Активные ингредиенты: тенофовир дизопроксил.
Виреад 204 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Вкладыши Viread доступны для размеров упаковки:- Виреад 123 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Виреад 163 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Виреад 204 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Виреад 245 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Виреад 33 мг / г гранулы
Показания Почему используется Виреад? Для чего это?
Виреад содержит активное вещество тенофовир дизопроксил. Это активное вещество представляет собой антиретровирусное или противовирусное лекарство, которое используется для лечения ВИЧ-инфекции. Тенофовир является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, известным как НИОТ, и действует, препятствуя нормальной активности фермента (обратной транскриптазы), который необходим для вирус для размножения. Виреад для лечения ВИЧ-инфекции всегда следует использовать в сочетании с другими лекарствами.
Таблетки Виреад 204 мг предназначены для лечения ВИЧ-инфекции (вируса иммунодефицита человека).
Таблетки Виреад 204 мг предназначены для детей. Он показан только при:
- дети в возрасте от 6 до 12 лет
- с массой тела от 28 кг до менее 35 кг
- которые уже лечились другими лекарствами от ВИЧ, которые перестали быть полностью эффективными из-за развития резистентности или вызвали побочные эффекты.
Это лекарство не является лекарством от ВИЧ-инфекции. Принимая Виреад, ваш ребенок все еще может заразиться инфекциями или другими заболеваниями, связанными с ВИЧ-инфекцией. Ребенок также может передавать вирус ВИЧ другим людям, поэтому важно принять меры предосторожности, чтобы не заразить других людей.
Противопоказания Когда нельзя использовать Виреад
Не давайте ему Виреад
- Если у вашего ребенка аллергия на тенофовир, тенофовир дизопроксил фумарат или любые другие ингредиенты этого лекарства, перечисленные в разделе 6.
В этом случае немедленно сообщите об этом своему врачу и не давайте Виреад.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Виреада
- Таблетки Виреад 204 мг показаны только детям, которые уже получали лечение другими лекарствами от ВИЧ, которые перестали быть полностью эффективными из-за развития резистентности или вызвали побочные эффекты.
- Проверьте возраст и вес вашего ребенка, чтобы узнать, подходят ли ему таблетки Виреад 204 мг, см. Раздел Дети и подростки.
Перед тем, как давать Виреад, проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом.
- Будьте осторожны, чтобы не передать инфекцию другим людям. Ребенок все еще может передать ВИЧ, принимая это лекарство, хотя риск снижается за счет эффекта антиретровирусной терапии. Обсудите с врачом необходимые меры предосторожности, чтобы избежать передачи лекарства. другим людям.
- Сообщите своему врачу или фармацевту, если у ребенка заболевание почек или если тесты показали проблемы с почками. Виреад нельзя давать детям, у которых уже есть проблемы с почками. Виреад может повлиять на почки во время лечения. Перед началом лечения ваш врач может назначить анализы крови для оценки функции почек. Ваш врач может также назначить анализы крови во время лечения, чтобы контролировать работу почек.
Виреад не следует принимать с другими лекарствами, которые могут повредить почки (см. Другие лекарства и Виреад). Если это неизбежно, врач будет контролировать функцию почек ребенка раз в неделю.
- Проблемы с костями. У некоторых взрослых пациентов с ВИЧ, принимающих комбинированную антиретровирусную терапию, может развиться заболевание костей, называемое остеонекрозом (отмирание костной ткани из-за недостаточного кровоснабжения кости). Продолжительность комбинированной антиретровирусной терапии, прием кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, более высокий индекс массы тела, среди прочего, могут быть одними из многочисленных факторов риска развития этого заболевания. Признаками остеонекроза являются скованность суставов, боли (особенно в бедрах, коленях и плечах) и затрудненное движение. Обратитесь к врачу, если заметите какой-либо из этих симптомов.
Проблемы с костями (иногда приводящие к переломам) также могут возникать из-за повреждения канальцевых клеток почек (см. Раздел 4, Возможные побочные эффекты).
- Сообщите своему врачу, если у вашего ребенка когда-либо были проблемы с печенью, включая гепатит. Пациенты с проблемами печени, включая хронический гепатит B или C, принимающие антиретровирусные препараты, имеют более высокий риск серьезных осложнений со стороны печени и потенциально смертельный. Если у ребенка гепатит В, врач тщательно подберет для него оптимальную схему лечения. Если у ребенка заболевание печени или хронический гепатит В, врач может назначить анализы крови для контроля функции печени.
- Остерегайтесь инфекций. Если у вашего ребенка запущен ВИЧ (СПИД) и у него «инфекция», у него могут развиться симптомы инфекции и воспаления или ухудшение симптомов существующей инфекции, когда он начнет лечение препаратом Виреад. Эти симптомы могут указывать на то, что иммунная система организма борется с инфекцией. Проверьте наличие признаков воспаления или инфекции сразу после того, как ваш ребенок начнет принимать Виреад. Если вы заметили какие-либо признаки воспаления или инфекции, немедленно сообщите об этом врачу.
Помимо оппортунистических инфекций, аутоиммунные нарушения (состояние, которое возникает, когда иммунная система атакует здоровые ткани тела) также могут возникать после того, как ребенок начинает принимать лекарства для лечения ВИЧ-инфекции. Аутоиммунные расстройства могут возникнуть через много месяцев после начала лечения. Если вы заметите какие-либо симптомы инфекции или другие симптомы у вашего ребенка, такие как мышечная слабость, начальная слабость в руках и ногах, которые поднимаются к туловищу, сердцебиение, тремор или гиперактивность, немедленно сообщите своему врачу, чтобы он попросил необходимое лечение.
Дети и подростки
Таблетки Виреад 204 мг показаны только при:
- дети в возрасте от 6 до 12 лет
- с массой тела от 28 кг до менее 35 кг
- которые уже лечились другими лекарствами от ВИЧ, которые перестали быть полностью эффективными из-за развития резистентности или вызвали побочные эффекты.
Таблетки Виреад 204 мг не показаны для следующих категорий:
- не показан детям с массой тела менее 28 кг, равной или более 35 кг. Обратитесь к врачу, если вес вашего ребенка выходит за допустимые пределы.
- не показан детям и подросткам младше 6 лет или 12 лет и старше.
- не показан детям и подросткам, инфицированным HBV (вирус гепатита B) любого возраста.
Для получения информации о дозировке см. Раздел 3, Как принимать Виреад.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Виреада
Сообщите своему врачу или фармацевту, если ваш ребенок принимает, недавно принимал или может принимать какие-либо другие лекарства.
- Вы не должны давать Виреад, если ваш ребенок уже принимает другие лекарства, содержащие тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид. Не давайте Виреад вместе с лекарствами, содержащими адефовир дипивоксил (лекарство, используемое для лечения хронического гепатита В).
- Особенно важно сообщить врачу, если ребенок принимает другие лекарства, которые могут повредить почки. Это включает:
- аминогликозиды, пентамидин или ванкомицин (при бактериальной инфекции)
- амфотерицин B (от грибковой инфекции)
- фоскарнет, ганцикловир или цидофовир (при вирусной инфекции)
- интерлейкин-2 (для лечения рака)
- адефовир дипивоксил (для HBV)
- такролимус (для подавления иммунной системы)
- нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, используемые для облегчения боли в костях или мышцах)
- Другие лекарства, содержащие диданозин (от ВИЧ-инфекции): прием Виреада с другими противовирусными лекарствами, содержащими диданозин, может повысить уровень диданозина в крови и может снизить количество клеток CD4. Когда лекарства, содержащие тенофовир дизопроксил фумарат и диданозин, принимаются вместе, есть были редкие сообщения о воспалении поджелудочной железы и лактоацидозе (избыток молочной кислоты в крови), которые иногда заканчивались летальным исходом. Врачу необходимо с особой осторожностью рассмотреть вопрос о том, следует ли лечить ребенка тенофовиром и диданозином в сочетании.
- Также важно сообщить врачу, принимает ли ребенок ледипасвир / софосбувир для лечения инфекции гепатита С.
Виреад с едой и питьем
Виреад необходимо принимать во время еды (например, во время еды или перекуса).
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Если вы беременны, если ребенок думает, что вы беременны, или если вы кормите грудью, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем давать это лекарство.
- Ребенку не следует принимать Виреад во время беременности, если это специально не согласовано с врачом. Хотя есть ограниченные клинические данные об использовании Виреада у беременных женщин, он обычно не используется без крайней необходимости.
- Ребенку следует избегать беременности во время лечения препаратом Виреад. Если вы ведете половую жизнь, вы должны использовать эффективные противозачаточные средства, чтобы избежать беременности.
- Если ваш ребенок забеременеет, спросите своего врача о потенциальных преимуществах и рисках антиретровирусной терапии для вас и вашего ребенка.
- Если ребенок уже принимал Виреад во время беременности, врач может регулярно назначать анализы крови и другие диагностические тесты для наблюдения за развитием ребенка. У младенцев, матери которых во время беременности принимали лекарства, такие как Виреад (НИОТ), польза от защиты от вируса перевешивала риск побочных эффектов.
- Во время лечения Виреад девочку нельзя кормить грудью. Причина в том, что действующее вещество этого лекарства выделяется с грудным молоком человека.
- Младенец не должен кормить грудью, чтобы избежать передачи вирусов ребенку через молоко.
Вождение и использование машин
Виреад может вызвать головокружение. Если во время приема Виреада возникает головокружение, вашему ребенку не следует водить машину или ездить на велосипеде, а также использовать какие-либо инструменты или механизмы.
Виреад содержит лактозу
Сообщите своему врачу, прежде чем давать Виреад, если у вашего ребенка непереносимость лактозы или других сахаров.
Доза, способ и время приема Как использовать Виреад: Дозировка
Ваш ребенок всегда должен принимать это лекарство в точном соответствии с указаниями врача или фармацевта. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Рекомендуемая доза составляет:
- дети в возрасте от 6 до 12 лет с массой тела от 28 до 35 кг: по 1 таблетке каждый день во время еды (например, во время еды или перекуса).
Ваш врач проверит ваш вес.
Ребенок всегда должен принимать дозу, рекомендованную врачом. Это необходимо для обеспечения полной эффективности лекарств и снижения риска развития резистентности к лечению. Не меняйте дозу, если врач не скажет вам об этом.
Ваш врач назначит Виреад вместе с другими антиретровирусными препаратами.
См. Инструкции по приему этих лекарств в листовках-вкладышах с другими антиретровирусными препаратами.
Если ваш ребенок забыл принять Виреад
Важно не пропустить дозу Виреада. Если ваш ребенок пропустил дозу, подсчитайте, сколько времени прошло с тех пор, как вы ее пропустили.
- Если после обычного времени приема прошло менее 12 часов, ребенок должен принять лекарство как можно скорее, а затем принять следующую дозу в назначенное время.
- Если с момента обычного приема прошло более 12 часов, ребенок не должен принимать забытую дозу. Подождите и регулярно принимайте следующую дозу. Не давайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую таблетку.
Если рвота возникла в течение 1 часа после приема Виреада, дайте ребенку еще одну таблетку. Ребенку не следует принимать еще одну таблетку, если у него рвота более чем через час после приема Виреада.
Если ваш ребенок перестает принимать Виреад
Ваш ребенок не должен прекращать прием Виреада без консультации с врачом. Прекращение приема Виреада может снизить эффективность терапии, назначенной врачом.
Если у вашего ребенка ВИЧ-инфекция и гепатит B, особенно важно не прекращать лечение Виреад, не проконсультировавшись с врачом. У некоторых пациентов наблюдается обострение гепатита, на что указывают симптомы или анализы крови после того, как прием Виреад может потребоваться повторно для через несколько месяцев после прекращения лечения. Пациентам с запущенным заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращение лечения, так как это может привести к обострению гепатита у некоторых пациентов.
- Поговорите со своим врачом, прежде чем ваш ребенок перестанет принимать Виреад по какой-либо причине, особенно если у него возникли побочные эффекты или если у них есть какое-либо другое заболевание.
- Немедленно сообщайте своему врачу о любых новых или необычных симптомах, наблюдаемых после прекращения лечения, особенно о симптомах, которые обычно связаны с инфекцией гепатита В.
- Обратитесь к врачу, прежде чем ваш ребенок снова начнет принимать таблетки Виреад.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Виреада
Если ваш ребенок случайно примет слишком много таблеток Виреад, это может увеличить риск развития возможных побочных эффектов этого лекарства (см. Раздел 4, Возможные побочные эффекты). Обратитесь к врачу или в ближайший центр неотложной помощи. Возьмите с собой флакон с таблетками, чтобы вы могли легко описать, что принял ваш ребенок.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Виреад
Во время лечения ВИЧ может наблюдаться увеличение веса и уровня липидов и глюкозы в крови. Это частично связано с восстановлением здоровья и образа жизни, а в случае липидов крови - иногда с теми же лекарствами против ВИЧ. Врач проверит ребенка на наличие этих изменений.
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Возможные серьезные побочные эффекты: немедленно сообщите своему врачу.
- Лактоацидоз (избыток молочной кислоты в крови) - редкое явление (им может быть подвержено до 1 человека из 1000), но серьезный побочный эффект, который может привести к летальному исходу. Признаками лактоацидоза могут быть следующие побочные эффекты:
- глубокое и быстрое дыхание
- сонливость
- тошнота, рвота и боль в животе
Если вы считаете, что у вашего ребенка лактоацидоз, немедленно обратитесь к врачу.
Другие возможные серьезные побочные эффекты
Следующие побочные эффекты встречаются редко (затрагивают до 1 из 100 пролеченных пациентов):
- боль в животе (животе), вызванная воспалением поджелудочной железы
- повреждение определенных клеток почек (канальцевых клеток)
Следующие побочные эффекты встречаются редко (затрагивают до 1 из 1000 пролеченных пациентов):
- воспаление почек, обильная моча и жажда
- изменения в моче и боли в спине, вызванные проблемами с почками, включая почечную недостаточность
- размягчение костей (с болью в костях и иногда с переломами), которое может возникнуть из-за повреждения клеток почечных канальцев
- жирная печень
Если вы считаете, что у вашего ребенка есть какие-либо из этих серьезных побочных эффектов, обратитесь к врачу.
Более частые побочные эффекты
Следующие побочные эффекты очень распространены (встречаются не менее чем у 10 из каждых 100 пролеченных пациентов):
- диарея, рвота, тошнота, головокружение, сыпь, чувство слабости
Лабораторные тесты также показали:
- снижение фосфата в крови
Другие возможные побочные эффекты
Следующие побочные эффекты являются общими (затрагивают до 10 из каждых 100 пролеченных пациентов):
- кишечный газ
Лабораторные тесты также показали:
- проблемы с печенью
Следующие побочные эффекты встречаются редко (затрагивают до 1 из 100 пролеченных пациентов):
- распад мышц, мышечная боль или мышечная слабость
Лабораторные тесты также показали:
- снижение калия в крови
- повышение креатинина в крови
- проблемы с поджелудочной железой
Разрушение мышц, размягчение костей (с болью в костях и иногда с переломами), мышечная боль, мышечная слабость и снижение содержания калия или фосфата в крови могут возникать в результате повреждения клеток почечных канальцев.
Следующие побочные эффекты встречаются редко (затрагивают до 1 из 1000 пролеченных пациентов):
- боль в животе (животе), вызванная воспалением печени
- отек лица, губ, языка или горла
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не принимайте это лекарство после истечения срока годности, указанного на бутылке и коробке после {EXP}. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Это лекарство не требует особых условий хранения.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Дополнительная информация
Что содержит Viread
- Действующее вещество - тенофовир. Каждая таблетка Виреад содержит 204 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата).
- Другими ингредиентами являются микрокристаллическая целлюлоза (E460), прежелатинизированный крахмал, натрийкроскармеллоза, моногидрат лактозы и стеарат магния (E572), которые составляют ядро таблетки, а также моногидрат лактозы, гипромеллоза (E464), диоксид титана (E171) и триацетат глицерина 1518 ), составляющие покрытие таблетки. См. Раздел 2 «Виреад содержит лактозу».
Как выглядит Виреад и что содержится в упаковке
Таблетки Виреад 204 мг, покрытые пленочной оболочкой, представляют собой белые таблетки в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой 15,4 мм х 7,3 мм, с тиснением на одной стороне «GSI», а на другой стороне цифрой «250». Виреад 204 мг, покрытые пленочной оболочкой Таблетки поставляются во флаконах по 30 таблеток. Каждый флакон содержит силикагель в качестве осушителя, который необходимо хранить во флаконе для защиты таблеток. Силикагель содержится в саше или в отдельной банке и не должен попадать внутрь.
Доступны следующие размеры упаковки: внешняя картонная коробка, содержащая 1 флакон с 30 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, и 3 флакона с 30 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой. Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ПЛАНШЕТЫ VIREAD 204 MG, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 204 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата).
Наполнитель с известными эффектами: Каждая таблетка содержит 137 мг лактозы (в виде моногидрата).
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка (таблетка), покрытая пленочной оболочкой.
Белые таблетки в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой, размером 15,4 x 7,3 мм, с тиснением «GILEAD» на одной стороне и «250» на другой стороне.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Таблетки Виреад 204 мг, покрытые пленочной оболочкой, показаны в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 28 кг и менее 35 кг, инфицированных ВИЧ-1, резистентных к НИОТ. продукты обладают токсическим действием.
Выбор использования Viread для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее проходивших антиретровирусное лечение, должен основываться на результатах индивидуальных тестов на вирусную резистентность и / или предыдущих терапий.
04.2 Дозировка и способ применения
Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Дозировка
Рекомендуемая доза для ВИЧ-1 инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 6 лет для проглатывания таблеток с пленочным покрытием составляет одну таблетку 204 мг один раз в день, принимаемую перорально во время еды.
См. Краткое изложение характеристик продукта таблеток Виреад 123 мг и 163 мг, покрытых пленочной оболочкой, для лечения ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 6 до
Виреад также доступен в виде гранул 33 мг / г для ВИЧ-1 инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до
Пропущенная доза
Если пациент пропустил дозу Виреада в течение 12 часов после обычного времени приема, ему следует принять Виреад как можно скорее, во время еды, и продолжить с обычным графиком дозирования. Если пациент пропустил дозу Виреада более чем на 12 часов. часов, и почти пришло время для вашей следующей дозы, вам не следует принимать пропущенную дозу и просто продолжить свой обычный график дозирования.
Если у пациента возникнет рвота в течение 1 часа после приема Виреада, ему следует принять еще одну таблетку. Если у пациента возникает рвота более чем через 1 час после приема Виреада, ему не нужно принимать другую дозу.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
Использование тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью (см. Раздел 4.4).
Печеночная недостаточность
У пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Если лечение таблетками, покрытыми пленочной оболочкой Виреад 204 мг, прекращается у пациентов, коинфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В (HBV), таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет обострений гепатита (см. Раздел 4.4).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность тенофовира дизопроксил фумарата у ВИЧ-1 инфицированных детей в возрасте до 2 лет не установлены.
Безопасность и эффективность тенофовира дизопроксил фумарата у детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 2 до
Способ применения
Таблетки Виреад 204 мг, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать один раз в день перорально во время еды.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
В основном
Хотя было показано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Следует принять меры для предотвращения передачи в соответствии с национальными рекомендациями.
Совместное применение с другими лекарственными средствами
- Виреад нельзя применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат.
- Виреад нельзя применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.
- Не рекомендуется одновременный прием тенофовира дизопроксилфумарата и диданозина. Совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина привело к увеличению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск побочных реакций, связанных с диданозином (см. Раздел 4.5). Редко сообщалось о панкреатите и ацидозе. Иногда сообщалось о панкреатите и ацидозе. со смертельным исходом.Совместное введение тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина в суточной дозе 400 мг было связано со значительным снижением количества клеток CD4, возможно, из-за «внутриклеточного взаимодействия, которое увеличивает уровни фосфорилированного диданозина (активного). Снижение дозы диданозина, вводимого совместно с тенофовир дизопроксил фумаратом, до 250 мг было связано с «высокой частотой вирусологических неудач» во многих комбинациях, испытанных для лечения инфекции ВИЧ-1.
Тройная терапия нуклеозидами / нуклеотидами
Когда тенофовир дизопроксил фумарат назначался пациентам с ВИЧ в комбинации с ламивудином и абакавиром, а также ламивудином и диданозином в режимах один раз в день, «наблюдались высокие показатели вирусологических неудач и раннее проявление резистентности.
Воздействие на почки и кости у взрослого населения
Воздействие на почки
Тенофовир выводится в основном почками. Сообщалось о случаях почечной недостаточности, почечной недостаточности, повышенного креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксил фумарата в клинической практике (см. Раздел 4.8).
Почечная недостаточность
Почечная безопасность тенофовира изучалась у взрослых пациентов с нарушением функции почек только в очень ограниченной степени (клиренс креатинина).
Эффекты на уровне костей
В контролируемом клиническом исследовании, проводившемся в течение 144 недель, у ВИЧ-инфицированных пациентов, где тенофовир дизопроксил фумарат сравнивали со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавиренцем у взрослых пациентов, не получавших предварительно антиретровирусные препараты, наблюдалось небольшое снижение минеральной плотности костей.минеральная плотность костей, BMD) в тазобедренном суставе и позвоночнике в обеих группах. Снижение BMD в позвоночнике и изменения костных биомаркеров по сравнению с исходным уровнем были значительно выше в группе тенофовира дизопроксил фумарата на 144 неделе. BMD в бедре были значительно выше в этой группе до 96 недели. Однако это не увеличивает риск переломов или свидетельств значительных костных аномалий после 144 недель лечения.
Костные аномалии (редко приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. Раздел 4.8).
Воздействие на почки и кости в педиатрической популяции
Долгосрочные эффекты токсичности для костей и почек достоверно неизвестны. Также невозможно полностью установить обратимость почечной токсичности. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход для адекватной оценки соотношения польза / риск лечения в каждом конкретном случае, для принятия решения о надлежащем мониторинге во время лечения (включая решение о прекращении лечения) и для рассмотрения необходимости дополнений.
Воздействие на почки
Побочные реакции со стороны почек, соответствующие проксимальной почечной тубулопатии, были зарегистрированы в клиническом исследовании GS-US-104-0352 у детей в возрасте от 2 до 2 лет, инфицированных ВИЧ-1.
Мониторинг функции почек
Рекомендуется оценивать функцию почек (клиренс креатинина и сывороточный фосфат) у всех пациентов до начала терапии тенофовир дизопроксил фумаратом и контролировать через две-четыре недели лечения, после трех месяцев лечения и каждые последующие три-шесть месяцев. месяцев у пациентов без факторов риска со стороны почек У пациентов с риском почечной недостаточности требуется более частый контроль функции почек.
Управление функцией почек
В случае подтвержденных сывороточных концентраций фосфатов, глюкозы в крови, калия и глюкозы в моче (см. Раздел 4.8, Проксимальная тубулопатия). При подозрении или обнаружении почечной патологии следует обратиться за консультацией к нефрологу для оценки возможности прекращения лечения тенофовир дизопроксил фумаратом. Прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не была выявлена другая причина.
Совместное применение и риск почечной токсичности
Следует избегать применения тенофовира дизопроксил фумарата, если пациент проходит лечение или недавно принимал нефротоксические лекарственные средства (например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 с тенофиловиром) ». нельзя избежать фумарата и нефротоксических средств, следует еженедельно контролировать функцию почек.
После начала приема нескольких или высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) сообщалось о случаях острой почечной недостаточности у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, у которых есть факторы риска почечной дисфункции. При одновременном применении тенофовира дизопроксил фумарата y к НПВП следует адекватно контролировать функцию почек.
Сообщалось о более высоком риске почечной недостаточности у пациентов, получающих тенофовир дизопроксил фумарат в сочетании с ритонавиром или ингибиторами протеазы, усиленными кобицистатом. У этих пациентов требуется тщательный контроль функции почек (см. Раздел 4.5). У пациентов с почечными факторами риска следует тщательно рассмотреть возможность одновременного применения тенофовира дизопроксил фумарата с усиленными ингибиторами протеазы.
Клиническая оценка тенофовира дизопроксила фумарата не проводилась у пациентов, получавших лекарственные препараты, секретируемые одним и тем же почечным путем, включая транспорт белков через переносчики органических анионов человека 1 и 3 (переносчик органических анионов человека - hOAT) или MRP 4 (например, цидофовир, лекарство с известными нефротоксическими свойствами). Эти почечные транспортеры белка могут быть ответственны за канальцевую секрецию и, частично, за выведение тенофовира и цидофовира почками. Следовательно, фармакокинетика этих лекарственных препаратов, секретируемых одним и тем же почечным путем, включая транспортеры белков hOAT 1 и 3 или MRP 4 , могут быть изменены, если их вводить в комбинации. За исключением случаев, когда это строго необходимо, одновременное применение этих лекарств, которые выделяются через один и тот же почечный путь, не рекомендуется, но если такое использование неизбежно, следует контролировать функцию почек. еженедельно (см. раздел 4.5).
Почечная недостаточность
Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью (см. Раздел 4.2). Тенофовир дизопроксил фумарат не следует назначать педиатрическим пациентам с почечной недостаточностью и должен быть прекращен у педиатрических пациентов, у которых на фоне терапии тенофовир дизопроксилом развивается почечная недостаточность. фумарат.
Эффекты на уровне костей
Виреад может вызвать снижение МПК. Влияние изменений МПК, связанных с тенофовирдизопроксилфумаратом, на долгосрочное состояние костей и риск переломов в будущем еще не известно (см. Раздел 5.1).
При обнаружении или подозрении на костные аномалии у педиатрических пациентов следует обратиться за консультацией к эндокринологу и / или нефрологу.
Пациенты с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита B или C
Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск серьезных и потенциально смертельных побочных реакций со стороны печени.
Для оптимального ведения ВИЧ-инфекции у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B (HBV), врачи должны обращаться к действующим руководствам по лечению ВИЧ.
В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита B или C также обратитесь к Краткому описанию характеристик этих лекарственных средств.
Прекращение терапии Виреад у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита.Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ, которые прекращают терапию Виреад, должны находиться под тщательным наблюдением. следовать за как клинические, так и лабораторные в течение не менее 6 месяцев после прекращения лечения. У пациентов с запущенным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к декомпенсации функции печени.
Болезнь печени
Тенофовир и тенофовир дизопроксил фумарат не метаболизируются ферментами печени. Фармакокинетическое исследование было проведено у взрослых пациентов, не инфицированных ВИЧ, с различной степенью печеночной недостаточности. У этих пациентов не наблюдалось значительных фармакокинетических изменений (см. Раздел 5.2).
Пациенты с ранее существовавшим нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии (комбинированная антиретровирусная терапия, CART) показывают увеличение частоты нарушений функции печени и должны контролироваться в соответствии с общепринятой клинической практикой. Если у таких пациентов наблюдается обострение заболевания печени, следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения.
Липодистрофия
КАРТ связана с перераспределением жировых отложений (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ. Долгосрочные последствия этих событий в настоящее время неизвестны. Знание механизма неполное. & EGRAVE; была выдвинута гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы и ингибиторами липоатрофии и нуклеозидной обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был связан с наличием отдельных факторов, таких как пожилой возраст, и факторов, связанных с приемом лекарств, таких как большая продолжительность антиретровирусного лечения и связанных с ним метаболических нарушений. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жира. Следует учитывать измерения липидов сыворотки и глюкозы натощак. Нарушения липидного обмена следует лечить как клинически приемлемые (см. Раздел 4.8).
Поскольку тенофовир структурно связан с аналогами нуклеозидов, нельзя исключить риск липодистрофии. Однако клинические данные 144 недель лечения ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших предварительно антиретровирусные препараты, показывают, что риск липодистрофии был ниже при приеме тенофовира дизопроксилфумарата по сравнению со ставудином при приеме ламивудина и эфавиренца.
Митохондриальная дисфункция
& EGRAVE; было доказано, либо in vivo что in vitro, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги вызывают различные уровни повреждения митохондрий. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у младенцев, инфицированных ВИЧ, в утробе и / или после рождения к аналогам нуклеозидов. Основные зарегистрированные нежелательные явления включают гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти события часто временны. О некоторых неврологических расстройствах (гипертонус, судороги, ненормальное поведение) сообщалось как о поздних эпизодах. В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Для любого подверженного воздействию ребенка в утробе с аналогами нуклеозидов или нуклеотидов, даже если ВИЧ-отрицательный, a следовать за клинические и лабораторные, а в случае соответствующих признаков или симптомов - полное обследование для выявления возможных митохондриальных дисфункций. Эти результаты не меняют текущих национальных рекомендаций по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент учреждения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, которые могут вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами этого являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и / или очаговые микобактериальные инфекции и Pneumocystis jirovecii. Следует оценить любые воспалительные симптомы и при необходимости назначить лечение.
Сообщалось также о возникновении аутоиммунных расстройств (таких как болезнь Грейвса) в контексте иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до начала лечения более вариабельно, и эти события могут произойти даже через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы в основном у пациентов с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции и / или длительного контакта с КАРТ. Рекомендуется обратиться за медицинской помощью в случае дискомфорта в суставах, боли и скованности или затруднения движений.
Таблетки Виреад 204 мг, покрытые пленочной оболочкой, содержат моногидрат лактозы. Следовательно, пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарство.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.
По результатам экспериментов in vitro и известных данных о путях выведения тенофовира, вероятность CYP450-опосредованных взаимодействий между тенофовиром и другими лекарственными средствами низка.
Сопутствующие методы лечения не рекомендуются
Виреад нельзя применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат.
Виреад нельзя применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.
Диданозин
Совместное применение тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина не рекомендуется (см. Раздел 4.4 и таблицу 1).
Лекарственные препараты, выводимые почками
Поскольку тенофовир в первую очередь выводится почками, совместное введение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными средствами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию через белковый транспортер hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, цидофовир), может повышать концентрацию в сыворотке крови. тенофовира и / или других совместно вводимых лекарственных средств.
Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата при одновременном или недавнем применении нефротоксических лекарственных средств. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются ими: аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (см. Раздел 4.4).
Поскольку такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательный контроль при назначении тенофовира дизопроксил фумарата.
Другие взаимодействия
Взаимодействие между тенофовир дизопроксил фумаратом и ингибиторами протеазы и антиретровирусными препаратами, отличными от ингибиторов протеазы, показано в таблице 1 ниже («увеличение обозначено как« ↑ », уменьшение как«? », Без изменений как« », два раза в день как« два раза в день ») , один раз в день как «qd»).
Таблица 1: Взаимодействие между тенофовир дизопроксил фумаратом и другими лекарственными средствами
Исследования, проведенные с другими лекарствами
При совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавиренцем, нелфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифестампицином, рифестампицином, рифестампицином, рифестампицином или рифестампицином
Тенофовир дизопроксил фумарат следует принимать с пищей, поскольку пища увеличивает биодоступность тенофовира (см. Раздел 5.2).
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Умеренное количество данных по беременным женщинам (от 300 до 1000 беременных, подвергшихся воздействию) указывает на отсутствие пороков развития или токсичности для плода / новорожденного, связанных с тенофовир дизопроксил фумаратом. Исследования на животных не показывают репродуктивной токсичности (см. Раздел 5.3). При необходимости можно рассмотреть возможность применения тенофовира дизопроксила фумарата во время беременности.
Время кормления
Было показано, что тенофовир из организма в материнском молоке. Недостаточно информации о влиянии тенофовира на новорожденных / младенцев. Поэтому Виреад не следует применять во время грудного вскармливания.
Как правило, ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется не кормить грудью своих младенцев, чтобы избежать передачи вируса ВИЧ младенцу.
Плодородие
Клинические данные о влиянии тенофовира дизопроксил фумарата на фертильность ограничены.Исследования на животных не указывают на вредное влияние тенофовира дизопроксил фумарата на фертильность.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования способности управлять транспортными средствами и механизмами не проводились, однако следует сообщить пациентам, что во время лечения тенофовир дизопроксил фумаратом наблюдалось головокружение.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
У пациентов, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат, сообщалось о редких событиях, нарушениях функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), которые иногда приводили к изменениям костей (и редко к переломам). Пациентам, принимающим Виреад, рекомендуется мониторинг функции почек (см. Раздел 4.4).
Примерно у одной трети пациентов можно ожидать возникновения побочных реакций после лечения тенофовир дизопроксил фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными средствами. Эти реакции обычно состоят из легких или умеренных желудочно-кишечных эпизодов.
Приблизительно 1% взрослых пациентов, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат, прекратили прием из-за желудочно-кишечных эффектов.
Липодистрофия связана с приемом тенофовира дизопроксил фумарата (см. Разделы 4.4 и 4.8. Описание избранных побочных реакций).
Совместное применение Виреада и диданозина не рекомендуется, поскольку это может привести к повышенному риску побочных реакций (см. Раздел 4.5). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда со смертельным исходом (см. Раздел 4.4).
Прекращение терапии Виреад у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита (см. Раздел 4.4).
Сводная таблица побочных реакций
Оценка побочных реакций на тенофовир дизопроксил фумарат основана на данных о безопасности, полученных в результате клинических исследований и постмаркетингового опыта. Все побочные реакции показаны в таблице 2.
Оценка побочных реакций в клинических испытаниях ВИЧ-1 основана на опыте двух исследований, в которых 653 взрослых пациента с предшествующим опытом лечения получали тенофовир дизопроксил фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими препаратами. антиретровирусные лекарственные препараты в течение 24 недель, а также двойное слепое контролируемое сравнительное исследование, в котором 600 взрослых пациентов, не получавших предварительного лечения, получали либо тенофовир дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) (n = 299), либо ставудин (n = 301). комбинация с ламивудином и эфавиренцем в течение 144 недель.
Нежелательные реакции, которые имеют предполагаемую (или, по крайней мере, возможную) корреляцию с лечением, перечислены ниже, разделенные по системным классам органов и частоте. В каждом частотном классе побочные реакции перечислены в порядке уменьшения степени тяжести. Частоты определяются как очень частые (≥ 1/10), общие (≥ 1/100,
Таблица 2: Сводная таблица побочных реакций, связанных с тенофовир дизопроксилфумаратом, основанная на клинических исследованиях и постмаркетинговом опыте
1 Эта побочная реакция может возникнуть в результате проксимальной почечной тубулопатии. При отсутствии этого состояния он не считается связанным с тенофовир дизопроксил фумаратом.
2 Эта побочная реакция была выявлена в ходе постмаркетингового наблюдения, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях или программах расширенного доступа с тенофовирдизопроксилфумаратом. Частота оценивалась статистическим расчетом на основе общего числа пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат в рандомизированных контролируемых исследованиях и программах расширенного доступа (n = 7319).
Описание избранных побочных реакций
Почечная недостаточность
Поскольку Виреад может вызвать повреждение почек, рекомендуется мониторинг функции почек (см. Разделы 4.4 и 4.8. Резюме профиля безопасности). Проксимальная почечная тубулопатия обычно разрешалась или улучшалась после прекращения приема тенофовира дизопроксил фумарата. Однако у некоторых пациентов снижение клиренса креатинина не исчезло полностью, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксил фумарата. У пациентов с риском почечной недостаточности (например, у пациентов с исходными факторами риска почечной недостаточности, с ВИЧ-инфекцией или у пациентов, принимающих сопутствующие нефротоксические лекарственные средства) восстановление почек. функция, скорее всего, будет неполной, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксил фумарата (см. раздел 4.4).
Взаимодействие с диданозином
Совместное применение тенофовира дизопроксилфумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к увеличению системного воздействия диданозина на 40-60% и может привести к повышенному риску побочных реакций, связанных с диданозином (см. Раздел 4.5). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда со смертельным исходом.
Липиды, липодистрофия и метаболические изменения
КАРТ связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Раздел 4.4).
КАРТ была связана с перераспределением жировых отложений (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение абдоминального и висцерального жира, «гипертрофию груди и» накопление дорсоцервикального жира (буйволиный горб) (см. Раздел 4.4).
В 144-недельном контролируемом исследовании, проведенном среди взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусные препараты, в котором сравнивали тенофовир дизопроксил фумарат со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавиренцем, пациенты, получавшие тенофовир дизопроксил фумарат, имели значительно меньшую частоту липодистрофии по сравнению с пациентами, которые получали антиретровирусную терапию. лечение ставудином Группа тенофовира дизопроксила фумарата также продемонстрировала значительно более низкий средний рост триглицеридов и общего холестерина натощак по сравнению с группой сравнения.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось также об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако время до начала заболевания регистрировалось. он более изменчив, и эти события могут произойти даже через много месяцев после начала лечения (см. раздел 4.4).
Остеонекроз
О случаях остеонекроза сообщалось в основном у пациентов с общеизвестными факторами риска, с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и / или длительным контактом с КОРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. Раздел 4.4).
Педиатрическая популяция
Оценка побочных реакций основана на двух рандомизированных исследованиях (GS-US-104-0321 и GS-US-104-0352), проведенных с участием 184 педиатрических пациентов (в возрасте 2 лет и Сводная таблица побочных реакций и 5.1).
Сообщалось о снижении МПК у педиатрических пациентов. У ВИЧ-1-инфицированных подростков Z-показатели МПК, наблюдаемые у субъектов, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат, были ниже, чем у субъектов, принимавших плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей Z-показатели МПК, наблюдаемые у субъектов, которые перешли на тенофовир дизопроксил фумарат, были ниже, чем у субъектов, оставшихся на терапии ставудином или зидовудином (см. Разделы 4.4 и 5.1).
Из 89 пациентов (в возрасте от 2 до
Другие особые группы населения
Пациенты с почечной недостаточностью
Использование тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Обострение гепатита после прекращения лечения
Клинические и лабораторные доказательства гепатита имели место после прекращения приема тенофовира дизопроксил фумарата у ВИЧ-инфицированных пациентов, коинфицированных HBV (см. Раздел 4.4).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности:
Итальянское агентство по лекарствам
Сайт: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Передозировка
Симптомы
В случае передозировки следует контролировать пациента на предмет признаков токсичности (см. Разделы 4.8 и 5.3) и, при необходимости, применять обычную поддерживающую терапию.
Управление
Тенофовир можно удалить гемодиализом; средний клиренс для гемодиализа составляет 134 мл / мин. Неизвестно, можно ли удалить тенофовир перитонеальным диализом.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Противовирусные препараты для системного применения; нуклеозиды и нуклеотиды, ингибирующие обратную транскриптазу, код АТС: J05AF07
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Тенофовир дизопроксил фумарат представляет собой фумаратную соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовир дизопроксил абсорбируется и превращается в активное вещество тенофовир, который является аналогом монофосфатного (нуклеотидного) нуклеозида. Затем тенофовир превращается в активный метаболит тенофовира дифосфат, обязательный терминатор цепи, конститутивно экспрессируемыми клеточными ферментами. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) и 50 часов в покоящихся клетках. Дифосфат тенофовира ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и вирусные полимеразы HBV путем связывания в прямой конкуренции с природным субстратом дезоксирибонуклеотидом и через концевую цепь ДНК после включения в саму ДНК. Является ли тенофовир дифосфат слабым ингибитором клеточных полимераз?,? А также ?. Тенофовир не продемонстрировал какого-либо влияния на синтез митохондриальной ДНК или продукцию молочной кислоты в тестах. in vitro, при концентрациях до 300 мкмоль / л.
Данные, относящиеся к ВИЧ
Активность противовирусных препаратов против ВИЧ in vitro: Концентрация тенофовира, необходимая для 50% (EC50) ингибирования дикий тип Лабораторный тест на ВИЧ-1IIIB составляет 1-6 мкмоль / л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль / л против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа B в PBMC. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и O и против HIVBaL в первичных клетках моноцитов / макрофагов. Тенофовир активен in vitro против ВИЧ-2, с ЕС50 4,9 мкмоль / л в клетках МТ-4.
Сопротивление: Они были отобраны in vitro и у некоторых пациентов (см. Клиническая эффективность и безопасность) штаммы ВИЧ-1 с более низкой чувствительностью к тенофовиру и мутацией K65R в обратной транскриптазе. Следует избегать назначения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с мутацией K65R, ранее получавшим антиретровирусные препараты (см. Раздел 4.4). Кроме того, замена K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 была выбрана тенофовиром, что привело к незначительному снижению чувствительности к тенофовиру.
Клинические исследования с участием ранее леченных пациентов оценили анти-ВИЧ-активность тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) в отношении штаммов ВИЧ-1, устойчивых к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показывают, что пациенты с ВИЧ, у которых было 3 или более мутаций, связанных с аналогами тимидина ( ТАМ), которые включали мутацию обратной транскриптазы M41L или L210W, показали пониженную чувствительность к терапии тенофовирдизопроксилом в дозе 245 мг (в виде фумарата).
Клиническая эффективность и безопасность
Демонстрация активности тенофовира дизопроксил фумарата у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с предыдущим опытом лечения и у пациентов, не получавших предварительного лечения, была продемонстрирована в клинических испытаниях продолжительностью 48 недель и 144 недели, соответственно.
В исследовании GS-99-907 550 взрослых пациентов с предыдущим опытом лечения получали либо плацебо, либо тенофовир дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) в течение 24 недель. Среднее исходное количество CD4 составляло 427 клеток / мм3, среднее исходное значение РНК ВИЧ-1 в плазме составляло 3,4 log10 копий / мл (78% пациентов имели вирусную нагрузку
На 24 неделе взвешенное по времени среднее изменение от исходного уровня уровней РНК ВИЧ-1 в плазме крови log10 (DAVG24) составило -0,03 log10 копий / мл и -0,61 log10 копий / мл для субъектов, принимавших плацебо и тенофовир дизопроксил 245 мг (в виде фумарата). ) (п
144-недельная двойная слепая контролируемая фаза исследования GS-99-903 оценивала эффективность и безопасность тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата). против ставудин при использовании в комбинации с ламивудином и эфавиренцем у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Среднее исходное количество клеток CD4 составляло 279 клеток / мм3, среднее исходное значение РНК ВИЧ-1 в плазме составляло 4,91 log10 копий / мл, у 19% пациентов наблюдалась симптоматическая ВИЧ-инфекция, а у 18% - СПИД. Пациенты были стратифицированы по РНК ВИЧ-1 и исходному уровню CD4. 43% пациентов имели исходную вирусную нагрузку> 100 000 копий / мл и 39% имели количество клеток CD4.
Из анализа «намерения лечить» (отсутствующие данные и переход на антиретровирусную терапию (АРТ) считались неудачными), доля пациентов с РНК ВИЧ-1 ниже 400 копий / мл и 50 копий / мл через 48 недель лечения, он составлял 80% и 76% в группе тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата), соответственно, по сравнению с 84% и 80% в группе ставудина. На 144 неделе процент пациентов с РНК ВИЧ-1 ниже 400 копий / мл и 50 копий / мл составили 71% и 68% в группе тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) по сравнению с 64% и 63% в группе ставудина, соответственно.
Среднее изменение от исходного уровня количества РНК ВИЧ-1 и количества CD4 на 48 неделе лечения было одинаковым в обеих группах (-3,09 и -3,09 log10 копий / мл; +169 и 167 клеток / мм3, соответственно. Группа, получавшая тенофовир дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) и в группе, получавшей ставудин). Через 144 недели лечения среднее изменение от исходного уровня оставалось одинаковым в обеих группах (-3,07 и -3,03 log10 копий / мл; +263 и +283 клеток / мм3, соответственно, в группах тенофовира дизопроксила (такого как фумарат) и ставудина). ). Устойчивый ответ на лечение тенофовир дизопроксилом 245 мг (в виде фумарата) наблюдался независимо от исходного уровня РНК ВИЧ-1 и количества CD4.
Мутация K65R встречалась у немного более высокой доли пациентов в группе тенофовира дизопроксила фумарата, чем в группе активного контроля (2,7% против 0,7%). Во всех случаях устойчивость к эфавиренцу или ламивудину либо предшествовала, либо совпадала с развитием K65R. Восемь пациентов поступили с ВИЧ с K65R в группе тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата); в 7 из них это произошло в течение первых 48 недель лечения, а в последний - на 96 неделе. Дальнейшего развития K65R не наблюдалось до 144 недель. У одного пациента в группе тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) появилась замена. K70E в вирус Ни генотипический, ни фенотипический анализ не выявил доказательств другой устойчивости к тенофовиру.
Данные, относящиеся к «HBV
Продемонстрирована противовирусная активность дизопроксилфумарата тенофовира против вируса гепатита В (HBV). in vitro и в клинических условиях у взрослых и подростков. См. Сводку характеристик продукта для таблеток Виреад 245 мг с пленочным покрытием и гранул Виреад 33 мг / г.
Педиатрическая популяция
В исследовании GS-US-104-0321 участвовало 87 ВИЧ-1 инфицированных пациентов с предшествующим опытом лечения, возрастом 12 лет и оптимизированным фоновым режимом (OBR) в течение 48 недель. Из-за ограничений исследования преимущество тенофовира дизопроксил фумарата по сравнению с плацебо на основе уровней РНК ВИЧ-1 в плазме на 24 неделе не было продемонстрировано. Тем не менее, положительный эффект ожидается для популяции пациентов подросткового возраста на основе «экстраполяции данных для взрослых и сравнительной фармакокинетики. данные (см. раздел 5.2).
У пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат или плацебо, средний Z-показатель МПК поясничного отдела позвоночника составлял -1,004 и -0,809 соответственно, а средний общий Z-показатель МПК составлял -0,866 и -0,584, соответственно, на базисе. Средние изменения на 48 неделе (в конце двойной слепой фазы) составили -0,215 и -0,165 для Z-показателя МПК поясничного отдела позвоночника и -0,254 и -0,179 для общего Z-показателя МПК в группах тенофовира. Дизопроксил фумарат и плацебо , соответственно. Средняя скорость увеличения МПК была ниже в группе тенофовира дизопроксил фумарата по сравнению с группой плацебо. На 48 неделе у шести подростков в группе тенофовира дизопроксила фумарата и у одного подростка в группе плацебо наблюдалось значительное снижение МПКТ поясничного отдела позвоночника (определяемое как снижение> 4%). У 28 пациентов, получавших в течение 96 недель тенофовир дизопроксил фумарат, Z-показатели МПК снизились на -0,341 для поясничного отдела позвоночника и -0,458 для всего тела.
В исследовании GS-US-104-0352 97 пациентов в возрасте от 2 лет, получавших зидовудин, были рандомизированы для замены ставудина или зидовудина на тенофовир дизопроксил фумарат (n = 48) или для продолжения исходной схемы (n = 49) в течение 48 недель. На 48 неделе 83% пациентов в группе лечения тенофовир дизопроксилфумаратом и 92% пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели концентрацию РНК ВИЧ-1.
Сообщалось о снижении МПК у педиатрических пациентов. У пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат или ставудин или зидовудин, средний Z-показатель МПК поясничного отдела позвоночника составлял -1,034 и -0,498 соответственно, а средний общий Z-показатель МПК составлял -0,471 и -0,386 на исходном уровне. Средние изменения на 48 неделе (в конце рандомизированной фазы) составили 0,032 и 0,087 для Z-показателя МПК поясничного отдела позвоночника и -0,184 и -0,027 для общего Z-показателя МПК для тенофовира дизопроксил фумарата и ставудина или зидовудина. Средняя скорость увеличения костной массы поясничного отдела позвоночника на 48 неделе была аналогичной в группе тенофовира дизопроксила фумарата и в группе ставудина или зидовудина. Увеличение общей костной ткани было меньше в группе тенофовира дизопроксил фумарата по сравнению с группой ставудина или зидовудина. Один субъект, получавший тенофовир дизопроксил фумарат, и ни один из субъектов, получавших ставудин или зидовудин, не имел значительного (> 4%) снижения BMD поясничный отдел позвоночника на 48 неделе. У 64 субъектов, получавших в течение 96 недель тенофовир дизопроксил фумарат, Z-показатели МПК снизились на -0,012 для поясничного отдела позвоночника и на -0,338 для всего тела. Они были скорректированы с учетом веса и роста.
В исследовании GS-US-104-0352 4 из 89 педиатрических пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, прекратили лечение из-за побочных реакций, связанных с проксимальной почечной тубулопатией (медиана воздействия тенофовира дизопроксил фумарата: 104 недели).
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований с Viread в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции на ВИЧ и хронический гепатит B (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 Фармакокинетические свойства
Тенофовир дизопроксил фумарат представляет собой водорастворимое пролекарство сложного эфира, которое быстро превращается in vivo в тенофовире и формальдегиде.
В клетке тенофовир превращается в монофосфат тенофовира и активный компонент, дифосфат тенофовира.
Абсорбция
После перорального введения тенофовира дизопроксил фумарата ВИЧ-инфицированным пациентам это соединение быстро всасывается и превращается в тенофовир. Многократное введение тенофовира дизопроксил фумарата с пищей ВИЧ-инфицированным пациентам привело к средним (% CV) значениям Cmax, AUC и Cmin тенофовира 326 (36,6%) нг / мл, 3324 (41), соответственно., 2 %) нг • ч / мл и 64,4 (39,4%) нг / мл. Максимальные концентрации тенофовира наблюдались в сыворотке крови в течение 1 часа после голодания и в течение 2 часов после приема с пищей. Пероральная биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксил фумарата у голодных пациентов составляла примерно 25%. биодоступность, что приводит к увеличению AUC тенофовира примерно на 40% и Cmax примерно на 14%. После первого введения тенофовира дизопроксил фумарата пациентам после еды средняя сывороточная Cmax колебалась от 213 до 375 нг / мл. Однако введение тенофовира дизопроксил фумарата с легкой едой не оказало значительного влияния на фармакокинетику тенофовира.
Распределение
После внутривенного введения стационарный объем тенофовира составлял приблизительно 800 мл / кг. После перорального приема тенофовира дизопроксил фумарата тенофовир распространяется в большинстве тканей с повышенными концентрациями в почках, печени и содержимом кишечника (доклинические исследования). В диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг / мл in vitro тенофовира в плазме или сыворотке крови было менее 0,7 и 7,2% соответственно.
Биотрансформация
Исследования in vitro определили, что ни тенофовир дизопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами для ферментов CYP450. Кроме того, при концентрациях значительно выше (примерно в 300 раз), чем наблюдаемые in vivo, тенофовир не подавлял in vitro метаболизм лекарств опосредован одной из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации лекарств (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1 / 2). При концентрациях 100 мкмоль / л тенофовир дизопроксил фумарат не влиял на изоформы CYP450, за исключением CYP1A1 / 2, где было отмечено небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма CYP1A1 / субстрата.2. Основываясь на этих данных, клинически значимые взаимодействия между тенофовир дизопроксил фумаратом и лекарственными средствами, метаболизируемыми через CYP450, маловероятны.
Устранение
Тенофовир выводится в основном через почки за счет фильтрации и активной канальцевой транспортной системы, при этом примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой после внутривенного введения. Общий клиренс оценивается примерно в 230 мл / час / кг (около 300 мл / мин). Почечный клиренс оценивался примерно в 160 мл / час / кг (около 210 мл / мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Активная канальцевая секреция является важным элементом в элиминации тенофовира. После перорального приема , конечный период полувыведения тенофовира составляет примерно 12-18 часов.
Исследования идентифицировали путь активной канальцевой секреции тенофовира, который проникает в клетки проксимальных канальцев через переносчики органических анионов человека 1 и 3 и попадает в мочу через белки с множественной лекарственной устойчивостью 4 (MRP 4).
Линейность / нелинейность
В диапазоне доз от 75 до 600 мг фармакокинетические свойства тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксил фумарата, и любые повторные дозы не влияли на них.
Секс
Ограниченные данные о фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие важного эффекта в отношении пола.
Этническая принадлежность
Фармакокинетика у различных этнических групп специально не изучалась.
Педиатрическая популяция
Фармакокинетика устойчивого состояния тенофовира была проанализирована у 8 пациентов подросткового возраста (в возрасте от 12 до 12 лет).
Таблица 3: Средние (± SD) фармакокинетические параметры тенофовира в зависимости от возрастной группы у педиатрических пациентов
Фармакокинетические исследования у детей младше 2 лет еще не проводились.
Почечная недостаточность
Фармакокинетические параметры тенофовира определялись после введения однократной дозы тенофовира дизопроксила 245 мг 40 не ВИЧ-инфицированным взрослым пациентам с различной степенью почечной недостаточности, определяемой клиренсом креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl> 80 мл / мин; средняя с CrCl = 50-79 мл / мин; умеренная с CrCl = 30-49 мл / мин и тяжелая с CrCl = 10-29 мл / мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя концентрация (% CV) увеличилась с 2185 (12%) нг • ч / мл у субъектов с CrCl> 80 мл / мин до 3064 (30%) нг • ч / мл, 6009 ( 42%) нг • ч / мл и 15 985 (45%) нг • ч / мл соответственно у пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью.
Фармакокинетика тенофовира у взрослых пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина на перитонеальном диализе или других формах диализа не изучалась.
Фармакокинетика тенофовира у детей с нарушением функции почек не изучалась. Нет данных для рекомендации дозировки (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Печеночная недостаточность
Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг вводилась взрослым пациентам, не инфицированным ВИЧ, с различной степенью печеночной недостаточности в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte (CPT). Фармакокинетика тенофовира не претерпела существенных изменений у субъектов с нарушением функции печени, что позволяет предположить, что для этих субъектов не требуется корректировки дозировки. Среднее (% CV) Cmax и AUC0-? тенофовира составляло 223 (34,8%) нг / мл и 2050 (50,8%) нг • ч / мл у сопоставимых нормальных субъектов, соответственно, 289 (46,0%) нг / мл и 2310 (43, 5%) нг • ч / мл у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 (24,8%) нг / мл и 2740 (44,0%) нг • ч / мл у субъектов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Внутриклеточная фармакокинетика
У людей в непролиферирующих мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) период полураспада дифосфата тенофовира составляет около 50 часов, в то время как период полураспада стимулированных фитогемагглютинином PBMC составляет около 10 часов.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинические исследования фармакология безопасности не обнаруживают особой опасности для человека.Результаты исследований токсичности многократных доз, проведенных на крысах, собаках и обезьянах на уровнях, аналогичных или превышающих уровни клинического воздействия, и с возможной клинической значимостью, включают токсичность для почек и костей и снижение концентрации фосфата в сыворотке крови. Костная токсичность была диагностирована как остеомаляция (у обезьян) и снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) (у крыс и собак). У крыс и молодых взрослых собак токсичность для костей возникала при воздействии ≥ 5 раз по сравнению с воздействием на педиатрических или взрослых пациентов; у инфицированных молодых обезьян токсичность для костей возникала при очень высоких воздействиях после подкожного введения (≥ 40-кратное воздействие на пациента). Результаты исследований на крысах и обезьянах свидетельствуют о связанном с веществами снижении всасывания фосфатов в кишечнике с возможным вторичным снижением МПК.
Исследования генотоксичности дали положительные результаты. in vitro на лимфому мышей двусмысленные результаты в одном из штаммов, использованных в тесте Эймса, и слабоположительные результаты в тесте УЗД в первичных гепатоцитах крысы. Однако он был отрицательным при индукции мутаций в тесте на микроядер костного мозга мышей. in vivo.
Исследования оральной канцерогенности на крысах и мышах показали низкую частоту возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки при очень высоких дозах у мышей. Эти опухоли вряд ли будут иметь отношение к человеку.
Исследования репродуктивной токсичности, проведенные на крысах и кроликах, не выявили влияния на спаривание, фертильность, беременность или параметры плода. Однако в исследованиях пери- и постнатальной токсичности тенофовир дизопроксил фумарат снижал жизнеспособность и вес детенышей при токсических дозах для матери.
Действующее вещество тенофовира дизопроксил фумарат и основные продукты его трансформации сохраняются в окружающей среде.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро планшета
Кроскармеллоза натрия
Моногидрат лактозы
Стеарат магния (E572)
Микрокристаллическая целлюлоза (E460)
Прежелатинизированный крахмал
Пленка для покрытия
Триацетат глицерина (E1518)
Гипромеллоза (E464)
Моногидрат лактозы
Диоксид титана (E171)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
2 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Бутылка из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с закрывающейся крышкой из полипропилена с защитой от детей, содержащая 30 таблеток с пленочным покрытием и силикагель в качестве осушителя.
Доступны следующие размеры упаковки: внешняя картонная коробка, содержащая 1 флакон с 30 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, и внешняя картонная упаковка, содержащая 90 (3 флакона по 30) таблеток с пленочным покрытием. Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Gilead Sciences International Limited
Кембридж
CB21 6GT
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 01.01.2008
EU / 01.01.2009
035565086
035565098
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 5 февраля 2002 г.
Дата последнего обновления: 14 декабря 2011 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
05/2015
