Активные ингредиенты: Эверолимус.
Афинитор таблетки 2,5 мг
Афинитор 5 мг таблетки
Афинитор таблетки 10 мг
Показания Почему применяется Афинитор? Для чего это?
Афинитор - это лекарство от рака, которое содержит активное вещество, называемое эверолимусом. Эверолимус снижает кровоснабжение опухоли и замедляет рост и распространение раковых клеток.
Афинитор применяется для лечения взрослых пациентов с:
- Рак молочной железы на поздних стадиях, положительный по рецепторам гормонов, у женщин в постменопаузе, у которых другие методы лечения (называемые «нестероидными ингибиторами ароматазы») больше не могут контролировать заболевание. Его назначают вместе с лекарством. ингибитор стероидной ароматазы, который используется для противоопухолевой гормональной терапии.
- распространенные виды рака, называемые нейроэндокринными опухолями, возникают в желудке, кишечнике, легких или поджелудочной железе. Он используется, если опухоли неоперабельны и не производят избыточного количества определенных гормонов или других родственных природных веществ.
- распространенный рак почки (распространенный рак почки), когда другие методы лечения (называемые «целенаправленной терапией против VEGF») не помогли остановить его.
Противопоказания Когда не следует применять Афинитор
Афинитор будет назначен вам только врачом, имеющим опыт лечения рака. Тщательно следуйте всем указаниям врача. Эти инструкции могут отличаться от общей информации, содержащейся в данном буклете. Если у вас есть вопросы об Афиниторе или о том, почему он вам прописан, спросите своего врача.
Не принимайте Афинитор
- если у вас аллергия на эверолимус, на аналогичные вещества, такие как сиролимус или темсиролимус, или на любые другие ингредиенты этого лекарства (перечисленные в разделе 6).
Если вы считаете, что у вас аллергия, обратитесь за советом к врачу.
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Афинитора
Перед приемом Афинитора проконсультируйтесь с врачом:
- если у вас проблемы с печенью или когда-либо было какое-либо заболевание, которое могло повлиять на вашу печень. В этом случае врачу может потребоваться назначить другую дозу Афинитора.
- если у вас диабет (высокий уровень сахара в крови). Афинитор может повысить уровень сахара в крови и усугубить сахарный диабет. Это может потребовать применения инсулина и / или терапии пероральными противодиабетическими средствами. Сообщите своему врачу, если вы сильно хотите пить или у вас учащается мочеиспускание.
- если вам нужно сделать вакцину, пока вы принимаете Афинитор.
- если у вас высокий уровень холестерина. Афинитор может повышать уровень холестерина и / или других жиров в крови.
- если вы недавно перенесли операцию или если у вас есть рана, которая еще не зажила после операции. Афинитор может увеличить риск проблем, связанных с заживлением ран.
- если у вас есть инфекция. Перед началом приема Афинитора может потребоваться лечение инфекции.
- если у вас ранее был гепатит B, так как он может быть реактивирован во время лечения Афинитором (см. раздел 4 «Возможные побочные эффекты»).
Афинитор также может:
- ослабляют иммунную систему. Таким образом, вы можете подвергнуться риску заражения во время лечения Афинитором.
- нарушают функцию почек. Поэтому ваш врач будет контролировать вашу функцию почек во время лечения Афинитором.
- вызывают одышку, кашель и жар.
Сообщите своему врачу, если у вас появятся эти симптомы.
Во время лечения вам будут регулярно сдавать анализы крови. Эти тесты будут проверять количество кровяных телец в вашем теле (лейкоцитов, красных кровяных телец и тромбоцитов), чтобы увидеть, оказывает ли Афинитор нежелательное влияние на эти клетки. У вас также будут анализы крови, чтобы проверить функцию почек (уровень креатинина) и функцию печени (уровень трансаминаз), а также уровень сахара и холестерина в крови. Афинитор также может влиять на эти уровни.
Дети и подростки
Афинитор не следует применять детям и подросткам (младше 18 лет).
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Афинитора?
Афинитор может повлиять на действие некоторых лекарств. Если вы принимаете другие лекарства одновременно с приемом Афинитора, вашему врачу может потребоваться изменить дозу Афинитора или других лекарств.
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Следующие вещества могут увеличить риск побочных эффектов Афинитора:
- кетоконазол, итраконазол, вориконазол или флуконазол и другие противогрибковые средства, используемые для лечения грибковых инфекций.
- кларитромицин, телитромицин или эритромицин, антибиотики, применяемые для лечения бактериальных инфекций.
- ритонавир и другие лекарства, используемые для лечения инфекции ВИЧ / СПИДа.
- верапамил или дилтиазем, используемые для лечения сердечных заболеваний или высокого кровяного давления.
- дронедарон, используемый для регулирования сердцебиения.
- циклоспорин, лекарство, используемое для предотвращения отторжения пересаженных органов.
- иматиниб, используемый для остановки роста аномальных клеток.
- Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (например, рамиприл), используемые для лечения высокого кровяного давления или других сердечно-сосудистых заболеваний.
Следующие вещества могут снизить эффективность Афинитора:
- рифампицин, используемый для лечения туберкулеза (ТБ).
- эфавиренц или невирапин, используемые для лечения инфекции ВИЧ / СПИДа.
- Зверобой (Hypericum perforatum), растительный продукт, используемый для лечения депрессии и других состояний.
- дексаметазон, кортикостероид, используемый для лечения широкого спектра состояний, включая воспалительные или иммунные проблемы.
- фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал и другие противоэпилептические средства, используемые для блокирования приступов.
Эти лекарства следует избегать во время лечения Афинитором. Если вы принимаете какие-либо из этих лекарств, ваш врач может назначить вам другие лекарства или изменить дозу Афинитора.
Афинитор с едой и напитками
Вы должны принимать Афинитор каждый день в одно и то же время, регулярно с едой или без нее. Избегайте употребления грейпфрута и грейпфрутового сока во время лечения Афинитором.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность, кормление грудью и фертильность
Беременность
Афинитор может нанести вред нерожденному ребенку и не рекомендуется во время беременности. Сообщите своему врачу, если вы беременны или подозреваете беременность. Ваш врач обсудит с вами, следует ли вам принимать это лекарство во время беременности.
Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать во время лечения высокоэффективные противозачаточные средства. Если, несмотря на эти меры, вы подозреваете, что беременны, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем снова принимать Афинитор.
Время кормления
Афинитор может нанести вред младенцу. Во время лечения нельзя кормить грудью. Сообщите своему врачу, если вы кормите грудью.
Женская фертильность
У некоторых пациенток, принимающих Афинитор, наблюдались нарушения менструального цикла (аменорея).
Афинитор может повлиять на женскую фертильность. Сообщите врачу, если хотите иметь детей.
Мужская фертильность
Афинитор может влиять на мужскую фертильность. Поговорите со своим врачом, если хотите стать отцом.
Вождение и использование машин
Если вы чувствуете необычную усталость (усталость - очень частый побочный эффект), будьте особенно осторожны при вождении или использовании машин.
Афинитор содержит лактозу
Афинитор содержит лактозу (молочный сахар). Если врач сказал вам, что у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Доза, способ и время приема Как применять Афинитор: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам объяснили врач или фармацевт. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в день. Ваш врач скажет вам, сколько таблеток Афинитор нужно принять.
Если у вас проблемы с печенью, ваш врач может назначить более низкую дозу Афинитора (2,5, 5 или 7,5 мг / день).
Если во время приема Афинитора возникают определенные побочные эффекты (см. Раздел 4), ваш врач может снизить дозу или прекратить лечение на короткое время или навсегда.
Принимайте Афинитор один раз в день, примерно в одно и то же время каждый день, регулярно с едой или без нее.
Проглотите таблетку целиком, запивая стаканом воды, не разжевывая и не раздавливая таблетки.
Если вы забыли принять Афинитор
Если вы забыли принять дозу, просто примите следующую дозу по расписанию. Не принимайте двойную дозу, если вы забыли таблетку.
Если вы перестанете принимать Афинитор
Не прекращайте принимать Афинитор, если ваш врач не говорит вам об этом. Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, спросите своего врача или фармацевта.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Афинитора
Если вы приняли больше Афинитора, чем предусмотрено, или если кто-то случайно принял ваши таблетки, немедленно обратитесь к врачу или обратитесь в больницу. Может потребоваться неотложная помощь.
Сохраните упаковку и эту брошюру, чтобы врач знал, что было принято.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Афинитора
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Прекратите лечение Афинитором и немедленно обратитесь к врачу, если у вас возникнут какие-либо из следующих признаков аллергической реакции:
- затруднение дыхания или глотания
- отек лица, губ, языка или горла
- сильный зуд кожи с красной сыпью или отеком кожи
К серьезным побочным эффектам Афинитора относятся:
Очень часто (им может быть подвержено более 1 из 10 пользователей)
- Повышенная температура, озноб (признаки инфекции)
- Лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, хрипы (признаки воспаления легких, также известного как пневмония).
Часто (им может быть подвержено до 1 из 10 пользователей)
- Чрезмерная жажда, повышенный диурез, повышенный аппетит с потерей веса, усталость (признаки диабета)
- Кровотечение (кровотечение), например, в стенке кишечника.
- Сильное снижение выработки мочи (признаки почечной недостаточности)
Нечасто (им может быть подвержено до 1 из 100 пользователей)
- Лихорадка, сыпь, боли в суставах и воспаление, а также усталость, потеря аппетита, тошнота, желтуха (пожелтение кожи), боль в правом верхнем углу живота, светлый стул, темная моча (могут быть признаками реактивации гепатита В. )
- Свистящее дыхание, затрудненное дыхание в положении лежа, отек стоп и ног (признаки сердечной недостаточности)
- Отек и / или боль в одной из ног, обычно в икре, покраснение или тепло кожи в пораженной области (признаки закупорки кровеносного сосуда (вены) на ногах, вызванные свертыванием крови)
- Внезапное появление одышки, боли в груди или кашля с кровью (потенциальные признаки тромбоэмболии легочной артерии, состояния, которое возникает, когда одна или несколько артерий в легких блокируются)
- Сильное снижение выработки мочи, отек ног, спутанность сознания, боли в спине (признаки внезапной почечной недостаточности)
- Кожная сыпь, зуд, крапивница, затрудненное дыхание или глотание, головокружение (признаки тяжелых аллергических реакций, также называемых гиперчувствительностью)
Редко (им может быть подвержено до 1 из 1000 пользователей)
- Одышка или учащенное дыхание (признаки острого респираторного дистресс-синдрома)
Если вы испытываете какие-либо из этих побочных эффектов, немедленно сообщите об этом своему врачу, так как это может быть опасно для жизни.
Другие возможные побочные эффекты Афинитора включают:
Очень часто (им может быть подвержено более 1 из 10 пользователей)
- Высокий уровень сахара в крови (гипергликемия)
- Потеря аппетита
- Изменение вкусовых ощущений (дисгевзия)
- Головная боль
- Кровотечение из носа (носовое кровотечение)
- Кашель
- Язвы во рту
- Расстройство желудка, включая тошноту или диарею.
- Сыпь
- Зуд
- Усталость или слабость
- Усталость, одышка, головокружение, бледность кожи, признаки низкого уровня эритроцитов (анемия)
- Отек рук, кистей, стоп, лодыжек или других частей тела (признаки отека)
- Потеря веса
- Высокий уровень липидов (жиров) в крови (гиперхолестеринемия)
Часто (им может быть подвержено до 1 из 10 пользователей)
- Самопроизвольное кровотечение или кровоподтеки (признаки низкого уровня тромбоцитов, также известные как тромбоцитопения)
- Одышка (одышка)
- Жажда, низкий диурез, темная моча, сухая и красная кожа, раздражительность (признаки обезвоживания)
- Нарушение сна (бессонница)
- Головная боль, головокружение (признаки большой кровопотери, также известной как гипертония)
- Лихорадка, боль в горле, язвы во рту, вызванные инфекциями (признаки низкого количества лейкоцитов, лейкопения, лимфопения и / или нейтропения)
- Высокая температура
- Воспаление внутренней оболочки рта, желудка и кишечника.
- Сухость во рту
- Изжога (диспепсия)
- Плохое самочувствие (рвота)
- Затрудненное глотание (дисфагия)
- Боль в животе
- Прыщи
- Сыпь и боль в ладонях рук или подошвах стоп (синдром ладони-стопы)
- Покраснение кожи (эритема)
- Боль в суставах
- Боль во рту
- Нарушения менструального цикла, такие как нерегулярные циклы
- Высокий уровень липидов (жиров) в крови (гиперлипидемия, повышение уровня триглицеридов)
- Низкий уровень калия в крови (гипокалиемия)
- Низкий уровень фосфатов в крови (гипофосфатемия)
- Низкий уровень кальция в крови (гипокальциемия)
- Сухость, шелушение и поражения кожи
- Проблемы с ногтями, поломки ногтей
- Легкое выпадение волос
- Измененные результаты анализов крови на функцию печени (повышение уровня аланина и аспартатаминотрансферазы)
- Измененные результаты анализов крови на функцию почек (повышенный креатинин)
- Выделения из глаз с зудом, покраснением и припухлостью
- Белок в моче
Нечасто (им может быть подвержено до 1 из 100 пользователей)
- Слабость, спонтанное кровотечение или кровоподтеки и частые инфекции с такими признаками, как лихорадка, озноб, боль в горле или язвы во рту (признаки низкого уровня клеток крови, также известные как панцитопения)
- Потеря вкусовых ощущений (агевзия)
- Кашель с кровью (кровохарканье)
- Нарушения менструального цикла, такие как отсутствие менструации (аменорея)
- Необходимо чаще мочиться в течение дня
- Грудная боль
- Проблемы с заживлением ран
- Промывает
- Красные глаза (конъюнктивит)
Редко (им может быть подвержено до 1 пользователя из 1000)
- Усталость, одышка, головокружение, бледность (признаки низкого уровня эритроцитов, возможно, из-за анемии, называемой чистой аплазией красных кровяных телец)
- Отек лица, вокруг глаз, рта и внутри рта и / или горла, а также языка и затрудненное дыхание или глотание (также известный как ангионевротический отек) могут быть признаками аллергической реакции.
Если эти побочные эффекты усиливаются, сообщите об этом своему врачу и / или фармацевту. большинство побочных эффектов легкие или умеренные по интенсивности и обычно исчезают, если лечение прекращается на несколько дней.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или фармацевтом, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
- Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
- Не используйте это лекарство по истечении срока годности, указанного на упаковке и блистере. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
- Не хранить при температуре выше 25 ° C.
- Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света и влаги месте.
- Блистер вскрывать только при приеме таблеток.
- Не используйте это лекарство, если упаковка повреждена или была подделана.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Дополнительная информация
Что содержит Афинитор
- Действующее вещество - эверолимус.
- Каждая таблетка Афинитор 2,5 мг содержит эверолимус 2,5 мг.
- Каждая таблетка Афинитор 5 мг содержит 5 мг эверолимуса.
- Каждая таблетка Афинитор 10 мг содержит 10 мг эверолимуса.
- Другими ингредиентами являются бутилгидрокситолуол (E321), стеарат магния, моногидрат лактозы, гипромеллоза, кросповидон типа A и безводная лактоза.
Описание внешнего вида Афинитора и содержимого упаковки
Таблетки Афинитор 2,5 мг представляют собой удлиненные таблетки от белого до желтоватого цвета. У них есть штамп «LCL» с одной стороны и «NVR» с другой.
Таблетки Афинитор 5 мг представляют собой удлиненные таблетки от белого до желтоватого цвета. У них «5» с одной стороны и «NVR» с другой.
Таблетки Афинитор 10 мг представляют собой удлиненные таблетки от белого до желтоватого цвета. У них есть «UHE» с одной стороны и «NVR» с другой.
Афинитор 2,5 мг выпускается в упаковках по 30 или 90 таблеток.
Афинитор 5 мг и Афинитор 10 мг доступны в упаковках по 10, 30 или 90 таблеток.
В вашей стране могут продаваться не все размеры и достоинства упаковок.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ПЛАНШЕТЫ AFINITOR
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Афинитор таблетки 2,5 мг
Каждая таблетка содержит 2,5 мг эверолимуса.
Наполнитель с известными эффектами:
Каждая таблетка содержит 74 мг лактозы.
Афинитор 5 мг таблетки
Каждая таблетка содержит 5 мг эверолимуса.
Наполнитель с известными эффектами:
Каждая таблетка содержит 149 мг лактозы.
Афинитор таблетки 10 мг
Каждая таблетка содержит 10 мг эверолимуса.
Наполнитель с известными эффектами:
Каждая таблетка содержит 297 мг лактозы.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка.
Афинитор таблетки 2,5 мг
От белого до слегка желтоватого цвета, удлиненные таблетки со скошенным краем и без царапин, с тиснением «LCL» с одной стороны и «NVR» с другой.
Афинитор 5 мг таблетки
От белого до слегка желтоватого цвета, удлиненные таблетки со скошенным краем и без отметок, с тиснением «5» с одной стороны и «NVR» с другой.
Афинитор таблетки 10 мг
От белого до слегка желтоватого цвета, удлиненные таблетки со скошенным краем и без царапин, с тиснением «UHE» с одной стороны и «NVR» с другой.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Распространенный рак груди с положительным статусом рецепторов гормонов
Афинитор показан для лечения прогрессирующего рака молочной железы с положительным рецептором гормона, HER2 / neu-отрицательным раком молочной железы в сочетании с экземестаном у женщин в постменопаузе без симптомов висцерального заболевания после рецидива или прогрессирования после лечения ингибитором ароматазы.
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы
Афинитор показан для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных, неоперабельных или метастатических нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых.
Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного или легочного происхождения
Афинитор показан для лечения высокодифференцированных (степень 1 или степень 2) нефункционирующих, неоперабельных или метастатических нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного или легочного происхождения при прогрессирующем заболевании у взрослых (см. Разделы 4.4 и 5.1).
Почечно-клеточный рак
Афинитор показан для лечения пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой, которые прогрессировали во время или после лечения таргетной терапией против VEGF.
04.2 Дозировка и способ применения
Лечение Афинитором должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевой терапии.
Дозировка
Для различных режимов дозирования Афинитор выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг.
Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг один раз в сутки. Лечение следует продолжать до тех пор, пока наблюдается клиническая польза или пока не появится неприемлемая токсичность.
В случае пропуска дозы пациенту не следует принимать дополнительную дозу, а следует принять следующую предписанную обычную дозу.
Корректировка дозы из-за побочных реакций
Лечение подозреваемых серьезных и / или непереносимых побочных реакций может потребовать снижения дозы и / или временного прекращения приема Афинитора. При побочных реакциях 1 степени коррекции дозы обычно не требуется. Если необходимо снижение дозы, рекомендуемая доза составляет 5 мг / день и не должна быть ниже 5 мг / день.
В таблице 1 приведены рекомендации по корректировке дозы для конкретных побочных реакций (см. Также раздел 4.4).
Таблица 1 Рекомендации по корректировке дозы Афинитора
Особые категории пациентов
Пожилые пациенты (≥65 лет)
Коррекция дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Почечная недостаточность
Коррекция дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Печеночная недостаточность
- Легкая печеночная недостаточность (Чайлд-Пью A) - рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в сутки.
- Умеренная печеночная недостаточность (Чайлд-Пью B) - рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки.
- Тяжелая печеночная недостаточность (С по шкале Чайлд-Пью) - Афинитор рекомендуется только в том случае, если ожидаемая польза превышает риск. В этом случае нельзя превышать дозу 2,5 мг в сутки.
При изменении состояния печени пациента во время лечения следует скорректировать дозу (см. Также разделы 4.4 и 5.2).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Афинитора у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.
Способ применения
Афинитор следует вводить перорально один раз в день в одно и то же время дня, регулярно с пищей или без нее (см. Раздел 5.2). Таблетки Афинитор следует глотать целиком, запивая стаканом воды, нельзя жевать или измельчать.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Неинфекционная пневмония
Неинфекционная пневмония - это класс воздействия производных рапамицина, включая эверолимус. У пациентов, получавших Афинитор, часто сообщалось о неинфекционной пневмонии (включая интерстициальное заболевание легких) (см. Раздел 4.8). Некоторые случаи были серьезными, а в редких случаях сообщалось о летальных исходах. Диагноз неинфекционной пневмонии следует рассматривать у пациентов с неспецифическими респираторными признаками и симптомами, такими как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, для которых инфекционные, неопластические и другие не связанные причины были исключены после соответствующего анализа препарата. Оппортунистические инфекции, такие как пневмоцистная пневмония (carinii), пневмония (PJP, PCP), должны быть исключены при дифференциальной диагностике неинфекционной пневмонии (см. «Инфекции» ниже). Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о любых новых или ухудшающихся респираторных симптомах.
Пациенты, у которых есть радиологические изменения, указывающие на неинфекционную пневмонию, и незначительные симптомы или их отсутствие, могут продолжать терапию Афинитором без корректировки дозы. Если симптомы умеренные (степень 2) или тяжелые (степень 3), может потребоваться прием кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов.
Пациентам, которым требуется применение кортикостероидов для лечения неинфекционной пневмонии, можно рассмотреть возможность профилактики пневмоцистной пневмонии (carinii) пневмонии (PJP, PCP).
Инфекции
Эверолимус обладает иммунодепрессивными свойствами и может предрасполагать пациентов к бактериальным, грибковым, вирусным или протозойным инфекциям, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (см. Раздел 4.8). Локализованные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмоцистная пневмония (carinii) (PJP, PCP), а также вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита B. Некоторые из этих инфекций были серьезные (например, приводящие к сепсису, дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда со смертельным исходом.
Врачи и пациенты должны знать о повышенном риске инфицирования Афинитором. Существующие ранее инфекции следует лечить соответствующим образом и полностью устранить до начала лечения Афинитором. Во время лечения Афинитором следует обращать внимание на симптомы и признаки " инфекционное заболевание; Если диагностирована инфекция, следует незамедлительно начать соответствующее лечение и рассмотреть вопрос о прекращении или отмене Афинитора.
Если диагностирована инвазивная системная грибковая инфекция, лечение Афинитором необходимо немедленно и окончательно прекратить, а пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию.
Сообщалось о случаях пневмоцистной пневмонии (PJP, PCP) с летальным исходом у пациентов, получавших эверолимус. PJP / PCP может быть связан с одновременным применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Если требуется одновременный прием кортикостероидов или других иммунодепрессантов, следует рассмотреть возможность профилактики PJP / PCP.
Реакции гиперчувствительности
При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности с симптомами, включая, помимо прочего, анафилаксию, одышку, приливы, боль в груди или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка, с нарушением дыхания или без него) (см. Раздел 4.3). .
Одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ в качестве сопутствующей терапии (например, рамиприл), могут иметь повышенный риск ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка, с респираторным нарушением или без него) (см. Раздел 4.5).
Изъязвления ротовой полости
У пациентов, получавших Афинитор, наблюдались язвы во рту, стоматит и мукозит полости рта (см. Раздел 4.8). В этих случаях рекомендуется местное лечение, но следует избегать использования жидкостей для полоскания рта, содержащих спирт, пероксиды, йодированные продукты и производные тимьяна, поскольку они могут ухудшить состояние. Противогрибковые препараты не следует использовать, если не диагностирована грибковая инфекция (см. Раздел 4.5. ).
События почечной недостаточности
У пациентов, получавших Афинитор, наблюдались случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые с летальным исходом (см. Раздел 4.8). Следует контролировать функцию почек, особенно если у пациентов есть дополнительные факторы риска, которые могут еще больше ухудшить функцию почек.
Лабораторный анализ и мониторинг
Функция почек
Сообщалось о повышении уровня креатинина в сыворотке, обычно умеренного, и протеинурии (см. Раздел 4.8). Перед началом терапии Афинитором и периодически во время терапии рекомендуется контролировать функцию почек, включая измерение азота мочевины в крови (АМК), белка в моче или креатинина сыворотки.
Гликемия
Сообщалось о случаях гипергликемии (см. Раздел 4.8). Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови натощак перед началом терапии Афинитором и периодически во время терапии. Рекомендуется более частый мониторинг при одновременном применении Афинитора с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать гипергликемию. По возможности перед лечением пациента Афинитором следует достичь оптимального контроля уровня глюкозы в крови.
Липиды
Сообщалось о случаях дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). Перед началом терапии Афинитором и периодически после этого рекомендуется проверка уровня холестерина и триглицеридов в крови, а также лечение с помощью соответствующей лекарственной терапии.
Гематологические параметры
Сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов (см. Раздел 4.8). Рекомендуется контролировать общий анализ крови до начала терапии Афинитором и периодически во время терапии.
Функционирующие карциноидные опухоли
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании у пациентов с функциональными карциноидными опухолями Афинитор плюс октреотид с медленным высвобождением сравнивали с плацебо и октреотидом с медленным высвобождением. Исследование не соответствовало первичной конечной точке эффективности (выживаемость без прогрессирования (PFS)), а промежуточный анализ общей выживаемости (OS) был численно благоприятным для группы плацебо и лечения октреотидом с медленным высвобождением. Поэтому безопасность и эффективность Афинитора у пациентов с функционирующими карциноидными опухолями не установлены.
Факторы прогноза при нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного или легочного происхождения
У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких и с хорошими прогностическими факторами на исходном уровне, например, кишечная непроходимость как место первичной опухоли и нормальные значения хромогранина А или без поражения костей, перед началом терапии Афинитором следует провести индивидуальную оценку риска и пользы. Сообщалось об ограниченных доказательствах преимущества ВБП в подгруппе пациентов с кишечной непроходимостью как локализацией первичной опухоли (см. Раздел 5.1).
Взаимодействия
Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и / или мультилекарственным оттоком, Р-гликопротеином (PgP). Если совместное управление умеренный Ингибитора или индуктора CYP3A4 и / или PgP нельзя избежать, можно рассмотреть возможность корректировки дозы Афинитора на основе ожидаемой AUC (см. раздел 4.5).
Сопутствующее лечение с мощный Ингибиторы CYP3A4 резко повышают концентрацию эверолимуса в плазме (см. Раздел 4.5). В настоящее время недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке в этой ситуации. Следовательно, одновременное лечение Афинитором и мощный ингибиторы не рекомендуется.
Следует проявлять осторожность при приеме Афинитора в сочетании с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, вводимыми перорально, из-за возможности лекарственного взаимодействия. Если Афинитор принимается с перорально вводимыми субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например,пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин или производные алкалоидов спорыньи) пациента следует контролировать на предмет нежелательных эффектов, описанных в листовке-вкладыше субстрата CYP3A4 для перорального введения (см. раздел 4.5).
Печеночная недостаточность
Воздействие эверолимуса увеличивалось у пациентов с легким (Чайлд-Пью A), умеренным (Чайлд-Пью B) и тяжелым (Чайлд-Пью C) нарушением функции печени (см. Раздел 5.2).
Афинитор рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью), только если потенциальная польза превышает риск (см. Разделы 4.2 и 5.2).
В настоящее время отсутствуют данные о клинической эффективности и безопасности, поддерживающие корректировку дозы для лечения побочных реакций у пациентов с печеночной недостаточностью.
Прививки
Во время лечения Афинитором следует избегать использования живых вакцин (см. Раздел 4.5).
Лактоза
Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.
Осложнения при заживлении ран
Замедленное заживление ран - это классное действие производных рапамицина, включая эверолимус. Поэтому Афинитор следует применять с осторожностью в периоперационном периоде.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые мешают CYP3A4 и / или PgP. В пробирке, эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.
Известные и теоретические взаимодействия с выбранными ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP перечислены в таблице 2 ниже.
Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса
Вещества, являющиеся ингибиторами CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови за счет снижения метаболизма или оттока эверолимуса из клеток кишечника.
Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса
Вещества, являющиеся индукторами CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови за счет увеличения метаболизма или оттока эверолимуса из клеток кишечника.
Таблица 2 Влияние других активных веществ на эверолимус
Агенты, концентрация которых в плазме может быть изменена эверолимусом
По результатам in vitro, маловероятно, что системные концентрации, полученные после пероральных ежедневных доз 10 мг, приведут к ингибированию PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако нельзя исключить ингибирование CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия с участием здоровых субъектов продемонстрировало, что совместное введение пероральной дозы мидазолама, подтвержденного чувствительного субстрата CYP3A, и эверолимуса привело к увеличению Cmax мидазолама на 25% и увеличению AUC (0-inf) мидазолама на 30%. Эффект, вероятно, вызван ингибированием кишечного CYP3A4 эверолимусом. Следовательно, эверолимус может влиять на биодоступность совместно вводимых перорально субстратов CYP3A4. Однако клинически значимого эффекта на экспозицию перорально вводимых субстратов CYP3A4 не ожидается (см. Раздел 4.4).
Совместное введение эверолимуса и октреотида с медленным высвобождением увеличивало Cmin октреотида при среднем геометрическом соотношении (эверолимус / плацебо) 1,47. Не удалось установить клинически значимое влияние на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с запущенными нейроэндокринными опухолями.
Совместное применение эверолимуса и экземестана увеличивало Cmin и C2h экземестана на 45% и 64% соответственно. Однако соответствующие устойчивые уровни эстрадиола
(4 недели) не различались в двух группах лечения. У пациентов с прогрессирующим раком молочной железы с положительным рецептором гормонов, получавших комбинацию, не наблюдалось увеличения побочных эффектов, связанных с экземестаном. Повышенные уровни экземестана вряд ли повлияют на эффективность или безопасность.
Одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ в качестве сопутствующей терапии (например, рамиприл), могут иметь повышенный риск ангионевротического отека (см. Раздел 4.4).
Прививки
Афинитор может влиять на иммунный ответ на вакцинацию, поэтому вакцинация, проводимая во время лечения Афинитором, может быть менее эффективной. Во время лечения Афинитором следует избегать использования живых вакцин (см. Раздел 4.4). Примеры живых вакцин: интраназальный грипп, корь, эпидемический паротит, краснуха, пероральный полиомиелит, БЦЖ (Bacillus
Calmette-Guérin), желтая лихорадка, ветряная оспа и брюшной тиф TY21a.
04.6 Беременность и кормление грудью
Женщины детородного возраста / Противозачаточные средства у мужчин и женщин
Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, гормональный метод контрацепции, не содержащий перорального эстрогена, инъекция или имплантация, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомия, перевязка маточных труб, полное воздержание, барьерные методы, внутриматочная спираль [ВМС] и / или женской / мужской стерилизации) при применении эверолимуса и в течение 8 недель после окончания лечения Пациентам мужского пола не следует запрещать зачать детей.
Беременность
Нет адекватных данных об использовании эверолимуса беременными женщинами. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность (см. Раздел 5.3). Потенциальный риск для людей неизвестен.
Эверолимус не рекомендуется во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим противозачаточные средства.
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком. Однако у крыс эверолимус и / или его метаболиты быстро переходят в молоко (см. Раздел 5.3). Таким образом, женщины, получающие эверолимус, не должны кормить грудью.
Плодородие
Потенциал эверолимуса вызывать бесплодие у пациентов мужского и женского пола неизвестен, однако аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла), связанная с дисбалансом лютеинизирующего гормона (ЛГ) / фолликулостимулирующего гормона, наблюдалась у пациенток (ФСГ). На основании доклинических данных, фертильность мужчин и женщин может быть нарушена лечением эверолимусом (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Афинитор может в легкой или средней степени повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами, если они испытывают усталость во время лечения Афинитором.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Профиль безопасности основан на объединенных данных от 2672 пациентов, получавших Афинитор в десяти клинических испытаниях, включая пять рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III и пять открытых исследований фазы I и фазы II по утвержденным показаниям.
Из набора данных по безопасности наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥1 / 10) были (в порядке убывания): стоматит, сыпь, утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, дисгевзия, пневмония, периферические отеки, гипергликемия, астения, кожный зуд, снижение веса, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.
Наиболее частые побочные реакции 3-4 степени (частота ≥1 / 100 кровотечению, гипофосфатемия, сыпь, гипертония, пневмония, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и сахарный диабет). Степень соответствует версиям 3.0 и 4.03. CTCAE.
Таблица побочных реакций
В таблице 3 перечислены категории частоты нежелательных реакций, о которых сообщается в объединенном анализе данных по безопасности. Побочные реакции перечислены по классам органов системы MedDRA и категориям частоты. Категории частоты определены с использованием следующего соглашения: очень часто (≥1 / 10); общие (≥1 / 100,
Таблица 3 Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях
Описание избранных побочных реакций
В клинических испытаниях и спонтанных постмаркетинговых отчетах эверолимус был связан с тяжелыми случаями реактивации гепатита В, включая летальные исходы. Реактивация инфекции является ожидаемым событием в периоды иммуносупрессии.
В клинических исследованиях и в постмаркетинговых спонтанных отчетах эверолимус был связан с почечной недостаточностью (включая летальные случаи) и протеинурией. Рекомендуется мониторинг функции почек (см. Раздел 4.4).
В клинических исследованиях и в постмаркетинговых спонтанных отчетах эверолимус был связан со случаями аменореи (вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла).
В клинических испытаниях и постмаркетинговых спонтанных отчетах эверолимус был связан со случаями пневмоцистной пневмонии (PJP, PCP), некоторые с летальным исходом (см. Раздел 4.4).
В клинических исследованиях и в постмаркетинговых спонтанных отчетах сообщалось об отеке Квинке с одновременным применением ингибиторов АПФ или без него (см. Раздел 4.4).
Пожилые пациенты
В наборе данных по безопасности 37% пациентов, получавших Афинитор, были в возрасте ≥65 лет. Число пациентов с побочной реакцией, приведшей к отмене препарата, было выше у пациентов в возрасте ≥65 лет (20% против 13%). частыми побочными реакциями, приведшими к отмене препарата, были пневмония (включая интерстициальное заболевание легких), стоматит, утомляемость и одышку.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. В «Приложении V». .
04.9 Передозировка
Опыт передозировки у людей очень ограничен. Применяли разовые дозы до 70 мг с приемлемой острой переносимостью. Во всех случаях передозировки следует принимать общие поддерживающие меры.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства, другие противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназ.
Код УВД: L01XE10.
Механизм действия
Эверолимус - селективный ингибитор mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих). mTOR является ключевой серин-треониновой киназой, активность которой, как известно, повышается при многих раковых заболеваниях человека. Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который ингибирует активность комплекса mTOR-1 (mTORC1). Ингибирование сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белка за счет снижения активности рибосомной протеинкиназы S6 (S6K1) и белка, связывающего фактор элонгации трансляции эукариот 4E (4EBP-1), которые регулируют белки, участвующие в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. S6K1 Считается, что фосфорилирует функциональный домен 1 активации рецептора эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецептора. Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который потенцирует ангиогенные процессы опухоли. Эверолимус является мощным ингибитором роста и разрастания раковых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток, связанных с кровеносными сосудами, и было показано, что он снижает гликолиз в солидных опухолях. in vitro А также in vivo.
Клиническая эффективность и безопасность
Распространенный рак груди с положительным статусом рецепторов гормонов
BOLERO-2 (CRAD001Y2301), рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование фазы III афинитора + экземестана по сравнению с плацебо + экземестан, проводилось у женщин в постменопаузе с положительным по рецепторам гормона, HER2 / neu-отрицательным раком молочной железы на поздней стадии с рецидивом или прогрессированием. после предыдущей терапии летрозолом или анастрозолом. Рандомизация была стратифицирована по документально подтвержденной чувствительности к предшествующей гормональной терапии и наличию висцеральных метастазов. Чувствительность к предшествующей гормональной терапии определялась как документально подтвержденная клиническая польза (полный ответ [CR], частичный ответ [PR], стабильное заболевание ≥24 недель) по крайней мере на одну предшествующую гормональную терапию на поздних стадиях или по крайней мере 24 месяца адъювантной гормональной терапии. до начала рецидива.
Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях) на основе оценки исследователя (местная радиологическая оценка). Поддерживающий анализ ВБП был основан на независимом централизованном радиологическом обзоре.
Вторичные конечные точки включали общую выживаемость (OS), частоту объективных ответов, степень клинической пользы, профиль безопасности, изменение качества жизни (QoL) и время до ухудшения состояния Восточной кооперативной онкологии (ECOG) PS. Статус эффективности группы).
В общей сложности 724 пациента были рандомизированы в соотношении 2: 1 к эверолимусу (10 мг в день) + экземестан (25 мг в день) (n = 485) или к плацебо + экземестан (25 мг в день) (n = 239)). На момент окончательного анализа общей выживаемости средняя продолжительность лечения эверолимусом составляла 24,0 недели (диапазон 1,0–199,1 недели). Средняя продолжительность лечения экземестаном была на 29,5 недель (1,0–199,1) больше в группе эверолимус + экземестан по сравнению с 14,1 неделями (1,0–156,0) в группе плацебо + экземестан.
Результаты эффективности для первичной конечной точки были получены из окончательного анализа ВБП (см. Таблицу 4). Пациенты в группе плацебо + экземестан не переходили на эверолимус во время прогрессирования.
Таблица 4 Результаты эффективности BOLERO-2
Предполагаемый эффект лечения на ВБП был подтвержден запланированным анализом ВБП в подгруппах, основанным на оценке исследователя. Положительный эффект лечения эверолимусом + экземестаном по сравнению с плацебо + экземестан с оценочным соотношением рисков от 0,25 до 0,60.
Никаких различий не наблюдалось в двух группах с течением времени до ухудшения показателей глобального и функционального домена QLQ-C30 на ≥5%.
Продвинутые нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (pNET)
Фаза III, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, исследование RADIANT-3 (CRAD001C2324) препарата Афинитор плюс лучшая поддерживающая терапия (BSC) по сравнению с плацебо плюс BSC у пациентов с расширенным pNET, продемонстрировало статистически значимое клиническое преимущество Афинитора по сравнению с плацебо с Увеличение средней выживаемости без прогрессирования (ВБП) в 2,4 раза (11,04 месяца по сравнению с 4,6 месяца) (ОР 0,35; 95% ДИ: 0,27, 0,45; p
В исследование RADIANT-3 были включены пациенты с хорошо или умеренно дифференцированными распространенными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (pNET), болезнь которых прогрессировала в течение предыдущих 12 месяцев. В рамках BSC разрешено лечение аналогами соматостатина.
Первичной конечной точкой исследования была ВБП, оцененная в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST). После рентгенологически задокументированного прогрессирования врач мог открыть код рандомизации пациента. Пациенты, получавшие плацебо, могли затем лечиться Афинитором в открытом режиме.
Вторичные конечные точки включали профиль безопасности, частоту объективного ответа, продолжительность ответа и общую выживаемость (OS).
В общей сложности 410 пациентов были рандомизированы в соотношении 1: 1 для приема Афинитора 10 мг / день (n = 207) или плацебо (n = 203). Демографические данные были хорошо сбалансированы (средний возраст 58 лет, 55% мужчин, 78,5% европеоидов). Пятьдесят восемь процентов пациентов в обеих группах ранее получали системную терапию. Средняя продолжительность слепого лечения в исследовании составляла 37,8 недели (диапазон 1,1–129,9 недель) для пациентов, получавших эверолимус, и 16,1 недели (диапазон 0,4–147,0 недель) для пациентов, получавших плацебо.
После прогрессирования заболевания или открытия исследования вслепую 172 из 203 пациентов (84,7%), первоначально рандомизированных в группу плацебо, перешли на открытое лечение Афинитором. Средняя продолжительность открытого лечения составила 47,7 недель среди всех пациентов; 67,1 недели в группе. 53 пациента, рандомизированных в группу эверолимуса, которые перешли на эверолимус с открытой меткой, и 44,1 недели у 172 пациентов, рандомизированных в группу плацебо, которые перешли на эверолимус с открытой меткой.
Таблица 5 RADIANT-3 - Результаты эффективности
Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного или легочного происхождения
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование RADIANT-4 фазы III (исследование CRAD001T2302) Афинитор плюс лучшая поддерживающая терапия (BSC) по сравнению с плацебо плюс BSC было проведено у пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких, хорошо дифференцированных (степень 1 или 2 степень) нефункционирующий, неоперабельный или метастатический, без прошлых или активных симптомов, связанных с карциноидным синдромом.
Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), оцененная в соответствии с критериями оценки ответа на солидные опухоли (RECIST) на основе независимого радиологического обзора. Поддерживающий анализ ВБП был основан на радиологическом обзоре местный следователь. Вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ), общую скорость ответа, частоту контроля над заболеванием, безопасность, изменение качества жизни (FACT-G) и время до ухудшения ПО ВОЗ (статус эффективности Всемирной организации здравоохранения).
В общей сложности 302 пациента были рандомизированы в соотношении 2: 1 для приема эверолимуса (10 мг в день) (n = 205) или плацебо (n = 97). Демографические характеристики и характеристики заболевания в целом были сбалансированы (средний возраст 63 года [диапазон 22-86], 76% - европеоид, принимали предыдущий аналог соматостатина [SSA]). Средняя продолжительность слепого лечения составляла 40,4 недели для пациентов, получавших Афинитор, и 19,6 недель для пациентов, получавших плацебо. Пациенты в группе плацебо не переходили на эверолимус во время прогрессирования.
Результаты эффективности для первичной конечной точки были получены из окончательного анализа ВБП (см. Таблицу 6).
Таблица 6 RADIANT-4 - Результаты выживаемости без прогрессирования
При вспомогательном анализе положительный эффект лечения наблюдался во всех подгруппах, за исключением подгруппы пациентов с кишечной непроходимостью в качестве первичного очага опухоли (кишечная непроходимость: HR = 1,22 [95% ДИ: 0,56–2,65]; без кишечной непроходимости: HR = 0,34 [95% ДИ: 0,22–0,54]; легкие: HR = 0,43 [95% ДИ: 0,24–0,79]).
Предварительно запланированный промежуточный анализ общей выживаемости после 101 смерти (из 191, необходимых для окончательного анализа) и 33 месяцев наблюдения в пользу группы эверолимуса, однако статистически значимой разницы в общей выживаемости не наблюдалось (HR = 0,73 [95] % ДИ: 0,48-1,11; р = 0,071]).
В обеих группах не наблюдалось различий между временем до окончательного ухудшения PS ВОЗ (≥1 балл) и временем до окончательного ухудшения качества жизни (общий балл FACT-G ≥7 баллов).
Почечно-клеточная карцинома на поздней стадии
Исследование RECORD-1 (CRAD001C2240), фаза III, международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, для сравнения эверолимуса 10 мг / день с плацебо, оба метода лечения в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией, проводилось у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой. у которых наблюдалось прогрессирование во время или после терапии VEGFR-TKI (ингибиторы тирозинкиназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста: сунитиниб, сорафениб или оба). Также была разрешена предыдущая терапия бевацизумабом и интерфероном-альфа. Пациенты были стратифицированы в соответствии с прогностическими критериями Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга (MSKCC) (благоприятные группы риска против. средний против. неблагоприятный) и предыдущая противоопухолевая терапия (1 против. 2 предыдущих VEGFR-TKI).
Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания, задокументированная с использованием критериев оценки ответа на солидные опухоли (RECIST) и оцененная слепым независимым централизованным обзором. Вторичные конечные точки включали профиль безопасности, объективную частоту ответа опухоли, общую выживаемость, симптомы, связанные с заболеванием и качество жизни. После рентгенологически задокументированного прогрессирования врач мог открыть код рандомизации пациента: пациенты, принимавшие плацебо, могли затем лечиться эверолимусом 10 мг / день открыто. L "Независимый комитет по мониторингу данных (Независимый совет по контролю данных) рекомендовал прекратить исследование во время второго промежуточного анализа, поскольку основная конечная точка была достигнута.
В общей сложности 416 пациентов были рандомизированы в соотношении 2: 1 для приема Афинитор (n = 277) или плацебо (n = 139). Демографические данные были хорошо сбалансированы (объединенный средний возраст [61 год; диапазон 27-85], 78% мужчин, 88% европеоидов, количество предшествующих терапий VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). Средняя продолжительность слепого лечения в исследовании составляла 141 день (диапазон 19-451) для пациентов, получавших эверолимус, и 60 дней (диапазон 21-295) для тех, кто получал плацебо.
Афинитор превзошел плацебо по первичной конечной точке выживаемости без прогрессирования заболевания со статистически значимым снижением риска прогрессирования или смерти на 67% (см. Таблицу 7).
Таблица 7 РЕКОРД-1 - Результаты выживаемости без прогрессирования
Показатель ВБП через 6 месяцев для Афинитора составил 36% по сравнению с 9% для плацебо.
Подтвержденные объективные ответы опухоли наблюдались у 5 пациентов (2%), получавших Афинитор, в то время как у пациентов, получавших плацебо, ответа не наблюдалось. Таким образом, преимущество выживаемости без прогрессирования в основном отражает популяцию со стабилизацией заболевания (что соответствует 67% группы лечения Афинитором).
Статистически значимых различий, связанных с лечением, в отношении общей выживаемости не отмечалось (отношение рисков 0,87; доверительный интервал: 0,65–1,17; p = 0,177). Переключение пациентов, получавших плацебо, на афинитор открытого типа после прогрессирования заболевания повлияло на определение любых связанных с лечением различий в общей выживаемости.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований с Афинитором во всех подгруппах педиатрической популяции для нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, нейроэндокринных опухолей грудной клетки и почечно-клеточной карциномы (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
У пациентов с запущенными солидными опухолями пиковая концентрация (Cmax) эверолимуса достигается в среднем через 1 час после приема эверолимуса 5 и 10 мг / день натощак или с легкой обезжиренной пищей. Cmax пропорциональна дозе от 5 до 10 мг. Эверолимус - субстрат и умеренный ингибитор PgP.
Эффект от еды
У здоровых субъектов еда с высоким содержанием жиров снижала системное воздействие эверолимуса 10 мг (измеряется как AUC) на 22% и пиковые концентрации C в плазме на 54%. Пища с низким содержанием жира снижала AUC на 32% и C max на 42%. Однако еда не оказывала очевидного влияния на профиль концентрация-время в фазе после абсорбции.
Распределение
Отношение эверолимуса к плазме крови, которое зависит от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг / мл, колеблется от 17% до 73%. У онкологических больных, получавших эверолимус в дозе 10 мг / день, примерно 20% концентрации эверолимуса в цельной крови приходится на плазму. Связывание с белками плазмы составляет примерно 74% у здоровых субъектов и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. У пациентов с развитыми солидными опухолями Vd составлял 191 л в видимом центральном отделе и 517 л в кажущемся периферическом отделе.
Биотрансформация
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и PgP. После перорального приема эверолимус является основным циркулирующим компонентом крови человека. В крови человека были идентифицированы шесть основных метаболитов эверолимуса, в том числе три моногидроксилированных метаболита, два продукта, образованные гидролитическим раскрытием циклического кольца, и конъюгированный фосфатидилхолин эверолимуса. Эти метаболиты также были идентифицированы у видов животных, использованных в исследованиях токсичности. примерно в 100 раз меньше активности, чем эверолимус. Поэтому считается, что эверолимус вносит большую часть общей фармакологической активности.
Устранение
Средний пероральный клиренс (CL / F) эверолимуса после приема дозы 10 мг / день у пациентов с развитыми солидными опухолями составлял 24,5 л / ч. Средний период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов.
Никаких специфических исследований экскреции у онкологических больных не проводилось; однако данные исследований у пациентов с трансплантатами доступны. После введения однократной дозы радиоактивного эверолимуса в сочетании с циклоспорином 80% радиоактивности было восстановлено с фекалиями, а 5% - с мочой. Исходный продукт не был обнаружен в моче и стуле.
Фармакокинетика в устойчивом состоянии
После введения эверолимуса пациентам с развитыми солидными опухолями стабильная AUC0-? Была пропорциональна дозе в диапазоне доз от 5 до 10 мг / день. Устойчивое состояние достигается в течение двух недель. Cmax пропорциональна дозе от 5 до 10 мг. Tmax достигается через 1-2 часа после введения дозы. это значительно коррелирует с минимальным уровнем в крови.
Особые категории пациентов
Печеночная недостаточность
Безопасность, переносимость и фармакокинетика эверолимуса были оценены в двух исследованиях однократной пероральной дозы таблеток Афинитор у 8 и 34 субъектов с нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
В первом исследовании средняя AUC эверолимуса у 8 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh B) была вдвое выше, чем у 8 пациентов с нормальной функцией печени.
Во втором исследовании с участием 34 субъектов с различной степенью печеночной недостаточности по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени экспозиция увеличивалась в 1,6, 3,3 и 3,6 раза (AUC0 -inf) для пациентов с легкой степенью (ребенок). -Pugh A), умеренное (Child-Pugh B) и тяжелое (Child-Pugh C) нарушение функции печени соответственно.
Моделирование фармакокинетики множественных доз поддерживает рекомендации по дозировке для субъектов с печеночной недостаточностью, основанные на их статусе Чайлд-Пью.
На основании результатов двух исследований для пациентов с нарушением функции печени рекомендуется корректировка дозы (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Почечная недостаточность
В популяционном фармакокинетическом анализе у 170 пациентов с запущенными солидными опухолями не было отмечено значительного влияния клиренса креатинина (25-178 мл / мин) на CL / F эверолимуса (диапазон клиренса креатинина: 11-107 мл / мин) не повлиял на Фармакокинетика эверолимуса у пациентов после трансплантации.
Пожилые пациенты
При оценке популяционной фармакокинетики у онкологических больных не было отмечено значительного влияния возраста (27-85 лет) на пероральный клиренс эверолимуса.
Этническая принадлежность
У японских и кавказских онкологических больных с аналогичной функцией печени пероральный клиренс (CL / F) аналогичен. По данным популяционного фармакокинетического анализа, CL / F в среднем на 20% выше у чернокожих пациентов с трансплантатом.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинический профиль безопасности эверолимуса оценивали на мышах, крысах, свиньях, обезьянах и кроликах. Основными органами-мишенями, идентифицированными у различных видов животных, были мужские и женские репродуктивные органы (дегенерация канальцев яичек, снижение содержания сперматозоидов в придатке яичка и атрофия матки); легкие (увеличенные альвеолярные макрофаги) у крыс и мышей; поджелудочная железа (дегрануляция и вакуолизация экзокринных клеток у обезьяны и свиньи, соответственно, и дегенерация островковых клеток у обезьяны) и глаза (непрозрачность передней чечевицеобразной линии шва) только у крысы. Незначительные изменения почек наблюдались у крыс (обострение возрастного липофусцина в эпителии канальцев, увеличение гидронефроза) и у мышей (обострение основных поражений). Признаков почечной токсичности у обезьяны или свиньи не было.
Спонтанно возникающие фоновые заболевания (хронический миокардит у крыс, инфекция плазмы и сердца, вызванная вирусом Коксаки у обезьян, кокцидиальная инвазия желудочно-кишечного тракта у поросят, поражения кожи у мышей и обезьян), по-видимому, усугубляются лечением эверолимусом. Такие результаты обычно наблюдались при наличии уровней системного воздействия в терапевтическом диапазоне или выше, за исключением крыс, у которых из-за высокого распределения в тканях такие результаты возникают ниже терапевтического воздействия.
В исследовании фертильности самцов крыс морфология яичек была затронута при дозах 0,5 мг / кг или выше, а подвижность сперматозоидов, количество сперматозоидов и уровни тестостерона в плазме были снижены до 5 мг / кг, что приводит к снижению фертильности самцов. . Доказательств обратимости не было.
В исследованиях репродуктивной способности животных не было изменений в фертильности самок. Однако пероральные дозы эверолимуса ≥0,1 мг / кг для самок крыс (примерно 4% от AUC0-24ч у пациентов, получавших суточную дозу 10 мг) приводили к увеличению потерь предварительно имплантированных эмбрионов.
Эверолимус проникает через плаценту и оказался токсичным для плода. У крыс эверолимус вызывал эмбриотоксичность и токсичность для плода, что проявлялось в смертности и снижении веса плода при системном воздействии ниже терапевтического диапазона. Частота скелетных изменений и пороков развития при дозах 0,3 и 0,9 мг / кг (расщелина грудины) составляет повысился. У кроликов эмбриотоксичность проявлялась увеличением отсроченной резорбции.
Исследования генотоксичности, оценивающие все основные аспекты генотоксичности, не показали доказательств кластогенной или мутагенной активности. Введение эверолимуса на срок до 2 лет не выявило онкогенного потенциала у мышей и крыс вплоть до самых высоких доз, соответствующих 3,9 и 0,2 раза ожидаемому клиническому системному воздействию, соответственно.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Бутилированный гидрокситолуол (E321)
Стеарат магния
Моногидрат лактозы
Гипромеллоза
Кросповидон типа А
Безводная лактоза
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Не хранить при температуре выше 25 ° C.
Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света и влаги месте.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистер из алюминия / полиамида / алюминия / ПВХ по 10 таблеток.
Афинитор таблетки 2,5 мг
Пакеты по 30 или 90 таблеток.
Афинитор 5 мг таблетки
Пакеты по 10, 30 или 90 таблеток
Афинитор таблетки 10 мг
Пакеты по 10, 30 или 90 таблеток
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Новартис Еврофарм Лимитед
Бизнес-парк Фримли
Camberley GU16 7SR
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Афинитор таблетки 2,5 мг
EU / 1/09/538/009
039398096
EU / 1/09/538/010
039398108
Афинитор 5 мг таблетки
EU / 1/09/538/001
039398019
EU / 1/09/538/003
039398033
EU / 1/09/538/007
Афинитор таблетки 10 мг
EU / 1/09/538/004
039398045
EU / 1/09/538/006
039398060
EU / 1/09/538/008
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первой авторизации: 03 августа 2009 г.
Дата последнего обновления: 3 августа 2014 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
D.CCE, май 2016 г.
