Активные ингредиенты: Энтекавир
Бараклюд 0,05 мг / мл пероральный раствор
Вкладыши в пакеты Baraclude доступны для размеров упаковки:- Бараклюд 0,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Бараклюд 1 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Бараклюд 0,05 мг / мл пероральный раствор
Показания Почему используется Бараклюд? Для чего это?
Пероральный раствор Бараклюда - это противовирусное лекарство, используемое у взрослых для лечения хронической (долгосрочной) вирусной инфекции гепатита В. Бараклюд может использоваться у людей, печень которых повреждена, но все еще функционирует должным образом (компенсированное заболевание печени). И у людей, у которых печень повреждена. повреждены и не функционируют должным образом (декомпенсированное заболевание печени).
Пероральный раствор Бараклюда также используется для лечения хронической (долгосрочной) инфекции вируса гепатита В у детей и подростков от 2 до 18 лет. Бараклюд можно применять у детей, печень которых повреждена, но все еще функционирует должным образом (компенсированное заболевание печени).
Заражение вирусом гепатита В может вызвать повреждение печени. Бараклюд снижает количество вирусов в организме и улучшает состояние печени.
Противопоказания Когда не следует применять Бараклюд
Не принимайте Baraclude, если у вас аллергия (гиперчувствительность) на энтекавир или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечисленные в разделе 6).
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Бараклюда
Перед приемом Бараклюда проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом.
- если у вас были проблемы с почками, сообщите об этом своему врачу. Это важно, поскольку Baraclude выводится из организма через почки, и может потребоваться корректировка дозировки или режима приема.
- не прекращайте прием Baraclude без консультации с врачом, так как после прекращения лечения гепатит может ухудшиться. Если лечение Baraclude будет прекращено, ваш врач продолжит наблюдать за вами и сдавать анализы крови в течение нескольких месяцев.
- Обсудите со своим врачом, правильно ли работает ваша печень, и, если нет, каковы могут быть последствия вашего лечения с помощью Baraclude.
- Если вы также инфицированы вирусом ВИЧ (вирусом иммунодефицита человека), сообщите об этом своему врачу. Вы не должны принимать Baraclude для лечения инфекции гепатита B, если вы уже не принимаете лекарства от ВИЧ, поскольку эффективность лечения ВИЧ в будущем может снизиться. Бараклюд не будет проверять, нет ли у него ВИЧ-инфекции.
- Прием Baraclude не помешает вам заразить других людей вирусом гепатита B (HBV) при половом акте или через биологические жидкости (включая заражение кровью). По этой причине важно принять меры предосторожности, чтобы не допустить заражения других людей этим вирусом. гепатит В (HBV). Доступна вакцина для защиты тех, кто подвержен риску заражения вирусом гепатита B (HBV).
- Бараклюд относится к классу лекарств, которые могут вызывать лактоацидоз (избыток молочной кислоты в крови) и увеличение печени. Такие симптомы, как тошнота, рвота и боль в животе, могут указывать на развитие лактоацидоза. Этот редкий, но серьезный побочный эффект иногда приводит к летальному исходу. Лактоацидоз чаще встречается у женщин, особенно у женщин с избыточным весом. Ваш врач будет регулярно проверять вас, пока вы лечитесь с помощью Baraclude.
- Если вы ранее лечились от хронического гепатита B, сообщите об этом своему врачу.
Дети и подростки
Бараклюд нельзя давать детям младше 2 лет или с массой тела менее 10 кг.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Бараклюда
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Бараклюд с едой и напитками
В большинстве случаев вы можете принимать Baraclude с едой или без нее. Однако, если вы ранее лечились лекарством, содержащим активное вещество ламивудин, вам необходимо учитывать следующее. Если вы перешли на лечение Бараклюдом из-за безуспешности терапии ламивудином, вам нужно будет принимать Бараклюд один раз в день натощак. Если у вас очень запущенное заболевание печени, ваш врач назначит вам прием Бараклюда натощак. Пустым желудком считается не менее 2 часов после еды и не менее 2 часов до следующего приема пищи.
Дети и подростки (от 2 до 18 лет) могут принимать Baraclude с пищей или без нее.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность, кормление грудью и фертильность
Сообщите своему врачу, если вы беременны или планируете забеременеть. Не было доказано, что использование Baraclude во время беременности является безопасным. Если это специально не указано вашим врачом, Baraclude не следует использовать во время беременности. Важно, чтобы женщины детородного возраста использовали эффективный метод при лечении Baraclude. Контрацепции. чтобы избежать беременности.
Вы не должны кормить грудью во время терапии Бараклюдом. Сообщите своему врачу, если вы кормите грудью. Неизвестно, выделяется ли энтекавир, активное вещество в Baraclude, с грудным молоком человека.
Вождение и использование машин
Головокружение, усталость и сонливость - частые побочные эффекты, которые могут ухудшить вашу способность управлять автомобилем и работать с механизмами. За любыми разъяснениями обращайтесь к врачу.
Бараклюд содержит мальтит, метилгидроксибензоат (E218) и пропилгидроксибензоат (E216).
Это лекарство содержит мальтит. Если врач сказал вам, что у вас «непереносимость некоторых сахаров», обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Этот продукт содержит метилгидроксибензоат (E218) и пропилгидроксибензоат (E216), которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, с задержкой).
Доза, способ и время приема Как применять Бараклюд: Дозировка
Не всем пациентам необходимо принимать одну и ту же дозу Бараклюда.
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Для взрослых рекомендуемая доза составляет 0,5 мг или 1 мг один раз в сутки перорально (внутрь).
Ваша доза будет зависеть от:
- если вы уже получали лечение от инфекции, вызванной вирусом гепатита B (HBV), и какое лекарство вы лечили.
- если у вас проблемы с почками. Ваш врач может назначить более низкую дозу или посоветовать вам принимать ее реже одного раза в день.
- состояние вашей печени.
Для детей и подростков (от 2 до 18 лет) врач вашего ребенка определит правильную дозу в зависимости от веса вашего ребенка. Правильная доза перорального раствора Бараклюда для детей и подростков рассчитывается на основе массы тела и вводится один раз в день перорально (через рот) следующим образом:
Нет никаких рекомендаций по дозировке Бараклюда для детей младше 2 лет или с массой тела менее 10 кг.
Ваш врач посоветует вам правильную дозировку. Чтобы лекарство было полностью эффективным и уменьшило развитие резистентности к терапии, всегда принимайте дозу, рекомендованную врачом. Принимайте Baraclude столько, сколько вам посоветует врач. Ваш врач скажет вам, следует ли и когда прекратить лечение.
Пероральный раствор Baraclude разработан как готовый к употреблению продукт. Не разбавляйте и не смешивайте этот раствор с водой или чем-либо еще.
Пероральный раствор Бараклюда поставляется с мерной ложкой с отметками от 0,5 до 10 миллилитров. Используйте ложку следующим образом:
- Держите ложку вертикально (вверх) и постепенно наполняйте ее до отметки, соответствующей предписанной дозе. Держа ложку градуированной стороной к себе, убедитесь, что она заполнена до соответствующей отметки.
- Глотайте лекарство прямо из мерной ложки.
- После каждого использования ополаскивайте ложку водой и дайте ей высохнуть на воздухе.
Некоторым пациентам следует принимать Бараклюд натощак (см. Бараклюд с едой и напитками в разделе 2). Если ваш врач сказал вам принимать Baraclude натощак, это означает, что вам нужно не менее 2 часов после еды и не менее 2 часов до следующего приема пищи.
Если вы забыли принять Бараклюд
Важно не пропустить ни одного приема. Если вы пропустите прием Baraclude, примите его как можно скорее, а затем примите следующую дозу в нужное время. Если пришло время принять следующую дозу, пропустите пропущенную дозу. Подождите и примите следующую дозу в назначенное время.
Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Не прекращайте прием Baraclude без консультации с врачом.
У многих людей после прекращения приема Бараклюда наблюдаются очень серьезные симптомы гепатита. Немедленно сообщите своему врачу, если вы заметите какие-либо изменения в симптомах после прекращения лечения.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Бараклюда
Если вы приняли больше Бараклюда, чем следует, немедленно обратитесь к врачу.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Бараклюда
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Пациенты, получавшие Baraclude, сообщали о следующих побочных эффектах:
- часто (по крайней мере, у 1 из 100 пациентов): головная боль, бессонница (бессонница), утомляемость (чрезмерная усталость), головокружение, сонливость (сонливость), рвота, диарея, тошнота, диспепсия (несварение желудка) и высокий уровень ферментов печени в кровь.
- нечасто (не менее 1 из 1000 пациентов): сыпь (сыпь), выпадение волос.
- редко (не менее 1 из 10 000 пациентов): тяжелая аллергическая реакция.
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на бутылке или коробке после EXP. Срок годности относится к последнему дню месяца.
Не хранить при температуре выше 30 ° C. Храните флакон во внешней картонной коробке, чтобы защитить его от света.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Срок »> Другая информация
Что содержит Бараклюд
- Действующее вещество - энтекавир. Каждый мл перорального раствора содержит 0,05 мг энтекавира.
- Другие ингредиенты: безводная лимонная кислота, мальтит (E965), метилгидроксибензоат (E218), пропилгидроксибензоат (E216), апельсиновый ароматизатор (акация и натуральные ароматизаторы), цитрат натрия, гидроксид натрия, соляная кислота и очищенная вода.
Описание того, как выглядит Бараклюд, и что содержится в упаковке
Раствор для перорального применения прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета.
Бараклюд 0,05 мг / мл пероральный раствор доступен во флаконе, содержащем 210 мл перорального раствора.
В каждую упаковку входит мерная ложка (полипропилен) с отметками от 0,5 мл до 10 мл.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА -
БАРАКЛЮДА 0,05 мг / мл
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ -
Каждый мл перорального раствора содержит 0,05 мг энтекавира (в виде моногидрата).
Вспомогательные вещества: мальтитол 380 мг / мл.
1,5 мг / мл метилгидроксибензоата
0,18 мг / мл пропилгидроксибензоата
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА -
Устный раствор
Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтические показания -
Baraclude показан для лечения хронической инфекции вируса гепатита B (HBV) у взрослых с компенсированным заболеванием печени и доказательствами активной репликации вируса, постоянно повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (ALT) в сыворотке крови и гистологическими признаками активного воспаления и / или фиброза. на клинических данных у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, с HBeAg-положительной и HBeAg-отрицательной вирусной инфекцией гепатита B. Для пациентов с устойчивым к ламивудину гепатитом B см. Разделы 4.4 и 5.1.
04.2 Дозировка и способ применения -
Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения хронической инфекции вируса гепатита В.
Бараклюд следует принимать внутрь 1 раз в день. Рекомендуется промывать мерную ложку водой после каждого ежедневного приема.
Пациенты, ранее не получавшие нуклеозиды: Рекомендуемая доза составляет 0,5 мг 1 раз в сутки с пищей или без нее.
Пациенты с резистентностью к ламивудину (т.е. при наличии признаков виремии во время лечения ламивудином или при наличии мутаций, придающих устойчивость к ламивудину [LVDr]) (см. разделы 4.4 и 5.1): рекомендуемая доза составляет 1 мг один раз в день для приема натощак (более двух часов до или более чем через 2 часа после еды) (см. раздел 5.2).
Продолжительность терапии: оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Лечение можно прекратить:
у HBeAg-положительных пациентов лечение следует продолжать по крайней мере до сероконверсии HBe (потеря HBeAg и отрицание ДНК HBV с появлением анти-HBe в двух последовательных повторных измерениях сыворотки с интервалом не менее 3-6 месяцев) или до сероконверсии HBs или в случае потери эффективности (см. раздел 4.4.); У HBeAg-отрицательных пациентов лечение следует продолжать, по крайней мере, до сероконверсии HBs или при наличии доказательств потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется корректировка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента.
Дети и подростки: Бараклюд не рекомендуется применять детям младше 18 лет из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.
Пожилые граждане: в зависимости от возраста коррекции дозы не требуется. Дозу следует корректировать в соответствии с функцией почек пациента (см. рекомендации по дозировке при почечной недостаточности и раздел 5.2).
Пол и раса: никаких корректировок по признаку пола или расы не требуется.
Почечная недостаточность: Клиренс энтекавира снижается с уменьшением клиренса креатинина (см. раздел 5.2). У пациентов, находящихся на гемодиализе с клиренсом креатинина или находящихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (CAPD), рекомендуется корректировка дозы. При использовании перорального раствора Бараклюда рекомендуется снижение суточной дозы, как указано в таблице. В качестве альтернативы, если пероральный раствор недоступен, дозировку можно скорректировать, увеличив интервал между дозами, также описанный в таблице. Предлагаемые модификации доз основаны на экстраполяции ограниченных данных, их безопасность и эффективность не подвергались клинической оценке, поэтому следует тщательно контролировать вирусологический ответ.
** в дни гемодиализа вводите энтекавир после гемодиализа.
Заболевания печени: У пациентов с заболеваниями печени корректировка дозы не требуется.
04.3 Противопоказания -
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании -
Почечная недостаточность: Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется корректировка дозы (см. Раздел 4.2). Предлагаемые изменения дозы основаны на экстраполяции ограниченных данных, а связанные с этим безопасность и эффективность клинически не оценивались. Следовательно, необходимо тщательно контролировать вирусологический ответ.
Обострение гепатита: Обострения, характеризующиеся временным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови, относительно часто встречаются при хроническом гепатите В. После начала противовирусной терапии уровень АЛТ в сыворотке может увеличиваться, а у некоторых пациентов может снижаться уровень ДНК HBV (см. Раздел 4.8). Среди пациентов, получавших энтекавир, средняя продолжительность обострений во время лечения составляла от 4 до 5 недель. У пациентов с компенсированным заболеванием печени такое повышение уровня АЛТ в сыворотке, как правило, не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом могут подвергаться более высокому риску декомпенсации функции печени после обострения гепатита и, следовательно, должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.
Сообщалось также об острых обострениях гепатита у пациентов, которые прекратили терапию гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышенным уровнем ДНК HBV, и большинство из них проходили самостоятельно. Однако серьезные обострения, включая смерть , наблюдались.
Среди пациентов, получавших энтекавир, которые никогда не получали нуклеозиды, обострения после лечения имели в среднем 23–24 недели, и большинство из них возникало у HBeAG-отрицательных пациентов (см. Раздел 4.8). Функцию печени следует контролировать через определенные промежутки времени с помощью клинических и лабораторных тестов не реже одного раза в 6 месяцев после прекращения терапии гепатита B. При необходимости терапию гепатита B можно возобновить.
Пациенты с декомпенсированным циррозом печени: «У пациентов с декомпенсированным циррозом печени наблюдалась высокая частота серьезных нежелательных явлений со стороны печени по сравнению с процентом пациентов с сохраненной функцией печени. Это наблюдение основано на« опыте, ограниченном 45 пациентами с исходным баллом по шкале Чайлд-Пью ≥ 7. Лечение энтекавиром ». Клинические, вирусологические и серологические параметры, связанные с гепатитом B, функцией почек и печени, а также противовирусным ответом, должны регулярно контролироваться у этих пациентов во время лечения и, если лечение прекращается, по крайней мере, еще в течение 6 месяцев с момента перерыва. Пациенты, у которых появились признаки печеночной недостаточности во время или после лечения, должны находиться под соответствующим наблюдением чаще.
Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом: При приеме аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе (при отсутствии гипоксемии), иногда со смертельным исходом, обычно связанном с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени. Поскольку энтекавир является аналогом нуклеозидов, этот риск нельзя исключить. Лечение аналогами нуклеозидов следует Прекратить прием в случае повышенного уровня аминотрансфераз, прогрессирующей гепатомегалии или метаболического / лактоацидоза неизвестной этиологии.
Доброкачественные симптомы со стороны пищеварения, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут указывать на развитие лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда со смертельным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью / ожирением печени, почечной недостаточностью и повышенным уровнем молочной кислоты в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени. Эти пациенты должны находиться под пристальным наблюдением.
Чтобы дифференцировать повышение уровня аминотрансфераз, вызванное ответом на лечение, от повышения уровня аминотрансфераз, потенциально связанного с лактоацидозом, врачи должны убедиться, что изменения АЛТ связаны с повышением других лабораторных маркеров хронического гепатита B.
Устойчивость и особые меры предосторожности для пациентов, резистентных к ламивудину: Мутации в полимеразе HBV, которые расшифровывают замены устойчивости к ламивудину, могут привести к последующему возникновению вторичных замен, в том числе связанных с устойчивостью к энтекавиру (ETVr). У небольшого процента пациентов, резистентных к ламивудину, мутации ETVr, остатки rtT184, rtS202 или rtM250 были присутствуют на исходном уровне. Пациенты с устойчивым к ламивудину HBV имеют более высокий риск развития последующей устойчивости к энтекавиру по сравнению с пациентами, не устойчивыми к ламивудину. Кумулятивная вероятность появления генотипов, устойчивых к энтекавиру, через 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения В исследованиях пациентов, резистентных к ламивудину, лечение было 6%, 15%, 36%, 47% и 51% соответственно. ответ через 24 недели При лечении энтекавиром следует рассмотреть возможность корректировки лечения (см. разделы 4.5 и 5.1).
Трансплантация печени: Имеются ограниченные данные об эффективности и безопасности энтекавира для реципиентов трансплантата печени.Функция почек должна быть тщательно оценена до и во время терапии энтекавиром у реципиентов трансплантата печени, получающих циклоспорин или такролимус (см. раздел 5.2).
Коинфекция гепатитом C или D: Нет данных об эффективности энтекавира у пациентов, коинфицированных вирусами гепатита C или D.
Пациенты с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) / HBV, не получающие сопутствующую антиретровирусную терапию: энтекавир не оценивался у пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, не получавших сопутствующего эффективного лечения ВИЧ. Начало устойчивости к ВИЧ наблюдалось, когда энтекавир использовался для лечения хронической инфекции гепатита В у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). (см. раздел 5.1). Следовательно, терапию энтекавиром не следует применять для пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, не получающих ВААРТ. Энтекавир не изучался для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для этого использования.
Пациенты с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, получающие сопутствующую антиретровирусную терапию: энтекавир был изучен на 68 взрослых с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, получавших ламивудин-содержащую ВААРТ (см. раздел 5.1). Нет данных об эффективности энтекавира у ВИЧ-инфицированных HBeAg-отрицательных пациентов. Имеются ограниченные данные о пациентах с коинфекцией ВИЧ с низким числом клеток CD4 (клеток / мм3).
Общий: Пациентам следует сообщить, что терапия энтекавиром не снижает риск передачи HBV, и поэтому следует продолжать принимать адекватные меры предосторожности.
Мальтит: Пероральный раствор Baraclude содержит мальтит. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не следует принимать это лекарство.Таблетки Бараклюд не содержат мальтита и могут приниматься пациентами с непереносимостью фруктозы.
Парагидроксибензоаты: Пероральный раствор Baraclude содержит консерванты метилгидроксибензоат и пропилгидроксибензоат, которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, с задержкой).
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия -
Поскольку энтекавир выводится в первую очередь через почки (см. Раздел 5.2), совместное применение с лекарственными средствами, которые снижают функцию почек или конкурируют с активной канальцевой секрецией, может повышать концентрацию обоих лекарственных средств в сыворотке крови. Помимо ламивудина, адефовира дипивоксила и тенофовира дизопроксила фумарата, эффекты совместного приема энтекавира с лекарственными средствами, которые выводятся через почки или влияют на функцию почек, не оценивались. Пациентов следует тщательно контролировать на предмет нежелательных эффектов, которые могут возникнуть при совместном применении энтекавира с такими лекарственными средствами.
Фармакокинетических взаимодействий между энтекавиром и ламивудином, адефовиром или тенофовиром не наблюдалось.
Энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором ферментов цитохрома P450 (CYP450) (см. Раздел 5.2). Поэтому лекарственные взаимодействия, переносимые CYP450, с энтекавиром маловероятны.
04.6 Беременность и кормление грудью -
Нет никаких адекватных исследований относительно использования энтекавира у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность в высоких дозах (см. Раздел 5.3). Потенциальный риск для людей неизвестен. Бараклюд не следует использовать во время беременности, кроме случаев крайней необходимости. Поскольку потенциальные риски для развития плода неизвестны, женщинам детородного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции.
Нет данных о влиянии энтекавира на передачу HBV от матери новорожденному.
Следовательно, необходимо принять соответствующие меры для предотвращения заражения ВГВ у новорожденных.
Неизвестно, выделяется ли энтекавир с грудным молоком. Исследования на животных показали экскрецию энтекавира с грудным молоком. Во время терапии Бараклюдом кормить грудью не рекомендуется.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами -
Исследования способности управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Исходя из фармакодинамического профиля энтекавира, влияния на эти виды деятельности не ожидается. Головокружение, утомляемость и сонливость являются частыми нежелательными эффектами, которые могут ухудшить способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
04.8 Побочные эффекты -
Оценка побочных реакций основана на четырех клинических исследованиях, в которых 1720 пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита B получали энтекавир 0,5 мг / день (n = 679), энтекавир 1 мг / день (n = 183) или ламивудин (n = 858). ) до 107 недель. В этих исследованиях профили безопасности энтекавира и ламивудина, включая лабораторные отклонения, были схожими.
Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести, по крайней мере, с одной возможной связью с энтекавиром, были: головная боль (9%), усталость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%).
Побочные реакции, которые считаются, по крайней мере, возможно связанными с лечением энтекавиром, перечислены по системным классам органов. Частота определяется как очень распространенная (≥ 1/10); общие (≥ 1/100,
Опыт пациентов, никогда не получавших нуклеозиды (HBeAg положительный или отрицательный):
Профиль безопасности основан на воздействии энтекавира 0,5 мг один раз в день в течение в среднем 53 недель.
Со стороны нервной системы: часто: головная боль, головокружение, сонливость
Желудочно-кишечные расстройства: часто: рвота, диарея, тошнота, диспепсия.
Общие расстройства и состояния в месте введения:
часто: утомляемость
Психиатрические расстройства: часто: бессонница
Лабораторные отклонения: у 2% пациентов было повышение уровня АЛТ как> 10 раз выше верхнего предела нормы (ВГН), так и> 2 раза от исходного уровня, у 5% было повышение АЛТ> 3 раза от исходного уровня и 2-кратное повышение уровня АЛТ с общим билирубином> 2-кратное верхнее предельное значение и> 2-кратное исходное значение. . Уровни альбумин-амилазы> 3-кратного исходного уровня для 2%, уровни липазы> 3-кратного исходного уровня для 11% и тромбоцитов
Лечение после 48 недель: продолжение лечения энтекавиром в течение средней продолжительности 96 недель не показало новых сигналов о безопасности. Опыт лечения пациентов с резистентностью к ламивудину:
Профиль безопасности основан на воздействии энтекавира 1 мг один раз в день в течение в среднем 69 недель.
Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль
часто: головокружение, сонливость
Желудочно-кишечные расстройства: часто: рвота, диарея, тошнота, диспепсия.
Общие расстройства и состояния в месте введения:
часто: утомляемость
Психиатрические расстройства: часто: бессонница
Лабораторные отклонения: у 2% пациентов было повышение АЛТ как в 10 раз выше верхнего предела нормы (ВГН), так и в 2 раза от исходного уровня, у 4% было повышение АЛТ в 3 раза выше исходного уровня и в 2 раза выше исходных значений при общем билирубине> 2. раз больше верхних пределов нормы и более чем в 2 раза базовых значений. Уровни амилазы> в 3 раза выше исходного уровня наблюдались у 2% пациентов, уровни липазы> в 3 раза выше исходного уровня у 18% и тромбоцитов.
Лечение после 48 недель: продолжение лечения энтекавиром в течение средней продолжительности 96 недель не показало новых сигналов о безопасности.
Обострения во время лечения: в исследованиях с участием пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ> 10 раз ВГН и> 2 раза превышало исходный уровень во время лечения у 2% пациентов, получавших энтекавир, по сравнению с 4% пациентов, получавших ламивудин. В исследованиях устойчивых к ламивудину пациентов повышение уровня АЛТ> 10 раз ВГН и> 2 раза превышало исходный уровень во время лечения у 2% пациентов, получавших энтекавир, по сравнению с 11% пациентов, получавших ламивудин. Среди пациентов, получавших энтекавир, повышение АЛТ во время лечения наблюдалось. среднее время до повышения от 4 до 5 недель, как правило, разрешалось при продолжении лечения и в большинстве случаев было связано со снижением вирусной нагрузки ≥ 2 log10 / мл, что предшествовало повышению уровня АЛТ или совпадало с ним. Во время лечения рекомендуется периодический контроль функции печени.
Обострения после прекращения лечения: обострения гепатита были зарегистрированы у пациентов, которые прекратили лечение вируса гепатита B, включая терапию энтекавиром (см. Раздел 4.4). Нуклеозиды, 6% пациентов, получавших энтекавир, и 10% пациентов, получавших ламивудин, испытали Повышение уровня АЛТ (> 10 раз ВГН и> 2 раза референсных значений [минимальные значения на исходном уровне или измерения при «последней введенной дозе») во время последующего наблюдения после лечения. Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, получавших энтекавир, повышение уровня АЛТ в среднем составляло 23-24 недели, а 86% (24/28) повышения АЛТ наблюдались у HBeAg-отрицательных пациентов. Наблюдалось ограниченное количество пациентов, у 11% пациентов, получавших энтекавир, и ни у одного из пациентов, получавших ламивудин, не наблюдалось повышения уровня АЛТ во время последующего наблюдения после лечения.
В клинических исследованиях лечение энтекавиром прекращалось, если у пациентов достигался преспецифический ответ. Если лечение прекращают независимо от ответа на терапию, скорость повышения АЛТ после лечения может быть выше.
Опыт у пациентов с коинфекцией ВИЧ: профиль безопасности энтекавира у ограниченного числа пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, проходящих лечение ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия), был аналогичен профилю безопасности моноинфицированных пациентов с ВГВ (см. Раздел 4.4. Пол / возраст: не было явных различий в профиле безопасности энтекавира в зависимости от пола (≈ 25% женщин в клинических испытаниях) или возраста (≈ 5% пациентов старше 65 лет).
Декомпенсированный цирроз: более высокая частота тяжелых нежелательных явлений со стороны печени наблюдалась у пациентов с декомпенсированным циррозом по сравнению с процентом пациентов с сохраненной функцией печени. Это наблюдение основано на ограниченном опыте 45 пациентов с баллами по шкале Чайлд-Пью ≥ 7 на момент начала лечения энтекавиром.
Постмаркетинговый опыт: в дополнение к побочным реакциям, выявленным в ходе клинических испытаний, были выявлены следующие побочные реакции при использовании энтекавира после получения разрешения на продажу:
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: анафилактоидная реакция
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна: сыпь, алопеция.
04.9 Передозировка -
Количество зарегистрированных случаев передозировки энтекавира у пациентов ограничено. Здоровые субъекты, получавшие до 20 мг / день в течение 14 дней и разовые дозы до 40 мг, не имели неожиданных побочных реакций.
В случае передозировки следует контролировать пациента на предмет признаков токсичности и назначать соответствующее стандартное поддерживающее лечение.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА -
05.1 «Фармакодинамические свойства -
Фармакотерапевтическая группа: нуклеозиды и нуклеотиды, ингибиторы обратной транскриптазы.
Код УВД: J05AF10
Механизм действия: энтекавир, нуклеозидный аналог гуанозина, активный против полимеразы HBV, эффективно фосфорилируется в активную трифосфатную (TP) форму, которая имеет внутриклеточный период полувыведения 15 часов. Функционально конкурируя с природным субстратом дезоксигуанозин TP, энтекавит-TP функционально он подавляет 3 активности вирусной полимеразы: праймирование полимеразы HBV, обратная транскрипция отрицательной цепи ДНК, начиная с предгемонической матричной РНК, и синтез положительной цепи ДНК HBV. Ki энтекавира-TP для ДНК-полимеразы HBV составляет 0,0012 мкМ. Энтекавир-TP является слабым ингибитором клеточной ДНК-полимеразы α, β и δ со значениями Ki от 18 до 40 мкМ. Кроме того, высокие экспозиции энтекавира не вызывают значительные неблагоприятные эффекты на γ-полимеразы или синтез митохондриальной ДНК на клетках HepG2 (Ki> 160 мкМ).
Противовирусная активность: энтекавир ингибировал синтез ДНК HBV (снижение на 50%, EC50) в концентрации 0,004 мкМ в клетках HepG2 человека, трансинфицированных HBV дикого типа. Среднее значение EC50 для энтекавира по сравнению с LVDr HBV (rtL 180M и rtM204V) составляло 0,026 мкМ. (диапазон 0,010–0,059 мкМ) Рекомбинантные вирусы с устойчивыми к адефовиру заменами rtN236T или rtA181V оставались полностью чувствительными к энтекавиру.
Анализ ингибирующей активности энтекавира в отношении лабораторной панели и клинических изолятов ВИЧ-1, проведенный с использованием различных клеток и методов, дал значения ЕС50 от 0,026 до> 10 мкМ; самые низкие значения ЕС50 наблюдались при низких уровнях В культуре клеток энтекавир выбрал замену M184I в микромолярных концентрациях, подтверждая подавляющее давление энтекавира при высоких концентрациях. Варианты ВИЧ, содержащие замену M184V, показали потерю чувствительности к энтекавиру (см. параграф 4.4).
В комбинированном анализе HBV в культуре клеток, абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не были антагонистами анти-HBV активности энтекавира в большом проценте концентраций. В антивирусном тесте на ВИЧ энтекавир в микромолярных концентрациях не был антагонистом активности против ВИЧ. в культуре клеток из этих шести НИОТ или эмтрицитабин.
Устойчивость в культуре клеток: по сравнению с HBV дикого типа вирусы LVDr, содержащие замены rtM204V и rtL180M в составе обратной транскриптазы, демонстрируют 8-кратное снижение чувствительности к энтекавиру.Включение дополнительных аминокислотных замен rtT184, rtS202 и / или rtM250 вызывает снижение чувствительности к энтекавиру в культуре клеток. Замены, наблюдаемые в клинических изолятах (rtT184A, C, F, G, I, L, M или S; rtS202 C, G или I; и / или rtM250I, L или V), приводили к дальнейшее снижение чувствительности к энтекавиру в 16-741 раз по сравнению с вирусом дикого типа. Единичные замены ETVr (устойчивость к энтекавиру) rtT184, rtS202 и rtM250 имеют лишь умеренное влияние на чувствительность к энтекавиру и не наблюдались в отсутствие LVDr замены (устойчивость к ламивудину) в более чем 1000 образцах пациентов. Устойчивость опосредуется снижением ингибирующего связывания с нарушенным inv Ряды HBV и резистентного HBV демонстрируют сниженную способность к репликации в культуре клеток.
Клинический опыт: демонстрация пользы основана на гистологических, вирусологических, биохимических и серологических ответах после 48 недель лечения в активных контролируемых клинических испытаниях с участием 1633 взрослых с хронической инфекцией гепатита В и доказательствах репликации вируса.
Во всех исследованиях гистологическое улучшение определялось как снижение некровоспалительного индекса Кноделла на ≥ 2 балла по сравнению с исходным уровнем без ухудшения показателя фиброза Кноделла.
Ответы пациентов с исходной оценкой фиброза Кноделла 4 (цирроз) были сопоставимы со всеми ответами по всем показателям эффективности (все пациенты имели компенсированное заболевание печени). гистологическое улучшение у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды.
У HBeAg-положительных пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, исходный уровень АЛТ ≥ 2 x ULN и исходный уровень ДНК HBV ≤ 9,0 log 10 копий / мл были связаны с высокими показателями вирусологического ответа (48-я неделя ДНК HBV).
Опыт у пациентов с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших нуклеозиды:
Результаты 48-недельных рандомизированных двойных слепых исследований по сравнению энтекавира (ETV) и ламивудина (LVD) у HBeAg-положительных и HBeAg-отрицательных пациентов показаны в таблице ниже:
* p-значение по сравнению с ламивудином
пациентам с поддающейся оценке исходной гистологией (исходный показатель некровоспалительного процесса по Кноделлу ≥ 2)
б основная цель
c Анализ ПЦР Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 копий / мл)
Опыт лечения пациентов с резистентностью к ламивудину:
В двойном слепом рандомизированном исследовании ламивудин-резистентных HBeAg-положительных пациентов с 85% пациентов с мутациями LVDr на исходном уровне пациенты, принимавшие ламивудин при входе в исследование, были переведены на энтекавир 1 мг один раз в день без периода вымывания или перекрытия (n = 141) или продолжили прием ламивудина 100 мг один раз в сутки (n = 145). Результаты через 48 недель показаны в таблице ниже.
* p-значение по сравнению с ламивудином
пациентам с поддающейся оценке исходной гистологией (исходный показатель некровоспалительного процесса по Кноделлу ≥ 2)
б основная цель
c Анализ ПЦР Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 копий / мл)
Результаты после 48 недель лечения:
Лечение было прекращено, когда критерии преспецифического ответа были выполнены через 48 недель или в течение второго года терапии. Критериями ответа были вирусологическое подавление HBV (ДНК HBV
Пациенты, ранее не получавшие нуклеозиды:
HBeAg-положительный результат (исследование 022): лечение энтекавиром в течение 96 недель (n = 354) дало совокупный ответ на ДНК HBV 80%.
В конце дозирования среди пациентов, продолжавших лечение более 52 недель (в среднем 96 недель), у 81% из 243 пациентов, получавших энтекавир, и у 39% из 164 пациентов, получавших ламивудин, была ДНК HBV.
HBeAg отрицательный (исследование 027): лечение энтекавиром до 96 недель (n = 325) привело к совокупной частоте ответа 94% для ДНК HBV.
Для пациентов, ответивших на протокол, критерий ответа сохранялся в течение 24 недель наблюдения после лечения у 75% (83/111) из тех, кто ответил на лечение энтекавиром, и у 73% (68/93) из тех. ответивших на лечение ламивудином в исследовании 022 и 46% (131/286) тех, кто ответил на энтекавир, по сравнению с 31% (79/253) тех, кто ответил на лечение ламивудином в исследовании 027. В течение 48 недель наблюдения после По окончании лечения значительное количество HBeAg-отрицательных пациентов потеряли ответ.
Результаты биопсии печени: 57 пациентов из основных исследований, проведенных у пациентов 022 (HBeAg-положительный) и 027 (HBeAg-отрицательный), ранее не получавших нуклеозиды, участвовали в исследовании перекатывать в долгосрочной перспективе они оценивались по отдаленным гистологическим результатам печени. В базовых исследованиях дозировка энтекавира составляла 0,5 мг в день (средняя экспозиция 85 недель), а в базовом исследовании перекатывать 1 мг в день (средняя экспозиция 177 недель) и первоначально 51 пациент в исследовании перекатывать они также получали ламивудин (средняя продолжительность - 29 недель). Из этих пациентов 55/57 (96%) имели гистологическое улучшение, как определено выше (см. Выше), и 50/57 (88%) имели снижение показателя фиброза Ishak ≥ 1 балла. Среди пациентов с исходной оценкой фиброза по Исхаку ≥ 2 у 25 из 43 (58%) наблюдалось снижение на ≥ 2 балла. У всех пациентов (10/10) с исходным фиброзом или распространенным циррозом (оценка фиброза по Ishak 4, 5 или 6) наблюдалось снижение на ≥ 1 балл (медиана снижения по сравнению с исходным уровнем составляла 1,5 балла). На момент длительной биопсии у всех пациентов была ДНК HBV.
Устойчив к ламивудину:
HBeAg-положительный результат (исследование 026): лечение энтекавиром в течение 96 недель (n = 141) привело к 30% совокупному ответу на ДНК HBV.
Из 77 пациентов, которые продолжали лечение энтекавиром более 52 недель (в среднем 96 недель), у 40% пациентов наблюдалась ДНК HBV.
Возраст / пол:
Не было явной разницы в эффективности энтекавира в зависимости от пола (25% женщин в клинических испытаниях) или возраста (5% пациентов> 65 лет).
Особые группы населения
Пациенты с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, одновременно получающие ВААРТ: исследование 038 включало 67 HBeAg-положительных и 1 HBeAg-отрицательных пациентов, коинфицированных ВИЧ. Пациенты демонстрировали стабильный контролируемый ВИЧ (плацебо РНК ВИЧ (n = 17) в течение 24 недель, затем еще 24 недели, когда всем пациентам давали энтекавир. Через 24 недели снижение вирусной нагрузки HBV было значительно больше. С энтекавиром (-3,65). по сравнению с увеличением на 0,11 log10 копий / мл). У пациентов, первоначально назначенных на лечение энтекавиром, снижение ДНК HBV через 48 недель составило -4,20 log10 копий / мл, нормализация АЛТ появилась у 37% пациентов с аномалиями АЛТ на исходном уровне и ни один из них не достиг сероконверсии HBeAg. Пациенты с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, не получающие одновременно ВААРТ: энтекавир не оценивался у пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, не получавших сопутствующего эффективного лечения ВИЧ. Сообщалось о снижении РНК ВИЧ у пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, получающих монотерапию энтекавиром без ВААРТ. В некоторых случаях наблюдался выбор варианта ВИЧ M184V, который может иметь значение для выбора схемы ВААРТ, которую пациент может принимать в будущем. Следовательно, энтекавир не следует использовать в этом типе населения из-за возможности развития устойчивость к ВИЧ (см. раздел 4.4).
Пациенты с некомпенсированным заболеванием печени: Открытое рандомизированное исследование по сравнению энтекавира 1,0 мг один раз в сутки и адефовира 10 мг один раз в сутки у пациентов с печеночной декомпенсацией продолжается.
Клиническая резистентность: пациенты, первоначально получавшие в клинических испытаниях энтекавир 0,5 мг (ранее не использовавшиеся нуклеозидами) или 1,0 мг (резистентность к ламивудину) и с 24-недельным ПЦР-измерением ДНК HBV во время терапии или позже, наблюдали за резистентностью.
В клинических испытаниях продолжительностью до 240 недель генотипические доказательства замен ETVr в rtT184, rtS202 или rtM250 у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, были выявлены у 3 пациентов, получавших энтекавир, у 2 из которых также наблюдался вирусологический прорыв (см. Эти замены наблюдались только в наличие замен LVDr (rtM204V и rtL180M).
a Результаты отражают использование энтекавира в дозе 1 мг для 147 из 149 пациентов на 3-м году жизни, для всех пациентов на 4-м и 5-м годах, а также комбинированную терапию энтекавиром-ламивудином (с последующей длительной терапией энтекавиром) в среднем для 20 недель для 130 из 149 пациентов в течение 3-го года и 1 неделя для 1 из 121 пациента в 4-й год в рамках повторного исследования.
b Включает пациентов, у которых во время лечения было хотя бы одно измерение ДНК ВГВ с помощью ПЦР через 24 недели или до 58 недель (год 1), через 58 недель до 102 недель (год 2), через 102 недели до 156 недель (год 3). ), от 156 недель до 204 недель (4-й год) или через 204 недели до 252 недель (5-й год).
c Пациенты, которым также была проведена замена LVDr.
d ≥ 1 log10 увеличение выше надира ДНК HBV с помощью ПЦР, подтвержденное последующими измерениями или в конце временного интервала с окнами.
Замены ETVr (в дополнение к заменам LVDr rtM204V / I ± rtL180M) наблюдались на исходном уровне у изолятов от 10/187 (5%) устойчивых к ламивудину пациентов, получавших энтекавир и контролируемых на устойчивость, что указывает на то, что предыдущее лечение ламивудином может выбрать эти замены устойчивости. и что они могут существовать с низкой частотой до лечения энтекавиром.
В течение 240 недель у 3 из 10 пациентов наблюдался вирусологический откат (увеличение ≥1 log10 выше надира). Начало устойчивости к энтекавиру в исследованиях пациентов, резистентных к ламивудину, в течение 240 недель суммировано в таблице ниже.
a Результаты отражают использование комбинированной терапии энтекавиром и ламивудином (с последующей долгосрочной терапией энтекавиром) в среднем в течение 13 недель для 48 из 80 пациентов в трехлетнем исследовании, в среднем 38 недель для 10 из 52 пациентов в исследовании. 4-летнее и 16-недельное исследование для 1 из 33 пациентов в 5-летнем исследовании с продлением срока действия.
b Включает пациентов, у которых во время лечения было хотя бы одно измерение ДНК ВГВ с помощью ПЦР на сроках от 24 недель до 58 недель (год 1), от 58 недель до 102 недель (год 2), от 102 недель до 156 недель (год 3), через 156 недель до 204 недель (4-й год) или через 204 недели до 256 недель (5-й год).
c Пациенты, которым также была проведена замена LVDr.
d ≥ 1 log10 увеличение выше надира ДНК HBV с помощью ПЦР, подтвержденное последующими измерениями или в конце временного интервала с окнами.
и появление устойчивости к ETV каждый год; вирусологический отскок в год.
Среди резистентных к ламивудину пациентов с ДНК ВГВ
05.2 «Фармакокинетические свойства -
Поглощение: энтекавир быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме составляет от 0,5 до 1,5 часов. Абсолютная биодоступность не определена. На основании экскреции исходного лекарственного средства с мочой биодоступность оценивается как минимум 70%. После многократного приема от 0,1 до 1 мг наблюдается пропорциональное увеличение значений Cmax и AUC. Стабильное состояние достигается через 6-10 дней после ежедневного приема с двукратным увеличением времени накопления. Cmax и Cmin в устойчивом состоянии составляют 4,2 и 0,3 нг / мл для дозы 0,5 мг и 8,2 и 0,5 нг / мл для дозы 1 мг соответственно. Таблетка и раствор для приема внутрь были эквивалентны у здоровых субъектов; следовательно, обе фармацевтические формы можно заменять местами.
Введение 0,5 мг энтекавира со стандартной пищей с высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жира) или легкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) привело к минимальной задержке всасывания (1-1,5 часа на полный желудок против 0,75 часа). натощак), снижение Cmax на 44 - 46% и снижение AUC на 18 - 20%. Считается, что снижение Cmax и AUC с пищей не имеет клинического значения у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, но может повлиять на эффективность у пациентов с резистентностью к ламивудину (см. Раздел 4.2).
Распределение: предполагаемый объем распределения энтекавира превышает общий объем воды в организме. Связывание плазмы с белками сыворотки крови человека in vitro è 13%.
Обмен веществ: энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы CPYP450. После введения 14C-энтекавира не наблюдалось окислительных или ацетилированных метаболитов и незначительных количеств метаболитов фазы II, глюкуронида и его сульфатных конъюгатов.
Устранение: энтекавир выводится преимущественно почками с выделением с мочой неизмененного препарата примерно 75% дозы в стабильном состоянии. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется от 360 до 471 мл / мин, что позволяет предположить, что энтекавир подвергается как клубочковой фильтрации, так и отчетливой канальцевой секреции. После достижения пиковых уровней концентрация энтекавира в плазме снижалась двухэкспоненциально, с конечным периодом полувыведения 128–149 часов. Наблюдаемый индекс накопления препарата составляет 2 раза при дозировке один раз в день, что предполагает эффективный период полувыведения примерно 24 часа.
Заболевания печени: Фармакокинетические параметры у пациентов с умеренным и тяжелым заболеванием печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени.
Почечная недостаточность: клиренс энтекавира уменьшается с уменьшением клиренса
креатинин. За 4-часовой сеанс гемодиализа было удалено 13% дозы и 0,3% удалено с помощью CAPD. Фармакокинетические данные энтекавира после однократного приема 1 мг (у пациентов без хронической инфекции гепатита В) показаны в таблице ниже:
Трансплантация печени: Воздействие энтекавира у HBV-инфицированных пациентов, перенесших терапию по трансплантации печени стабильной дозой циклоспорина А или такролимуса (n = 9), в 2 раза превышало экспозицию у здоровых субъектов с нормальной функцией почек. Нарушение функции почек L способствовало увеличению воздействия энтекавира у этих пациентов (см. раздел 4.4).
Пол: AUC у женщин была на 14% выше, чем у мужчин, из-за различий в функции почек и весе. После корректировки различий в клиренсе креатинина и массе тела не было различий в экспозиции между мужчинами и женщинами.
Пожилые граждане: Влияние на возраст фармакокинетики энтекавира оценивали путем сравнения пожилых людей в возрастном диапазоне от 65 до 83 лет (средний возраст у женщин 69 лет, у мужчин 74) с молодыми людьми в возрастном диапазоне от 20 до 40 лет (средний возраст в женщинам 29 лет, мужчинам 25). AUC у пожилых людей была на 29% выше, чем у молодых, в основном из-за различий в функции почек и веса. После корректировки различий в клиренсе креатинина и массе тела у пожилых людей была более высокая AUC. Выше у 12,5% молодых людей. . Фармакокинетический анализ населения, включая пациентов в возрасте от 16 до 75 лет, не продемонстрировал, что возраст существенно влияет на фармакокинетику энтекавира.
Гонка: популяционный фармакокинетический анализ не показал, что расовая принадлежность существенно влияет на фармакокинетику энтекавира, однако выводы можно сделать только для кавказской и азиатской групп, так как субъектов из других категорий было слишком мало.
05.3 Доклинические данные по безопасности -
В токсикологических исследованиях с повторными дозами у собак «наблюдалось обратимое периваскулярное воспаление центральной нервной системы. Однако это воспаление не было обнаружено при дозах в 9 и 10 раз выше, чем у людей (при введении доз 0,5 и 1 мг). не наблюдалось в исследованиях повторных доз у других видов, включая обезьян, получавших энтекавир ежедневно в течение 1 года в дозах ≥ 100 раз превышающих дозы, вводимые людям.
В исследованиях репродуктивной токсикологии, в которых животным давали энтекавир в течение 4 недель, не наблюдалось потери фертильности у самцов или самок крыс при высоких дозах. Изменения яичек (дегенерация семенных канальцев) наблюдались в токсикологических исследованиях с многократным введением на грызунах и собаках в дозах, ≥ 26 раз превышающих дозы, вводимые людям. Изменений в семенниках не наблюдалось в течение 1 года исследования на обезьянах.
У беременных крыс и кроликов, которым вводили энтекавир, фактический уровень эмбриотоксичности или материнской токсичности не соответствовал дозам, которые в 21 раз превышали дозы, вводимые людям. При высоких дозах у крыс наблюдались следующие эффекты: материнская токсичность, токсичность для эмбриона и плода (резорбция), уменьшение массы тела плода, пороков развития хвоста и позвонков, уменьшение оссификации (позвонков, стернебр и фаланг) и внепоясничного отдела позвоночника. позвонки. При высоких дозах у кроликов наблюдались следующие эффекты: эмбрионально-плодная токсичность (резорбция), снижение оссификации (подъязычной кости), увеличение случаев 13-го ребра. В перипостнатальном исследовании на крысах этого не было. У потомства не наблюдалось побочных эффектов.В отдельном исследовании, в котором энтекавир вводили в дозе 10 мг / кг беременным и кормящим самкам крыс, наблюдали как воздействие энтекавира на плод, так и секрецию энтекавира с молоком.
Генотоксичность не наблюдалась ни в тесте на микробную мутагенность Эймса, ни в тесте на мутацию гена клеток млекопитающих, ни в тесте трансформации эмбриональных клеток сирийского хомяка. И исследование микроядер, и исследование восстановления ДНК у крыс были отрицательными. Энтекавир оказался кластогенным в культурах лимфоцитов человека при концентрациях, значительно превышающих те, которые были достигнуты в клинических условиях.
В двухлетних исследованиях канцерогенности: у мышей-самцов, увеличение случаев опухолей легких, при дозах ≥ 4 и ≥ 2-кратных дозах у людей, при дозах 0,5 мг и 1 мг, соответственно. Развитию опухоли предшествовала пролиферация пневмоцитов в легком, которая, однако, не наблюдалась у крыс, собак или обезьян, что позволяет предположить, что ключевое событие в развитии рака легких у мышей, вероятно, является видоспецифичным. При длительном применении наблюдались следующие эффекты: увеличение случаев других типов опухолей, включая глиому головного мозга у самцов и самок крыс, рак печени у самцов мышей, доброкачественные сосудистые опухоли у самок мышей и аденомы и карциномы печени у самки крыс. Однако невозможно установить точное влияние на уровни. Прогнозируемость таких наблюдений у людей неизвестна.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Вспомогательные вещества -
Мальтит (E965), цитрат натрия, безводная лимонная кислота, метилгидроксибензоат (E218), пропилгидроксибензоат (E216), ароматизатор (акация и натуральные ароматизаторы), гидроксид натрия для доведения pH примерно до 6, соляная кислота для доведения pH до примерно 6, дистиллированная вода.
06.2 Несовместимость »-
Лекарственное средство нельзя смешивать с водой, другими растворителями или другими лекарственными средствами.
06.3 Срок действия »-
2 года
После открытия раствор можно использовать до истечения срока годности, указанного на флаконе.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении -
Не хранить при температуре выше 30 ° C. Храните флакон во внешней картонной коробке, чтобы защитить его от света.
06.5 Тип непосредственной упаковки и содержимое упаковки -
210 мл раствора для приема внутрь во флаконах из полиэтилена высокой плотности с крышкой, защищенной от доступа детей (полипропилен). В каждую упаковку входит мерная ложка (полипропилен) с миллиметровыми отметками от 1 до 10 мл.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению -
Никаких особых инструкций.
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ «МАРКЕТИНГОВОГО РАЗРЕШЕНИЯ» -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Бизнес-парк Аксбриджа
Сандерсон-роуд
Аксбридж UB8 1DH
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ -
EU / 1/06/343/005
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ -
26 июня 2006 г.
