Активные ингредиенты: вориконазол.
VFEND 40 мг / мл порошок для пероральной суспензии
Вкладыши в вифенд доступны для размеров упаковки:- VFEND таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой VFEND 200 мг
- VFEND 40 мг / мл порошок для пероральной суспензии
Показания Для чего применяется вифенд? Для чего это?
ВФЕНД содержит действующее вещество вориконазол. ВФЕНД - противогрибковый препарат. Он работает, останавливая рост или убивая грибки, вызывающие инфекции.
Применяется для лечения пациентов (взрослых и детей старше 2 лет) с:
инвазивный аспергиллез (разновидность грибковой инфекции, вызываемой видами Aspergillus),
кандидемия (другой тип грибковой инфекции, вызываемой видами Candida) у пациентов без нейтропении (пациенты, у которых нет необычно низкого уровня лейкоцитов),
тяжелые и инвазивные инфекции, вызванные видами Candida, когда гриб устойчив к флуконазолу (другому противогрибковому препарату),
тяжелые грибковые инфекции, вызываемые видами Scedosporium и Fusarium (два разных вида грибов).
VFEND показан пациентам с обострением грибковых и потенциально опасных для жизни инфекций.
Профилактика грибковых инфекций у пациентов с трансплантацией костного мозга высокого риска.
Этот продукт следует использовать только под наблюдением врача.
Противопоказания Когда нельзя применять вифенд
Не принимайте VFEND: если у вас аллергия на вориконазол или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства.
Очень важно, чтобы вы сообщили своему врачу или фармацевту, если вы принимаете или принимали какие-либо другие лекарства, даже те, которые не прописаны, или лекарственные травы.
Меры предосторожности при применении Что необходимо знать перед приемом вифенда
Лекарства, включенные в список ниже, не следует использовать во время лечения препаратом ВФЕНД:
- Терфенадин (от аллергии)
- Астемизол (от аллергии)
- Цизаприд (при проблемах с желудком)
- Пимозид (для лечения психических заболеваний)
- Хинидин (при нерегулярном сердцебиении)
- Рифампицин (для лечения туберкулеза)
- Эфавиренц (для лечения СПИДа) в дозах 400 мг и более 1 раз в сутки.
- Карбамазепин (для лечения судорог)
- Фенобарбитал (при тяжелой бессоннице и судорогах)
- Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин; от мигрени)
- Сиролимус (для пациентов, перенесших трансплантацию)
- Ритонавир (для лечения СПИДа) в дозах 400 мг и выше два раза в день.
- Зверобой (зверобой - добавка на основе лекарственных растений).
Перед приемом VFEND проконсультируйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой, если:
- были аллергические реакции на другие азолы.
- у вас есть или вы страдали заболеванием печени. Если у вас проблемы с печенью, ваш врач может назначить более низкую дозу VFEND. Вашему врачу необходимо будет проверить вашу функцию печени во время лечения VFEND, проведя анализы крови.
- вы знаете, что у вас болезнь сердца, нерегулярное сердцебиение, медленное сердцебиение или "аномальная электрокардиограмма (ЭКГ), называемая" синдромом удлиненного интервала QTc ".
Вы должны избегать любого воздействия солнца и солнечных лучей во время лечения. Важно закрывать участки кожи, подверженные воздействию солнечных лучей, и использовать солнцезащитные кремы с высоким фактором защиты (SPF), так как может возникнуть повышенная чувствительность кожи к солнечным ультрафиолетовым лучам. Эти меры предосторожности также применимы к детям.
Во время лечения VFEND:
немедленно сообщите своему врачу, если он развивается
- солнечный ожог
- сильная кожная реакция или волдыри
- боль в костях
Если у вас возникнет какое-либо из кожных заболеваний, описанных выше, ваш врач может направить вас к дерматологу, который после консультации может решить, что вам важно видеть вас на регулярной основе. При длительном применении VFEND существует небольшой риск развития рака кожи.
Вашему врачу нужно будет проверить вашу печень и функцию почек, проведя анализы крови.
Дети и подростки
ВФЕНД нельзя давать детям младше 2 лет.
Взаимодействие Какие препараты или продукты могут изменить действие вифенда?
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать любые другие лекарства, даже те, которые не были прописаны.
Некоторые лекарства, принимаемые одновременно с VFEND, могут изменить способ действия VFEND, или VFEND может изменить способ действия этих лекарств.
Сообщите своему врачу, если вы принимаете следующие лекарства, потому что следует избегать одновременного лечения VFEND, если это возможно:
- Ритонавир (для лечения СПИДа) по 100 мг два раза в сутки.
Сообщите своему врачу, если вы принимаете одно из этих двух лекарств, поскольку следует избегать одновременного лечения с VFEND, и может потребоваться корректировка дозы вориконазола:
- Рифабутин (для лечения туберкулеза). Если вы уже лечитесь рифабутином, необходимо будет контролировать количество клеток крови и нежелательные эффекты от рифабутина.
- Фенитоин (для лечения эпилепсии). Если вы уже лечитесь фенитоином, во время лечения с помощью VFEND следует проверить концентрацию фенитоина в крови, и дозу, которую вы принимаете, можно скорректировать.
Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо из этих лекарств, поскольку может потребоваться изменение дозы или мониторинг дозы, чтобы увидеть, продолжают ли эти лекарства и / или VFEND оказывать желаемый эффект:
- Варфарин и другие антикоагулянты (например, фенпрокумон, аценокумарол; для замедления процесса свертывания крови)
- Циклоспорин (для пациентов, перенесших трансплантацию)
- Такролимус (для пациентов, перенесших трансплантацию)
- Сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид и глибурид) (при диабете)
- Статины (например, аторвастатин, симвастатин) (для снижения холестерина)
- Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам) (при тяжелой бессоннице и стрессе)
- Омепразол (для лечения язвы)
- Оральные контрацептивы (если вы принимаете VFEND во время приема оральных контрацептивов, могут возникнуть побочные эффекты, такие как тошнота и нарушения менструального цикла)
- Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) (для лечения рака)
- Индинавир и другие ингибиторы протеазы СПИДа (для лечения СПИДа)
- Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, эфавиренц, делавирдин, невирапин) (для лечения СПИДа) (некоторые дозы эфавиренца НЕЛЬЗЯ принимать вместе с VFEND)
- Метадон (для лечения героиновой зависимости)
- Альфентанил и фентанил, а также другие опиаты короткого действия, такие как суфентанил (болеутоляющие средства, используемые при хирургических вмешательствах).
- Оксикодон и другие опиаты длительного действия, такие как гидрокодон (используются для лечения умеренной и сильной боли)
- Нестероидные противовоспалительные препараты (например, ибупрофен, диклофенак) (используются для лечения боли и воспаления)
- Флуконазол (используется для лечения грибковых инфекций)
- Эверолимус (используется для лечения запущенного рака почки и у пациентов, перенесших трансплантацию)
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
ВФЕНД не следует принимать во время беременности, если это не рекомендовано вашим врачом. Женщины детородного возраста должны использовать адекватные средства контрацепции. Немедленно обратитесь к врачу, если вы забеременели во время лечения VFEND.
Если вы беременны или кормите грудью, подозреваете, что беременны или планируете забеременеть, перед приемом этого лекарства проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Вождение и использование машин
VFEND может вызвать помутнение зрения или раздражающую чувствительность к свету. В этом случае вам не следует водить машину и использовать какие-либо инструменты или механизмы. В этих случаях обратитесь к врачу.
VFEND содержит лактозу
Если врач сказал вам, что у вас «непереносимость некоторых сахаров», обратитесь к врачу, прежде чем принимать VFEND.
Доза, способ и время приема Как применять вифенд: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Ваш врач подберет для вас правильную дозу в зависимости от вашего веса и типа диагностированной инфекции.
Рекомендуемая доза для взрослых (включая пациентов пожилого возраста) следующая:
В зависимости от вашей реакции на лечение ваш врач может увеличить суточную дозу до 300 мг два раза в день. Если у вас цирроз печени легкой или средней степени тяжести, врач может принять решение об уменьшении дозы.
Использование у детей и подростков
Рекомендуемая доза для детей и подростков следующая:
В зависимости от вашей реакции на лечение врач может увеличить или уменьшить суточную дозу.
- Таблетки следует давать только в том случае, если ребенок может проглотить таблетки.
Принимайте суспензию не менее чем за час до или через два часа после еды.
Если вы или ваш ребенок принимаете VFEND для предотвращения грибковых инфекций, ваш врач может решить прекратить прием VFEND, если у вас или вашего ребенка появятся побочные эффекты, связанные с лечением.
Инструкции по восстановлению подвески
Рекомендуется, чтобы восстановление суспензии VFEND производилось фармацевтом до доставки лекарственного средства.
Суспензия VFEND восстанавливается, если она находится в жидкой форме. Если он выглядит как сухой порошок, пероральную суспензию следует восстановить в соответствии с приведенными ниже инструкциями:
- Встряхните флакон, чтобы порошок стал полностью доступным.
- Снимите колпачок.
- Добавьте в бутылку 2 мерные ложки (совок входит в комплект) воды (всего 46 мл). Наполните мерный стакан до отметки, а затем налейте воду в бутылку.Вы всегда должны добавлять в общей сложности 46 мл воды, независимо от принятой дозы.
- Закройте крышку и энергично встряхивайте бутылку в течение примерно 1 минуты. После разведения общий объем суспензии должен составлять 75 мл.
- Снимите колпачок. Вдавите адаптер флакона в горлышко флакона (как показано на рисунке ниже). Адаптер используется для наполнения шприца лекарством, содержащимся в флаконе. Закройте бутылку крышкой.
- Напишите дату истечения срока годности восстановленной суспензии на этикетке флакона (срок хранения восстановленной суспензии составляет 14 дней). Неиспользованную суспензию следует выбросить через 14 дней после восстановления.
Инструкция по применению
Ваш фармацевт посоветует вам, как отмерить лекарство с помощью многодозового шприца, входящего в комплект. Перед использованием подвески VFEND прочтите приведенные ниже инструкции.
- Каждый раз перед использованием встряхивайте закрытую бутылку с восстановленной суспензией примерно 10 секунд.
- Когда флакон находится в вертикальном положении на плоской поверхности, вставьте кончик шприца в адаптер.
- Переверните флакон, не меняя положение шприца. Медленно подтяните поршень шприца до отметки, указывающей на дозу, которую необходимо принять. Для точного измерения дозы верхняя часть черного кольца должна быть совмещена с градуированной меткой на шприце.
- Если вы видите большие пузырьки, снова медленно вставьте поршень в шприц. Это вытолкнет лекарство обратно в бутылку. Повторите шаг 3 еще раз.
- Верните флакон в вертикальное положение, не изменяя положение шприца. Вынуть шприц из флакона.
- Вставьте кончик шприца в рот. Поместите кончик шприца внутрь щеки. МЕДЛЕННО нажмите на поршень шприца. Не проливайте лекарство быстро. Если лекарство будет вводиться ребенку, убедитесь, что ребенок сидит или держится в вертикальном положении перед введением.
- Закройте бутылку крышкой, оставив адаптер вставленным. Промойте шприц.
Мытье и хранение шприцев
- Шприц необходимо промывать каждый раз при его использовании. Снимите поршень со шприца и промойте оба компонента теплой мыльной водой. Затем смойте водой.
- Высушите два компонента. Вставьте поршень обратно в шприц. Храните его в сухом и безопасном месте вместе с лекарством.
Если вы забыли принять VFEND
Важно регулярно принимать таблетки VFEND в одно и то же время каждый день. Если вы забыли принять дозу, примите следующую дозу в правильное время.Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенные дозы.
Если вы перестанете принимать VFEND
Было доказано, что своевременный прием доз может значительно повысить эффективность вашего лекарства. Поэтому, если ваш врач не сказал вам прекратить лечение, важно продолжать правильно принимать VFEND, как описано выше.
Продолжайте принимать VFEND, пока ваш врач не скажет вам прекратить. Не прекращайте лечение раньше, чем предполагалось, поскольку инфекция может не излечиться. Пациентам с ослабленной иммунной системой или пациентам с трудноизлечимыми инфекциями может потребоваться длительное лечение, чтобы предотвратить повторение инфекции.
При прекращении лечения ВФЕНД по просьбе врача эффекта не должно быть.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много вифенда
Если вы приняли больше таблеток, чем предписано (или если кто-то другой принимает ваши таблетки), обратитесь к врачу или обратитесь в ближайшее отделение неотложной помощи. Возьмите с собой упаковку таблеток VFEND. Проверьте, нет ли ненормальной непереносимости света, если он принимает больше VFEND, чем следует.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты вифенда?
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Если побочные эффекты все же возникают, скорее всего, они будут незначительными и временными. Однако некоторые из них могут быть серьезными и потребовать медицинской помощи.
Серьезные побочные эффекты - прекратите прием VFEND и немедленно обратитесь к врачу.
- Сыпь
- Желтуха, нарушения функции печени
- Панкреатит
Другие побочные эффекты
Очень часто: может наблюдаться более чем у 1 из 10 человек.
- Нарушение зрения (нарушение зрения, включая нечеткое зрение, нарушение цветового зрения, аномальная непереносимость зрительного восприятия света, дальтонизм, болезни глаз, ореол зрения, куриная слепота, колеблющееся зрение, видение искр, зрительная аура, снижение остроты зрения, яркость зрения, частичная потеря поля зрения, пятна перед глазами)
- Высокая температура
- Кожная сыпь
- Тошнота, рвота, диарея
- Головная боль
- Отек конечностей
- Боли в животе
- Затрудненное дыхание
- Повышенные ферменты печени
Часто: им может быть подвержено до 1 человека из 10.
- Воспаление носовых пазух, воспаление десен, озноб, усталость
- Снижение, даже серьезное, количества определенных типов красных (иногда связанных с иммунитетом) и / или белых (иногда с лихорадкой) кровяных телец, уменьшение количества кровяных телец (называемых тромбоцитами), которые способствуют свертыванию крови
- Аллергические реакции или усиленный иммунный ответ
- Низкий уровень сахара в крови, низкий уровень калия в крови, низкий уровень натрия в крови
- Беспокойство, депрессия, спутанность сознания, возбуждение, нарушения сна, галлюцинации
- Судороги, тремор или неконтролируемые мышечные движения, покалывание или ненормальные кожные ощущения, повышенный мышечный тонус, сонливость, головокружение
- Кровотечение в глазу
- Проблемы с сердечным ритмом, включая очень учащенное сердцебиение, очень медленное сердцебиение, обмороки
- Низкое артериальное давление, воспаление вены (что может быть связано с образованием тромба)
- Острое затрудненное дыхание, боль в груди, отек лица (рта, губ и вокруг глаз), скопление жидкости в легких.
- Запор, расстройство желудка, воспаление губ
- Желтуха, воспаление печени и повреждение печени
- Сыпь, которая может привести к образованию сильных волдырей и шелушению кожи, характеризуется «плоской красной областью кожи с небольшими сливными бугорками, покраснением кожи.
- Зуд
- Выпадение волос
- Боль в спине
- Почечная недостаточность, кровь в моче, аномальные функциональные тесты почек
Нечасто: им может быть подвержено до 1 человека из 100.
- Гриппоподобные симптомы, раздражение и воспаление желудочно-кишечного тракта, воспаление желудочно-кишечного тракта, которое может вызвать диарею, связанную с антибиотиками, воспаление лимфатических сосудов
- Воспаление тонкой ткани, которая выстилает внутреннюю стенку брюшной полости и покрывает орган брюшной полости.
- Увеличенные (иногда болезненные) лимфатические узлы, недостаточность костного мозга, повышение эозинофилов
- Снижение функции надпочечников, снижение активности щитовидной железы.
- Изменения функции мозга, симптомы болезни Паркинсона, повреждение нервов, приводящее к онемению, боли, покалыванию или жжению в руках или ногах.
- Проблемы с балансом и координацией
- Отек мозга
- Двоение в глазах, тяжелые заболевания глаз, в том числе: боль и воспаление глаз и век, аномальное движение глаз, повреждение зрительного нерва с нарушением зрения, отек диска зрительного нерва
- Пониженная чувствительность к прикосновениям
- Изменение вкуса
- Нарушение слуха, звон в ушах, головокружение
- Воспаление некоторых внутренних органов - поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки, отек и воспаление языка
- Увеличение печени, печеночная недостаточность, заболевание желчного пузыря, камни желчного пузыря
- Воспаление суставов, воспаление подкожных вен (что может быть связано с образованием тромбов)
- Воспаление почек, наличие белка в моче, поражение почек.
- Очень учащенное сердцебиение или отсутствие ударов, иногда с нерегулярными электрическими импульсами
- Нарушение электрокардиограммы (ЭКГ)
- Повышенный холестерин, повышенный уровень мочевины в крови
- Аллергические (иногда тяжелые) кожные реакции, включая опасное для жизни состояние кожи, вызывающее болезненные волдыри и язвы на коже и слизистых оболочках, особенно во рту, воспаление кожи, крапивница, солнечный ожог или тяжелая кожная реакция после воздействия света или солнца, покраснение и раздражение кожи, изменение цвета кожи (красный или пурпурный), которое может быть вызвано низким количеством тромбоцитов, экзема
- Реакция в месте инфузии
Редко: им может быть подвержено до 1 человека из 1000.
- Гиперактивная щитовидная железа
- Ухудшение функции головного мозга как серьезное осложнение заболевания печени.
- Потеря большинства волокон зрительного нерва, помутнение роговицы, непроизвольное движение глаза
- Буллезная светочувствительность
- Заболевание, при котором иммунная система организма атакует часть периферической нервной системы.
- Проблемы с сердечным ритмом или проводимостью (иногда со смертельным исходом)
- Опасная для жизни аллергическая реакция
- Нарушения свертывающей системы
- Аллергические кожные реакции (иногда тяжелые), включая быстрое набухание (отек) дермы, подкожной клетчатки, слизистой и подслизистых тканей, зудящие или болезненные участки утолщенной и красной кожи с серебристыми чешуйками, раздражение кожи и слизистых оболочек, состояние жизни - опасная кожа, которая отделяет большие части эпидермиса (внешний слой кожи) от нижележащих слоев кожи
- Небольшие участки чешуйчатой, иногда толстой, сухой кожи с шипами или «рогами».
Побочные эффекты, частота которых неизвестна:
- Веснушки и пигментные пятна
Другими значительными побочными эффектами, частота которых неизвестна, но о которых следует немедленно сообщить врачу, являются:
- Рак кожи
- Воспаление тканей, окружающих кости
- Красные, чешуйчатые пятна или кольцевые поражения кожи, которые могут быть симптомами аутоиммунного заболевания, называемого системной красной волчанкой.
Поскольку было показано, что VFEND влияет на печень и почки, вашему врачу необходимо будет проверить вашу функцию печени и почек, проведя анализы крови. Сообщите своему врачу, если у вас боли в животе или если ваш стул отличается от обычного по консистенции.
Сообщалось о раке кожи у пациентов, получавших VFEND в течение длительного времени.
О солнечных ожогах или тяжелой кожной реакции после воздействия света или солнца чаще сообщалось у детей. Если у вас или у вашего ребенка развиваются кожные заболевания, ваш врач может обратиться к дерматологу, который решит, важно ли вам или вашему ребенку продолжать регулярные посещения дерматолога. Повышенные ферменты печени также чаще наблюдались у детей.
Если какие-либо из этих побочных эффектов сохраняются или вызывают беспокойство, сообщите об этом своему врачу.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не указанные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности. Предоставьте дополнительную информацию о безопасности этого лекарства .
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не принимайте это лекарство по истечении срока годности, указанного на этикетке, срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Порошок для пероральной суспензии: перед восстановлением хранить при температуре от 2 ° C до 8 ° C (в холодильнике).
Восстановленная подвеска:
Хранить при температуре не выше 30 ° С.
Не охлаждайте и не замораживайте.
Хранить в оригинальной упаковке.
Хранить контейнер плотно закрытым.
Неиспользованную суспензию следует выбросить через 14 дней после восстановления.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Дополнительная информация
Что содержит VFEND
- Действующее вещество - вориконазол. Каждая бутылка содержит 45 г порошка, что соответствует 70 мл суспензии после разбавления водой в соответствии с рекомендациями. Каждый мл восстановленной суспензии содержит 40 мг вориконазола (см. Раздел 3. «Как принимать ВФЕНД»).
- Другие ингредиенты: сахароза, коллоидный диоксид кремния, диоксид титана, ксантановая камедь, цитрат натрия, бензоат натрия, лимонная кислота, натуральный апельсиновый ароматизатор.
Описание внешнего вида VFEND и содержимого упаковки
VFEND представлен в виде порошка от белого до почти белого цвета для пероральной суспензии, который после разбавления водой соответствует суспензии со вкусом оранжевого или белого цвета.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
VFEND 40 MG / ML ПОРОШОК ДЛЯ ОСТАЛЬНОЙ ПОДВЕСКИ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждый мл пероральной суспензии содержит 40 мг вориконазола после разбавления водой. Каждый флакон содержит 3 г вориконазола.
Вспомогательные вещества с известными эффектами: каждый мл суспензии содержит 0,54 г сахарозы. Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь. Порошок от белого до грязно-белого цвета.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Вориконазол представляет собой триазольное противогрибковое средство широкого спектра действия и показан взрослым и детям от 2 лет и старше в следующих случаях:
Лечение инвазивного аспергиллеза.
Лечение кандидемии у пациентов без нейтропении.
Лечение тяжелых и инвазивных инфекций Candida устойчивы к флуконазолу (в том числе C. krusei). Лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных: Scedosporium виды А также Фузариум виды
VFEND следует в первую очередь назначать пациентам с прогрессирующими опасными для жизни инфекциями.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов из группы высокого риска, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует контролировать и при необходимости корректировать до начала лечения и во время терапии вориконазолом (см. Раздел 4.4).
VFEND также доступен в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 50 мг и 200 мг, порошка 200 мг для раствора для инфузий и порошка 200 мг и растворителя для раствора для инфузии.
Уход
Взрослые
Терапию следует начинать с указанной ударной дозы внутривенного или перорального VFEND для достижения концентрации в плазме крови, близкой к первому дню. устойчивое состояние.
На основании высокой биодоступности при пероральном приеме (96%; см. Раздел 5.2) переход с внутривенного на пероральный прием возможен, когда это клинически целесообразно.
В следующей таблице представлена подробная информация о рекомендациях по дозировке:
* Также действительно для пациентов в возрасте 15 лет и старше.
Продолжительность лечения
Продолжительность лечения должна быть как можно короче и основываться на клинической и микологической реакции пациента. В случае длительного воздействия вориконазола, то есть более 180 дней (6 месяцев), необходимо тщательно рассмотреть соотношение польза / риск (см. Разделы 4.4 и 5.1).
Коррекция дозы (взрослые)
Если реакция пациента на лечение неадекватна, поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг два раза в день перорально. Для пациентов с массой тела менее 40 кг пероральную дозу можно увеличить до 150 мг два раза в день.
Если пациент не переносит лечение более высокой дозой, пероральную дозу следует уменьшить на 50 мг за раз до исходной поддерживающей дозы 200 мг два раза в день (или 100 мг два раза в день для пациентов с массой тела менее 40 кг).
Если используется для профилактики, обратитесь к следующему.
Дети (в возрасте от 2 лет и с низкой массой тела (от 12 до 14 лет и с массой тела)
Этим подросткам вориконазол следует назначать в дозах, указанных для детей, поскольку они могут метаболизировать вориконазол более аналогично детям, чем взрослым.
Рекомендуемый режим дозирования следующий:
Примечание. На основании популяционного фармакокинетического анализа, проведенного у 112 педиатрических пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до
Рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения, а пероральное введение следует рассматривать только после значительного клинического улучшения. Следует отметить, что доза 8 мг / кг, вводимая внутривенно, приводит к экспозиции к вориконазолу примерно в 2 раза большей, чем доза 9 мг / кг, вводимая перорально.
Эти рекомендации по пероральной дозировке для детей основаны на исследованиях, проведенных с порошком вориконазола для пероральной суспензии. Биоэквивалентность порошка для пероральной суспензии и таблеток у детей не изучалась.Поскольку предполагается, что время прохождения через желудочно-кишечный тракт у педиатрических пациентов ограничено, абсорбция таблеток у детей может быть иной, чем у взрослых. Поэтому применение пероральной суспензии рекомендуется детям в возрасте от 2 до 2 лет.
Все остальные подростки (от 12 до 14 лет и массой тела ≥ 50 кг; от 15 до 17 лет независимо от массы тела)
Вориконазол следует назначать в рекомендованных для взрослых дозах.
Регулировка дозы (Дети [от 2 до
Если реакция пациента на лечение неадекватна, дозу можно постепенно увеличивать с шагом 1 мг / кг (или с шагом 50 мг, если изначально была введена максимальная пероральная доза 350 мг). Если пациент не может переносить лечение, постепенно уменьшайте дозу на 1 мг / кг за раз (или на 50 мг за раз, если изначально была назначена максимальная пероральная доза 350 мг).
Применение у педиатрических пациентов в возрасте от 2 лет до печеночной или почечной недостаточности не изучалось (см. Разделы 4.8 и 5.2).
Профилактика у взрослых и детей
Профилактика должна начинаться в день трансплантации и может продолжаться до 100 дней. Профилактика должна быть как можно более короткой с учетом риска развития инвазивной грибковой инфекции (ИФИ), определяемого наличием нейтропении или иммуносупрессии. Его можно продолжать до 180 дней после трансплантации в случае продолжающейся иммуносупрессии или начала GvHD (болезнь трансплантат против хозяина) (см. Раздел 5.1).
Доза
Рекомендуемый режим дозирования для профилактики такой же, как и для лечения пациентов соответствующих возрастных групп (см. Таблицы лечения выше).
Продолжительность профилактики
Безопасность и эффективность использования вориконазола более 180 дней в клинических испытаниях не изучались должным образом.
Профилактика с использованием вориконазола продолжительностью более 180 дней (6 месяцев) должна быть тщательно взвешена с точки зрения соотношения польза / риск (см. Разделы 4.4 и 5.1).
Следующие инструкции действительны как для терапии, так и для профилактики.
Регулировка дозы
Для профилактического использования рекомендуется не корректировать дозу в случае отсутствия эффективности или возникновения побочных эффектов, связанных с терапией. В случае возникновения побочных эффектов, связанных с терапией, следует рассмотреть возможность прекращения приема препарата. вориконазол и возможное использование альтернативных противогрибковых средств (см. разделы 4.4 и 4.8).
Коррекция дозы при одновременном применении
Фенитоин можно назначать вместе с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличивается с 200 мг до 400 мг два раза в день перорально (со 100 мг до 200 мг два раза в день перорально для пациентов с массой тела менее 40 кг), см. Разделы 4.4 и 4.5.
По возможности следует избегать приема вориконазола вместе с рифабутином. Однако, если такая комбинация строго необходима, поддерживающая доза составляет
вориконазол перорально от 200 до 350 мг два раза в день (от 100 до 200 мг перорально два раза в день для пациентов с массой тела менее 40 кг), см. разделы 4.4 и 4.5.
Эфавиренц можно назначать с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличивается до 400 мг каждые 12 часов, а доза эфавиренца уменьшается на 50%, то есть на 300 мг, один раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом следует возобновить прием начальной дозы эфавиренца (см. Разделы 4.4 и 4.5).
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов корректировка дозировки не требуется (см. Раздел 5.2).
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетика перорального вориконазола не изменяется при почечной недостаточности. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени коррекции пероральной дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Вориконазол выводится гемодиализом с клиренсом 121 мл / мин. 4-часовой сеанс гемодиализа не выводит достаточное количество вориконазола, чтобы потребовать корректировки дозы.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (по шкале Чайлд-Пью A и B) рекомендуется использование вориконазола в стандартных ударных дозах, но поддерживающую дозу следует уменьшить вдвое (см. Раздел 5.2).
Применение вориконазола у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) не изучалось.
Имеются ограниченные данные о безопасности VFEND у пациентов с аномальными функциональными пробами печени (аспартатаминотрансфераза [AST], аланинаминотрансфераза [ALT], щелочная фосфатаза [AP] или общий билирубин, превышающий верхний предел нормы в 5 раз).
Использование вориконазола было связано с повышением показателей функции печени и наличием клинических признаков поражения печени, таких как желтуха; поэтому его следует использовать у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, только если польза от него превышает потенциальные риски. Тяжелая печеночная недостаточность. следует тщательно контролировать, поскольку может развиться лекарственная токсичность (см. раздел 4.8).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность VFEND у детей в возрасте до 2 лет не установлены. Доступные в настоящее время данные описаны в разделах 4.8 и 5.1, но рекомендации по дозировке не могут быть сделаны.
Способ применения
Порошок VFEND для пероральной суспензии следует принимать по крайней мере за час до или через два часа после еды.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1. Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышенные концентрации этих лекарственных средств в плазме могут вызвать удлинение интервала QTc и редкие случаи пуантинного трепета (см. Раздел 4.5).
Одновременный прием с рифамипицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме (см. Раздел 4.5).
Одновременное применение вориконазола в стандартных дозах и эфавиренца в дозах 400 мг или более один раз в сутки противопоказано, поскольку эфавиренц в этих дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме у здоровых людей. Вориконазол также значительно увеличивает концентрацию эфавиренца в плазме (см. Раздел 4.5, более низкие дозы см. В разделе 4.4).
Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и выше, два раза в день), поскольку ритонавир в этих дозах значительно снижает плазменные концентрации вориконазола у здоровых субъектов (см. Раздел 4.5, более низкие дозы см. В разделе 4.4).
Одновременный прием с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышенные концентрации этих лекарственных средств в плазме могут вызвать эрготизм (см. Раздел 4.5).
Одновременный прием сиролимуса, поскольку вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации сиролимуса в плазме (см. Раздел 4.5).
Одновременное применение с зверобоем (см. Раздел 4.5).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Гиперчувствительность
Следует соблюдать осторожность при назначении ВФЕНД пациентам с гиперчувствительностью к другим азольным соединениям (см. Также раздел 4.8).
Сердечно-сосудистая система
Вориконазол ассоциировался с удлинением интервала QTc. Сообщалось о редких случаях пуантинного трепета у пациентов, принимавших вориконазол, у которых были такие факторы риска, как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия в анамнезе, а также сопутствующие лекарства, которые могли способствовать этому эффекту. Вориконазол следует назначать с осторожностью пациентам с состояниями, потенциально способствующими аритмии, такими как:
• Врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc.
• Кардиомиопатия, особенно при сердечной недостаточности.
• Синусовая брадикардия.
• Существовавшая ранее симптоматическая аритмия.
• Одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QTc. Следует контролировать и при необходимости корректировать электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, до начала лечения и во время терапии вориконазолом (см. Раздел 4.2.). Статус E "провел исследование". У здоровых добровольцев изучить влияние вориконазола на интервал QTc при однократном введении в 4 раза превышающих обычную суточную дозу. Ни один пациент не сообщил об интервале, превышающем потенциально клинически значимый порог в 500 мс (см. Раздел 5.1).
Гепатотоксичность
В клинических исследованиях сообщалось о редких случаях тяжелых печеночных реакций во время лечения вориконазолом (включая клинические проявления гепатита, холестаза и фульминантной печеночной недостаточности с летальным исходом). Об эпизодах печеночных реакций в основном сообщалось у пациентов с тяжелыми клиническими состояниями (в основном с гематологическими злокачественными новообразованиями). Некоторые преходящие печеночные реакции, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов, у которых не было выявлено других факторов риска. Случаи нарушения функции печени обычно разрешаются после прекращения терапии (см. Раздел 4.8).
Мониторинг функции печени
Следует тщательно контролировать печеночную токсичность у пациентов, получающих VFEND. Клиническое лечение должно включать лабораторную оценку функции печени (особенно АСТ и АЛТ) в начале лечения VFEND и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче; однако, Если лечение продлевается на основании оценки пользы / риска (см. раздел 4.2), частота мониторинга может быть уменьшена до ежемесячного при отсутствии изменений показателей функции печени.
При значительном повышении показателей функции печени прием VFEND следует прекратить, если, по мнению врача, соотношение польза / риск лечения для пациента не оправдывает продолжительное применение.
Мониторинг функции печени следует проводить как у детей, так и у взрослых. Побочные реакции, влияющие на зрение
Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. Раздел 4.8).
Побочные реакции со стороны почек
Наличие острой почечной недостаточности наблюдалось у тяжелобольных пациентов, получавших VFEND. & EGRAVE; Пациенты, принимающие вориконазол, скорее всего, будут лечиться одновременно с нефротоксическими лекарственными средствами и, следовательно, имеют сопутствующие состояния, которые могут привести к снижению функции почек (см. Раздел 4.8).
Мониторинг функции почек
Следует наблюдать за пациентами на предмет развития нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных параметров, особенно креатинина сыворотки.
Мониторинг функции поджелудочной железы
Пациенты, особенно дети, с факторами риска острого панкреатита (например, недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [HSCT]) должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения VFEND. В этой клинической ситуации можно рассмотреть возможность мониторинга сывороточной амилазы или сывороточной липазы.
Дерматологические побочные реакции
Во время лечения VFEND у пациентов редко развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. Если у пациента появляется сыпь, за ними следует внимательно наблюдать, а при обострении высыпаний прием ВФЕНД следует прекратить.
Кроме того, использование VFEND было связано с кожными реакциями фототоксичности и псевдопорфирии. Всем пациентам, включая детей, рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей во время лечения VFEND и использовать подходящие меры защиты, такие как одежда и солнцезащитные кремы с высокий коэффициент защиты (SPF).
Длительная терапия
В случае длительного воздействия (в терапии или профилактике) вориконазола, то есть более 180 дней (6 месяцев), необходимо тщательно рассмотреть соотношение польза / риск, и врачи должны рассмотреть необходимость ограничения воздействия VFEND (см. разделы 4.2 и 5.1). Сообщалось о следующих серьезных побочных эффектах в связи с длительной терапией VFEND:
В Плоскоклеточный рак кожи (CCS) сообщалось у пациентов, некоторые из которых сообщали о предшествующих фототоксических реакциях. Если возникают фототоксические реакции, следует запросить междисциплинарную консультацию и направить пациента к дерматологу. Следует рассмотреть возможность прекращения приема VFEND и использования альтернативных противогрибковых средств. Если да
Лечение VFEND продолжается, несмотря на появление поражений, связанных с фототоксичностью, необходимо проводить систематическую и периодическую дерматологическую оценку, чтобы обеспечить своевременное выявление и лечение предраковых поражений. При выявлении предраковых поражений кожи или плоскоклеточного рака необходимо прекратить прием ВФЭНД.
Там Неинфекционный периостит с высоким уровнем фторида и щелочной фосфатазы сообщалось у пациентов, перенесших трансплантацию. Если у пациента развиваются боли в скелете и рентгенологические аномалии, соответствующие периоститу, следует рассмотреть возможность отмены VFEND после многопрофильной консультации.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность у детей младше 2 лет не установлены (см. Разделы 4.8 и 5.1). Вориконазол показан детям в возрасте 2 лет и старше. Следует контролировать функцию печени у обоих детей. У взрослых. Биодоступность при приеме внутрь может быть снижена. ограничено у педиатрических пациентов от 2 до мальабсорбции и очень низкой массы тела по сравнению с возрастом. В этом случае рекомендуется внутривенное введение вориконазола.
Реакции фототоксичности чаще встречаются в педиатрической популяции. На основании полученных отчетов об эволюции в сторону CCS, у этой популяции пациентов необходимы строгие меры фотозащиты, а также для проведения дерматологического наблюдения даже после прерывания терапии.
Профилактика
В случае возникновения побочных эффектов, связанных с терапией (гепатотоксичность, тяжелые кожные реакции, включая фототоксичность и CCS, тяжелые или длительные нарушения зрения и периостит), следует рассмотреть возможность отмены вориконазола и использования альтернативных противогрибковых средств.
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)
При совместном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг уровней фенитоина. Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не перевешивает риски (см. Раздел 4.5).
Эфавиренц (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)
При одновременном применении вориконазола с эфавиренцем дозу вориконазола следует увеличивать до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренца следует снижать до 300 мг каждые 24 часа (см. Разделы 4.2, 4.3 и 4.5).
Рифабутин (сильный индуктор CYP450)
При одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг общего количества клеток крови и побочных реакций, вызванных рифабутином (например, увеита). Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не перевешивает риски (см. Раздел 4.5).
Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)
Следует избегать одновременного приема вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг два раза в день), если только оценка соотношения польза / риск для пациента не оправдывает использование вориконазола (см. Разделы 4.3 и 4.5).
Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-gp)
Одновременное применение вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, поскольку вориконазол может значительно повысить концентрацию эверолимуса. В настоящее время недостаточно данных, чтобы разрешить рекомендуемую дозу в этой ситуации (см. Раздел 4.5).
Метадон (субстрат CYP3A4)
Поскольку уровни метадона повышаются после одновременного приема вориконазола, при совместном приеме с вориконазолом рекомендуется частый мониторинг побочных реакций, связанных с метадоном, и эпизодов токсичности, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона (см. Раздел 4.5).
Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4)
Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиоидов короткого действия, сходных по структуре с альфентанилом и метаболизируемых CYP3A4 (например, суфентанила), при совместном применении этих препаратов с вориконазолом (см. Раздел 4.5). Поскольку период полувыведения альфентанила увеличивается в 4 раза при одновременном назначении альфентанила и вориконазола, а в независимом опубликованном исследовании одновременное применение вориконазола с фентанилом привело к увеличению средней AUC 0-? Фентанила, может проводиться частый мониторинг могут потребоваться побочные реакции, связанные с употреблением опиоидов (включая более длительный период мониторинга респираторной функции).
Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4)
Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиоидов длительного действия, метаболизируемых CYP3A4 (например, гидрокодона), при совместном применении этих препаратов с вориконазолом. В этих случаях может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с употреблением опиоидов (см. Раздел 4.5).
Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)
Одновременный прием перорального вориконазола и перорального флуконазола приводил к значительному увеличению Cmax и AUC вориконазола у здоровых субъектов. Снижения дозы и / или частоты приема вориконазола и флуконазола, которые можно было бы устранить, не установлено. Этот эффект Мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом рекомендуется при одновременном применении с флуконазолом (см. раздел 4.5).
Порошок VFEND для пероральной суспензии содержит сахарозу и не должен использоваться пациентами с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, дефицитом сахарозы-изомальтазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома P450, CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 и подавляет их активность. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут увеличивать или уменьшать плазменные концентрации вориконазола, соответственно, и существует потенциал для вориконазола увеличивать плазменные концентрации веществ, метаболизируемых этими изоферментами CYP450.
Если не указано иное, исследования взаимодействия с другими лекарственными препаратами были проведены на здоровых взрослых мужчинах с многократными дозами перорального вориконазола в дозе 200 мг два раза в день (BID) до устойчивое состояние. Эти результаты также применимы к другим группам пациентов и другим способам введения.
Вориконазол следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QTc. Совместное применение этих препаратов противопоказано, поскольку вориконазол может повышать уровни в плазме крови препаратов, метаболизируемых изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд , пимозид) (см. ниже и раздел 4.3).
Таблица взаимодействия
Взаимодействия между вориконазолом и другими лекарственными средствами перечислены в таблице ниже («один раз в день» обозначается как «QD», «два раза в день» - как «BID», «три раза в день» - как «TID» и «не определено» как «НД»). Направление стрелок для каждого параметра
Фармакокинетика основана на 90% -ном доверительном интервале среднего геометрического отношения, которое может находиться в пределах (), ниже (?) Или выше (& uarr) диапазона 80–125%. Звездочка (*) указывает на взаимное взаимодействие. AUCt, AUCt и AUC0-? представляют площадь под кривой соответственно: в интервале доз, от нуля до времени с обнаруживаемым измерением и от нуля до бесконечности.
В таблице взаимодействия представлены в следующем порядке: противопоказания, взаимодействия, требующие корректировки дозы и тщательного клинического и / или биологического мониторинга, и, наконец, те, которые не связаны со значительными фармакокинетическими взаимодействиями, но могут иметь клиническое значение в этой терапевтической области.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Достоверных данных о применении ВФЕНД беременным женщинам нет.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). Потенциальный риск для человека неизвестен.
VFEND не следует использовать во время беременности, если преимущества явно не перевешивают потенциальный риск для плода.
Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста должны всегда использовать эффективные средства контрацепции во время лечения.
Время кормления
Экскреция вориконазола с грудным молоком не оценивалась. При начале лечения VFEND грудное вскармливание следует прекратить.
Плодородие
В исследовании на животных не было продемонстрировано ограничения фертильности у самцов и самок крыс (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
VFEND оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Это может вызвать временные и обратимые изменения зрения, в том числе помутнение зрения, изменение / усиление зрительного восприятия и / или светобоязнь. Пациентам следует избегать потенциально опасных задач, таких как управление транспортными средствами или работающими механизмами, когда возникают эти симптомы.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Профиль безопасности вориконазола основан на общей базе данных, содержащей более 2000 субъектов (из которых 1655 пациентов участвовали в терапевтических исследованиях и 279 - в профилактических исследованиях). Это неоднородная популяция, в которую входят пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, пациенты с ВИЧ с кандидозом пищевода и резистентными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом и здоровые добровольцы. Семьсот пять пациентов лечились вориконазолом более 12 недель, и 164 из них лечились вориконазолом более 6 месяцев.
Наиболее частыми побочными реакциями были нарушения зрения, гипертермия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, отклонения в тесте функции печени, респираторный дистресс и боль в животе.
Побочные реакции обычно были от легкой до умеренной по степени тяжести. При анализе данных о безопасности на основании возраста, расы или пола клинически значимых различий обнаружено не было.
Таблица побочных реакций
Поскольку большинство исследований были открытыми, все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь, перечислены в таблице ниже и разбиты по системным классам и частоте органов.
Категории частоты обозначаются как: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и
В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.
Побочные эффекты, зарегистрированные у субъектов, принимающих вориконазол:
* Побочные эффекты, выявленные при постмаркетинговом использовании.
Описание избранных побочных реакций
Визуальные расстройства
В клинических исследованиях при приеме вориконазола очень часто наблюдались нарушения зрения. В терапевтических исследованиях очень часто встречались нарушения зрения, связанные с лечением вориконазолом. В этих клинических исследованиях, как при краткосрочном, так и при долгосрочном лечении, примерно 21% субъектов сообщили об изменении / усилении зрительного восприятия, нечеткости зрения, изменении восприятия цвета или светобоязни. Эти нарушения зрения были временными, полностью обратимыми и в большинстве случаев разрешались спонтанно в течение 60 минут, при этом не наблюдалось никаких клинически значимых долгосрочных визуальных эффектов, которые, как наблюдали, ослаблялись при продолжении лечения вориконазолом. Нарушения зрения, как правило, были незначительными, лишь в редких случаях требовали прекращения лечения и не были связаны с долгосрочными последствиями. Нарушения зрения могут быть связаны с повышением концентрации и / или доз в плазме.
Механизм действия неизвестен, хотя место действия, вероятно, находится в сетчатке. В исследовании на здоровых добровольцах, изучающем влияние вориконазола на функцию сетчатки, вориконазол вызывал уменьшение амплитуды следа на электроретинограмме (ЭРГ). . ERG измеряет электрические токи в сетчатке. Изменения, обнаруженные в ERG, не ухудшались в течение 29 дней лечения и полностью исчезли после прекращения приема вориконазола.
Были постмаркетинговые отчеты о длительных побочных реакциях со стороны зрения (см. Раздел 4.4).
Дерматологические реакции
Дерматологические реакции обычно возникали у пациентов, получавших вориконазол в клинических испытаниях, но эти пациенты имели тяжелое основное заболевание и одновременно принимали другие лекарства. В большинстве случаев кожная сыпь была легкой или умеренной по интенсивности. Во время лечения VFEND у пациентов редко развиваются тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.
Если у пациента появляется кожная сыпь, за этим следует внимательно наблюдать, и лечение VFEND следует прекратить, если поражение ухудшится. Сообщалось о реакциях светочувствительности, особенно во время длительного лечения (см. Раздел 4.4).
Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи у пациентов, получавших VFEND в течение длительных периодов времени; механизм не налажен (см. раздел 4.4).
Функциональный тест печени
В клинической программе по вориконазолу общая частота значительных аномалий трансаминаз составила 13,5% (258/1918) у субъектов, получавших вориконазол. Изменения показателей функции печени могут быть связаны с увеличением плазменных и / или плазменных концентраций или доз.
Большинство нарушений тестов функции печени разрешаются во время лечения без корректировки дозы или после корректировки дозы, включая прекращение лечения.
Лечение вориконазолом редко было связано с тяжелыми случаями гепатотоксичности у пациентов с другими серьезными сопутствующими заболеваниями. Среди них было несколько случаев желтухи и редких случаев гепатита и печеночной недостаточности, приводивших к смерти пациента (см. Раздел 4.4).
Профилактика
В открытом сравнительном многоцентровом исследовании, сравнивающем вориконазол и итраконазол в качестве первичной профилактики у взрослых и подростков, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) без предварительного определенного или вероятного ИФИ, сообщалось о постоянном прекращении приема вориконазола из-за побочных эффектов. в 39,3% случаев по сравнению с 39,6% случаев в группе итраконазола. Связанные с терапией нежелательные явления со стороны печени привели к прекращению приема исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4%), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1%), получавших итраконазол.
Педиатрическая популяция
Безопасность вориконазола изучалась у 285 педиатрических пациентов в возрасте от 2 лет до аритмий, панкреатита, повышения уровня билирубина в крови, повышения ферментов печени, сыпи и отека диска зрительного нерва. Случаи панкреатита у педиатрических пациентов были зарегистрированы на этапе маркетинга продукта.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
04.9 Передозировка
В клинических исследованиях было 3 случая случайной передозировки. Все эти случаи произошли у педиатрических пациентов, получавших препарат внутривенно в дозе, в пять раз превышающей максимальную рекомендованную дозу. Единственная побочная реакция, которая произошла, была единичным случаем светобоязни продолжительностью 10 минут.
Противоядие от вориконазола не известно.
Вориконазол выводится диализом с клиренсом 121 мл / мин. В случае передозировки диализ может помочь вывести вориконазол из организма.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковые препараты для системного применения, производные триазола, код АТХ: J02AC03.
Механизм действия
Вориконазол - это противогрибковое средство на основе триазола. Его основной механизм действия заключается в ингибировании грибкового цитохрома P-450, опосредованного деметилированием 14 альфа-ланостерола, что является важным этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерина в организме. клеточная мембрана грибов и может лежать в основе противогрибковой активности вориконазола. Было очевидно, что вориконазол более селективен к ферментам цитохрома Р-450 грибов, чем к различным ферментным системам цитохрома Р-450 млекопитающих.
Фармакокинетико-фармакодинамическая корреляция
В 10 терапевтических исследованиях медиана средней и максимальной концентрации в плазме у отдельных субъектов, рассчитанная во всех исследованиях, составила 2425 нг / мл (межквартильный диапазон от 1193 до 4380 нг / мл) и 3742 нг / мл, соответственно (межквартильный диапазон). от 2027 до 6302 нг / мл). В клинических испытаниях не было обнаружено положительной корреляции между средней, максимальной или минимальной концентрацией в плазме и эффективностью, и эта корреляция не оценивалась в профилактических исследованиях.
Фармако-фармакодинамический анализ данных клинических испытаний выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонениями тестов функции печени и нарушениями зрения. Корректировка дозы не оценивалась в профилактических исследованиях.
Клиническая эффективность и безопасность
Вориконазол in vitro проявляет «противогрибковую активность широкого спектра с» высокой противогрибковой активностью против видов Candida (в том числе C. krusei, устойчивые к флуконазолу и устойчивые штаммы C. glabrata А также C. albicans) и «фунгицидное действие против всех видов Аспергиллы учился. Кроме того, вориконазол проявляет фунгицидную активность. in vitro против появляющихся грибковых патогенов, в том числе таких как lo Scedosporium или Фузариум у которых ограниченная чувствительность к доступным в настоящее время противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) была продемонстрирована для Аспергиллы виды, в том числе A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, А нидуланс; для Candida виды, включены C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis и ограниченное количество C. dubliniensis C. inconspicua, А также C. guilliermondii; для Scedosporium виды, в том числе S. apiospermum, S. prolificans e. для Фузариум виды
Другие пролеченные грибковые инфекции (часто с частичным или полным ответом) включают отдельные случаи: Альтернариоз виды, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Кладоспорий виды, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Криптококк neoformans, Exserohilum rostratum, Экзофиала спинифера, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Пенициллий виды, в том числе P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis А также Трихоспорон spp., включая инфекции, вызванные T. beigelii.
Активность in vitro против грибковых штаммов клиническая изоляция наблюдалась для Акремониум виды, Alternaria виды, Биполярный виды, Кладофиалофора виды А также Histoplasma capsulatum, причем большинство штаммов ингибируется концентрацией вориконазола от 0,05 до 2 мкг / мл.
Активность была продемонстрирована in vitro против следующих патогенов, но клиническое значение неизвестно: Curvularia виды А также Sporothrix виды
Контрольные точки
Перед началом лечения необходимо получить образцы грибковых культур и другие важные лабораторные тесты (серология, гистопатология), чтобы можно было выделить и идентифицировать микроорганизмы, ответственные за инфекцию. Лечение можно начинать до получения результатов культур и других лабораторных тестов. доступны; однако, как только будут получены результаты, необходимо будет соответствующим образом скорректировать противоинфекционную терапию.
Патогенные виды грибов, наиболее часто вызывающие инфекции у людей, включают: C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata А также К. Крузей; все демонстрируют минимальные ингибирующие концентрации (МПК) по отношению к вориконазолу менее 1 мг / л.
Однако бизнес in vitro вориконазола против различных видов Candida это не единообразно. В частности, для C. glabrata, МПК вориконазола для штаммов, устойчивых к флуконазолу, пропорционально выше, чем относительные МПК для чувствительных к флуконазолу штаммов. Следовательно, необходимо предпринять все попытки идентифицировать вид. Candida. Если доступен тест на чувствительность in vitro Для противогрибковых препаратов результаты МИК могут быть интерпретированы с использованием контрольных точек, установленных Европейским комитетом по тестированию на чувствительность к противомикробным препаратам (EUCAST).
Точки останова EUCAST
Клинический опыт
Клинический успех в этом разделе определяется как частичный или полный ответ.
Инфекции от Аспергиллы - эффективность у пациентов с аспергиллезом и плохим прогнозом
Вориконазол обладает фунгицидным действием. in vitro к Аспергиллы виды Повышение эффективности и выживаемости у пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с пациентами, получавшими традиционный амфотерицин B при первичном лечении острого инвазивного аспергиллеза, было продемонстрировано в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании у 277 пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг / кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов с последующей поддерживающей дозой 4 мг / кг каждые 12 часов в течение не менее 7 дней. Затем терапию заменили пероральным препаратом в дозе 200 мг каждые 12 ч. Средняя продолжительность внутривенной терапии вориконазолом составляла 10 дней (диапазон 2-85 дней). После внутривенной терапии вориконазолом средняя продолжительность пероральной терапии вориконазолом составляла 76 дней (диапазон 2-232 дня).
Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех симптомов, соответствующих признаков, рентгенологических / бронхоскопических отклонений, присутствующих на исходном уровне) наблюдался у 53% пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31% пациентов, получавших компаратор. Выживаемость для вориконазола через 84 дня была значительно выше, чем для препарата сравнения, и клинически и статистически значимое улучшение наблюдалось в отношении вориконазола как в отношении времени до смерти, так и в отношении времени, прошедшего до прекращения лечения из-за токсичности препарата. .
Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в котором положительный результат был получен у субъектов с факторами риска плохого прогноза, включая болезнь трансплантат против хозяина и, в частности, расположение мозга (обычно связанное со смертностью около 100%). .
Эти исследования включали лечение аспергиллеза с церебральной, синусовой, легочной и диссеминированной локализацией у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга и твердых органов, с гематологическими злокачественными новообразованиями, раком и СПИДом.
Кандидемия у пациентов без нейтропении
Эффективность вориконазола по сравнению с режимом амфотерицина B с последующим приемом флуконазола при первичном лечении кандидемии была продемонстрирована в открытом сравнительном исследовании.В исследование были включены 370 пациентов без нейтропении (старше 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией. 248 из которых лечили вориконазолом.Для 9 пациентов в группе вориконазола и 5 в группе амфотерицина B с последующим приемом флуконазола также было продемонстрировано наличие задокументированной системной грибковой инфекции. Пациенты с почечной недостаточностью были исключены из исследования. Средняя продолжительность лечения составляла 15 дней для обеих групп лечения. В первичном анализе клинический успех, слепо оцененный Комитетом по анализу данных (CRD) для исследования лекарственных средств, определялся как устранение / улучшение всех клинических признаков и симптомов инфекции с искоренением инфекции. Candida из крови и инфицированных глубоких тканей через 12 недель после окончания лечения. Пациенты, которых не обследовали через 12 недель после окончания лечения, считались неудачниками. В этом анализе клинический успех был обнаружен у 41% пациентов в обеих группах лечения.
Во вторичном анализе - оценка, принятая Комитетом по анализу данных (CRD), которая учитывала клиническое состояние пациента во время последнего посещения, выполненного в соответствии с графиком, предусмотренным исследованием (конец лечения или 2, 6 или 12 дней). недель после окончания лечения) показал клинический успех вориконазола против схема лечения амфотерицином B с последующим приемом флуконазола составила 65% и 71% соответственно.
Оценка исследователем клинического успеха при каждом посещении исследования показана в следующей таблице.
Тяжелые инфекции от Candida огнеупорный
В исследование включены 55 пациентов с тяжелыми системными инфекциями. Candida рефрактерная (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другой инвазивный кандидоз), при которой предыдущее противогрибковое лечение, особенно флуконазол, не было эффективным. Положительный ответ был получен у 24 пациентов (в 15 случаях ответ был полным и в 9 случаях - частичным). У вида нет Albicans резистентных к флуконазолу, положительный результат наблюдался в 3 из 3 случаев C. krusei (полный ответ) и в 6 случаях из 8 C. glabrata (5 полных ответов, 1 частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждаются ограниченным количеством данных о чувствительности.
Инфекции от Scedosporium А также Фузариум
Доказано, что вориконазол эффективен против следующих редких грибковых патогенов:
Scedosporium spp .: Положительный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 (6 полных и 10 частичных ответов) из 28 пациентов с С. апиоспермум и у 2 (в обоих случаях частичные ответы) из 7 пациентов с С. пролификанс. Кроме того, положительный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов с инфекциями, вызванными более чем одним организмом, включая Scedosporium виды
Фузариум spp .: Семь из 17 пациентов (3 полных и 4 частичных ответа) успешно лечились вориконазолом. Из этих 7 пациентов у 3 была «глазная инфекция», у 1 была инфекция носовых пазух и у 3 была «диссеминированная инфекция». Еще у четырех пациентов с фузариозом была инфекция, вызванная разными микроорганизмами, у 2 из них результат лечения был положительным.
Большинство пациентов, получавших вориконазол для лечения вышеупомянутых редких инфекций, имели непереносимость или невосприимчивость к предыдущей противогрибковой терапии.
Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций - эффективность у пациентов, перенесших трансплантацию аллогенных стволовых клеток (HSCT) без предшествующей определенной или вероятной инвазивной грибковой инфекции (IFI).
Вориконазол сравнивался с итраконазолом в качестве первичной профилактики в открытом, сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, проходящих лечение. трансплантация аллогенных клеток гемопоэтические стволовые клетки (HSCT) без определенного или вероятного предшествующего IFI. Успех исследования определялся как способность продолжать профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации (ТГСК) (без перерыва> 14 дней) и выживаемость без начала определенного или вероятного ИФИ в течение 180 дней после трансплантации (ТГСК). В группу намеренных лечить (MITT) вошли 465 пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию (HSCT), в том числе 45% с острым миелоидным лейкозом (AML). 58% пациентов соблюдали режим миелоаблативного кондиционирования. Профилактика исследуемым препаратом началась сразу после трансплантации ( ТГСК): 224 пациента получали вориконазол и 241 пациент - итраконазол.Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола в группе MITT.
Коэффициенты успеха и другие вторичные конечные точки показаны в следующей таблице.:
* Первичная конечная точка исследования
** Разница в пропорциях, 95% доверительный интервал и значение p, полученные после поправки на рандомизацию.
Частота появления ИФИ до 180-го дня и основная конечная точка исследования, Успех на 180-й день, для пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и проходящих режим миелолаблативного кондиционирования, соответственно, показаны в следующей таблице:
LMA
* Первичная конечная точка исследования
** Не неполноценность продемонстрирована с запасом в 5%
*** Разница в пропорциях и 95% доверительный интервал, полученный после поправки на рандомизацию.
Режимы миелоаблативного кондиционирования
* Первичная конечная точка исследования
** Не неполноценность продемонстрирована с запасом в 5%
*** Разница в пропорциях и 95% доверительный интервал, полученный после поправки на рандомизацию.
Вторичная профилактика ИФИ - эффективность у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), которые не подвержены ранее определенной или вероятной инвазивной грибковой инфекции (ИФИ)
Вориконазол изучали в качестве вторичного профилактического препарата в открытом несравнительном многоцентровом исследовании у взрослых пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с определенным или вероятным предшествующим ИФИ. Первичной конечной точкой была частота возникновения определенного или вероятного ИФИ в течение первого года после ТГСК. В группу MITT вошли 40 пациентов с предшествующим ИФИ, в том числе 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими типами ИФИ. Средняя продолжительность исследования медикаментозная профилактика составила 95,5 дней для группы MITT.
Определенные или вероятные ИФИ развились у 7,5% (3/40) пациентов в течение первого года после ТГСК, включая одного пациента с кандидемией, одного со скедоспориозом (оба рецидива предыдущего ИФИ) и одного с зигомикозом. Выживаемость составила 80,0% (32/40) на 180-е сутки и 70,0% (28/40) через 1 год.
Продолжительность лечения
В клинических испытаниях 705 пациентов получали вориконазол более 12 недель, а 164 из них принимали препарат более 6 месяцев.
Педиатрическая популяция
Шестьдесят один педиатрический пациент в возрасте от 9 месяцев до 15 лет с известными или вероятными инвазивными грибковыми инфекциями лечился вориконазолом. В эту группу вошли 34 пациента в возрасте от 2 до 2 лет.
Большинство (57/61) не ответили на предыдущую противогрибковую терапию. Терапевтические исследования включали 5 пациентов в возрасте 12-15 лет, в то время как другие пациенты получали вориконазол в рамках программ сострадательного использования. Основные заболевания у этих пациентов включали гематологические злокачественные новообразования (27 пациентов) и хроническую гранулематозную болезнь (14 пациентов). Наиболее часто лечили грибковую инфекцию - аспергиллез (43/61; 70%).
Клинические исследования интервала QTc
Рандомизированное перекрестное исследование однократной дозы по сравнению с плацебо было проведено для оценки влияния на интервал QTc у здоровых добровольцев, получавших кетоконазол и три дозы вориконазола, вводимые перорально. Максимальный интервал QTc с поправкой на плацебо увеличивается после приема 800, 1200 и 1600 мг. вориконазол составлял 5,1, 4,8 и 8,2 мс для вориконазола и 7,0 мс для 800 мг кетоконазола, соответственно. Ни один субъект в какой-либо группе не сообщил об увеличении интервала QTc на ≥ 60 мс по сравнению с исходным уровнем. Ни у одного субъекта не было обнаружено потенциально клинически значимого интервала, превышающего порог в 500 мс.
05.2 Фармакокинетические свойства
Общие фармакокинетические характеристики
Фармакокинетика вориконазола изучалась у здоровых людей, в особых группах населения и у пациентов. При пероральном приеме доз 200-300 мг два раза в сутки в течение 14 дней у пациентов с риском аспергиллеза (в основном пациенты со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) наблюдаются фармакокинетические характеристики быстрой и постоянной абсорбции, накопления и нелинейности. Фармакокинетика соответствовала таковой у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика вориконазола нелинейна из-за насыщения его метаболизма. По этой причине при увеличении доз происходит «воздействие лекарственного средства, которое не пропорционально дозе, а больше. Подсчитано, что в среднем пероральная доза увеличивается с 200 мг два раза в день до 300 мг два раза в день». приводит к 2,5-кратному увеличению воздействия препарата (AUCt). Пероральная поддерживающая доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) приводит к воздействию вориконазола, аналогичному внутривенному введению 3 мг / кг.Пероральная поддерживающая доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) приводит к "воздействию, аналогичному введению 4 мг / кг внутривенно. При введении рекомендуемых нагрузочных доз для внутривенного или перорального введения концентрации в плазме крови близки к устойчивое состояние достигаются в течение первых 24 часов после приема. Если ударная доза не вводится, накопление происходит при введении многократных доз два раза в день и концентрации устойчивое состояние вориконазола у большинства пациентов достигаются к 6-му дню.
Абсорбция
Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального приема, а максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1-2 часа после приема. & EACUTE; Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального приема составила 96%. Когда несколько доз вориконазола вводятся вместе с пищей с высоким содержанием жиров, Cmax и AUCt снижаются на 34% и 24% соответственно.
На абсорбцию вориконазола не влияют изменения рН желудочного сока.
Распределение
Объем распределения вориконазола алло устойчивое состояние составляет 4,6 л / кг, что свидетельствует о «широком распространении в тканях. Связывание с белками плазмы составляет 58%. Образцы спинномозговой жидкости от восьми пациентов, участвовавших в программе исследования сострадательного использования, показали обнаруживаемые концентрации вориконазола у всех пациентов.
Биотрансформация
Вы изучаете in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома P450, CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 в печени.
Межсубъектная вариабельность фармакокинетики вориконазола высока.
Исследования in vivo указывают на то, что CYP2C19 значительно участвует в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. Например, ожидается, что 15-20% азиатского населения обладают плохим метаболизмом. Ожидается, что плохие метаболизаторы будут составлять 3-5% среди европейцев и афроамериканцев. Исследования на здоровых людях европеоидной расы и японцах показали, что у слабых метаболизаторов в среднем «в 4 раза больше воздействия вориконазола (AUCt), чем у их гомозиготных коллег, которые являются хорошими метаболизаторами. Субъекты, которые являются хорошими гетерозиготными метаболизаторами, имеют« воздействие вориконазола в среднем в 2 раза ». выше, чем у гомозиготных аналогов, которые являются хорошими метаболизаторами.
Основным метаболитом является N-оксид, на который приходится 72% циркулирующих радиоактивно меченных метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и поэтому не влияет на общую эффективность вориконазола.
Устранение
Вориконазол выводится печенью, и менее 2% дозы выводится в неизмененном виде с мочой.
После введения радиоактивно меченной дозы вориконазола примерно 80% радиоактивности восстанавливается в моче после многократного внутривенного введения и 83% в моче после многократного перорального приема. Большая часть (> 94%) общей радиоактивности выводится из организма в первые 96 часов после перорального или внутривенного введения.
Конечный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после приема 200 мг (перорально). Поскольку фармакокинетика нелинейна, конечный период полувыведения не является полезным для прогнозирования накопления или выведения вориконазола.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пол принадлежности
В исследовании перорального приема нескольких доз Cmax и AUCt у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В исследовании не было обнаружено значительных различий в Cmax и AUCt между здоровыми пожилые мужчины и здоровые пожилые женщины (возраст ≥ 65 лет).
В клинической программе корректировки дозы в зависимости от пола пациента не производилось. Профиль безопасности и концентрации в плазме, наблюдаемые у пациентов мужского и женского пола, были сопоставимы. Следовательно, коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.
Пожилые граждане
В исследовании перорального приема нескольких доз Cmax и AUCt у здоровых пожилых людей (возраст ≥ 65 лет) были на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых людей (18-45 лет). Существенных различий в Cmax и AUCt между здоровыми пожилыми женщинами (возраст ≥ 65 лет) и здоровыми молодыми женщинами (18-45 лет) не наблюдалось.
В терапевтических исследованиях корректировки дозы в зависимости от возраста не производилось. Наблюдалась корреляция между концентрациями в плазме и возрастом. Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов аналогичен, поэтому коррекции дозы не требуется. У пожилых пациентов (см. Раздел 4.2) .
Педиатрическая популяция
Рекомендуемые дозы для детей и подростков основаны на «анализе популяционных фармакокинетических данных, полученных от 112 пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до 2 лет.
Сравнение фармакокинетических данных в педиатрических и взрослых популяциях пациентов продемонстрировало, что общее прогнозируемое воздействие (AUCt) у детей после введения внутривенной ударной дозы 9 мг / кг было сравнимо с таковым, обнаруженным у взрослых. После внутривенного введения 6 мг / кг Нагрузочная доза. Прогнозируемые общие воздействия у детей после введения поддерживающих доз 4 и 8 мг / кг два раза в день внутривенно были сопоставимы с таковыми у взрослых после введения 3 и 4 мг / кг дважды в день внутривенных доз, соответственно. Ожидаемое общее количество Воздействие на детей после введения поддерживающей дозы 9 мг / кг (максимум до 350 мг) два раза в день перорально было сравнимо с таковым у взрослых после приема 200 мг два раза в день устно. Введение внутривенной дозы 8 мг / кг приведет к примерно в 2 раза большей экспозиции вориконазола, чем пероральная доза 9 мг / кг.
Более высокая внутривенная поддерживающая доза у педиатрических пациентов, чем у взрослых, отражает большую элиминационную способность педиатрических пациентов из-за более высокого отношения массы печени к массе тела. Однако пероральная биодоступность может быть ограничена у педиатрических пациентов с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для этого возраста. В этом случае рекомендуется внутривенное введение вориконазола.
Воздействие вориконазола у большинства пациентов подросткового возраста было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших те же схемы. Однако у некоторых подростков с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола, чем у взрослых. Вероятно, что эти субъекты могут метаболизировать вориконазол более сходным образом у детей, чем у взрослых. На основании фармакокинетического анализа. Популяция, подростки в возрасте от 12 до 14 лет. и весом менее 50 кг должны получать дозы, указанные для детей (см. раздел 4.2).
Почечная недостаточность
В исследовании однократной пероральной дозы (200 мг), проводившемся у субъектов с нормальной функцией почек и у субъектов с умеренным (клиренс креатинина 41-60 мл / мин) или тяжелым (клиренс креатинина белок плазмы) почечной недостаточностью, аналогично у субъектов с различной степенью поражения почек. почечная недостаточность (см. разделы 4.2 и 4.4).
Печеночная недостаточность
После однократного перорального приема (200 мг) AUC была на 233% выше у субъектов с легким или умеренным циррозом печени (Чайлд-Пью A и B), чем у субъектов с нормальной функцией печени. На связывание вориконазола с белками плазмы не влияет печеночная недостаточность.
В исследовании перорального приема нескольких доз AUC была аналогичной у субъектов с умеренным циррозом печени (Child-Pugh B), получавших поддерживающую дозу 100 мг два раза в день, и у субъектов с нормальной функцией печени, получавших 200 мг два раза в день. Фармакокинетические данные для пациентов с тяжелым циррозом печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют (см. Разделы 4.2 и 4.4).
05.3 Доклинические данные по безопасности
Исследования токсичности при повторных дозах, проведенные с вориконазолом, показали, что печень является органом-мишенью. Как и в случае с другими противогрибковыми агентами, случаи гепатотоксичности имели место при воздействии плазмы, аналогичной той, которая достигается при терапевтических дозах, используемых для человека. У крыс, мышей и собак вориконазол вызывал даже минимальные изменения в надпочечниках. Обычные исследования фармакологии безопасности, генотоксичности или канцерогенного потенциала не выявили какой-либо особой опасности для человека.
В исследованиях репродукции было обнаружено, что вориконазол обладает тератогенным действием у крыс и эмбриотоксичным у кроликов при системных воздействиях, равных таковым, достигаемым терапевтическими дозами у людей. В исследовании пре- и постнатального развития на крысах с воздействием лекарств ниже, чем у людей с терапевтическими дозами. Вориконазол увеличивал продолжительность беременности и родов, вызывал дистоцию с последующей материнской смертностью и снижал перинатальную выживаемость щенков. Воздействие на доставку, вероятно, опосредуется видоспецифичными механизмами, включающими снижение уровней эстрадиола, и согласуется с эффектами, наблюдаемыми с другими противогрибковыми средствами класса азолов. Введение вориконазола не вызывало ограничений фертильности у самцов или самок крыс при уровнях воздействия, аналогичных тем, которые достигаются при терапевтических дозах, применяемых у людей.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Внутренняя часть:
Моногидрат лактозы
Прежелатинизированный крахмал
Кроскармеллоза натрия
Повидон
Стеарат магния
Повторное покрытие:
Гипромеллоза
Диоксид титана (E171)
Моногидрат лактозы
Триацетат глицерина
06.2 Несовместимость
Не имеет значения
06.3 Срок действия
3 года
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Контейнеры из полиэтилена высокой плотности, содержащие 2, 30 или 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Блистеры из ПВХ / алюминия в упаковках по 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50 шт., 56 или 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых инструкций.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Великобритания
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/02/212 / 013-024
035628130
035628142
035628155
035628167
035628179
035628181
035628193
035628205
035628217
035628229
035628231
035628243
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 21 марта 2002 г.
Дата последнего обновления: 21 февраля 2012 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
D.CCE, июнь 2014 г.
