут вызывать боль и затруднения при глотании,
- боль, включая головную боль, боль в спине и боль в области таза и ануса,
- локализованные абсцессы,
- инфекция, и особенно инфекция в крови или мочевом пузыре,
- снижение кровоснабжения мозга или инсульт,
- сонливость,
- кровотечение из носа,
- учащение пульса (пульса),
- кишечная непроходимость,
- аномальные анализы мочи (наличие белка в моче),
- одышка или снижение уровня кислорода в крови,
- инфекции кожи или более глубоких слоев кожи,
- свищи: аномальное трубчатое соединение между внутренними органами и кожей или другими тканями, которые обычно не связаны друг с другом, включая соединения между влагалищем и желудочно-кишечным трактом у пациентов с раком шейки матки.
К серьезным побочным эффектам неизвестной частоты (частота не может быть определена на основе имеющихся данных) относятся:
- тяжелые инфекции кожи или более глубоких слоев кожи, особенно если у вас были перфорации в стенке кишечника или проблемы с заживлением ран,
- аллергические реакции (признаки могут включать затрудненное дыхание, покраснение лица, сыпь, низкое или высокое кровяное давление, низкий уровень кислорода в крови, боль в груди или тошноту / рвоту),
- неблагоприятное влияние на способность женщин иметь детей (дальнейшие рекомендации см. в следующих абзацах списка побочных эффектов),
- состояние головного мозга с такими симптомами, как судороги (припадки), головная боль, спутанность сознания и изменения зрения (синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)),
- симптомы, указывающие на изменения нормальной функции мозга (головная боль, нарушения зрения, спутанность сознания или судороги) и высокое кровяное давление,
- закупорка мелких кровеносных сосудов в почке,
- «аномально высокое кровяное давление в сосудах легких, из-за которого правая сторона сердца работает тяжелее, чем обычно,
- перфорация хрящевой стенки, разделяющей ноздри,
- перфорация желудка или кишечника,
- открытая рана или перфорация слизистой оболочки желудка или тонкой кишки (признаки могут включать боль в животе, вздутие живота, черный дегтеобразный стул, кровь в стуле или кровь в рвоте),
- кровотечение из нижнего отдела толстой кишки,
- травма десны с обнажением незаживающей кости челюсти, что может быть связано с болью и воспалением окружающей ткани (см. следующие параграфы в списке нежелательных эффектов для получения дополнительных рекомендаций),
- перфорация желчного пузыря (симптомы и признаки могут включать боль в животе, лихорадку и тошноту / рвоту).
Если вы испытываете какие-либо из описанных ниже побочных эффектов, как можно скорее обратитесь за помощью.
Очень частые побочные эффекты (у более чем 1 из 10 пациентов), которые не были тяжелыми, включают:
- запор,
- потеря аппетита,
- высокая температура,
- проблемы с глазами (в том числе повышенное слезотечение),
- речевые изменения,
- измененное чувство вкуса,
- насморк,
- сухость кожи, шелушение и воспаление кожи, изменение цвета кожи,
- потеря массы тела.
Общие побочные эффекты (затрагивает от 1 до 10 пользователей из 100), которые не были серьезными, включают:
- изменение голоса и охриплость.
Пациенты старше 65 лет имеют повышенный риск возникновения следующих побочных эффектов:
- сгустки крови в артериях, которые могут привести к инсульту или сердечному приступу
- уменьшение количества лейкоцитов и клеток, способствующих свертыванию крови,
- понос,
- чувство недомогания,
- Головная боль,
- чувство усталости,
- высокое кровяное давление.
Авастин также может вызывать изменения в результатах лабораторных исследований, назначенных вашим врачом. К ним относятся: снижение количества лейкоцитов, особенно нейтрофилов (типа лейкоцитов, которые помогают защитить от инфекции) в крови, наличие белка в моче, снижение уровня калия, натрия или фосфора ( минерал) в крови, повышенный уровень сахара в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы (фермента) в крови, снижение гемоглобина (содержится в красных кровяных тельцах и переносит кислород), что может быть серьезным.
Боль во рту, зубах и / или челюсти, отек или волдыри во рту, онемение или чувство тяжести в челюсти или расшатывание зуба. Это могут быть признаки и симптомы повреждения костей челюсти (остеонекроза). Немедленно сообщите своему врачу и стоматологу, если у вас возникнут какие-либо из этих симптомов.
Женщины в пременопаузе (женщины с менструальным циклом) могут заметить нерегулярные менструальные циклы, отсутствие менструации и могут иметь негативные последствия для фертильности. Если вы планируете завести детей, вам следует обсудить это со своим врачом перед началом лечения.
Авастин был разработан и произведен для лечения рака путем внутривенной инъекции.
Он не разрабатывался и не производился для введения в глаза.
Таким образом, использование этого способа введения не разрешено. Когда Авастин вводится непосредственно в глаз (использование не одобрено), могут возникнуть следующие побочные эффекты:
- инфекция или воспаление глазного яблока,
- покраснение глаза, появление частиц или плавающих точек в поле зрения («летающие мухи»), боль в глазу,
- вспышки света и «летающие мухи», прогрессирующие до потери части поля зрения,
- повышенное давление в глазу,
- глазное кровотечение.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас возникнут какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не указанные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V.
Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на этикетке упаковки и флакона после аббревиатуры EXP. Срок годности относится к последнему дню месяца.
Хранить в холодильнике (2-8 ° C).
Не мерзни
Храните флакон во внешней картонной упаковке, чтобы защитить лекарство от света.
Инфузионные растворы следует использовать сразу после разбавления. Не используйте Авастин, если вы заметили какие-либо твердые частицы или изменения цвета перед приемом.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Содержимое упаковки и прочая информация
Что содержит Авастин
- Действующее вещество - бевацизумаб.
Каждый мл концентрата содержит 25 мг бевацизумаба, что соответствует 1,4–16,5 мг / мл при рекомендованном разбавлении.
Каждый флакон объемом 4 мл содержит 100 мг бевацизумаба, что соответствует 1,4 мг / мл при рекомендованном разбавлении.
Каждый флакон объемом 16 мл содержит 400 мг бевацизумаба, что соответствует 16,5 мг / мл при рекомендованном разбавлении.
- Другие ингредиенты: дигидрат трегалозы, фосфат натрия, полисорбат 20 и вода для инъекций.
Как выглядит Авастин и что содержится в упаковке
Авастин - это концентрат для приготовления раствора для инфузий. Концентрат представляет собой прозрачную жидкость от бесцветного до светло-коричневого цвета в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой. Каждый флакон содержит 100 мг бевацизумаба в 4 мл раствора или 400 мг бевацизумаба в 16 мл раствора. Каждая упаковка Авастина содержит один флакон.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
АВАСТИН 25 мг / мл КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИИ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждый мл концентрата содержит 25 мг бевацизумаба *.
Каждый флакон объемом 4 мл содержит 100 мг бевацизумаба.
Каждый флакон объемом 16 мл содержит 400 мг бевацизумаба.
Для получения информации о разбавлении и других рекомендациях по обращению см. Раздел 6.6.
* Бевацизумаб - гуманизированное моноклональное антитело, полученное методом рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомячка.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветной до светло-коричневого цвета.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Бевацизумаб в сочетании с химиотерапией на основе фторпиримидина показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим раком толстой и прямой кишки.
Бевацизумаб в комбинации с паклитакселом показан в качестве первой линии лечения взрослых пациентов с метастатическим раком молочной железы. Для получения дополнительной информации о статусе рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), пожалуйста, обратитесь к разделу 5.1.
Бевацизумаб в комбинации с капецитабином показан в качестве первой линии лечения взрослых пациентов с метастатическим раком молочной железы, для которых терапия другими режимами химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, не считается подходящей. Пациенты, получавшие адъювантную терапию таксаном или антрациклином в течение предыдущих 12 месяцев, не должны получать лечение Авастином в комбинации с капецитабином. Для получения дополнительной информации о статусе HER2, пожалуйста, обратитесь к разделу 5.1.
Бевацизумаб в качестве дополнения к химиотерапии на основе платины показан для лечения первой линии взрослых пациентов с неоперабельным, запущенным, метастатическим или рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого с преимущественно неплоскоклеточной гистологией.
Бевацизумаб в комбинации с интерфероном альфа-2а показан в качестве первой линии лечения взрослых пациентов с запущенной и / или метастатической почечно-клеточной карциномой.
Бевацизумаб в комбинации с карбоплатином и паклитакселом показан для лечения первой линии эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или распространенного первичного рака брюшины (стадии III B, III C и IV, согласно Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO )) у взрослых пациентов.
Бевацизумаб в комбинации с карбоплатином и гемцитабином показан для лечения взрослых пациентов с первым рецидивом эпителиального рака яичников, раком маточных труб или первичным раком брюшины, чувствительным к платине, которые не получали предшествующую терапию бевацизумабом или другими ингибиторами факторов. Рост эндотелия сосудов фактор (VEGF) или другие агенты, направленные на рецептор VEGF.
Бевацизумаб в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином показан для лечения взрослых пациентов с рецидивом эпителиального рака яичников, раком маточных труб или платинорезистентным первичным раком брюшины, которые получили не более двух курсов химиотерапии и не получали предшествующая терапия бевацизумабом или другими ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) или другими нацеленными на рецепторы VEGF агентами (см. раздел 5.1).
Бевацизумаб в комбинации с паклитакселом и цисплатином или, альтернативно, паклитакселом и топотеканом у женщин, которые не могут лечиться платиной, показан для лечения взрослых пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (см. Раздел 5.1).
04.2 Дозировка и способ применения
Авастин должен назначаться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Дозировка
Метастатический рак толстой и прямой кишки (mCRC)
Рекомендуемая доза Авастина для внутривенного вливания составляет 5 мг / кг или 10 мг / кг массы тела однократно. каждые 2 неделиили 7,5 мг / кг или 15 мг / кг массы тела однократно каждые 3 недели.
Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемой токсичности.
Метастатический рак молочной железы (mBC)
Рекомендуемая доза Авастина составляет 10 мг / кг массы тела один раз в 2 недели или 15 мг / кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемой токсичности.
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
Авастин назначается в качестве дополнения к химиотерапии на основе платины до 6 циклов лечения, после чего применяется только Авастин до прогрессирования заболевания.
Рекомендуемая доза Авастина составляет 7,5 мг / кг или 15 мг / кг массы тела, вводимая каждые 3 недели путем внутривенной инфузии.
Клиническая эффективность была продемонстрирована у пациентов с НМРЛ при дозах 7,5 мг / кг и 15 мг / кг (см. Раздел 5.1).
Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемой токсичности.
Распространенная и / или метастатическая почечно-клеточная карцинома (мПКР)
Рекомендуемая доза Авастина составляет 10 мг / кг массы тела, которую следует вводить каждые 2 недели путем внутривенной инфузии.
Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемой токсичности.
Эпителиальный рак яичников, рак маточной трубы и первичный рак брюшины
Передовое лечение: Авастин назначается в дополнение к карбоплатину и паклитакселу до 6 циклов лечения с последующим приемом одного Авастина для продолжения до прогрессирования заболевания или до 15 месяцев или до появления неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что произойдет раньше.
Рекомендуемая доза Авастина составляет 15 мг / кг массы тела и вводится каждые 3 недели путем внутривенной инфузии.
Лечение рецидива платиночувствительной болезни: Авастин назначается в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение 6 циклов, максимум до 10 циклов, с последующим приемом только Авастина до прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза Авастина составляет 15 мг / кг массы тела и вводится каждые 3 недели путем внутривенной инфузии.
Лечение рецидива платинорезистентной болезни : Авастин назначается в комбинации с одним из следующих агентов: паклитакселом, топотеканом (вводится каждую неделю) или пегилированным липосомальным доксорубицином. Рекомендуемая доза Авастина составляет 10 мг / кг массы тела и вводится каждые 2 недели путем внутривенной инфузии. Если Авастин назначается в комбинации с топотеканом (вводится в дни 1–5, каждые 3 недели), рекомендуемая доза Авастина составляет 15 мг / кг массы тела, вводимая каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности (см. Раздел 5.1, исследование MO22224).
Рак шейки матки
Авастин назначается в сочетании с одной из следующих схем химиотерапии: паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом.
Рекомендуемая доза Авастина составляет 15 мг / кг массы тела и вводится каждые 3 недели путем внутривенной инфузии.
Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования основного заболевания или появления неприемлемой токсичности (см. Раздел 5.1).
Конкретные группы пациентов
Пожилые пациенты: У пациентов пожилого возраста коррекции дозы Авастина не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью: безопасность и эффективность у пациентов с почечной недостаточностью не изучались (см. раздел 5.2).
Пациенты с печеночной недостаточностью: безопасность и эффективность у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались (см. раздел 5.2).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлены. Соответствующего применения бевацизумаба в педиатрической популяции в рамках лицензированных показаний нет. Доступные в настоящее время данные описаны в разделах 5.1, 5.2 и 5.3., Но рекомендации по дозировке отсутствуют. быть сделано.
Авастин не следует назначать детям в возрасте от 3 до 18 лет с рецидивом или прогрессированием глиомы высокой степени злокачественности из-за соображений эффективности (см. Раздел 5.1, где приведены результаты исследований на педиатрических пациентах).
Снижение дозы, связанное с побочными реакциями, не рекомендуется. По показаниям терапию следует прекратить или временно приостановить, как описано в разделе 4.4.
Способ применения
Начальную дозу следует вводить в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Если первая настойка переносится хорошо, вторую можно давать более 60 минут. Если 60-минутная инфузия переносится хорошо, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.
Его нельзя вводить путем быстрой внутривенной инфузии или внутривенного болюса.
Меры предосторожности, которые необходимо предпринять перед обращением с лекарственным средством или его введением.
Инструкции по разведению лекарственного средства перед введением см. В разделе 6.6. Настои Авастина нельзя вводить или смешивать с растворами глюкозы. Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме упомянутых в разделе 6.6.
04.3 Противопоказания
• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Повышенная чувствительность к продуктам клеток яичника китайского хомячка (СНО) или другим человеческим или гуманизированным рекомбинантным антителам.
• Беременность (см. Раздел 4.6).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Чтобы улучшить отслеживаемость биологических лекарственных препаратов, торговое наименование вводимого продукта должно быть четко записано (или указано) в медицинской карте пациента.
Перфорация и свищи желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (см. раздел 4.8)
Пациенты могут подвергаться повышенному риску развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря во время лечения Авастином. У пациентов с метастатической карциномой толстой или прямой кишки интраабдоминальный воспалительный процесс может быть фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов. Предыдущая лучевая терапия является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших Авастин по поводу стойкого, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, и все пациенты с перфорацией желудочно-кишечного тракта ранее подвергались облучению. У пациентов, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта, терапию следует полностью прекратить.
Вагино-желудочно-кишечные свищи в исследовании GOG-0240
Пациенты, принимающие Авастин по поводу стойкого, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут иметь повышенный риск развития свищей между влагалищем и любым отделом желудочно-кишечного тракта (вагино-желудочно-кишечные свищи). Предыдущая лучевая терапия является одним из основных факторов риска развития вагино-желудочно-кишечных свищей, и все пациенты с вагино-желудочно-кишечными свищами ранее подвергались облучению. Рецидив карциномы в ранее облученных областях является важным дополнительным фактором риска развития вагино-желудочно-кишечных свищей.
Не-желудочно-кишечные свищи (см. раздел 4.8)
Пациенты могут подвергаться повышенному риску развития свищей при лечении Авастином.
У пациентов, у которых развивается трахеопищеводный (TE) свищ или какой-либо свищ 4 степени [в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака США (NCI-CTCAE v.3)], терапию Авастином следует прекратить. Имеется ограниченная информация о продолжении использования Авастина у пациентов с другими свищами. В случае внутренних свищей, которые не развиваются в желудочно-кишечном тракте, следует рассмотреть возможность отмены Авастина.
Осложнения в процессе заживления (см. раздел 4.8)
Авастин может негативно повлиять на процесс заживления. Сообщалось о серьезных осложнениях, включая осложнения со стороны анастомоза, в процессе заживления со смертельным исходом. Терапию не следует начинать в течение как минимум 28 дней после серьезной операции или до полного заживления хирургической раны. У пациентов, у которых во время лечения возникают осложнения в процессе заживления, терапию необходимо приостановить до полного заживления рубца. В случае планового оперативного вмешательства терапию необходимо приостановить.
Случаи некротического фасциита, некоторые со смертельным исходом, у пациентов, получавших Авастин, регистрировались редко. Это состояние обычно вызвано осложнениями заживления ран, перфорацией желудочно-кишечного тракта или образованием свищей. У пациентов, у которых развивается некротический фасциит, лечение Авастином следует прекратить и незамедлительно назначить соответствующую терапию.
Гипертония (см. раздел 4.8)
Более высокая частота гипертонии наблюдалась у пациентов, принимавших Авастин. Данные клинической безопасности указывают на то, что частота возникновения артериальной гипертензии, вероятно, будет зависеть от дозы. Существовавшую ранее артериальную гипертензию следует надлежащим образом контролировать до начала лечения Авастином. Нет данных о влиянии Авастина у пациентов, у которых на момент начала терапии наблюдается неконтролируемая артериальная гипертензия. Во время терапии обычно рекомендуется мониторинг артериального давления.
В большинстве случаев артериальная гипертензия адекватно контролировалась с помощью стандартного антигипертензивного лечения, соответствующего индивидуальной ситуации пострадавшего пациента. Использование диуретиков для лечения гипертонии не рекомендуется пациентам, получающим химиотерапию на основе цисплатина. Значительная артериальная гипертензия не может адекватно контролироваться антигипертензивной терапией или если у пациента наблюдается гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия.
Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) (см. раздел 4.8)
Были редкие сообщения о пациентах, получавших Авастин, у которых наблюдались признаки и симптомы, связанные с PRES, редким неврологическим расстройством, которое может проявляться, среди прочего, следующими признаками и симптомами: судороги, головная боль, изменение психического статуса, нарушение зрения или кортикальное расстройство. слепота, связанная или не связанная с гипертонией. Диагноз PRES требует подтверждения рентгенологическим исследованием головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансной томографией (МРТ). Пациентам, испытывающим PRES, рекомендуется лечение конкретных симптомов, включая контроль артериальной гипертензии и прекращение приема Авастина. Безопасность, связанная с возобновлением терапии Авастином у пациентов, ранее перенесших PRES, неизвестна.
Протеинурия (см. раздел 4.8)
Пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе могут иметь повышенный риск развития протеинурии при лечении Авастином. Некоторые данные показывают, что протеинурия всех степеней (согласно Общим критериям терминологии для нежелательных явлений Национального института рака США [NCI-CTCAE v.3]) может быть дозозависимой. Перед началом терапии и во время нее рекомендуется контролировать протеинурию с помощью анализа мочи с тест-полосками. У пациентов, у которых развивается протеинурия 4 степени (нефротический синдром) (NCI-CTCAE v.3), терапию следует полностью прекратить.
Артериальная тромбоэмболия (см. раздел 4.8)
В клинических испытаниях частота артериальных тромбоэмболических реакций, включая случаи церебрального инсульта (ЦВА), транзиторных ишемических атак (ТИА) и инфаркта миокарда (ИМ), была выше у пациентов, получавших Авастин плюс химиотерапию, чем у пациентов, проходящих химиотерапию. в одиночестве.
Пациенты, получающие химиотерапию вместе с Авастином, с историей артериальной тромбоэмболии, диабетом или старше 65 лет, имеют повышенный риск развития артериальных тромбоэмболических реакций во время терапии. Следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов Авастином.
У пациентов с артериальными тромбоэмболическими реакциями терапию следует полностью прекратить.
Венозная тромбоэмболия (см. раздел 4.8)
Пациенты, принимающие Авастин, могут подвергаться риску венозных тромбоэмболий, включая тромбоэмболию легочной артерии.
Пациенты, принимающие Авастин в сочетании с паклитакселом и цисплатином по поводу стойкого, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут иметь повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений.
Лечение Авастином следует прекратить у пациентов с опасными для жизни (степень 4) тромбоэмболическими реакциями, включая тромбоэмболию легочной артерии (NCI-CTCAE v.3). Пациенты с тромбоэмболическими реакциями степени ≤ 3 должны находиться под тщательным наблюдением (NCI-CTCAE v.3).
Кровоизлияние
Пациенты, принимающие Авастин, имеют повышенный риск кровотечения, особенно связанного с раком. У пациентов, у которых во время терапии Авастином наблюдается кровотечение 3 или 4 степени (NCI-CTCAE v.3) (см. Раздел 4.8), терапия авастином должна быть окончательно прекращена.
Пациенты с нелеченными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) обычно исключались из клинических испытаний Авастина на основании радиологических исследований или признаков и симптомов. Следовательно, риск кровотечения в ЦНС у этой категории пациентов не оценивался проспективно в рандомизированных клинических исследованиях (см. Раздел 4.8). Следует наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов кровотечения ЦНС, а лечение Авастином следует прекратить в случае внутричерепного кровотечения.
Нет данных о профиле безопасности Авастина у пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или у пациентов, получавших полные дозы антикоагулянтов от тромбоэмболии до начала терапии Авастином, поскольку эти пациенты были исключены из клинических испытаний. Поэтому следует соблюдать осторожность. наблюдалось до начала терапии у этих пациентов.Однако у пациентов, у которых во время терапии развивается венозный тромбоз, не наблюдается повышенного риска кровотечения 3 степени или выше при одновременном лечении полной дозой варфарина и Авастина (NCI-CTCAE v.3).
Легочное кровотечение / кровохарканье
Пациенты с немелкоклеточным раком легкого, принимающие Авастин, могут подвергаться риску тяжелого, а в некоторых случаях летального, легочного кровотечения / кровохарканья. Пациентам с недавно начавшимся легочным кровотечением / кровохарканьем (> 2,5 мл ярко-красной крови) не следует лечить Авастин.
Застойная сердечная недостаточность (МКК) (см. раздел 4.8)
О реакциях, соответствующих диагнозу ЗСН, сообщалось в клинических исследованиях. Встречающиеся симптомы варьировались от бессимптомного снижения фракции выброса левого желудочка до симптоматической ЗСН, требующей лечения или госпитализации. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ранее существовавшая ишемическая болезнь сердца или ХСН, с помощью Авастина.
Большинство пациентов, перенесших ХСН, имели метастатический рак молочной железы и ранее получали лечение антрациклинами, лучевую терапию левой грудной клетки или имели другие факторы риска развития ХСН.
У пациентов из исследования AVF3694g, которые получали лечение антрациклинами и которые ранее не получали антрациклины, не наблюдалось увеличения заболеваемости ХСН всех степеней в группе бевацизумаб + антрациклин по сравнению с монотерапией антрациклинами. Иногда возникала ЗСН 3 степени или выше. чаще у пациентов, получавших бевацизумаб в сочетании с химиотерапией, чем у пациентов, получающих только химиотерапию. Это наблюдение согласуется с результатами, наблюдаемыми у пациентов из других исследований метастатического рака молочной железы, которые не получали сопутствующего лечения антрациклинами (NCI-CTCAE v.3) (см. Раздел 4.8).
Нейтропения и инфекции (см. раздел 4.8)
У пациентов, получавших миелотоксическую химиотерапию вместе с Авастином, наблюдались более высокие показатели тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекции с тяжелой нейтропенией или без нее (включая некоторые со смертельным исходом) по сравнению с одной химиотерапией. Это в основном наблюдалось в сочетании с терапией на основе платины или таксана при лечении NSCLC, mBC и в сочетании с паклитакселом и топотеканом при стойком, рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки.
Реакции гиперчувствительности / инфузионные реакции (см. раздел 4.8)
Пациенты могут подвергаться риску развития реакций гиперчувствительности / инфузии. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом во время и после введения бевацизумаба, как и ожидалось при любой инфузии гуманизированных моноклональных антител. При возникновении реакции инфузию необходимо прекратить и назначить соответствующую медикаментозную терапию.Систематическая премедикация не оправдана.
Остеонекроз челюсти (ОНМ) (см. раздел 4.8)
Сообщалось о случаях ONM у онкологических пациентов, получавших Авастин, большинство из которых ранее или одновременно получали внутривенную терапию бисфосфонатами, для которых ONM представляет собой известный риск.
Следует соблюдать осторожность при одновременном или последовательном введении Авастина и бисфосфонатов внутривенно.
Инвазивные стоматологические процедуры также считаются фактором риска. Перед лечением Авастином следует рассмотреть вопрос о стоматологической оценке и соответствующей стоматологической профилактике. По возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур у пациентов, которые ранее получали или находятся на внутривенном лечении бисфосфонатами.
Интравитреальное использование
Авастин не предназначен для интравитреального применения.
Заболевания глаз
Сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны глаз как у отдельных лиц, так и у групп пациентов после неутвержденного интравитреального использования Авастина, состоящего из флаконов, разрешенных для внутривенного введения онкологическим больным. Эти реакции включают инфекционный эндофтальмит, внутриглазное воспаление, такое как стерильный эндофтальмит, увеит, витреит, сетчатка. отслоение, разрыв пигментного эпителия сетчатки, повышение внутриглазного давления, внутриглазные кровотечения, такие как интравитреальные кровотечения или кровоизлияния в сетчатку и конъюнктивальные кровотечения. Некоторые из этих реакций привели к разной степени потери зрения, включая постоянную слепоту.
Системные эффекты после интравитреального использования
Снижение концентрации циркулирующего VEGF было продемонстрировано после интравитреальной терапии анти-VEGF. Сообщалось о системных побочных реакциях, таких как неглазные кровотечения и артериальные тромбоэмболические реакции после интравитреального введения ингибиторов VEGF.
Яичниковая недостаточность / фертильность
Авастин может снижать женскую фертильность (см. Разделы 4.6 и 4.8). Поэтому терапевтические стратегии для сохранения фертильности следует обсудить с пациентами детородного возраста до начала лечения Авастином.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику бевацизумаба
На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий сопутствующей химиотерапии с фармакокинетикой Авастина не наблюдалось. Статистически значимых или клинически значимых различий в клиренсе Авастина у пациентов, получавших монотерапию Авастином, по сравнению с пациентами не было. кто получал Авастин в комбинации с интерфероном альфа-2a или другими химиотерапевтическими препаратами (IFL, 5-FU / LV, карбоплатин / паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин / гемцитабин).
Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств
Результаты исследования лекарственного взаимодействия не продемонстрировали какого-либо значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN38.
Результаты исследования у пациентов с метастатическим колоректальным раком не показали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, а также на фармакокинетику оксалиплатина, как определено анализом свободной и общей платины.
Результаты исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой не продемонстрировали какого-либо значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику интерферона альфа-2а.
Потенциальное влияние бевацизумаба на фармакокинетику цисплатина и гемцитабина изучалось у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ. Результаты исследования показали, что бевацизумаб не оказывает значительного влияния на фармакокинетику цисплатина. Учитывая высокую вариабельность между пациентами и образцами. Ограничено, Результаты этого исследования не позволяют сделать окончательные выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.
Комбинация бевацизумаба и больного сунитиниба
В двух клинических исследованиях метастатической почечно-клеточной карциномы микроангиопатическая гемолитическая анемия (MAHA) была зарегистрирована у 7 из 19 пациентов, получавших комбинацию бевацизумаба (10 мг / кг каждые две недели) и сунитиниба малата (50 мг / день).
MAHA - это гемолитическое заболевание, которое может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых из этих пациентов наблюдались гипертония (включая гипертонические кризы), повышенный креатинин и неврологические симптомы. Все эти проявления были обратимы после прекращения приема бевацизумаба и больного сунитиниба (см. Гипертония, протеинурия и PRES в п. 4.4).
Связь с терапией на основе платины или таксана (см. разделы 4.4 и 4.8)
Более высокие показатели тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекции с тяжелой нейтропенией или без нее (включая некоторые со смертельным исходом) наблюдались в основном у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксана при лечении НМРЛ и мРК.
Лучевая терапия
Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и Авастина не установлены.
Моноклональные антитела к EGFR в комбинации с химиотерапевтическими режимами, содержащими бевацизумаб
Исследования взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела EGFR не следует назначать для лечения мКРР в сочетании с химиотерапевтическими режимами, содержащими бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований фазы III, PACCE и CAIRO-2, у пациентов с мКРР предполагают, что использование моноклональных антител к EGFR панитумумабу и цетуксимабу соответственно в комбинации с бевацизумабом вместе с химиотерапией связано с уменьшением выживаемости. без прогрессирования (ВБП) и / или общей выживаемости (ОС) и более высокой токсичностью, чем бевацизумаб вместе с одной химиотерапией.
04.6 Беременность и кормление грудью
Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время (и до 6 месяцев после) лечения.
Беременность
Нет данных о клинических исследованиях применения бевацизумаба у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая пороки развития (см. Раздел 5.3). Известно, что IgG проникает через плаценту, и ожидается, что Авастин подавляет ангиогенез плода, и поэтому считается, что он вызывает серьезные врожденные аномалии при введении во время беременности. Постмаркетинговые случаи аномалий развития плода наблюдались у женщин, получавших бевацизумаб в качестве монотерапии или в качестве монотерапии. комбинация с известными эмбриотоксическими химиотерапевтическими агентами (см. раздел 4.8). Авастин противопоказан при беременности (см. раздел 4.3).
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли бевацизумаб с грудным молоком. Поскольку материнский IgG выделяется с молоком, а бевацизумаб может замедлить рост и развитие ребенка (см. Раздел 5.3), женщинам следует прекратить грудное вскармливание во время терапии и избегать кормления грудью в течение как минимум шести месяцев после этого.
Плодородие
Исследования токсичности многократных доз на животных показали, что бевацизумаб может оказывать неблагоприятное воздействие на фертильность самок (см. Раздел 5.3). В исследовании адъювантной терапии фазы III, проведенном у пациентов с раком толстой кишки, «параллельный анализ у пациенток в пременопаузе показал» более высокую частоту новых случаев недостаточности яичников в группе бевацизумаба, чем в контрольной группе. У большинства пациенток функция яичников восстановилась после прекращения лечения бевацизумабом.Долгосрочные эффекты лечения бевацизумабом на фертильность неизвестны.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Общий профиль безопасности Авастина основан на данных, собранных в ходе клинических испытаний с участием более 5200 пациентов с различными видами рака, в основном получавших Авастин в сочетании с химиотерапией.
Наиболее серьезные побочные реакции были следующими:
• перфорация желудочно-кишечного тракта (см. Раздел 4.4),
• кровотечение, включая легочное кровотечение / кровохарканье, которое чаще встречается у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (см. Раздел 4.4),
• артериальная тромбоэмболия (см. Раздел 4.4).
Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями в клинических исследованиях у пациентов, получавших Авастин, были артериальная гипертензия, утомляемость или астения, диарея и боли в животе.
Анализ данных клинической безопасности показывает, что начало гипертонии и протеинурии, связанных с терапией Авастином, вероятно, будет дозозависимым.
Список побочных реакций в виде таблицы
Побочные реакции, перечисленные в этом разделе, относятся к следующим частотным категориям: очень часто (≥ 1/10); обычный (≥ 1/100 лет
В таблицах 1 и 2 перечислены побочные реакции, связанные с использованием Авастина в сочетании с различными схемами химиотерапии по нескольким показаниям.
В таблице 1 представлены все побочные реакции, ранжированные по частоте, причинная связь которых с Авастином была определена на основании:
• сравнительная частота выявленных между группами лечения клинических испытаний (с разницей не менее 10% по сравнению с контрольной группой для реакций NCI-CTCAE степени 1-5 или разницей не менее 2% по сравнению с контролем для степени 3-5 реакции по «NCI-CTCAE»),
• пост-авторизационные исследования безопасности,
• спонтанное сообщение,
• эпидемиологические / неинтервенционные или наблюдательные исследования,
• или путем оценки отдельных случаев.
В таблице 2 указана частота тяжелых побочных реакций. Тяжелые реакции определяются как нежелательные явления с отличием не менее 2% от контрольной группы в клинических испытаниях для реакций 3-5 степени в соответствии с NCI-CTCAE. Таблица 2 также включает нежелательные реакции, которые, по мнению держателей МА, считаются клинически значительный или тяжелый.
Постмаркетинговые побочные реакции включены как в Таблицу 1, так и в Таблицу 2, если применимо. Подробная информация об этих постмаркетинговых реакциях представлена в таблице 3.
Побочные реакции помещены в соответствующую категорию частоты из приведенных ниже таблиц на основе наибольшей частоты встречаемости при любом показании.
В каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.
Некоторые из побочных реакций обычно наблюдаются при химиотерапии; однако Авастин может усугубить эти реакции при сочетании с химиотерапевтическими средствами. Примеры включают ладонно-подошвенный синдром эритродизестезии с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную невропатию с паклитакселом или оксалиплатином, а также заболевание ногтей или алопецию с паклитакселом.
Таблица 1 Побочные реакции, ранжированные по частоте
Когда события были идентифицированы в клинических испытаниях как побочные реакции на лекарства любой степени или 3-5 степени, сообщалось о самой высокой частоте, наблюдаемой у пациентов. Данные не скорректированы для разной продолжительности лечения.
a Для получения дополнительной информации см. Таблицу 3 «Постмаркетинговые сообщения о нежелательных реакциях».
b Термины представляют собой совокупность событий, которые описывают медицинское понятие, а не отдельное состояние или предпочтительные термины MedDRA (Медицинский словарь нормативной деятельности). Эта группа медицинских терминов может означать одну и ту же лежащую в основе патофизиологию (например, артериальные тромбоэмболические реакции включают нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, преходящую ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).
c На основе дополнительного исследования с участием 295 пациентов из NSABP C-08.
d Для получения дополнительной информации см. следующий раздел «Дополнительная информация о конкретных серьезных побочных реакциях».
e Ректовагинальные свищи являются наиболее частыми из свищей ЖКТ.
Таблица 2 Тяжелые побочные реакции, ранжированные по частоте
В таблице 2 указана частота тяжелых побочных реакций. Тяжелые реакции определяются как нежелательные явления с отличием не менее 2% от контрольной группы в клинических испытаниях реакций NCI-CTCAE степени 3-5. Таблица 2 также включает побочные реакции, рассматриваемые МАГ должна быть клинически значимой или тяжелой. Об этих клинически значимых побочных реакциях сообщалось в клинических исследованиях, но реакции 3-5 степени не достигли порогового значения различия не менее 2% по сравнению с контрольной группой. Таблица 2 также включает клинически значительные побочные реакции наблюдаются только в постмаркетинговых условиях, поэтому частота и степень тяжести в соответствии с NCI-CTCAE неизвестны. Поэтому эти клинически значимые реакции были включены в таблицу 2 в столбец с заголовком «Частота неизвестна».
Термины представляют собой совокупность событий, которые описывают медицинское понятие, а не отдельное состояние или предпочтительные термины MedDRA (Медицинский словарь нормативной деятельности). Эта группа медицинских терминов может означать одну и ту же лежащую в основе патофизиологию (например, артериальные тромбоэмболические реакции включают нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, преходящую ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).
b Для получения дополнительной информации см. следующий раздел «Дополнительная информация о конкретных серьезных побочных реакциях».
c Для получения дополнительной информации см. Таблицу 3 «Сообщения о нежелательных реакциях после маркетинга».
г Ректовагинальные свищи являются наиболее частыми из влагалищных свищей.
Описание конкретных серьезных побочных реакций
Перфорация и свищи желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (см. раздел 4.4)
Терапия Авастином связана с тяжелыми эпизодами перфорации желудочно-кишечного тракта.
В клинических испытаниях сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта с частотой менее 1% у пациентов с метастатическим раком молочной железы или с немелкоклеточным и неплоскоклеточным раком легкого, до 2,0% у пациентов с метастатическим раком почки или у пациентов с пациенты с раком яичников, получающие лечение первой линии, и до 2,7% (включая желудочно-кишечный свищ и абсцесс) у пациентов с метастатическим колоректальным раком. В клиническом исследовании пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (исследование GOG-0240) о перфорации ЖКТ (всех степеней) сообщалось у 3,2% пациентов, все из которых ранее подвергались облучению таза.
Тип и тяжесть этих событий были разными: от наличия свободного воздуха, обнаруженного при прямой рентгенографии брюшной полости, которая разрешилась без какого-либо лечения, до перфорации кишечника с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место воспаление брюшной полости из-за язвы желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, связанного с химиотерапией.
Около трети тяжелых случаев перфорации желудочно-кишечного тракта закончились летальным исходом. Этот показатель составляет 0,2% -1% от всех пациентов, получавших Авастин.
О желудочно-кишечных свищах (любой степени) сообщалось в клинических испытаниях с Авастином с максимальной частотой 2% у пациентов с раком яичников и метастатическим колоректальным раком. Однако такие свищи реже регистрировались у пациентов с другими видами рака.
Вагино-желудочно-кишечные свищи в исследовании GOG-0240
В исследовании, проведенном у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, частота свищей желудочно-кишечного тракта составила 8,3% у пациентов, получавших Авастин, и 0,9% у пациентов контрольной группы, все из которых ранее подвергались облучению органов малого таза. Количество свищей в группе химиотерапии Авастин + было выше у пациентов с рецидивом в ранее облученных областях (16,7%), чем у пациентов с рецидивом в зонах, не подвергавшихся облучению до предыдущего облучения (3,6%). Соответствующие частоты в контрольной группе, получавшей только химиотерапию, составляли 1,1% vs. 0,8% Пациенты, у которых развиваются желудочно-кишечные свищи, также могут испытывать кишечную непроходимость и нуждаться в хирургическом вмешательстве и тампонировании стомы.
Не-желудочно-кишечные свищи (см. раздел 4.4)
Терапия Авастином была связана с тяжелыми эпизодами свищей, некоторые из которых заканчивались летальным исходом.
В клиническом исследовании у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-240) не-желудочно-кишечные свищи, поражающие женское влагалище, мочевой пузырь или половые пути, были зарегистрированы у 1,8% пациентов, получавших Авастин, и у 1,4% пациентов. в рычаге управления.
Необычные проявления (≥ 0,1% - желчные) наблюдались при различных показаниях. Сообщалось также о свищах при постмаркетинговом опыте.
Сообщалось о реакциях в различные моменты времени во время терапии, от одной недели до более чем 1 года после начала лечения Авастином, при этом большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии.
Процесс исцеления (см. раздел 4.4)
Поскольку терапия Авастином может отрицательно повлиять на процесс заживления, пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение предыдущих 28 дней, были исключены из исследований фазы III.
В клинических испытаниях метастатического рака толстой или прямой кишки не было доказательств повышенного риска послеоперационного кровотечения или осложнений в процессе заживления у пациентов, перенесших серьезную операцию за 28-60 дней до начала терапии Авастином. У пациентов, получавших Авастин во время операции, наблюдались послеоперационные кровотечения или осложнения в процессе заживления, возникшие в течение 60 дней после серьезной операции. Частота встречаемости колебалась от 10% (4/40) до 20% (3/15).
Сообщалось о серьезных осложнениях заживления ран, включая анастомотические осложнения, некоторые из которых закончились летальным исходом.
В исследованиях метастатического или локально рецидивирующего рака молочной железы осложнения заживления 3-5 степени наблюдались у 1,1% пациентов, получавших Авастин, по сравнению с 0,9% пациентов контрольной группы (NCI-CTCAE v.3).
В клинических испытаниях рака яичников осложнения заживления ран 3-5 степени наблюдались у 1,2% пациентов в группе бевацизумаба по сравнению с 0,1% контрольного плеча (NCI-CTCAE v.3).
Гипертония (см. раздел 4.4)
Более высокая частота гипертонии (всех степеней) до 42,1% наблюдалась у пациентов, получавших Авастин в клинических исследованиях, по сравнению с 14% у пациентов, получавших контрольную группу. Гипертензия 3 и 4 степени (требующая пероральных гипотензивных препаратов) наблюдалась у 0,4–17,9% пациентов, получавших Авастин. Гипертензия 4 степени (гипертонический криз) возникла у 1,0% пациентов, получавших Авастин и химиотерапию, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших только ту же химиотерапию (NCI-CTCAE v.3).
Как правило, артериальная гипертензия адекватно контролируется пероральными гипотензивными средствами, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Это событие редко приводит к прекращению лечения Авастином или госпитализации.
Сообщалось об очень редких случаях гипертонической энцефалопатии, некоторые из которых закончились летальным исходом.
Риск гипертонии, связанный с терапией Авастином, не был связан с исходными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.
Синдром задней обратимой энцефалопатии ». (PRES) (см. раздел 4.4)
В редких случаях во время лечения пациентов Авастином сообщалось о признаках и симптомах, связанных с PRES, редким неврологическим расстройством. Проявления могут включать судороги, головную боль, изменение психического статуса, нарушения зрения или корковую слепоту с гипертонией или без нее. Клиническая картина PRES часто неспецифична, поэтому диагноз PRES требует подтверждения с помощью томографии головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Пациентам с подозрением на PRES рекомендуется раннее распознавание специфических симптомов и их лечение, включая контроль артериальной гипертензии (если она связана с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией), в дополнение к прекращению терапии бевацизумабом. Симптомы обычно проходят или улучшаются в течение нескольких дней после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов наблюдаются некоторые неврологические последствия. Безопасность, связанная с возобновлением терапии Авастином у пациентов, которые ранее испытывали PRES, неизвестна.
Во всех клинических исследованиях было зарегистрировано восемь случаев PRES. Два из восьми случаев не имели рентгенологического подтверждения с помощью МРТ.
Протеинурия (см. раздел 4.4)
В клинических исследованиях протеинурия была обнаружена у 0,7–38% пациентов, получавших Авастин.
Протеинурия проявлялась в диапазоне от клинически бессимптомной, преходящей и следовой протеинурии до нефротического синдрома; в большинстве случаев это была протеинурия 1 степени (NCI-CTCAE v.3). Протеинурия 3 степени наблюдалась у 8,1% пролеченных пациентов, протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4% пролеченных пациентов. Протеинурия, наблюдаемая в клинических исследованиях Авастина, не была связана с почечной недостаточностью и редко требовала постоянного прекращения терапии. Рекомендуется проверять протеинурию до начала терапии Авастином. Во многих клинических исследованиях уровни протеинурии ≥ 2 г / 24 ч приводили к прекращению приема Авастин до тех пор, пока уровень не упадет ниже 2 г / 24 ч.
Кровоизлияние (см. раздел 4.4)
В клинических испытаниях по всем показаниям общая частота кровотечений степени 3-5 NCI-CTCAE v.3 варьировала от 0,4% до 6,9% у пациентов, получавших Авастин, по сравнению с максимумом 4,5% пациентов в контрольной группе с химиотерапией.
В клиническом исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (исследование GOG-0240) геморрагические реакции 3-5 степени наблюдались у 8,3% пациентов, получавших Авастин в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с максимумом 4,6%. пациентов, получавших паклитаксел и топотекан.
Геморрагические реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях, были преимущественно связанными с опухолью кровотечениями (см. Ниже) и незначительными кожно-слизистыми кровотечениями (например, носовое кровотечение).
Кровотечение, связанное с опухолью (см. раздел 4.4)
Массивное или обширное легочное кровотечение / кровохарканье наблюдалось в основном в исследованиях у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Возможные факторы риска включают: гистологию плоских клеток, лечение противоревматическими / противовоспалительными препаратами, лечение антикоагулянтами, предшествующую лучевую терапию, терапию Авастином, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли и кавитацию опухоли до или во время терапии. Единственными переменными, которые продемонстрировали статистически значимые корреляции с кровотечением, были терапия Авастином и плоскоклеточная гистология. Пациенты с НМРЛ с подтвержденной плоскоклеточной или смешанной плоскоклеточной гистологией были исключены из последующих фазовых исследований. III, в то время как пациенты с неизвестной гистологией опухоли были включены.
У пациентов с НМРЛ, за исключением пациентов с преимущественно плоскоклеточной гистологией, были обнаружены реакции всех степеней с частотой до 9% при лечении Авастином и химиотерапией, по сравнению с 5% у пациентов, получавших только химиотерапию. Степень 3-5 реакций наблюдались у 2,3% пациентов, получавших Авастин и химиотерапию, по сравнению с
Желудочно-кишечные кровотечения, включая ректальное кровотечение и мелену, были зарегистрированы у пациентов с колоректальным раком и были оценены как кровотечения, связанные с опухолью.
Кровотечение, связанное с опухолью, также редко сообщалось при других типах и локализации опухолей, включая случаи кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС) у пациентов с метастазами в ЦНС (см. Раздел 4.4).
Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС без предварительного лечения, получающих бевацизумаб, проспективно не оценивалась в рандомизированных клинических исследованиях. Рак, 3 из 91 (3,3%) пациента с метастазами в мозг имели кровоизлияния в ЦНС (все 4 степени) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 случаем (степень 5) из 96 пациентов (1%), которые не получали бевацизумаб. В двух последующих исследованиях с участием пациентов с предварительно пролеченными метастазами в головной мозг (с участием примерно 800 пациентов) один случай кровотечения в ЦНС 2 степени произошел у 83 пациентов, получавших бевацизумаб (1,2%) на момент анализа. Security ad промежуточный (NCI-CTCAE v.3).
Во всех клинических испытаниях с Авастином «кожно-слизистые кровотечения наблюдались почти у 50% пациентов, получавших Авастин. Большинство из них были носовыми кровотечениями NCI-CTCAE v.3 Grade 1. продолжительностью менее 5 минут и исчезли без медицинского вмешательства и без лечения. необходимо изменить график дозирования Авастина. Данные клинической безопасности предполагают, что частота незначительных кожно-слизистых кровотечений (например, носовых кровотечений) может зависеть от дозы.
Также реже регистрировались незначительные кожно-слизистые кровоизлияния на других участках; например, десневое или вагинальное кровотечение.
Тромбоэмболия (см. раздел 4.4)
Артериальная тромбоэмболия: «Повышенная частота артериальных тромбоэмболических реакций, включая нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки и другие артериальные тромбоэмболические реакции, наблюдались у пациентов, получавших Авастин по всем показаниям.
В клинических испытаниях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций составляла до 3,8% в группах, принимавших Авастин, по сравнению с 1,7% в группах контроля химиотерапии. Летальные исходы были зарегистрированы у 0,8% пациентов, получавших Авастин, по сравнению с 0,5% пациентов, получавших только химиотерапию. Цереброваскулярные нарушения (включая транзиторные ишемические атаки) были зарегистрированы у 2,3% пациентов, получавших Авастин в сочетании с химиотерапией, по сравнению с 0,5% пациентов, получавших только химиотерапию. Инфаркт миокарда был зарегистрирован у 1,4% пациентов, получавших Авастин в сочетании с химиотерапией, по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только химиотерапию.
В клиническое исследование по оценке Авастина в комбинации с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой, AVF2192g, были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были кандидатами на лечение иринотеканом. В этом исследовании артериальные тромбоэмболические реакции наблюдались у 11% (11/100) пациентов по сравнению с 5,8% (6/104) в контрольной группе, получавшей химиотерапию.
Венозная тромбоэмболия: В клинических испытаниях частота венозных тромбоэмболических реакций была аналогичной у пациентов, получавших Авастин в сочетании с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только контрольную химиотерапию. Венозные тромбоэмболические реакции включают тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии и тромбофлебит.
В клинических исследованиях по всем показаниям общая частота венозных тромбоэмболических реакций варьировала от 2,8% до 17,3% пациентов, получавших Авастин, по сравнению с 3,2% -15,6% в контрольной группе.
Венозные тромбоэмболические реакции 3-5 степени (NCI-CTCAE v.3) наблюдались у 7,8% пациентов, получавших химиотерапию плюс бевацизумаб, по сравнению с 4,9% пациентов, получавших только химиотерапию (при различных показаниях с исключение стойкого, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки).
В клиническом исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (исследование GOG-0240) венозные тромбоэмболические явления 3-5 степени были зарегистрированы у 15,6% пациентов, получавших Авастин в комбинации с паклитакселом и цисплатином против максимума 7,0 % пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин.
Пациенты, у которых возникла венозная тромбоэмболическая реакция, могут иметь больший риск рецидива, если они получают Авастин в сочетании с химиотерапией, чем только химиотерапию.
Застойная сердечная недостаточность (МКК):
В клинических испытаниях Авастина застойная сердечная недостаточность (ЗСН) наблюдалась при всех изученных на сегодняшний день показаниях к раку, но в основном наблюдалась у пациентов с метастатическим раком молочной железы. В четырех исследованиях фазы III (AVF2119g, E2100, BO17708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим Сообщалось о раке молочной железы 3 степени (NCI-CTCAE v.3) или выше с "частотой до 3,5% пациентов, получавших Авастин в сочетании с химиотерапией, по сравнению с максимумом 0,9% в контрольных группах". Для пациентов, включенных в исследование AVF3694g, получавших антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота ЗСН 3 степени или выше для соответствующих групп бевацизумаба и контрольной группы была аналогична той, которая наблюдалась в других исследованиях метастатического рака молочной железы: 2,9% в группе антрациклин + бевацизумаб и 0% в группе антрациклина + бевацизумаб. % в группе антрациклин + плацебо.Кроме того, в исследовании AVF3694g наблюдаемая частота ХСН любой степени была аналогичной для группы антрациклин + авастин (6,2%) и для группы антрациклин + плацебо (6,0%).
Большинство пациентов, у которых развилась ХСН во время клинических испытаний мРК, показали улучшение симптомов и / или функции левого желудочка после соответствующей медикаментозной терапии.
В большинстве клинических исследований Авастина пациенты с хронической сердечной недостаточностью II-IV стадии по NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) были исключены, и поэтому информация о риске ХСН в этой популяции отсутствует.
Предыдущее воздействие антрациклинов и / или предшествующая лучевая терапия грудной клетки могут представлять собой факторы риска развития ХСН.
Повышенная частота ЗСН наблюдалась в клиническом исследовании у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при лечении бевацизумабом в сочетании с кумулятивной дозой доксорубицина более 300 мг / м². Целью этого исследования фазы III было сравнение ритуксимаба / циклофосфамида. / доксорубицин / винкристин / преднизон (R-CHOP) в комбинации с бевацизумабом с R-CHOP без бевацизумаба. В то время как частота ХСН была выше в обеих группах исследования, чем ранее наблюдалось для доксорубина, этот процент был выше в группе R-CHOP и бевацизумаба. Эти результаты предполагают необходимость тщательного рассмотрения клинического наблюдения с соответствующей кардиологической оценкой у пациентов, подвергшихся воздействию совокупные дозы доксорубицина более 300 мг / м2 в сочетании с бевацизумабом.
Реакции гиперчувствительности / инфузионные реакции (см. раздел 4.4 и Постмаркетинговый опыт под)
В некоторых клинических испытаниях у пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, сообщалось о более частых реакциях анафилактического или анафилактоидного типа, чем у пациентов, получавших только химиотерапию. Частота этих реакций в некоторых клинических испытаниях с Авастином обычна (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб).
Инфекции
В клиническом исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (исследование GOG-0240) инфекции 3-5 степени были зарегистрированы у 24% пациентов, получавших Авастин в сочетании с паклитакселом и топотеканом при максимальном уровне 13%. пациенты, получавшие паклитаксел и топотекан.
Яичниковая недостаточность / фертильность (см. разделы 4.4 и 4.6)
В исследовании фазы III NSABP C-08 с применением Авастина в адъювантной терапии у пациентов с раком толстой кишки частота новых случаев яичниковой недостаточности, определяемой как аменорея, продолжительностью 3 месяца или более, с уровнем ФСГ в крови ≥ 30 мМЕ / мл и отрицательной для сывороточный тест на беременность β-ХГЧ был проанализирован у 295 женщин в пременопаузе. Новые случаи недостаточности функции яичников были зарегистрированы у 2,6% пациенток, получавших mFOLFOX-6, по сравнению с 39% в группе пациентов, получавших mFOLFOX-6 + бевацизумаб. По окончании лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у 86,2% обследованных пациенток. Долгосрочные эффекты бевацизумаба на фертильность неизвестны.
Изменения лабораторных показателей
Лечение Авастином может быть связано со снижением количества нейтрофилов и лейкоцитов, а также с наличием белка в моче.
Во всех клинических исследованиях у пациентов, получавших Авастин, наблюдались следующие изменения лабораторных показателей степени 3 и 4 (NCI-CTCAE v.3), с отличием не менее 2% от соответствующих контрольных групп: гипергликемия, снижение гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия. , снижение количества лейкоцитов, повышение международного нормализованного отношения (МНО).
Другие особые группы населения
Пожилые пациенты
В рандомизированных клинических испытаниях возраст> 65 лет был связан с повышенным риском развития артериальных тромбоэмболических реакций, включая нарушения мозгового кровообращения (ACV), транзиторные ишемические атаки (TIA) и инфаркт миокарда (MI). Пациенты в возрасте> 65 лет имели лейкопению и тромбоцитопению 3-4 степени (NCI-CTCAE v.3), нейтропению, диарею, тошноту, головную боль и усталость любой степени по сравнению с пациентами в возрасте ≤ 65 лет, получавшими Авастин (см. разделы 4.4 и 4.8. под заголовком Тромбоэмболия). В клиническом исследовании частота гипертонии степени ≥ 3 была вдвое выше у пациентов в возрасте> 65 лет, чем в более молодой возрастной группе (
У пожилых пациентов (> 65 лет), получавших Авастин, не было более высокой частоты других реакций, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта, осложнения в процессе заживления, ЗСН и кровотечение, по сравнению с пациентами в возрасте ≤ 65 лет, получавшими Авастин.
Педиатрическая популяция
Безопасность применения Авастина у детей и подростков не установлена.
Постмаркетинговый опыт
Таблица 3 Побочные реакции, зарегистрированные после продажи
* если указано, частота была получена на основе данных клинических испытаний
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. "Адрес http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка
Самая высокая доза, оцененная для людей (20 мг / кг массы тела, внутривенно каждые 2 недели), была связана с тяжелой мигренью у многих пациентов.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые и иммуномодулирующие средства, противоопухолевые средства, другие противоопухолевые средства, моноклональные антитела, код ATC: L01XC07.
Механизм действия
Бевацизумаб, связываясь с фактором роста эндотелиальных клеток сосудов (VEGF), ключевым промотором васкулогенеза и «ангиогенеза», предотвращает связывание последнего со своими рецепторами, Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2). поверхность эндотелиальных клеток. Блокирование биологической активности VEGF регрессирует васкуляризацию опухолей, нормализует остаточную васкуляризацию опухоли и ингибирует образование новой васкуляризации, тем самым предотвращая рост опухоли.
Фармакодинамические эффекты
Введение бевацизумаба или соответствующего ему мышиного антитела на моделях ксенотрансплантата опухоли у голых мышей продемонстрировало «обширную противоопухолевую активность при раке человека, включая рак толстой кишки, груди, поджелудочной железы и простаты. Прогрессирование метастатического заболевания было блокировано и уменьшилась проницаемость микрососудов.
Клиническая эффективность
Метастатический рак толстой или прямой кишки (mCRC)
Безопасность и эффективность рекомендованной дозы (5 мг / кг массы тела каждые две недели) при метастатической карциноме толстой или прямой кишки изучалась в трех рандомизированных контролируемых клинических испытаниях в сочетании с химиотерапией первой линии на основе фторпиримидина Авастин. сочетали с двумя режимами химиотерапии:
• Исследование AVF2107g: еженедельное введение иринотекана / болюсного введения 5-фторурацила / фолиновой кислоты (IFL) в течение 4 недель каждого 6-недельного цикла (режим Saltz).
• Изучите AVF0780g: в комбинации с болюсным введением 5-фторурацила / фолиевой кислоты (5-FU / FA) в течение 6 недель каждого 8-недельного цикла (режим Розуэл-Парк).
• Исследование AVF2192g: в комбинации с болюсным введением 5-FU / FA в общей сложности 6 недель каждого 8-недельного цикла (режим Розуэл-Парк) у пациентов, считающихся неоптимальными кандидатами для лечения иринотеканом первой линии.
Три дополнительных исследования были проведены с бевацизумабом у пациентов с мКРР: первая линия (NO16966), вторая линия у пациентов, которые не получали предшествующего лечения бевацизумабом (E3200), и вторая линия у пациентов, ранее получавших бевацизумаб первой линии, которые прогрессировал (ML18147). В этих исследованиях бевацизумаб вводили в комбинации с FOLFOX-4 (5FU / LV / оксалиплатин), XELOX (капецитабин / оксалиплатин) и фторпиримидином / иринотеканом или фторпиримидином / оксалиплатином в соответствии со следующими схемами дозирования:
• NO16966: Авастин 7,5 мг / кг массы тела каждые 3 недели в сочетании с пероральным капецитабином и внутривенным оксалиплатином (XELOX) или Авастином 5 мг / кг каждые 2 недели в сочетании с лейковорином плюс болюсный 5-фторурацил с последующим введением 5-фторурацила в качестве анестетика. инфузия, с внутривенным введением оксалиплатина (FOLFOX-4).
• E3200: Авастин 10 мг / кг массы тела каждые 2 недели в сочетании с лейковорином и болюсным 5-фторурацилом с последующей инфузией 5-фторурацила с внутривенным оксалиплатином (FOLFOX-4) пациентам, ранее не получавшим бевацизумаб.
ML18147: Авастин 5,0 мг / кг массы тела каждые 2 недели или Авастин 7,5 мг / кг массы тела каждые 3 недели в комбинации с фторпиримидином / иринотеканом или фторпиримидином / оксалиплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после лечения первой линией бевацизумаба. Использование режима, содержащего иринотекан или оксалиплатин, было изменено в зависимости от применения оксалиплатина или иринотекана в качестве первой линии.
AVF2107g
В этом рандомизированном, фазе III, двойном слепом, активно контролируемом клиническом исследовании оценивалась комбинация Авастина с ИФЛ в качестве первой линии лечения метастатического рака толстой или прямой кишки. Восемьсот тринадцать пациентов были рандомизированы для получения ИФЛ + плацебо. (группа 1) или ИФЛ + Авастин (5 мг / кг каждые 2 недели, группа 2). Третья группа из 110 пациентов получила болюсное введение 5-ФУ / ФА + Авастин (группа 3). Как и ожидалось, набор в группу 3 был прекращен. после того, как безопасность Авастина в сочетании с режимом IFL была установлена и признана приемлемой. Все виды лечения продолжались до прогрессирования заболевания. Общий средний возраст составил 59,4 года; 56,6% пациентов имели статус производительности ECOG 0, 43% имел уровень 1 и 0,4% - уровень 2. 15,5% ранее прошли лучевую терапию, а 28,4% прошли химиотерапию.
Общая выживаемость была основной целью оценки эффективности в исследовании. Добавление Авастина к схеме ИФЛ привело к статистически значимому увеличению общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и общей скорости ответа (см. Таблицу 4). Клиническая польза, измеряемая общей выживаемостью, наблюдалась во всех подгруппах предварительно определенных пациентов. , в том числе по возрасту, полу, статус производительности, расположение первичной опухоли, количество пораженных органов и продолжительность метастазирования.
Результаты эффективности Авастина в сочетании с химиотерапией IFL показаны в таблице 4.
Таблица 4 Результаты исследования эффективности AVF2107g
до 5 мг / кг каждые 2 недели
b относительно поперечного рычага
Среди 110 пациентов, рандомизированных в группу 3 (5-ФУ / ФА + Авастин) до прекращения лечения в этой группе, средняя продолжительность общей выживаемости составила 18,3 месяца, а медиана выживаемости без прогрессирования - 8,8 месяцев.
AVF2192g
В этом рандомизированном, фазе II, двойном слепом, активно контролируемом клиническом исследовании оценивалась эффективность и безопасность Авастина в комбинации с 5-ФУ / фолиевой кислотой при лечении первой линии метастатического колоректального рака у лиц, не являющихся пациентами. Считались оптимальными кандидатами для Терапия первой линии иринотеканом. Сто пять пациентов были рандомизированы в группу 5-ФУ / ФА + плацебо и 104 пациента - в группу 5-ФУ / ФА + Авастин (5 мг / кг каждые 2 недели). Все лечение было продолжено. до прогрессирования заболевания.Добавление Авастина в дозе 5 мг / кг каждые две недели к 5-ФУ / ФА привело к более высокому уровню объективного ответа, значительно более длительной выживаемости без прогрессирования заболевания и тенденции к более длительной выживаемости, чем при химиотерапии только 5-ФУ / ФА.
AVF0780g
В этом рандомизированном, активном контролируемом открытом клиническом исследовании фазы II оценивалась эффективность Авастина в сочетании с 5-FU / FA в качестве первой линии лечения метастатического колоректального рака. Средний возраст составлял 64 года. 19% пациентов ранее получали химиотерапию, а 14% - лучевую терапию. Семьдесят один пациент был рандомизирован для получения болюсного введения 5-ФУ / ФА или комбинации 5-ФУ / ФА. + Авастин (5 мг / кг каждые 2 недели). Третья группа из 33 пациентов получала болюсное введение 5-ФУ / ФА + Авастин (10 мг / кг каждые 2 недели). Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания. конечная точка Основными фокусами исследования были уровень объективного ответа и выживаемость без прогрессирования заболевания. Добавление Авастина в дозе 5 мг / кг каждые две недели к 5-ФУ / ФА привело к более высокому уровню объективного ответа, более длительной выживаемости без прогрессирования заболевания и тенденции к более длительной выживаемости по сравнению с химиотерапией только 5-ФУ / ФА (см. Таблицу 5). данные согласуются с результатами исследования AVF2107g.
Данные об эффективности исследований AVF0780g и AVF2192g, в которых оценивалось использование Авастина в комбинации с химиотерапией 5-FU / FA, суммированы в Таблице 5.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Авастин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Однако при применении Авастина сообщалось о сонливости и обмороках (см. Таблицу 1, раздел 4.8). Пациентам, у которых наблюдаются симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию внимания или их способность реагировать, следует рекомендовать не водить машину и не пользоваться механизмами до тех пор, пока симптомы исчезают.
Таблица 5 Данные по эффективности исследований AVF0780g и AVF2192g
NO16966
Это было рандомизированное двойное слепое исследование фазы III (для бевацизумаба), в котором оценивали Авастин 7,5 мг / кг в комбинации с пероральным капецитабином и внутривенным введением оксалиплатина. (XELOX), назначаемый 3-недельными циклами, или Авастин 5 мг / кг в комбинации с лейковорином и болюсным 5-фторурацилом с последующим инфузионным 5-фторурацилом с оксалиплатином внутривенно. (FOLFOX-4) назначается 2-недельными циклами. Исследование состояло из двух фаз: начальная часть с 2 группами (часть I), где пациенты были рандомизированы в две разные группы лечения (XELOX и FOLFOX-4), и последующая часть с 4 группами 2 x 2 факториала (часть II), где Пациенты были рандомизированы в четыре группы лечения (XELOX + плацебо, FOLFOX-4 + плацебо, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). В части II назначение лечения было двойным слепым в отношении приема Авастина.
Примерно 350 пациентов были рандомизированы в каждую из 4 групп исследования в Части II исследования.
Таблица 6 Схемы лечения в исследовании NO16966 (mCRC)
Первичным параметром для оценки эффективности исследования была продолжительность выживаемости без прогрессирования заболевания. В этом исследовании были две разные основные цели: продемонстрировать, что XELOX не уступает FOLFOX-4, и показать, что Авастин в комбинации с FOLFOX- химиотерапия.4 или XELOX превзошли только химиотерапию. Были достигнуты обе основные цели:
• Не меньшая эффективность групп, содержащих XELOX, по сравнению с группами, содержащими FOLFOX-4, в общем сравнении была продемонстрирована с точки зрения выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости в подходящей популяции, получавшей лечение в соответствии с протоколом.
• Превосходство групп, содержащих Авастин, над группами, получающими только химиотерапию, в общем сравнении было продемонстрировано с точки зрения выживаемости без прогрессирования в популяции ITT (Таблица 7).
Вторичный анализ ВБП, основанный на оценке ответов пациентов на лечение, подтвердил значительно более высокую клиническую пользу для пациентов, получавших Авастин (анализы показаны в Таблице 7), что согласуется со статистически значимым преимуществом, наблюдаемым в объединенном анализе.
Таблица 7 Ключевые результаты эффективности для «анализа превосходства (популяция ITT». Исследование NO16966)
* Общий анализ выживаемости на момент прекращения клинического исследования по состоянию на 31 января 2007 г.
** Первичный анализ при прекращении клинических испытаний по состоянию на 31 января 2006 г.
a По отношению к поперечному рычагу
В подгруппе, получавшей FOLFOX, средняя ВБП составляла 8,6 месяцев у пациентов, получавших плацебо, и 9,4 месяца у пациентов, получавших бевацизумаб, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1.08]; p-value = 0,1871, тогда как соответствующие результаты в подгруппе, получавшей XELOX, составили 7,4 vs. 9,3 месяца, ОР = 0,77, 97,5% ДИ = [0,63; 0,94]; p-значение = 0,0026.
В подгруппе FOLFOX медиана общей выживаемости составила 20,3 месяца для пациентов, получавших плацебо, и 21,2 месяца для пациентов, получавших бевацизумаб, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1.16]; p-value = 0,4937, тогда как соответствующие результаты в подгруппе, получавшей XELOX, составили 19,2 vs. 21,4 месяца, ОР = 0,84, 97,5% ДИ = [0,68; 1.04]; p-значение = 0,0698.
ECOG E3200
Это было рандомизированное открытое контролируемое исследование фазы III, в котором оценивали Авастин 10 мг / кг в комбинации с лейковорином и болюсным 5-фторурацилом с последующим инфузионным 5-фторурацилом с внутривенным введением оксалиплатина. (FOLFOX-4), назначаемый 2-недельными циклами ранее леченным пациентам (вторая линия) с распространенным колоректальным раком. В группах химиотерапии режим FOLFOX-4 использовался в тех же дозах и графике, что и в таблице 6 для исследования NO16966.
Первичным параметром эффективности исследования была общая выживаемость, определяемая как время от рандомизации до смерти от любой причины. Восемьсот двадцать девять пациентов были рандомизированы (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 и 244 Avastin). .) Добавление Авастина к режиму FOLFOX-4 статистически значимо увеличивало выживаемость. Также наблюдались статистически значимые улучшения выживаемости без прогрессирования заболевания и степени объективного ответа (см. Таблицу 8).
Таблица 8 Результаты эффективности для исследования E3200
Не было существенной разницы в общей продолжительности выживаемости между пациентами, получавшими монотерапию Авастином, и пациентами, получавшими FOLFOX-4. Выживаемость без прогрессирования и частота объективного ответа были ниже в группе монотерапии Авастином, чем в группе FOLFOX-4.
ML18147
В этом рандомизированном контролируемом открытом клиническом исследовании фазы III оценивалось использование Авастина 5,0 мг / кг каждые 2 недели или 7,5 мг / кг каждые 3 недели в сочетании с химиотерапией на основе фторпиримидина по сравнению с химиотерапией. С монотерапией фторпиримидином у пациентов с мКРР, которые прогрессируют после лечения первой линии бевацизумабом.
Пациенты с гистологически подтвержденным мКРР и прогрессированием заболевания были рандомизированы 1: 1 в течение 3 месяцев после прекращения терапии бевацизумабом первой линии для получения химиотерапии на основе фторпиримидина / оксалиплатина или фторпиримидина / иринотекана (химиотерапия изменена в зависимости от полученной химиотерапии первой линии) с или без бевацизумаб.Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость, определяемая как время с момента рандомизации до смерти от любой причины.
Было рандомизировано 820 пациентов. Добавление бевацизумаба к химиотерапии на основе фторпиримидина привело к статистически значимому увеличению выживаемости пациентов с мКРР, которые прогрессировали после лечения первой линии, содержащего бевацизумаб (ITT = 819) (см. Таблицу 9).
Таблица 9 Результаты эффективности для исследования ML18147 (популяция ITT)
5,0 мг / кг каждые 2 недели или 7,5 мг / кг каждые 3 недели
Статистически значимые улучшения наблюдались также в выживаемости без прогрессирования заболевания. Частота объективного ответа была низкой в обеих группах лечения, и разница не была значимой.
В исследовании E3200 использовалась доза бевацизумаба 5 мг / кг / неделя у пациентов, ранее не получавших бевацизумаб, в то время как в исследовании ML18147 использовалась доза бевацизумаба 2,5 мг / кг / неделя у пациентов, предварительно получавших бевацизумаб. Сравнение исследований с точки зрения эффективности и безопасности ограничено различиями между самими исследованиями, особенно с точки зрения популяции пациентов, ранее получавших бевацизумаб и схемы химиотерапии. Обе дозы бевацизумаба - 5 мг / кг / неделя и 2,5 мг / кг / неделя - обеспечивали статистически значимое улучшение общей выживаемости (отношение рисков 0,751 в исследовании E3200; отношение рисков 0,81 в исследовании ML18147) и PFS (отношение рисков 0,518 в исследовании E3200; отношение рисков 0,68 в исследовании ML18147). . Что касается безопасности, в исследовании E3200 была более высокая общая частота НЯ 3-5 степени по сравнению с исследованием ML18147.
Метастатический рак молочной железы (mBC)
Два крупных исследования фазы III были проведены с целью оценки эффекта лечения Авастином в сочетании с двумя различными режимами химиотерапии с точки зрения ВБП в качестве первичной конечной точки. В обоих исследованиях наблюдалось значительное увеличение ВБП. и статистическая точка зрения.
Результаты ВБП для отдельных химиотерапевтических агентов, включенных в показания, кратко изложены ниже:
• Исследование E2100 (паклитаксел)
• Увеличение медианы ВБП на 5,6 месяца, HR 0,421 (p
• Исследование AVF3694g (капецитабин)
• 2,9-месячное увеличение медианы ВБП, ОР 0,69 (p = 0,0002, 95% ДИ 0,56, 0,84)
Более подробная информация, относящаяся к каждому исследованию, представлена ниже.
ECOG E2100
Исследование E2100 - это многоцентровое, рандомизированное, активно контролируемое клиническое исследование с открытым дизайном, оценивающее Авастин в комбинации с паклитакселом при метастатическом или местно-рецидивирующем раке молочной железы у пациентов, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания и местного рецидива. Пациенты были рандомизированы для приема только паклитаксела (90 мг / м2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии один раз в неделю в течение трех недель из четырех) или в комбинации с Авастином (10 мг / кг в виде внутривенной инфузии каждые две недели). Предыдущая гормональная терапия была разрешена для лечения метастатического заболевания. Адъювантная терапия таксаном была разрешена только в том случае, если она была завершена по крайней мере за 12 месяцев до включения в исследование. Среди 722 пациентов, участвовавших в исследовании, большинство пациентов имели HER2-отрицательное заболевание (90%), а у небольшого числа пациентов, сообщивших, были неизвестные ( 8%) или подтвержденный положительный (2%) статус HER2, ранее получавший трастузумаб или считавшийся непригодным для терапии трастузумабом. Кроме того, 65% пациентов ранее получали адъювантную химиотерапию на основе таксана в 19% случаев и антрациклины в 49% случаев. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему, включая ранее пролеченные или резецированные поражения головного мозга, были исключены.
В исследовании E2100 пациентов лечили до прогрессирования заболевания. В случаях, требующих раннего прекращения химиотерапии, монотерапия Авастином продолжалась до прогрессирования заболевания. Характеристики пациентов в двух группах исследования были схожими. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП), основанная на оценке исследователями прогрессирования заболевания. Кроме того, была проведена независимая оценка первичной конечной точки. Результаты этого исследования представлены в таблице 10.
Таблица 10 Результаты исследования эффективности E2100
* первичный анализ
Клиническая польза Авастина, оцениваемая с точки зрения ВБП, наблюдалась во всех предварительно определенных проанализированных подгруппах (включая интервал без признаков заболевания, количество метастатических участков, предшествующий прием адъювантной химиотерапии и статус рецепторов эстрогена (RE)).
AVF3694g
AVF3694g - это многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, предназначенное для оценки эффективности и безопасности Авастина в сочетании с химиотерапией по сравнению с химиотерапией плюс плацебо в лечении первой линии пациентов с метастатическим или HER2-отрицательным раком молочной железы. Местно рецидивирующим.
Схема химиотерапии была выбрана по усмотрению исследователя перед рандомизацией в соотношении 2: 1 для получения химиотерапии плюс Авастин или химиотерапии плюс плацебо. Варианты химиотерапии включали капецитабин, таксаны (связанный с белком паклитаксел, доцетаксел) и схемы, содержащие антрациклин (доксорубицин / циклофосфамид, эпирубицин / циклофосфамид, 5-фторурацил / доксорубицин / циклофосфамид, 5-фторурацил / эпирубицин / циклофосфамид). Авастин или плацебо вводили в дозе 15 мг / кг каждые три недели.
Это исследование включало слепую фазу лечения, необязательную открытую фазу после прогрессирования заболевания и следовать задля оценки выживаемости. Во время фазы слепого лечения пациенты получали химиотерапевтическое лечение и лекарства (Авастин или плацебо) каждые 3 недели до прогрессирования заболевания, токсичности, ограничивающей лечение, или смерти. После документально подтвержденного прогрессирования заболевания пациенты, помещенные в необязательную открытую фазу, могли получать Авастин в открытой форме в сочетании с широким спектром одобренных препаратов второго ряда.
Статистический анализ проводился независимо для двух групп пациентов: 1) пациенты, получавшие капецитабин в комбинации с Авастином или плацебо; 2) пациенты, получающие схемы на основе таксана или антрациклина в сочетании с Авастином или плацебо. L "конечная точка Первичным исследованием была ВБП по оценке исследователя. Кроме того, "конечная точка первичная оценка была также оценена Независимым контрольным комитетом (IRC).
Результаты этого исследования на основе окончательного анализа, определенного в протоколе и проведенного в статистически независимой когорте пациентов, получавших капецитабин из исследования AVF3694g для выживаемости без прогрессирования и показателей ответа, показаны в таблице 11. Результаты «исследовательской общей выживаемости» анализ, который включает дополнительные 7 месяцев следовать за (примерно 46% пациентов умерли) также показаны. Процент пациентов, получавших Авастин в открытой фазе, составлял 62,1% в группе капецитабин + плацебо и 49,9% в группе капецитабин + Авастин.
Таблица 11 Результаты исследования эффективности AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)
1000 мг / м2 перорально два раза в день в течение 14 дней каждые 3 недели
b Стратифицированный анализ, включающий все случаи прогрессирования и смерти, за исключением тех, для которых непротокольное лечение (NPT) было начато до документированного прогрессирования; данные этих пациентов были подвергнуты цензуре при последней оценке опухоли перед началом NPT.
«Нератифицированный анализ ВБП (по оценке исследователя) был проведен без цензуры пациентов, у которых непротокольное лечение (НПТ) было начато до прогрессирования заболевания. Результаты этих анализов были очень похожи на результаты первичного анализа. ПФС.
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
Безопасность и эффективность Авастина в качестве дополнения к химиотерапии на основе платины в терапии первой линии у пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) изучались в исследованиях E4599 и BO17704. Исследование E4599 продемонстрировало общее улучшение выживаемости. с дозой бевацизумаба 15 мг / кг один раз в 3 недели. Исследование BO17704 продемонстрировало, что обе дозы бевацизумаба 7,5 мг / кг и 15 мг / кг один раз каждые 3 недели увеличивают выживаемость без прогрессирования заболевания и частоту ответа.
E4599
Исследование E4599 было многоцентровым, открытым, рандомизированным, контролируемым активным препаратом клиническим исследованием, в котором Авастин оценивался как терапия первой линии у пациентов с местнораспространенным НМРЛ (стадия IIIb со злокачественным плевральным выпотом), метастатическим или рецидивирующим с негистологическим преобладанием плоскоклеточного рака. клетка.
Пациенты были рандомизированы для лечения химиотерапией на основе платины (паклитаксел 200 мг / м 2 и AUC карбоплатина = 6,0, как путем внутривенной инфузии (ПК) в день 1 каждого цикла от 3 недель до 6 циклов, либо ПК в сочетании с Авастином в течение доза 15 мг / кг внутривенная инфузия в день инфузии каждого 3-недельного цикла. После завершения 6 циклов химиотерапии карбоплатин-паклитаксел или раннего прекращения химиотерапии пациенты в группе Авастин + карбоплатин-паклитаксел продолжали получать Авастин в качестве монотерапии. каждые 3 недели до прогрессирования заболевания 878 пациентов были рандомизированы в две группы.
В ходе исследования из числа пациентов, получавших исследуемое лечение, 32,2% (136/422) получили 7-12 введений Авастина и 21,1% (89/422) получили 13 или более введений Авастина.
Первичной конечной точкой была продолжительность выживания.Результаты представлены в таблице 12.
Таблица 12 Результаты исследования эффективности E4599
При исследовательском анализе, общая выживаемость Авастина была менее значимой в подгруппе пациентов, у которых не было гистологии аденокарциномы.
BO17704
Исследование BO17704 представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование фазы III, в котором Авастин в дополнение к цисплатину и гемцитабину сравнивался с плацебо, цисплатином и гемцитабином у пациентов с местнораспространенным неплоскоклеточным НМРЛ (стадия IIIb с метастазами в надключичных лимфатических узлах или злокачественным плевральным выпотом). перикардиальный), метастатический или рецидивирующий, не получавший ранее химиотерапии. L "конечная точка первичным было выживаемость без прогрессирования заболевания; среди конечная точка Вторичные исследования включали общую продолжительность выживания.
Пациенты были рандомизированы для химиотерапии на основе платины, внутривенной инфузии цисплатина 80 мг / м2 в день 1 и гемцитабина 1250 мг / м2 внутривенной инфузии в дни 1 и 8 каждого 3-недельного цикла до 6 циклов (CG) с плацебо или CG с Авастин в дозе 7,5 или 15 мг / кг внутривенно. в день 1 каждого 3-недельного цикла. В группах Авастина пациенты могли получать Авастин в виде монотерапии каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности. Результаты исследования показали, что 94% (277/296) подходящих пациентов продолжали получать бевацизумаб в качестве монотерапии 7-го цикла. Большая часть пациентов (примерно 62%) прошла многочисленные противоопухолевые методы лечения, не указанные в протоколе, которые могли иметь влияние на общий анализ выживаемости.
Результаты эффективности представлены в таблице 13.
Таблица 13 Результаты исследования эффективности из исследования BO17704
пациенты с поддающимся измерению заболеванием на исходном уровне
Распространенная и / или метастатическая почечно-клеточная карцинома (мПКР)
Авастин в комбинации с интерфероном альфа-2а для лечения первой линии запущенной и / или метастатической почечно-клеточной карциномы (BO17705)
Это было двойное слепое рандомизированное исследование фазы III для оценки эффективности и безопасности Авастина в комбинации с интерфероном (ИФН) альфа-2а по сравнению с одним только интерфероном (ИФН) альфа-2а в терапии первой линии. 649 рандомизированных пациентов (641) лечился) имел статус работоспособности по Карновски (KPS) ≥ 70%, отсутствие метастазов в ЦНС и «адекватную функцию органа». Пациентам была сделана нефрэктомия по поводу первичной почечно-клеточной карциномы. Авастин вводили в дозе 10 мг / кг каждые 2 недели до заболевания Прогрессирование. IFN alfa-2a вводили в течение 52 недель или до прогрессирования заболевания в рекомендуемой начальной дозе 9 MIU три раза в неделю, что позволяет снизить дозу до 3 MIU три раза в неделю в 2 фазы. Пациенты были стратифицированы по странам и критериям Motzer, группы лечения были хорошо сбалансированы по прогностическим факторам файл.
Конечная точка первичной частью исследования была общая выживаемость, с конечная точка вторичный, включая выживаемость без прогрессирования. Добавление Авастина к IFN-альфа-2a значительно увеличивало ВБП и частоту объективного ответа. Эти результаты были подтверждены независимым радиологическим обзором. Однако двухмесячное увеличениеконечная точка первичная общая выживаемость не была значимой (HR = 0,91). Большая часть пациентов (примерно 63% IFN / плацебо; 55% Avastin / IFN) получали серию неуточненных противоопухолевых препаратов, включая противоопухолевые препараты, которые могли повлиять на общую оценку выживаемости после выхода из исследования.
Результаты эффективности показаны в Таблице 14.
Таблица 14 Результаты исследования эффективности из исследования BO17705
«Многофакторный исследовательский анализ в соответствии с регрессионной моделью Кокса с использованием предопределенных параметров показал, что следующие прогностические факторы, оцениваемые на исходном уровне, тесно коррелировали с выживаемостью, независимо от лечения: пол, количество лейкоцитов и тромбоцитов, снижение массы тела в 6 случаях. месяцев до включения, количество метастатических участков, сумма основных диаметров целевых поражений, критерии Мотцера. Корректировка этих факторов привела к соотношению рисков 0,78 (95% ДИ [0,63; 0,96], p = 0,0219), что указывает на снижение риска смерти на 22% для пациентов в группе Авастин + ИФН альфа-2а по сравнению с пациентами. в группе IFN alpha-2a.
Девяносто семь пациентов в группе IFN alpha-2a и 131 пациент в группе Avastin снизили дозу IFN alpha 2a с 9 MIU до 6 или 3 MIU три раза в неделю, как указано в протоколе. Снижение дозы ИФН альфа-2а, по-видимому, не повлияло на эффективность комбинации Авастина и ИФН альфа-2а с точки зрения ВБП, что подтверждается анализом подгруппы. 131 пациент в группе лечения Авастин + ИФН альфа- 2a, которые снизили и поддерживали дозу IFN alpha-2a до 6 или 3 MIU во время исследования, имели 6, 12 и 18-месячную выживаемость без признаков заболевания 73, 52 и 21%, соответственно, по сравнению с 61, 43% и 17% в мировой популяции пациентов, получавших Авастин и ИФН альфа-2а.
AVF2938
Это было рандомизированное двойное слепое клиническое исследование фазы II по изучению Авастина 10 мг / кг по 2-недельному графику по сравнению с Авастином в той же дозе в комбинации с эрлотинибом 150 мг в день у пациентов с почечно-клеточной карциномой. . В этом исследовании в общей сложности 104 пациента были рандомизированы для лечения, 53 из которых принимали Авастин 10 мг / кг каждые 2 недели плюс плацебо и 51 получали Авастин 10 мг / кг каждые 2 недели плюс эрлотиниб 150 мг в день. «Анализ»конечная точка первичные не различались между группой Авастин + плацебо и группой Авастин + эрлотиниб (медиана ВБП 8,5 против 9,9 месяцев). У семи пациентов в каждой группе был объективный ответ. Добавление эрлотиниба к бевацизумабу не привело к улучшению общей выживаемости (отношение рисков 1,764; p = 0,1789), продолжительности объективного ответа (6,7 против 9,1 месяцев) или времени до прогрессирования симптомов (отношение рисков 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Это было рандомизированное исследование фазы II для сравнения эффективности и безопасности бевацизумаба и плацебо. В общей сложности 116 пациентов были рандомизированы для получения бевацизумаба в дозе 3 мг / кг каждые 2 недели (n = 39), 10 мг / кг каждые 2 недели ( n = 37) или плацебо (n = 40) промежуточный показали, что наблюдалось значительное увеличение времени до прогрессирования заболевания в группе 10 мг / кг по сравнению с группой плацебо (отношение рисков 2,55; p
Эпителиальный рак яичников, маточной трубы и первичный рак брюшины
Лечение рака яичников первой линии
Безопасность и эффективность Авастина в терапии первой линии у пациентов с эпителиальным раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины оценивалась в двух клинических испытаниях фазы III (GOG-0218 и BO17707), в которых оценивалось влияние «добавления Авастина к раку брюшной полости». Режим карбоплатина и паклитаксела по сравнению с одной химиотерапией.
GOG-0218
Исследование GOG-0218 было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, исследованием с тремя группами III фазы, в котором оценивался эффект добавления Авастина к одобренному режиму химиотерапии (карбоплатин и паклитаксел) у пациентов с эпителиальным раком яичников, фаллопиевым раком. рак трубки или распространенный первичный рак брюшины (стадии IIIB, IIIC и IV по FIGO).
Пациенты, ранее лечившиеся от рака яичников бевацизумабом или противоопухолевой терапией (например, химиотерапией, терапией моноклональными антителами, терапией ингибиторами тирозинкиназы или гормональной терапией), или пациенты, которые ранее получали лучевую терапию брюшной полости или брюшной полости, были исключены из исследования.
В общей сложности 1873 пациента были рандомизированы в равных пропорциях в следующие три группы:
• Группа CPP: пять циклов плацебо (начатых из цикла 2) в комбинации с карбоплатином (AUC 6) и паклитакселом (175 мг / м2) в течение 6 циклов с последующим введением плацебо только на срок до 15 месяцев терапии.
• Группа CPB15: пять циклов Авастина (15 мг / кг каждые 3 недели, начиная со 2-го цикла) в комбинации с карбоплатином (AUC 6) и паклитакселом (175 мг / м2) в течение 6 циклов с последующим введением плацебо только на срок до 15 месяцев. терапии
• Группа CPB15 +: пять курсов Авастина (15 мг / кг каждые 3 недели, начиная со 2-го цикла) в комбинации с карбоплатином (AUC 6) и паклитакселом (175 мг / м2) в течение 6 циклов с последующим непрерывным назначением монотерапии Авастином (15 мг / м) кг каждые 3 нед) до 15 месяцев терапии.
Большинство пациентов, включенных в исследование, были белыми (87% в трех группах); средний возраст составлял 60 лет в группе CPP и CPB15 и 59 лет в группе CPB15 +; 29% пациентов в группе CPP и CPB15 и 26% в группе CPB15 + были старше 65 лет. Примерно 50% всех пациентов имели GOG PS 0 на исходном уровне, примерно 43% GOG PS 1 и примерно 7% GOG PS 2. Большинство пациентов имели диагноз EOC (82% при CPP и CPB15, 85 % в CPB15 +), PPC (16% в CPP, 15% в CPB15, 13% в CPB15 +) и FTC (1% в CPP, 3% в CPB15, 2% в CPB15 +). У большинства пациентов была аденокарцинома серозного типа (85% при CPP и CPB15, 86% при CPB15 +). Приблизительно 34% всех включенных пациентов находились на стадии III по FIGO оптимально резецированы с поддающимся оценке остаточным заболеванием, 40% на стадии III по FIGO с субоптимальной радикализацией и 26% находились на стадии IV по FIGO.
Первичной конечной точкой была оцененная исследователем ВБП с учетом прогрессирования заболевания на основе радиологической визуализации, уровней CA 125 или ухудшения симптомов, как определено в протоколе. Кроме того, был проведен предварительно определенный анализ данных путем цензурирования событий прогрессирования, определенных на основе CA 125 значений, а также независимая оценка ВБП только в зависимости от радиологических оценок.
В исследовании была достигнута основная цель улучшения ВБП. По сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию (карбоплатин и паклитаксел) в качестве терапии первой линии, пациенты, получавшие бевацизумаб в дозе 15 мг / кг каждые 3 недели в сочетании с химиотерапией и продолжавшие для получения монотерапии бевацизумабом (CPB15 +) продемонстрировал клинически и статистически значимое улучшение ВБП.
У пациентов, получавших только бевацизумаб в сочетании с химиотерапией, и которые не продолжали монотерапию бевацизумабом (CPB15), клинически значимого улучшения ВБП не наблюдалось.
Результаты этого исследования представлены в Таблице 15.
Таблица 15 Результаты исследования эффективности GOG-0218
1 Проведенный исследователем анализ ВБП на основе параметров GOG, указанных в протоколе (пациенты, не прошедшие цензуру ни на предмет прогрессирования, определенного CA 125, ни на NPT до прогрессирования заболевания), с отсечением данных по состоянию на 25 февраля 2010 г.
2 По сравнению с рычагом управления; стратифицированный коэффициент риска.
3 Односторонний лог-ранговый тест, p-значение
4 Значение p граница равно 0,0116.
5 Пациенты с заболеванием, поддающимся оценке на исходном уровне.
6 Окончательный анализ общей выживаемости, проведенный после смерти 46,9% пациентов.
Были проведены заранее определенные анализы ВБП, все из которых имели дату окончания 29 сентября 2009 г. Результаты этих анализов следующие:
• Проведенный исследователем анализ ВБП, указанный в протоколе (без цензуры прогрессирования, определяемого значениями опухолевого маркера CA 125 и NPT), показал стратифицированное отношение рисков 0,71 (95% ДИ: 0, 61-0,83; односторонний логарифмический ранговый тест. , p-значение
• Первичный анализ ВБП, оцененный исследователями (цензура по секундам прогрессии, определяемой значениями CA-125 и NPT), показал стратифицированное отношение рисков 0,62 (95% ДИ: 0,52–0,75, односторонний логарифм. ранговый тест, p-значение
• Анализ PFS, определенный независимым комитетом по обзору (цензура для NPT), продемонстрировал стратифицированный коэффициент риска 0,62 (95% ДИ: 0,50–0,77, односторонний логарифмический ранговый критерий, значение p
Анализ ВБП по подгруппам, относящимся к стадии заболевания и первичному хирургическому вмешательству, показан в Таблице 16. Эти результаты подтверждают надежность анализа ВБП, как показано в Таблице 15.
Таблица 16 - Результаты PFS1 по стадиям заболевания и хирургическим вмешательствам, полученные в результате исследования GOG-0218
1 Проведенный исследователем анализ ВБП на основе параметров GOG, указанных в протоколе (пациенты, не прошедшие цензуру ни на предмет прогрессирования, определяемого CA 125, ни на NPT до прогрессирования заболевания), с отсечением данных по состоянию на 25 февраля 2010 г.
2 При грубой остаточной болезни
3 3,7% всех рандомизированных пациентов находились на стадии IIIB
4 относительно поперечного рычага
BO17707 (ICON7)
BO17707 - это двухгрупповое многоцентровое рандомизированное контролируемое открытое исследование фазы III, направленное на оценку эффекта добавления Авастина к карбоплатину и паклитакселу после операции у пациентов с эпителиальным раком яичников. Карцинома маточной трубы или первичная карцинома брюшины I стадии или IIA по классификации FIGO (степень 3 или гистологический подтип светлых клеток; n = 142) или стадия IIB - IV согласно классификации FIGO (все степени и все типы гистологических исследований, n = 1386) (NCI-CTCAE v.3) .
Пациенты, которые ранее получали бевацизумаб или противоопухолевую терапию рака яичников (например, химиотерапию, терапию моноклональными антителами, терапию ингибиторами тирозинкиназы или гормональную терапию), или пациенты, которые ранее получали лечение лучевой терапией, были исключены из исследования. Брюшная полость или таз.
В общей сложности 1528 пациентов были рандомизированы в равных пропорциях в следующие две группы:
• Группа КП: карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 мг / м2) в течение 6 циклов продолжительностью 3 недели.
• Группа CPB7.5 +: карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 мг / м2) в течение 6 циклов каждые 3 недели в комбинации с Авастином (7,5 мг / кг каждые 3 недели) на срок до 12 месяцев (введение Авастина начинают со 2-го месяца). цикл химиотерапии, если лечение было начато в течение 4 недель после операции или с 1 цикла, если лечение было начато более чем через 4 недели после операции).
Большинство пациентов, включенных в исследование, были белыми европеоидами (96%), средний возраст составлял 57 лет в обеих группах лечения, 25% пациентов были 65 лет и старше и примерно 50% пациентов имели PS 1 на По шкале ECOG и у 7% пациентов в каждой группе лечения PS ECOG был равен 2. У большинства пациентов был диагноз EOC (87,7%), за которым следовали PPC (6,9%) и FTC (3,7%) или «смешанная гистология» (1,7%). У большинства пациентов была стадия III FIGO (68% в обеих), за которой следовала стадия IV согласно классификации FIGO (13% и 14%), стадия II согласно классификации FIGO (10% и 11%) и стадия I согласно классификации. по классификации FIGO (9% и 7%). Большинство пациентов в каждой группе лечения (74% и 71%) имели первоначальный диагноз низкодифференцированного новообразования (степень 3). Распространенность подтипов гистола Симптомы EOC были одинаковыми в разных группах лечения; 69% пациентов в каждой группе имели аденокарциному серозного типа.
L "конечная точка первичной была ВБП, оцененная исследователем с помощью RECIST.
Исследование достигло своей основной цели с точки зрения улучшения ВБП. По сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию первой линии (карбоплатин и паклитаксел), пациенты, которые получали бевацизумаб в дозе 7,5 мг / кг каждые 3 недели в сочетании с химиотерапией и которые продолжали принимать бевацизумаб до 18 циклов показали статистически значимое улучшение ВБП.
Результаты этого исследования представлены в Таблице 17.
Таблица 17 Результаты исследования эффективности из исследования BO17707 (ICON7)
1 У пациентов с поддающимся измерению заболеванием на исходном уровне.
2 Анализ ВБП по оценке исследователя с отключением данных по состоянию на 30 ноября 2010 г.
3 Окончательный анализ общей выживаемости был проведен с отсечением данных по состоянию на 31 марта 2013 г., когда 46,7% пациентов умерли.
Первичный анализ ВБП, оцененный исследователем, с отсечением данных, датируемым 28 февраля 2010 г., показал нестратифицированное отношение рисков 0,79 (95% ДИ: 0,68-0,91, двухсторонний лог-ранговый тест, значение p 0,0010) с медиана ВБП составила 16,0 месяцев в группе CP и 18,3 месяца в группе CPB7,5 +.
Анализ ВБП по подгруппам, относящимся к стадии заболевания и первичному хирургическому вмешательству, показан в таблице 18. Эти результаты подтверждают надежность анализа ВБП, представленного в таблице 17.
Таблица 18 - Исходы PFS1 в зависимости от стадии заболевания и хирургического вмешательства из исследования BO17707 (ICON7)
1 Анализ ВБП по оценке исследователя с отключением данных по состоянию на 30 ноября 2010 г.
2 С явной остаточной болезнью или без нее
3 5,8% всех пациентов относились к IIIB стадии.
4 относительно поперечного рычага
Рецидив рака яичников
Безопасность и эффективность Авастина при лечении рецидивирующего эпителиального рака яичников, рака маточных труб или первичного рака брюшины изучалась в двух исследованиях фазы III (AVF4095g и MO22224) с различными режимами химиотерапии и популяциями пациентов.
• В исследовании AVF4095g оценивалась эффективность и безопасность бевацизумаба в комбинации с карбоплатином и гемцитабином у пациентов с рецидивирующим платиночувствительным эпителиальным раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины.
• В исследовании MO22224 оценивалась эффективность и безопасность бевацизумаба в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином у пациентов с рецидивом эпителиального рака яичников, маточной трубы или платинорезистентным первичным раком брюшины.
AVF4095g
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III (AVF4095g) оценивалась безопасность и эффективность Авастина при лечении пациентов с рецидивом платиночувствительного рака эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или рака брюшины. которые не получали ранее химиотерапию по поводу рецидива или предшествующее лечение бевацизумабом. В исследовании сравнивали эффект добавления Авастина к химиотерапии карбоплатином и гемцитабином с последующим продолжением применения одного Авастина до прогрессирования заболевания по сравнению с химиотерапией только карбоплатином и гемцитабином.
В исследование были включены только пациенты с раком яичников, первичным раком брюшины или гистологически задокументированным раком маточной трубы, у которых рецидив произошел по крайней мере через 6 месяцев после завершения химиотерапии на основе платины и которые не получали ни рецидива химиотерапии, ни предшествующей терапии. С бевацизумабом или другим VEGF ингибиторы или другие нацеленные на рецепторы VEGF агенты.
В общей сложности 484 пациента с поддающимся измерению заболеванием были рандомизированы 1: 1 на:
• карбоплатин (AUC4, день 1) и гемцитабин (1000 мг / м2 в дни 1 и 8) и сопутствующее плацебо каждые 3 недели в течение 6 циклов и до 10 циклов с последующим приемом одного плацебо (каждые 3 недели) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности .
• карбоплатин (AUC4, день 1) и гемцитабин (1000 мг / м2 в дни 1 и 8) и сопутствующий Авастин (15 мг / кг в день 1) каждые 3 недели в течение 6 циклов и до 10 циклов с последующим приемом Авастина (15 мг / кг каждые 3 недели) только до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
L "конечная точка первичной была выживаемость без прогрессирования заболевания, основанная на оценке исследователя с использованием модифицированного RECIST 1.0. Болееконечная точка они включали объективный ответ, продолжительность ответа, общую выживаемость и безопасность. Независимый обзор " конечная точка начальный.
Результаты этого исследования представлены в Таблице 19.
Таблица 19 Результаты исследования эффективности AVF4095
Анализы ВБП для подгрупп, определенных по времени до рецидива после последней терапии платиной, сведены в Таблицу 20.
Таблица 20 Выживаемость без прогрессирования от последней терапии платиной до рецидива
MO22224
В исследовании MO22224 оценивалась эффективность и безопасность бевацизумаба в сочетании с химиотерапией при лечении рецидивирующего эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или платинорезистентного первичного рака брюшины. Дизайн исследования включал исследование фазы III. этикетка для оценки лечения бевацизумабом в сочетании с химиотерапией (CT + BV) по сравнению с одной химиотерапией (CT).
В исследование был включен 361 пациент, получавший только химиотерапию [паклитаксел, топотекан или пегилированный липосомальный доксорубицин (PLD)] или химиотерапию в сочетании с бевацизумабом:
• Группа КТ (только химиотерапия):
• паклитаксел 80 мг / м2 в виде в / в инфузии 1 час в дни 1, 8, 15 и 22 каждые 4 недели.
• топотекан 4 мг / м2 в виде внутривенного введения. 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели. В качестве альтернативы можно вводить дозу 1,25 мг / м2 в течение 30 минут в дни 1-5 каждые 3 недели.
• PLD 40 мг / м2 в виде в / в инфузии 1 мг / мин в день 1 только каждые 4 недели. После цикла 1 лекарство можно вводить в виде 1-часовой инфузии.
• Группа CT + BV (химиотерапия + бевацизумаб):
• Выбранная химиотерапия была назначена в сочетании с бевацизумабом 10 мг / кг внутривенно. каждые 2 недели (или бевацизумаб 15 мг / кг каждые 3 недели в сочетании с топотеканом 1,25 мг / м2 в дни 1 "." 5 каждые 3 недели).
У подходящих пациентов был эпителиальный рак яичников, рак маточной трубы или прогрессирующий первичный рак брюшины менее чем через 6 месяцев после предшествующей терапии платиной, состоящей как минимум из 4 курсов лечения.
Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥12 недель и не должны ранее проходить лучевую терапию таза или живота. У большинства пациентов была стадия IIIC или IV по классификации FIGO. У большинства пациентов в обеих группах показатель эффективности (PS) по ECOG был равен 0 (CT: 56,4% против CT + BV: 61,2%). Процент пациентов с PS ECOG 1 или ≥ 2 составлял 38,7% и 5,0% в группе CT и 29,8% и 9,0% в группе CT + BV. Информация о расе доступна для 29,3% пациентов, и почти все пациенты были европеоидной расы. Средний возраст пациентов составлял 61,0 (диапазон: 25-84) года. Всего 16 пациентов (4,4%) были в возрасте> 75 лет. Общая частота прекращения лечения из-за побочных эффектов составила 8,8% в группе КТ и 43,6% в группе CT + BV (в основном из-за нежелательных явлений 2-3 степени), а среднее время до прекращения лечения в группе CT + BV составило 5,2 месяца по сравнению с 2,4 месяца в группе CT. подгруппа пациентов старше 65 лет составляла 8,8% в группе CT и 50,0% в группе CT + BV.HR для ВБП составлял 0,47 (95% ДИ: 0,35, 0,62) и 0,45 (95% ДИ: 0,31, 0,67) для возрастных подгрупп, соответственно.
Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования, в то время как вторичные конечные точки включали частоту объективного ответа и общую выживаемость. Результаты представлены в таблице 21.
Таблица 21 Результаты исследования эффективности из исследования MO22224
Все анализы, представленные в этой таблице, являются стратифицированными анализами.
* Дата отсечения данных, с которой проводился первичный анализ, - 14 ноября 2011 г.
** Рандомизированные пациенты с поддающимся измерению заболеванием на исходном уровне.
*** Окончательный анализ общей выживаемости был проведен после того, как было зарегистрировано 266 смертей, что составляет 73,7% от числа включенных пациентов.
В исследовании была достигнута основная цель - улучшить ВБП. По сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию (паклитаксел, топотекан или PLD) на фоне платинорезистентного рецидива, пациенты, получавшие бевацизумаб в дозе 10 мг / кг каждые 2 недели (или 15 мг / кг каждые 3 недели при использовании в комбинация с топотеканом 1,25 мг / м2 в дни 1–5 каждые 3 недели) в сочетании с химиотерапией и те, кто продолжал получать бевацизумаб до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, показали статистически значимое улучшение ВБП. Исследовательские анализы PFS и OS в группе химиотерапевтов (паклитаксел, топотекан и PLD) обобщены в таблице 22.
Таблица 22: Исследовательский анализ ВБП и ОВ по химиотерапевтическим когортам.
Рак шейки матки
GOG-0240
Эффективность и безопасность Авастина в сочетании с химиотерапией (паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан) при лечении пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки изучались в исследовании GOG-0240, исследовании III фазы. рука, open-label и мультицентр.
В общей сложности 452 пациента были рандомизированы для лечения:
• Паклитаксел 135 мг / м2 в / в. более 24 часов в 1-й день и цисплатин 50 мг / м2 внутривенно во 2-й день каждые 3 недели (каждые 3 недели); или
Паклитаксел 175 мг / м2 в / в. более 3 часов в 1-й день и цисплатин 50 мг / м2 внутривенно во 2-й день (каждые 3 недели); или
Паклитаксел 175 мг / м2 в / в. более 3 часов в день 1 и цисплатин 50 мг / м2 внутривенно в день 1 (каждые 3 недели)
• Паклитаксел 135 мг / м2 в / в. более 24 часов в 1-й день и цисплатин 50 мг / м2 внутривенно на 2-й день + бевацизумаб 15 мг / кг внутривенно во 2-й день (q3w); или
Паклитаксел 175 мг / м2 в / в. более 3 часов в 1-й день и цисплатин 50 мг / м2 внутривенно на 2-й день + бевацизумаб 15 мг / кг внутривенно во 2-й день (каждые 3 недели); или
Паклитаксел 175 мг / м2 в / в. более 3 часов в день 1 и цисплатин 50 мг / м2 внутривенно в день 1 + бевацизумаб 15 мг / кг внутривенно в день 1 (каждые 3 недели)
• Паклитаксел 175 мг / м2 в / в. более 3 часов в день 1 и топотекан 0,75 мг / м2 в / в более 30 минут в дни 1-3 (каждые 3 недели)
• Паклитаксел 175 мг / м2 в / в. более 3 часов в день 1 и топотекан 0,75 мг / м2 в / в более 30 минут в дни 1-3 + бевацизумаб 15 мг / кг в / в. в День 1 (q3w).
У подходящих пациентов была стойкая, рецидивирующая или метастатическая плоскоклеточная карцинома, аденосквамозная карцинома или аденокарцинома шейки матки, которые не поддавались лечению хирургическим вмешательством и / или лучевой терапией и не получали предварительного лечения бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или агентами, нацеленными на рецепторы VEGF .
Средний возраст составлял 46,0 лет (диапазон: 20-83) в группе, получавшей только химиотерапию, и 48,0 года (диапазон: 22-85) в группе химиотерапии + Авастин, с возрастом старше 65 лет, соответственно, на 9,3% в группе, получавшей лечение. только с химиотерапией и 7,5% в группе, получавшей химиотерапию + Авастин.
Большинство из 452 рандомизированных пациентов на исходном уровне были представителями европеоидной расы (80,0% в группе только химиотерапии и 75,3% в группе химиотерапии + Авастин), имели плоскоклеточный рак (67,1% в группе только химиотерапии) и 69,6% в группе, получавшей только химиотерапию. химиотерапия + Авастин), персистирование / рецидив заболевания (83,6% в группе только химиотерапии и 82,8% в группе химиотерапия + Авастин), 1-2 очага метастазирования (72,0% в группе только химиотерапии и 76,2% в группе химиотерапия + Авастин), поражение лимфатических узлов (50,2% в группе только химиотерапии и 56,4% в группе химиотерапия + Авастин) и интервал без платины ≥ 6 месяцев (72,5% в группе только химиотерапии и 64,4% в группе химиотерапия + группа Авастин).
Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость. Вторичные конечные точки эффективности включали выживаемость без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа. Результаты первичного анализа и последующего анализа показаны в зависимости от лечения Авастином и экспериментального лечения в Таблицах 23 и 24. соответственно.
Таблица 23 Результаты исследования эффективности GOG-0240 с лечением на основе авастина
1 Оценка по Каплан-Мейеру
2 Пациенты и процент пациентов с частичным ответом (ЧО) или полным ответом (ПО), подтвержденным как лучший общий ответ; процент рассчитан для пациентов с поддающимся измерению заболеванием на исходном уровне.
3 95% ДИ для биномиального образца по методу Пирсона-Клоппера
4IC при 95% приблизительной разнице между двумя скоростями по методу Хаука-Андерсона.
5 Логранговый тест (стратифицированный)
Первичный анализ 6L "был выполнен с датой окончания 12 декабря 2012 года и считается окончательным анализом.
7 Последующий анализ проводился с конечной датой 7 марта 2014 г.
Значение 8P показано только в описательных целях.
Таблица 24 Результаты общей выживаемости в исследовании GOG-0240 с исследуемым лечением
1 Первичный анализ был выполнен с датой окончания 12 декабря 2012 года и считается окончательным анализом.
2 Последующий анализ был проведен с датой окончания 7 марта 2014 г. Все значения p показаны только для описательных целей.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности представлять результаты исследований бевацизумаба во всех подгруппах педиатрической популяции, при раке груди, аденокарциноме толстой и прямой кишки, раке легких (микроцитома и немелкоклеточный), почках и лоханке. карцинома (за исключением нефробластомы, нефробластоматоза, светлоклеточной саркомы, меробластной нефромы, медуллярной карциномы почек и рабдоидной опухоли почки), рака яичников (за исключением рабдомиосаркомы и зародышевых опухолей), карциномы фаллопиевых труб (за исключением опухолей рабдомиосомиомы) (за исключением бластом и сарком) и рака шейки матки и тела матки.
В двух исследованиях с участием 30 детей в возрасте> 3 лет с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой высокой степени злокачественной активности при лечении бевацизумабом и иринотеканом не наблюдалось противоопухолевой активности. Недостаточно информации для определения безопасности и эффективности бевацизумаба у детей с впервые диагностированной глиомой высокой степени.
В одноэтапном исследовании (PBTC-022) участвовало 18 детей с рецидивирующей или прогрессирующей непонтиновой глиомой высокой степени злокачественности (в том числе 8 - с глиобластомой [класс IV по классификации ВОЗ], 9 - с анапластической астроцитомой [степень III] и 1 - с анапластической олигодендроглиомой [ Степень III]) получали бевацизумаб (10 мг / кг) с интервалом в две недели, а затем бевацизумаб в комбинации с СРТ-11 (125–350 мг / м2) один раз каждые две недели до прогрессирования. Объективных (частичных или полных) радиологических ответов (критерии Макдональда) не было. Токсичность и побочные реакции включали артериальную гипертензию и утомляемость, а также ишемию ЦНС с острым неврологическим дефицитом.
В ретроспективной серии, проведенной в одном учреждении, 12 детей с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой высокой степени злокачественности (3 - с IV степенью по классификации ВОЗ, 9 - с III степенью) последовательно (с 2005 по 2008 г.) лечились бевацизумабом (10 мг / кг) и иринотеканом. (125 мг / м2) каждые 2 недели. Было 2 частичных ответа и нет полных ответов (критерии Макдональда).
05.2 Фармакокинетические свойства
Доступны фармакокинетические данные для бевацизумаба, собранные в десяти клинических исследованиях, проведенных у пациентов с солидными злокачественными новообразованиями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб вводили внутривенно. Скорость инфузии зависела от переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетический профиль бевацизумаба был линейным в диапазоне доз от 1 до 10 мг / кг.
Распределение
Типичное значение объема центрального отсека (Vc) составляло 2,73 л и 3,28 л для пациентов женского и мужского пола соответственно, значения в диапазоне, описанном для IgG и других моноклональных антител.Типичное значение объема периферического отсека (Vp) составляло 1,69 л и 2,35 л для пациентов женского и мужского пола, соответственно, когда бевацизумаб вводили с противоопухолевыми средствами. После поправки на массу тела пациенты мужского пола имели больший Vc (+ 20%), чем пациенты женского пола.
Биотрансформация
Анализ метаболизма бевацизумаба у кроликов, получавших однократную в / в дозу 125I-бевацизумаба, выявил метаболический профиль, аналогичный ожидаемому для нативной молекулы IgG, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба аналогичны таковому. эндогенного IgG, поэтому в первую очередь за счет протеолитического катаболизма в каждой части тела, включая эндотелиальные клетки, и не основывается в первую очередь на выведении через почки и печень. Связывание IgG с рецептором FcRn определяет защиту от клеточного метаболизма и длинную терминальную половину -жизнь.
Устранение
Величина клиренса составляла в среднем 0,188 и 0,220 л / день для пациентов женского и мужского пола соответственно. После коррекции массы тела пациенты мужского пола имели более высокий клиренс бевацизумаба (+ 17%), чем пациенты женского пола. Что касается двухкомпонентной модели, период полувыведения составляет 18 дней для типичного пациента женского пола и 20 дней для типичного пациента мужского пола.
Низкий уровень альбумина и большое количество опухолей обычно являются показателями тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба был примерно на 30% быстрее у пациентов с низким уровнем сывороточного альбумина и на 7% быстрее у субъектов с большой опухолевой нагрузкой по сравнению с типичным пациентом со значениями альбумина и средней опухолевой нагрузкой.
Фармакокинетика в конкретных группах пациентов
Фармакокинетика населения была проанализирована для оценки влияния демографических характеристик. Результаты этого анализа не выявили существенной разницы в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста.
Почечная недостаточность
Исследования фармакокинетики бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводились, поскольку почки не являются критическим органом для метаболизма или выведения бевацизумаба.
Печеночная недостаточность
Исследования фармакокинетики бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились, поскольку печень не является критическим органом для метаболизма или выведения бевацизумаба.
Педиатрическая популяция
Фармакокинетика бевацизумаба изучалась у ограниченного числа педиатрических пациентов. Полученные фармакокинетические данные позволяют предположить, что объем распределения и клиренс бевацизумаба сопоставимы с таковыми у взрослых с солидными опухолями.
05.3 Доклинические данные по безопасности
В исследованиях продолжительностью до 26 недель на яванских макаках эпифизарная дисплазия наблюдалась у молодых животных с открытыми пластинами роста при средних сывороточных концентрациях бевацизумаба ниже средних терапевтических концентраций в сыворотке, ожидаемых у людей. У кроликов бевацизумаб подавлял процесс заживления ран. в дозах ниже предлагаемой клинической дозы, но влияние на процесс заживления ран было полностью обратимым.
Исследования для оценки мутагенного и канцерогенного потенциала бевацизумаба не проводились.
Специальных исследований на животных для оценки влияния на фертильность не проводилось. Однако разумно ожидать неблагоприятного воздействия на фертильность женщины, поскольку проведенные на животных исследования токсичности, связанной с введением нескольких доз, показали «ингибирование созревания фолликулов яичников и уменьшение / отсутствие желтого тела с последующим уменьшением веса яичников и матки, а также количества менструальных циклов.
Бевацизумаб оказался эмбриотоксичным и тератогенным для кроликов. Наблюдаемые эффекты включали снижение веса матери и плода, увеличение числа резорбций плода и увеличение частоты конкретных тяжелых пороков развития и пороков развития скелета плода. Смертельные исходы для плода наблюдались при всех испытанных дозах; самая низкая введенная доза привела к средним концентрациям в сыворотке крови примерно в 3 раза выше, чем у людей после введения 5 мг / кг каждые 2 недели. Информация о пороках развития плода, наблюдаемых после выхода на рынок, представлена в разделах 4.6 Фертильность, беременность и лактация и 4.8 Нежелательные эффекты.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Дигидрат трегалозы
Фосфат натрия
Полисорбат 20
Вода для инъекций
06.2 Несовместимость
Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме упомянутых в разделе 6.6.
Когда бевацизумаб разбавляют растворами глюкозы (5%), наблюдается профиль разложения, зависящий от концентрации.
06.3 Срок действия
Флакон (закрытый)
2 года.
Разбавленное лекарство
Химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 48 часов при температуре от 2 ° C до 30 ° C в растворе для инъекций хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%). Микробиологический препарат следует использовать немедленно. немедленно, пользователь несет ответственность за время и условия хранения, которые обычно не должны превышать 24 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° C, за исключением случаев, когда разбавление проводилось в контролируемых и утвержденных асептических условиях.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Хранить в холодильнике (2-8 ° C).
Не мерзни.
Храните флакон во внешней картонной упаковке, чтобы защитить его от света.
Условия хранения после разведения лекарственного средства см. В разделе 6.3.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
4 мл раствора во флаконе (стекло типа I) с пробкой (бутилкаучук), содержащем 100 мг бевацизумаба.
16 мл раствора во флаконе (стекло типа I) с пробкой (бутилкаучук), содержащим 400 мг бевацизумаба.
В упаковке 1 флакон.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Авастин должен быть приготовлен медицинским работником в асептических условиях, чтобы гарантировать стерильность приготовленного окончательного раствора.
Требуемое количество бевацизумаба следует отозвать и разбавить до соответствующего объема введения раствором для инъекций 9 мг / мл (0,9%) хлорида натрия. Концентрация конечного раствора бевацизумаба должна поддерживаться в диапазоне от 1,4 мг / мл до 16,5 мг / мл. В большинстве случаев необходимое количество Авастина можно развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до общего объема 100 мл.
Лекарственные средства, предназначенные для парентерального введения, перед введением необходимо подвергнуть визуальному осмотру, чтобы исключить наличие частиц и признаков изменения цвета.
Несовместимости между Авастином и поливинилхлоридом или пакетами или наборами для инфузии полиолефина не наблюдалось.
Авастин предназначен только для одноразового использования, так как продукт не содержит консервантов. Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Roche Registration Limited
6 Соколиный путь
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/04/300/001 - флакон 100 мг / 4 мл
036680015
EU / 1/04/300/002 - флакон 400 мг / 16 мл
036680027
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 12 января 2005 г.
Дата последнего обновления: 14 января 2015 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Март 2015 г.
