Активные ингредиенты: Силденафил.
Revatio 0,8 мг / мл раствор для инъекций
Вкладыши Revatio доступны для размеров упаковки:- Revatio 20 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Revatio 0,8 мг / мл раствор для инъекций
- Revatio 10 мг / мл порошок для пероральной суспензии
Почему используется Revatio? Для чего это?
evatio содержит активное вещество силденафил, которое относится к классу лекарств, называемых ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5).
Revatio снижает кровяное давление в кровеносных сосудах легких за счет расширения кровеносных сосудов легких. Revatio применяется для лечения взрослых, детей и подростков в возрасте от 1 до 17 лет с повышенным давлением в кровеносных сосудах легких (легочная артериальная гипертензия).
Раствор для инъекций Revatio - это альтернативный препарат Revatio для пациентов, которые временно не могут принимать таблетки Revatio.
Противопоказания, когда нельзя использовать Revatio
Не принимайте Revatio
- если у вас аллергия на силденафил или любой другой ингредиент этого лекарства
- если вы принимаете лекарства, содержащие нитраты, или вещества, выделяющие оксид азота, такие как амилнитрат («попперс»). Эти лекарства часто используются для снятия приступов боли в груди (или «стенокардии»). Revatio может значительно усилить действие этих лекарств. Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо из этих лекарств. Если вы не уверены, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
- если вы принимаете риоцигуат. Это лекарство используется для лечения «легочной артериальной гипертензии (т. Е. Высокого кровяного давления в легких) и хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (т. Е. Высокого кровяного давления в легких, вторичного по отношению к тромбам). Было показано, что ингибиторам PDE5 нравится Revatio, они увеличивают Эффект снижения артериального давления этого лекарства. Если вы принимаете риоцигуат или не уверены, сообщите об этом своему врачу.
- если у вас недавно был инсульт, сердечный приступ или если у вас было тяжелое заболевание печени или очень низкое кровяное давление (<90/50 мм рт. ст.).
- если вы принимаете лекарства для лечения грибковых инфекций, такие как кетоконазол или итраконазол, или лекарства, содержащие ритонавир (от ВИЧ).
- если у вас когда-либо была потеря зрения, вызванная проблемой с кровотоком к нерву в глазу, называемая неартериальной передней ишемической оптической нейропатией (NAION).
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Revatio
Перед приемом Revatio проконсультируйтесь с врачом, если:
- заболевание возникает из-за обструкции или сужения легочной вены, а не «артерии».
- у вас серьезные проблемы с сердцем.
- у вас проблемы с сердечным желудочком.
- у вас повышенное артериальное давление в кровеносных сосудах легких.
- у вас пониженное артериальное давление в состоянии покоя.
- вы теряете большое количество жидкости в организме (обезвоживание), что может произойти, если вы много потеете или не пьете достаточно жидкости. Это может произойти, если вы заболели лихорадкой, рвотой или диареей.
- имеют редкое наследственное заболевание глаз (пигментный ретинит).
- имеют "аномалию эритроцитов (серповидно-клеточную анемию), опухоль клеток крови (лейкоз), опухоль костного мозга (множественная миелома) или любое заболевание или деформацию полового члена.
- в настоящее время у вас язва желудка, нарушение свертываемости крови (например, гемофилия) или кровотечение из носа.
- вы принимаете лекарства от эректильной дисфункции.
При использовании для лечения эректильной дисфункции (ЭД) с ингибиторами ФДЭ5, включая силденафил, сообщалось о следующих визуальных побочных эффектах с неизвестной частотой: частичное, внезапное, временное или постоянное снижение или потеря зрения в одном или обоих глазах. .
Если вы испытываете внезапное ухудшение или потерю зрения, прекратите прием Revatio и немедленно обратитесь к врачу.
После приема силденфила у мужчин наблюдались длительные и иногда болезненные эрекции. Если у вас эрекция, которая длится непрерывно более 4 часов, прекратите прием Revatio и немедленно обратитесь к врачу.
Особые меры предосторожности для пациентов с проблемами почек или печени.
Если у вас проблемы с почками или печенью, вам следует сообщить об этом своему врачу, поскольку вам может потребоваться скорректировать дозу.
Дети и подростки
Revatio нельзя давать детям и подросткам в возрасте до 18 лет.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Revatio
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
- Лекарства, содержащие нитраты или вещества, выделяющие оксид азота, такие как амилнитрат («попперс»). Эти лекарства часто используются для снятия приступов стенокардии или «боли в груди» (см. Раздел 2. Что необходимо знать перед приемом Revatio).
- Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы уже принимаете риоцигуат.
- Для лечения легочной артериальной гипертензии (например, бозентана, илопроста) проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать Revatio.
- Лекарства, содержащие зверобой (фитотерапия), рифампицин (используется для лечения бактериальных инфекций), карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал (также используется при эпилепсии).
- Лекарства, подавляющие свертывание крови (например, варфарин), даже при отсутствии побочных эффектов.
- Лекарства, содержащие эритромицин, кларитромицин, телитромицин (это антибиотики, используемые для лечения некоторых бактериальных инфекций), саквинавир (от ВИЧ) или нефазодон (от депрессии), поскольку может потребоваться корректировка дозы.
- Терапия альфа-адреноблокаторами (например, доксазозином) для лечения высокого кровяного давления или проблем с простатой, поскольку комбинация этих двух лекарств может вызвать симптомы, которые приводят к снижению кровяного давления (например, головокружение, бред).
Предупреждения Важно знать, что:
Revatio с едой и напитками
Не следует пить грейпфрутовый сок во время лечения Revatio.
Беременность и кормление грудью
Если вы беременны или кормите грудью, подозреваете, что беременны или планируете забеременеть, перед приемом этого лекарства проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Revatio не следует принимать во время беременности без крайней необходимости. Revatio не следует назначать женщинам детородного возраста, если они не используют адекватные методы контрацепции.
Прекратите кормление грудью, когда вы начнете лечение препаратом Revatio. Revatio не следует назначать кормящим женщинам, поскольку неизвестно, проникает ли лекарство в грудное молоко.
Вождение и использование машин
Revatio может вызвать головокружение и повлиять на зрение. Перед тем, как водить машину и работать с механизмами, вам необходимо знать, как вы реагируете на это лекарство.
Доза, способ и время приема Как использовать Revatio: Дозировка
Revatio вводится внутривенно и всегда будет вводиться вам врачом или медсестрой. Ваш врач определит продолжительность лечения и дозу Revatio, которую вам нужно будет вводить каждый день, и будет контролировать вашу реакцию на лечение и ваше клиническое состояние. Обычная доза составляет 10 мг (соответствует 12,5 мл) трижды в день.
Вместо таблеток Revatio будет введена внутривенная инъекция.
Если вы забыли использовать Revatio
Поскольку это лекарство будет дано вам под тщательным медицинским наблюдением, маловероятно, что доза будет пропущена. Однако сообщите своему врачу или фармацевту, если вы считаете, что доза была пропущена. Не следует вводить двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Если вы перестанете принимать Revatio
Внезапное прекращение лечения препаратом Revatio может ухудшить ваши симптомы. Ваш врач может снизить дозу в течение нескольких дней, прежде чем полностью прекратить лечение.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Revatio
Если вы обеспокоены тем, что вам, возможно, дали слишком много Revatio, немедленно сообщите об этом своему врачу или медсестре. Принятие большего количества Revatio, чем предусмотрено, может увеличить риск известных побочных эффектов.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Revatio
Как и все лекарства, Revatio может иметь побочные эффекты, но не у всех.
Если вы испытываете какие-либо из следующих побочных эффектов, вам следует прекратить прием Revatio и немедленно обратиться к врачу:
- если вы испытываете внезапное снижение или потерю зрения (частота неизвестна)
- если у вас эрекция, которая длится непрерывно более 4 ч. При приеме силденафила сообщалось о длительных и иногда болезненных эрекциях с неизвестной частотой.
Взрослые
Побочные эффекты, о которых сообщалось в клинических испытаниях инъекционного препарата Revatio, аналогичны побочным эффектам, о которых сообщалось в клинических испытаниях таблеток Revatio. В клинических испытаниях обычно сообщалось о побочных эффектах (им может быть подвержено до 1 человека из 10): покраснение лица, головная боль, низкий уровень крови. давление и тошнота.
В клинических исследованиях пациенты с легочной артериальной гипертензией обычно сообщали о побочных эффектах (им может быть подвержено до 1 человека из 10): покраснение лица и тошнота.
В контролируемых исследованиях, проведенных с таблетками Revatio, очень часто сообщалось о побочных эффектах (им может быть подвержено более 1 из 10 человек), включая головную боль, приливы, расстройство желудка, диарею и боль в руках или ногах.
Обычно сообщаемые побочные эффекты (могут возникать у 1 из 10 человек) включают: подкожные инфекции, симптомы гриппа, синусит, снижение количества эритроцитов (анемия), задержка жидкости, нарушения сна, азия, головная боль, тремор, ощущение укола булавкой, жжение. ощущение, снижение осязания, кровотечение в задней части глаза, влияние на зрение, нечеткость зрения и чувствительность к свету, влияние на цветовосприятие, раздражение глаз, воспаление / покраснение глаз, головокружение, бронхит, кровотечение из носа, усиление выделений из носа , кашель, заложенный нос, воспаление желудка, гастроэнтерит, изжога, геморрой, вздутие живота, сухость во рту, выпадение волос, покраснение кожи, ночная потливость, мышечные боли, боли в спине и повышение температуры тела.
Нечасто сообщаемые побочные эффекты (могут возникать у 1 из 100 человек) включают: снижение остроты зрения, двоение в глазах, аномальные ощущения в глазах, кровотечение полового члена, кровь в сперме и / или моче и чрезмерное развитие мужской груди.
Также сообщалось о появлении сыпи, «внезапного снижения или потери слуха» и снижения артериального давления, частота которых неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности. Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на этикетке флакона и картонной коробке, после EXP. Срок годности относится к последнему дню месяца.
Revatio не требует особых условий хранения.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Дополнительная информация
Что содержит Revatio
Действующее вещество - силденафил. Каждый мл раствора содержит 0,8 мг силденафила (в виде цитрата). Каждый 20-миллилитровый флакон содержит 10 мг силденафила (в виде цитрата). Остальные ингредиенты - глюкоза и вода для инъекций.
Как выглядит Revatio и что содержится в упаковке
Каждая упаковка раствора для инъекций Revatio содержит флакон из прозрачного стекла объемом 20 мл, закрытый пробкой из хлорбутилкаучука и алюминиевой пробкой.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
REVATIO 0,8 мг / мл раствор для инъекций
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждый мл раствора содержит 0,8 мг силденафила (в форме цитрата). Каждый 20-миллилитровый флакон содержит 12,5 мл раствора (10 мг силденафила в виде цитрата).
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Раствор для инъекций.
Прозрачный бесцветный раствор.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Раствор для инъекций Revatio показан для лечения взрослых пациентов (≥ 18 лет) с легочной артериальной гипертензией, которые в настоящее время получают пероральный препарат Revatio и которые временно не могут принимать пероральную терапию, но которые, тем не менее, в какой-то момент остаются стабильными. и гемодинамической точки зрения.
Revatio (оральный) показан для лечения взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией II и III функционального класса по классификации ВОЗ с целью улучшения переносимости физических упражнений. Эффективность была продемонстрирована при первичной легочной гипертензии и при легочной гипертензии, связанной с заболеванием соединительной ткани.
04.2 Дозировка и способ применения
Лечение должно начинаться и контролироваться только врачом, имеющим опыт лечения легочной артериальной гипертензии. В случае клинического ухудшения, несмотря на лечение Revatio, следует рассмотреть альтернативы лечения.
Раствор Revatio для инъекций следует вводить пациентам, уже получающим пероральный Revatio, в качестве замены перорального пути, когда пациенты временно не могут принимать пероральный Revatio.
Безопасность и эффективность доз более 12,5 мл (10 мг) 3 раза в сутки не установлены.
Дозировка
Взрослые
Рекомендуемая доза составляет 10 мг (соответствует 12,5 мл) три раза в день для внутривенной болюсной инъекции (см. Раздел 6.6).
Доза 10 мг раствора Revatio для инъекций должна обеспечивать сопоставимое воздействие силденафила и его N-десметилового метаболита и фармакологические эффекты с пероральной дозой 20 мг.
Пациенты, получающие другие лекарства
Как правило, любые корректировки дозы следует производить только после «тщательной оценки пользы и риска». Следует рассмотреть возможность снижения дозы до 10 мг два раза в день при назначении силденафила пациентам, уже получающим лекарственные ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин или саквинавир. Снижение дозы до 10 мг один раз в день рекомендуется при одновременном применении с более сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон. Информацию о применении силденафила с более сильными ингибиторами CYP3A4 см. В разделе 4.3. При одновременном применении силденафила с индукторами CYP3A4 может потребоваться корректировка дозировки (см. Раздел 4.5).
Особые группы населения
Пожилые (≥ 65 лет)
У пожилых пациентов корректировка дозы не требуется. Клиническая эффективность, измеренная по пройденному за 6 минут расстоянию, может быть ниже у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность
У пациентов с нарушением функции почек, в том числе с тяжелыми нарушениями (клиренс креатинина
Печеночная недостаточность
У пациентов с нарушением функции печени (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) корректировка начальной дозы не требуется. Снижение дозы до 10 мг два раза в день следует рассматривать только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, если терапия плохо переносится.
Revatio противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) (см. Раздел 4.3).
Педиатрическая популяция
Не рекомендуется использовать раствор Revatio для инъекций у детей младше 18 лет, поскольку данных о безопасности и эффективности недостаточно.
Прекращение лечения
Ограниченные данные позволяют предположить, что резкое прекращение приема препарата Revatio внутрь не связано с внезапным обострением легочной артериальной гипертензии. В период отмены лечения рекомендуется интенсивный мониторинг.
Способ применения
Раствор Revatio для инъекций предназначен для внутривенного введения и должен вводиться болюсной инъекцией.
Инструкции по использованию см. В разделе 6.6.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Одновременное применение с донорами оксида азота (такими как амилнитрат) или с нитратами в любой форме противопоказано из-за гипотензивного действия нитратов (см. Раздел 5.1).
Совместное применение ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, так как это может привести к симптоматической гипотензии (см. Раздел 4.5).
Комбинация с более сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром) (см. Раздел 4.5).
Пациенты, потерявшие зрение на один глаз из-за неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (Неартеритическая передняя ишемическая оптическая невропатия, NAION), независимо от того, было ли это событие связано с предыдущим применением ингибитора ФДЭ5 (см. Раздел 4.4).
Безопасность силденафила не изучалась у следующих подгрупп пациентов, поэтому его применение противопоказано:
Тяжелая печеночная недостаточность,
Недавний инсульт или инфаркт миокарда,
Тяжелая гипотензия (артериальное давление
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Нет клинических данных о применении силденафила для внутривенного введения у пациентов с клинической или гемодинамической нестабильностью, поэтому его применение не рекомендуется.
Эффективность Revatio не была установлена у пациентов с тяжелой легочной артериальной гипертензией (функциональный класс IV). При ухудшении клинической ситуации следует рассмотреть методы лечения, рекомендованные в тяжелой фазе заболевания (например, эпопростенол) (см. Параграф 4.2). .
Баланс пользы / риска силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией I функционального класса по классификации ВОЗ не установлен.
Были проведены исследования силденафила при формах легочной артериальной гипертензии (Легочная артериальная гипертензия, ПАУ) связанные с первичным (идиопатическим) заболеванием, и в формах ЛАГ, связанных с заболеванием соединительной ткани или врожденным пороком сердца (см. раздел 5.1). Применение силденафила при других формах ПАУ не рекомендуется.
Пигментный ретинит
Безопасность применения силденафила не изучалась у пациентов с известными наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки, такими как пигментный ретинит (меньшая часть этих пациентов имеет генетические нарушения фосфодиэстераз сетчатки), поэтому его использование не рекомендуется.
Сосудорасширяющее действие
При назначении силденафила врачи должны тщательно учитывать, могут ли легкие или умеренные сосудорасширяющие эффекты силденафила иметь неблагоприятные последствия у пациентов с определенными основными состояниями, например, у пациентов с гипотензией, пациентов с истощением жидкости, с тяжелой обструкцией оттока левого желудочка или с вегетативной дисфункцией (см. раздел 4.4).
Факторы сердечно-сосудистого риска
Сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых событиях, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковые аритмии, цереброваскулярное кровоизлияние, преходящую ишемическую атаку, гипертензию и гипотензию во временной ассоциации в постмаркетинговых условиях приема силденафила у мужчин с эректильной дисфункцией ». Силденафила Большинство, но не все, из этих пациентов ранее имели сердечно-сосудистые факторы риска.& EGRAVE; Сообщается, что многие события произошли во время или вскоре после полового акта, а некоторые вскоре после приема силденафила при отсутствии сексуальной активности. Невозможно определить, связаны ли эти события напрямую с теми или иными факторами.
Приапизм
Силденафил следует с осторожностью применять пациентам с анатомическими деформациями полового члена (например, ангуляцией, кавернозным фиброзом или болезнью Пейрони) или пациентам с состояниями, которые могут предрасполагать к приапизму (например, серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
В ходе постмаркетингового опыта применения силденафила сообщалось о длительной эрекции и приапизме. Если эрекция сохраняется более 4 часов, пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если приапизм не лечить немедленно, может произойти повреждение тканей полового члена и необратимая потеря полового члена. эректильная функция (см. раздел 4.8).
Вазоокклюзионные кризы у пациентов с серповидноклеточной анемией Силденафил не следует применять пациентам с легочной гипертензией, вторичной по отношению к серповидноклеточной анемии. В одном клиническом исследовании о случаях вазоокклюзионных приступов, требующих госпитализации, чаще сообщали пациенты, принимавшие Revatio, чем пациенты, получавшие плацебо, что привело к преждевременному прекращению этого исследования.
События, связанные со зрительной функцией
Сообщалось о спонтанных случаях нарушения зрения в связи с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5. Сообщалось о случаях неартериальной передней ишемической оптической невропатии, редкого состояния, как спонтанно, так и в ходе обсервационного исследования, связанного с "использованием" силденафил и другие ингибиторы ФДЭ5 (см. раздел 4.8). В случае внезапного нарушения зрения следует немедленно прекратить прием Revatio и рассмотреть альтернативную терапию (см. Раздел 4.3).
Альфа-блокаторы
Следует соблюдать осторожность при назначении силденафила пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, поскольку совместное применение может вызвать симптоматическую гипотензию у восприимчивых лиц (см. Раздел 4.5). Чтобы свести к минимуму развитие постуральной гипотензии, пациенты должны получить гемодинамическую стабилизацию с помощью лечения альфа-блокаторами до начала лечения силденафилом. Врачи должны посоветовать пациентам, что делать, если у них наблюдаются симптомы постуральной гипотензии.
Нарушения свертываемости крови
Исследования тромбоцитов человека показывают, что силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия. in vitro. Информация о безопасности применения силденафила у пациентов с нарушениями свертываемости крови или с активной язвенной болезнью отсутствует.
Таким образом, этим пациентам следует назначать силденафил только после «тщательной оценки соотношения риск-польза».
Антагонисты витамина К
У пациентов с легочной артериальной гипертензией повышенный риск кровотечения может возникать при начале лечения силденафилом у пациентов, которые уже принимают антагонист витамина К, особенно у пациентов с легочной артериальной гипертензией, вторичной по отношению к заболеванию соединительной ткани.
Веноокклюзионная болезнь
Нет данных о применении силденафила у пациентов с легочной гипертензией, связанной с веноокклюзионной болезнью легких. Однако сообщалось о случаях опасного для жизни отека легких при применении у этих пациентов вазодилататоров (в основном простациклина). Следовательно, если при применении силденафила у пациентов с легочной гипертензией возникают признаки отека легких, следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания.
Использование силденафила с бозентаном
Эффективность силденафила у пациентов, уже получающих бозентан, достоверно не продемонстрирована (см. Разделы 4.5 и 5.1).
Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5.
Безопасность и эффективность силденафила при одновременном применении с другими ингибиторами ФДЭ5, включая Виагру, не изучались у пациентов с легочной артериальной гипертензией, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств не рекомендуется (см. Раздел 4.5).
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
4.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Если не указано иное, исследования взаимодействия проводились на здоровых взрослых мужчинах, получавших пероральный силденафил. Эти результаты действительны для других популяций пациентов и способов введения.
Влияние других лекарственных средств на силденафил при внутривенном введении
Прогнозы, основанные на фармакокинетическом моделировании, предполагают, что взаимодействия с ингибиторами CYP3A4 должны быть меньше, чем взаимодействия, наблюдаемые при пероральном введении силденафила.
Ожидается, что степень взаимодействия будет снижена для инъекционного силденафила, поскольку взаимодействия для перорального силденафила обусловлены, по крайней мере частично, эффектами метаболизма первого прохождения при пероральном введении.
Влияние других лекарственных средств на пероральный силденафил
Образование in vitro
Силденафил метаболизируется в основном изоферментами цитохрома P450 (CYP) 3A4 (основной путь) и 2C9 (вторичный путь). Следовательно, ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов могут увеличивать клиренс силденафила. Рекомендации по дозированию см. В разделах 4.2 и 4.3.
Образование in vivo
Было оценено совместное применение перорального силденафила и внутривенного эпопростенола (см. Разделы 4.8 и 5.1).
Эффективность и безопасность силденафила при одновременном применении с другими препаратами для лечения легочной артериальной гипертензии (например, амбризентаном, илопростом) не изучалась в контролируемых клинических испытаниях, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность в случае одновременного применения.
Безопасность и эффективность силденафила при одновременном применении с другими ингибиторами ФДЭ-5 не изучались у пациентов с легочной артериальной гипертензией (см. Раздел 4.4).
Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный в клинических испытаниях при легочной артериальной гипертензии, указывает на снижение клиренса силденафила и / или увеличение пероральной биодоступности при приеме вместе с субстратами CYP3A4 и комбинацией субстратов CYP3A4 и бета-блокаторов. Это были единственные факторы, оказавшие статистически значимое влияние на фармакокинетику перорального силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Воздействие силденафила у пациентов, получавших субстраты CYP3A4 и субстраты CYP3A4 плюс бета-адреноблокаторы, было на 43% и 66% соответственно выше, чем у пациентов, не получавших эти классы препаратов. Силденафил был в 5 раз выше при пероральной дозе 80 мг три раза в день по сравнению с воздействием, полученным при пероральной дозе 20 мг три раза в день. Этот диапазон концентраций соответствует увеличению воздействия силденафила, наблюдаемому в исследованиях взаимодействия, специально проводимых с ингибиторами CYP3A4 (за исключением наиболее сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир).
Индукторы CYP3A4, по-видимому, оказывают значительное влияние на фармакокинетику перорального силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией, и это было подтверждено в исследовании взаимодействия. in vivo проводилось с бозентаном, индуктором CYP3A4.
Одновременный прием бозентана (умеренный индуктор CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, также CYP2C19) 125 мг два раза в день и пероральный силденафил 80 мг три раза в день (при устойчивое состояние), проведенный в течение 6 дней на здоровых добровольцах, привел к снижению AUC силденафила на 63%. Популяционный фармакокинетический анализ данных силденафила у взрослых пациентов с ЛАГ в клинических испытаниях, включая 12-недельное исследование для оценки «Эффективности и безопасности перорального применения. Силденафил 20 мг три раза в день, добавленный к стабильной дозе бозентана (62,5–125 мг два раза в день), показал снижение воздействия силденафила при совместном применении с бозентаном, аналогичное тому, которое наблюдалось у здоровых добровольцев (см. разделы 4.4 и 5.1).
Следует тщательно контролировать эффективность силденафила у пациентов, одновременно принимающих сильные индукторы CYP3A4, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал,
Зверобой и рифампицин.
Совместное применение ритонавира, ингибитора протеазы ВИЧ и высокоспецифичного ингибитора цитохрома P450, в стабильном состоянии (500 мг два раза в день) и перорального силденафила (100 мг разовая доза) привело к увеличению концентрации силденафила на 300% (в 4 раза). Cmax и увеличение AUC силденафила в плазме на 1000% (11 раз). Через 24 часа уровни силденафила в плазме все еще составляли примерно 200 нг / мл по сравнению с примерно 5 нг / мл при введении только силденафила. Этот результат согласуется с заметные эффекты, которые ритонавир оказывает на широкий спектр субстратов цитохрома P450. На основании этих фармакокинетических результатов совместное применение силденафила и ритонавира противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией (см. раздел 4.3).
Совместное применение в стабильном состоянии (1200 мг три раза в день) саквинавира, ингибитора протеазы ВИЧ и ингибитора CYP3A4, и перорального силденафила (разовая доза 100 мг) привело к увеличению Cmax силденафила на 140% и увеличению на 210%. AUC силденафила Силденафил не влиял на фармакокинетику саквинавира. Рекомендации по дозировке см. в разделе 4.2.
При одновременном приеме однократной пероральной дозы силденафила 100 мг с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4, в стабильном состоянии (500 мг два раза в день в течение 5 дней) наблюдалось увеличение системного воздействия силденафила на 182% (AUC). Рекомендации по дозировке см. В разделе 4.2. У здоровых добровольцев мужского пола не наблюдалось влияния азитромицина (500 мг / день в течение 3 дней) на AUC, Cmax, Tmax, константу элиминации или период полувыведения перорального силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Коррекции не требуется. Совместное применение с циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома P450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, и пероральный силденафил (50 мг) у здоровых добровольцев привели к увеличению концентрации силденафила в плазме на 56%. Требуется корректировка дозы.
Ожидается, что более сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут иметь эффекты, аналогичные ритонавиру (см. Раздел 4.3). Ожидается, что ингибиторы CYP3A4, такие как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, будут иметь промежуточный эффект между ритонавиром и CYP3A4. ингибиторы, такие как саквинавир или эритромицин, при этом предполагается 7-кратное увеличение воздействия препарата. Поэтому при использовании ингибиторов CYP3A4 рекомендуется корректировка дозы (см. Раздел 4.2).
Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с легочной артериальной гипертензией, принимающих перорально силденафил, показал, что совместное введение бета-блокаторов и субстратов CYP3A4 может вызвать дальнейшее увеличение экспозиции силденафила по сравнению с субстратами CYP3A4, вводимыми отдельно.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 метаболизма стенок кишечника и, следовательно, может привести к умеренному повышению уровней силденафила при пероральном приеме в плазме крови. Коррекция дозировки не требуется, но одновременный прием силденафила и грейпфрутового сока не рекомендуется.
Однократное введение антацида (гидроксид магния / гидроксид алюминия) не изменило биодоступность перорального силденафила.
Одновременный прием пероральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) не влиял на фармакокинетику перорального силденафила.
Никорандил - это гибрид, который действует как нитрат и как лекарство, активирующее калиевые каналы. Как нитрат, он может вызывать серьезные взаимодействия при приеме вместе с силденафилом (см. Раздел 4.3).
Влияние перорального силденафила на другие лекарственные препараты
Образование in vitro
Силденафил - слабый ингибитор изоферментов цитохрома P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 (IC50> 150 мкМ).
Нет данных о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как теофиллин или дипиридамол.
Образование in vivo
При одновременном применении перорального силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), оба из которых метаболизируются CYP2C9, значительных взаимодействий не наблюдалось.
Пероральный силденафил не оказал значительного влияния на экспозицию аторвастатина (увеличение AUC на 11%), что позволяет предположить, что силденафил не оказывает клинически значимого влияния на CYP3A4.
Не наблюдалось взаимодействия между силденафилом (однократная пероральная доза 100 мг) и аценокумаролом.
Пероральный силденафил (50 мг) не усиливал увеличение времени кровотечения, вызванное ацетилсалициловой кислотой (150 мг).
Пероральный силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев с максимальным уровнем алкоголя в крови в среднем 80 мг / дл.
В исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, пероральный прием силденафила в стабильном состоянии (80 мг три раза в день) привел к увеличению AUC бозентана (125 мг два раза в день) на 50%. Фармакокинетический анализ популяционных данных в исследовании взрослых пациентов с ЛАГ Пациенты, получавшие фоновую терапию бозентаном (62,5–125 мг два раза в сутки), показали увеличение (20% (95% ДИ: 9,8–30,8) AUC бозентана при одновременном применении с силденафилом в стабильном состоянии (20 мг три раза в сутки) ), меньше, чем у здоровых добровольцев при совместном применении с силденафилом 80 мг три раза в день (см. разделы 4.4 и 5.1).
В конкретном исследовании взаимодействия, в котором пероральный силденафил (100 мг) вводился совместно с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией, дополнительное снижение систолического артериального давления в положении лежа на спине составило 8 мм рт. Ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического артериального давления в положении лежа на спине составило 7 мм рт. Снижение артериального давления было сравнимо с тем, которое наблюдалось при введении только силденафила здоровым добровольцам.
В трех исследованиях специфического взаимодействия альфа-адреноблокатор доксазозин (4 мг и 8 мг) и пероральный силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг) назначались одновременно пациентам с доброкачественной гипертрофией предстательной железы (ДГПЖ), стабилизированной терапией. В популяциях наблюдалось дополнительное среднее снижение систолического и диастолического артериального давления в положении лежа на спине на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. / 4 мм рт. Ст. И 4/5 мм рт. Пациенты, принимающие альфа-адреноблокаторы, могут вызывать симптоматическую гипотензию. и чувствительные люди (см. раздел 4.4).
Силденафил (однократная пероральная доза 100 мг) не изменял фармакокинетику устойчивого состояния ингибитора протеазы ВИЧ, саквинавира, который является субстратом / ингибитором CYP3A4. В соответствии с установленным воздействием на путь оксида азота / цГМФ (см. Раздел 5.1), силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, поэтому совместное применение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано (см. Раздел 4.3). .
Риоцигуат: Доклинические исследования показали аддитивный эффект снижения системного артериального давления при сочетании ингибиторов ФДЭ5 с риоцигуатом. Клинические исследования показали, что риоцигуат усиливает гипотензивный эффект ингибиторов ФДЭ 5. Не было доказательств благоприятного клинического эффекта комбинации в исследуемой популяции. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, включая силденафил, противопоказано (см. Раздел 4.3).
Пероральный силденафил не оказывал клинически значимого влияния на уровни пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг) в плазме крови.
Педиатрические исследования взаимодействия населения проводились только у взрослых.
04.6 Беременность и кормление грудью
Женщины детородного возраста и противозачаточные средства у мужчин и женщин
Из-за отсутствия данных о влиянии Revatio на беременных женщин Revatio не рекомендуется женщинам детородного возраста, если они также не используют адекватные меры контрацепции.
Беременность
Нет данных об использовании силденафила беременными женщинами. Исследования на животных не указывают прямого или косвенного вредного воздействия на беременность и развитие эмбриона / плода. Исследования на животных показали токсичность для постнатального развития (см. Раздел 5.3).
Из-за отсутствия данных Revatio не следует применять беременным женщинам без крайней необходимости.
Время кормления
Неизвестно, проникает ли силденафил в грудное молоко. Revatio не следует давать женщинам, кормящим грудью.
Плодородие
Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях фертильности, не выявили особой опасности для человека (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Revatio умеренно влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Поскольку в клинических испытаниях силденафила сообщалось о головокружении и нарушении зрения, пациенты должны знать, как они реагируют на Revatio, прежде чем управлять автомобилем или работать с механизмами.
04.8 Побочные эффекты
Побочные реакции, наблюдаемые при внутривенном применении Revatio, аналогичны побочным реакциям, связанным с пероральным использованием Revatio. Поскольку имеются ограниченные данные об использовании препарата Revatio для внутривенного введения, и поскольку ожидается, что два препарата для перорального введения по 20 мг и препарата для внутривенного введения 10 мг будут получены в результате аналогичного воздействия в плазме на основе фармакокинетического моделирования, информация о безопасности препарата Revatio для инъекций подтверждается данными, доступными для препарата Oral Revatio. .
Внутривенное введение
Ожидается, что доза раствора Revatio для инъекций 10 мг приведет к общему воздействию свободного силденафила и его N-десметилового метаболита и комбинированным фармакологическим эффектам, сравнимым с таковыми от пероральной дозы 20 мг.
Исследование A1481262 представляет собой одноцентровое открытое исследование с однократной дозой, проводимое для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики однократной внутривенной дозы силденафила (10 мг), вводимой болюсной инъекцией пациентам с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). в процессе лечения и стабилизируется пероральным препаратом Revatio по 20 мг 3 раза в день.
Всего в исследование были включены 10 пациентов с ЛАГ. Средние постуральные изменения систолического и диастолического артериального давления с течением времени были небольшими (частота сердечных сокращений не была клинически значимой. Два пациента сообщили в общей сложности о 3 побочных реакциях (покраснение лица, метеоризм и приливы). Произошла. Серьезная побочная реакция у пациента. субъект с тяжелой ишемической кардиомиопатией, который сообщил о фибрилляции желудочков и умер через 6 дней после исследования. Это событие было сочтено не связанным с исследуемым препаратом.
Пероральное введение
В основном плацебо-контролируемом исследовании Revatio по лечению легочной артериальной гипертензии в общей сложности 207 пациентов были рандомизированы для лечения пероральным Revatio в дозах 20, 40 или 80 мг 3 раза в сутки, а 70 пациентов были рандомизированы в группу плацебо. Продолжительность лечения . составляла 12 недель. У пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки, общая частота прекращения лечения составила 2,9%, 3,0% и 8,5% соответственно по сравнению с 2,9% в группе плацебо. 277 субъектов, получавших лечение в основном исследовании, 259 были включены в долгосрочное расширенное исследование. Применялись дозы до 80 мг три раза в день (в 4 раза больше рекомендованной дозы 20 мг три раза в день), а через 3 года - 87% из 183 человек. Пациенты, проходившие исследуемое лечение, принимали Revatio 80 мг 3 раза в сутки.
В плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с использованием Revatio в качестве дополнительного лечения к внутривенному введению эпопростенола при легочной артериальной гипертензии, в общей сложности 134 пациента получали пероральный препарат Revatio (предварительно определенное титрование, начиная с 20 мг и увеличивая до 40 мг, а затем до 80 мг, три раз в день, в зависимости от переносимости) и эпопростенола, а 131 пациент лечился плацебо и эпопростенолом. Продолжительность лечения составила 16 недель. Общая частота прекращения лечения у пациентов, получавших силденафил / эпопростенол, из-за побочных эффектов составила 5,2% по сравнению с 10,7% у пациентов, получавших плацебо / эпопростенол. Ранее не сообщаемые побочные реакции, которые чаще возникали в группе лечения силденафилом / эпопростенолом, включали гиперемию глаз, помутнение зрения, заложенность носа, ночную потливость, боли в спине и сухость во рту. Известные побочные эффекты, такие как головная боль, покраснение лица, боль в конечностях и отек, наблюдались чаще у пациентов, получавших силденафил / эпопростенол, чем у пациентов, получавших плацебо / эпопростенол. Из субъектов, завершивших первоначальное исследование, 242 были включены в долгосрочное расширенное исследование. Применяли дозы до 80 мг 3 раза в сутки, и через 3 года 68% из 133 пациентов, проходивших лечение в рамках исследования, принимали Revatio 80 мг 3 раза в сутки.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях с пероральным приемом Revatio побочные эффекты обычно были от легкой до умеренной по степени тяжести.Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с использованием Revatio (процентное соотношение больше или равно 10%) по сравнению с плацебо, были головная боль, приливы крови, диспепсия, диарея и боль в конечностях.
Таблица побочных реакций
Побочные реакции, которые возникали у> 1% у пациентов, получавших Revatio, и которые были более частыми (разница> 1%) с Revatio в основном опорном исследовании или объединенных данных для Revatio, охватывающих оба плацебо-контролируемых исследования легочной артериальной гипертензии, пероральные дозы 20, 40 или 80 мг 3 раза в сутки перечислены в таблице ниже, сгруппированные по классам и частоте (очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до
Отчеты о постмаркетинговом опыте выделены курсивом.
* Об этих побочных эффектах / реакциях сообщалось у пациентов, получавших силденафил по поводу дисфункции.
мужская эректильная функция (DEM).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
04.9 Передозировка
В исследованиях на добровольцах с однократными пероральными дозами до 800 мг побочные реакции были аналогичны тем, которые наблюдались при более низких дозах, но частота и тяжесть событий были увеличены. При однократном пероральном приеме 200 мг частота побочных реакций (головная боль, приливы, головокружение, диспепсия, заложенность носа и нарушения зрения) увеличивается. В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры.
Гемодиализ не ускоряет почечный клиренс, поскольку силденафил сильно связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Урологические препараты, Лекарства, применяемые при эректильной дисфункции, код АТХ: G04BE03
Механизм действия
Силденафил - мощный селективный ингибитор цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), фермента, ответственного за расщепление цГМФ. Помимо присутствия этого фермента в плотном теле полового члена, ФДЭ5 также присутствует в гладких мышцах. сосудов Таким образом, силденафил увеличивает цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что приводит к расслаблению. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это может привести к расширению сосудов легкого и, в меньшей степени, к расширению большого круга кровообращения.
Фармакодинамические эффекты
Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил обладает селективностью в отношении ФДЭ5. Его эффект выше для ФДЭ5, чем для других фосфодиэстераз. Он имеет в 10 раз более высокую селективность, чем PDE6, который участвует в фототрансдукции сетчатки. Он имеет селективность в 80 раз выше, чем для PDE1, и более чем в 700 раз для PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, селективность силденафила для PDE5 в 4000 раз выше, чем для PDE3, специфический изофермент цАМФ фосфодиэстеразы, участвующий в контроле сердечной сократимости.
Силденафил вызывает легкое и временное снижение системного артериального давления, которое в большинстве случаев не приводит к клиническим эффектам. После хронического перорального приема 80 мг три раза в день у пациентов с системной гипертензией среднее изменение систолического и диастолического давления по сравнению с исходным уровнем было снижением на 9,4 мм рт. Ст. И 9,1 мм рт. Ст. Соответственно. (снижение как систолического, так и диастолического артериального давления на 2 мм рт. ст.) наблюдались у пациентов с легочной артериальной гипертензией. При рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза в день перорально не наблюдалось. Снижения систолического или диастолического артериального давления не наблюдалось. Введение однократных пероральных доз силденафила до 100 мг здоровым добровольцам не оказало клинически значимого воздействия на ЭКГ. После хронического приема 80 мг три раза в день пациентам с легочной артериальной гипертензией не было зарегистрировано клинически значимых эффектов на ЭКГ.
В исследовании гемодинамических эффектов однократного перорального приема силденафила 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (Ишемическая болезнь сердца, ИБС) (стеноз по крайней мере одной коронарной артерии> 70%), средние значения систолического и диастолического артериального давления в покое снизились на 7% и 6% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Среднее систолическое легочное давление снизилось на 9%. Силденафил не изменился. сердечный выброс и не нарушал кровообращение по стенозированным коронарным артериям.
У некоторых субъектов с помощью теста Фарнсворта-Манселла 100 HUE через один "час после введения дозы 100 мг были обнаружены легкие и временные изменения восприятия цвета (синий / зеленый) без явных эффектов. администрация. Предполагается, что механизм, лежащий в основе этого изменения восприятия цвета, связан с ингибированием PDE6, который участвует в каскаде фототрансдукции в сетчатке. Силденафил не влияет на остроту зрения или цветовосприятие. В плацебо-контролируемом исследовании с участием небольшого числа пациентов (n = 9) с задокументированной ранней возрастной дегенерацией желтого пятна применение силденафила (разовая доза 100 мг) не показало клинически значимого изменения в проведенных тестах зрения (острота зрения, сетка Амслера, способность воспринимать цвета с имитацией светофора, периметрия Хамфри и фотостресс).
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность внутривенного введения силденафила у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)
Ожидается, что доза раствора Revatio для инъекций 10 мг приведет к общему воздействию свободного силденафила и его N-десметилового метаболита и комбинированным фармакологическим эффектам, сравнимым с таковыми от пероральной дозы 20 мг. Это соображение основано только на фармакокинетических данных (см. Раздел 5.2 Фармакокинетические свойства). Последствия последующего более низкого воздействия активного N-десметилового метаболита, наблюдаемого после многократного внутривенного введения, не были задокументированы. Не проводилось никаких клинических исследований, демонстрирующих, что эти составы обладают «перекрывающейся эффективностью».
Исследование A1481262 представляет собой одноцентровое открытое исследование однократной дозы для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики однократной внутривенной дозы силденафила (10 мг), вводимой болюсной инъекцией пациентам с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) уже в лечился и стабилизировался пероральным Revatio 20 мг 3 раза в сутки.
Всего в исследование были включены 10 пациентов с ЛАГ. Восемь субъектов принимали бозентан и один субъект лечился трепростинилом в дополнение к бозентану и реватио. После введения артериальное давление и частота сердечных сокращений в положении сидя и стоя регистрировались через 30, 60, 120, 180 и 360 минут после введения. Средние изменения артериального давления в положении сидя по сравнению с исходным уровнем были больше через 1 час, -9,1 мм рт. Ст. (SD ± 12,5) и -3,0 мм рт. Ст. (SD ± 4,9) соответственно для систолического и диастолического давления. Средние постуральные изменения систолического и диастолического артериального давления с течением времени были небольшими (
Эффективность перорального приема силденафила у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 278 пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией, легочной артериальной гипертензией, связанной с заболеванием соединительной ткани, и легочной артериальной гипертензией после хирургического лечения врожденных пороков сердца. Рандомизировано в одну из четырех групп лечения. : плацебо, силденафил 20 мг, силденафил 40 мг или силденафил 80 мг, три раза в день. Из 278 рандомизированных пациентов 277 получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата. Исследуемая популяция состояла из 68 (25%) мужчин и 209 ( 75%) женщин со средним возрастом 49 лет (диапазон: 18-81 год) и с 6-минутным измерением расстояния на исходном уровне от 100 до 450 метров (включительно) (в среднем = 344 метра). Первичная легочная гипертензия диагностирована у 175 пациентов (63%), легочная артериальная гипертензия с заболеванием соединительной ткани - у 84 пациентов (30%), легочная артериальная гипертензия после операции диагностирована у 18 пациентов (7%) с репарацией врожденных пороков сердца. . Большинство пациентов относились к функциональному классу ВОЗ II (107/277; 39%) или III (160/277; 58%) со средним расстоянием ходьбы за 6 минут при исходном уровне 378 и 326 метров соответственно; меньше пациентов относились к классу I (1/277; 0,4%) или IV (9/277; 3%). Пациенты с фракцией выброса левого желудочка левый желудочек
Силденафил (или плацебо) был добавлен к фоновой терапии пациентов, которая могла включать комбинацию антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода.Использование простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина не разрешалось в качестве дополнительной терапии, также не разрешалось добавление аргинина. Пациенты, которые не ответили на предыдущее лечение бозентаном, были исключены из исследования. Первичной конечной точкой эффективности было изменение по сравнению с исходным уровнем. через 6 минут ходьбы (6MWD) через 12 недель. Статистически значимое увеличение 6MWD наблюдалось во всех 3 группах, получавших силденафил, по сравнению с плацебо. Увеличение 6MWD с поправкой на плацебо составило 45 метров (p
При анализе функционального класса ВОЗ статистически значимое увеличение 6MWD наблюдалось в группе, получавшей дозу 20 мг. Для класса II и III наблюдалось увеличение с поправкой на плацебо на 49 метров (p = 0,0007) и 45 метров (p = 0,0031), соответственно.
Улучшение 6MWD было очевидным после 4 недель лечения, и этот эффект сохранялся на 8-й и 12-й неделях. Результаты в подгруппах были в целом согласованными в зависимости от этиологии (первичная легочная артериальная гипертензия и связанное с ней заболевание соединительной ткани), функционального класса ВОЗ, пол, раса, географический регион, среднее давление в легочной артерии (среднее давление в легочной артерии - mPAP) и индекс легочного сосудистого сопротивления (Индекс легочного сосудистого сопротивления - ПВРИ).
Пациенты, получавшие все дозы силденафила, достигли статистически значимого снижения среднего легочного артериального давления (mPAP) и легочного сосудистого сопротивления (PVR) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффекты лечения с поправкой на плацебо на mPAP составили -2,7 мм рт. Ст. (P = 0,04), -3,0 мм рт. Ст. (P = 0,01) и -5,1 мм рт.
У большей доли пациентов, получавших каждую из доз силденафила (т.е. 28%, 36% и 42% пациентов, принимавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки, соответственно), отмечалось улучшение по крайней мере до одного функционального класса ВОЗ на 12 недель по сравнению с плацебо (7%). Соответствующие отношения шансов составили 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) и 5,75 (p
Данные о долгосрочной выживаемости в наивной популяции
Пациенты, включенные в основное исследование с пероральным приемом силденафила, имели право участвовать в открытом долгосрочном расширенном исследовании. Через 3 года 87% пациентов принимали дозу 80 мг три раза в день. Всего 207 пациентов получали Revatio в основном исследовании, и их долгосрочное выживание оценивалось как минимум в течение 3 лет. В этой популяции Каплан- Оценка выживаемости Мейера через 1, 2 и 3 года составила 96%, 91% и 82% соответственно. У пациентов с функциональным классом II ВОЗ на исходном уровне выживаемость через 1, 2 и 3 года составляла 99%, 91% и 84% соответственно. а для пациентов с функциональным классом III ВОЗ на исходном уровне - 94%, 90% и 81% соответственно.
Эффективность перорального приема силденафила у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (при применении Revatio в сочетании с эпопростенолом)
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено у 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, стабилизированной внутривенным введением эпопростенола. Пациенты с легочной артериальной гипертензией включали пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (212/267; 79%) и с ассоциированной легочной артериальной гипертензией. с заболеванием соединительной ткани (55/267; 21%). Большинство пациентов относились к функциональному классу ВОЗ II (68/267; 26%) или III (175/267; 66%); ряд пациентов относились к функциональному классу I (3 / 267,1%) или внутривенно (16/267; 6%) на исходном уровне; для небольшого числа пациентов (5/267; 2%) функциональный класс ВОЗ не отмечен.
Пациенты были рандомизированы для лечения плацебо или силденафилом (с заранее определенным титрованием, начиная с 20 мг и увеличиваясь до 40 мг до 80 мг, три раза в день, в зависимости от переносимости) при использовании в комбинации с эпопростенолом внутривенно. Первичной конечной точкой эффективности было изменение от исходного уровня до 16 недели в тесте на 6-минутную ходьбу. Наблюдалось статистически значимое клиническое преимущество силденафила по сравнению с плацебо при 6-минутной ходьбе. Среднее увеличение с поправкой на плацебо на дистанции 26. метра наблюдалось в пользу силденафила (95% ДИ: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). Для пациентов с исходным расстоянием ходьбы ≥ 325 метров эффект лечения составил 38,4 метра в пользу силденафила; для пациентов, прошедших исходную дистанцию
Пациенты, получавшие силденафил, достигли статистически значимого снижения среднего легочного артериального давления (mPAP) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. С поправкой на плацебо средний лечебный эффект -3,9 мм рт. Ст. Наблюдался в пользу силденафила (95% ДИ: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). рандомизация до начала первого клинического ухудшения (смерть, трансплантация легкого, начало терапии бозентаном или клиническое ухудшение, требующее модификации терапии эпопростенолом). Лечение силденафилом значительно продлило время до клинического обострения легочной артериальной гипертензии по сравнению с плацебо (p = 0,0074). Клинические явления ухудшения произошли у 23 пациентов в группе плацебо (17,6%) по сравнению с 8 пациентами в группе лечения силденафилом (6,0%). %).
Данные о долгосрочной выживаемости в фоновом исследовании с эпопростенолом
Пациенты, включенные в исследование дополнительной терапии эпопростенолом, соответствовали критериям включения в открытое долгосрочное расширенное исследование. Через 3 года 68% пациентов принимали дозу 80 мг три раза в сутки. Всего с помощью Revatio лечились 134 пациента. в первоначальном исследовании и их долгосрочная выживаемость оценивалась как минимум в течение 3 лет. В этой популяции оценки 1, 2 и 3-летней выживаемости по Каплану-Мейеру составили 92%, соответственно, 81% и 74%.
Эффективность и безопасность у взрослых пациентов с ЛАГ (применение в комбинации с бозентаном)
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 103 клинически стабильных пациентов с ЛАГ (функциональный класс II и III по ВОЗ), которые принимали бозентан не менее трех месяцев. Пациенты с ЛАГ включали пациентов с ЛАГ и ассоциированной ЛАГ. с заболеванием соединительной ткани Пациенты были рандомизированы в группу плацебо или силденафила (20 мг три раза в день) в сочетании с бозентаном (62,5-125 мг два раза в день).
Первичной конечной точкой эффективности было изменение 6MWD по сравнению с исходным уровнем на 12 неделе. Результаты показывают, что нет существенной разницы в среднем изменении по сравнению с исходным уровнем в 6MWD, обнаруженном между силденафилом (20 мг три раза в день) и плацебо (13, 62 месяца (95%)). % ДИ: от -3,89 до 31,12) и 14,08 м (95% ДИ: от -1,78 до 29,95) соответственно).
Различия в 6MWD наблюдались между пациентами с первичной ЛАГ и пациентами с ЛАГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани. Для субъектов с первичной ЛАГ (67 субъектов) средние отклонения от исходного уровня составили 26,39 м (95% ДИ: от 10,70 до 42,08) и 11,84 м (95% ДИ: от -8,83 до 32,52) для групп силденафила и плацебо, соответственно. Однако для субъектов с ЛАГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (36 субъектов), средние отклонения от исходного уровня составили -18,32 м (95% ДИ: от -65,66 до 29,02) и 17,50 м (95% ДИ: от -9,41 до 44,41) для группы силденафила и плацебо соответственно.
В целом, побочные эффекты в двух группах лечения были сходными (силденафил плюс бозентан по сравнению с одним бозентаном) и соответствовали известному профилю безопасности силденафила, принимаемого в качестве монотерапии (см. Разделы 4.4 и 4.5).
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Средняя абсолютная биодоступность перорального силденафила составляет 41% (диапазон 25-63%). В исследовании A1481262 наблюдались Cmax, CL и AUC (0-8) 248 нг / мл, 30,3 л / ч и 330 нг / ч / мл соответственно. Cmax и AUC (0-8) N-десметилового метаболита составляли 30,8 нг / мл и 147 нг / ч / мл соответственно.
Распределение
Средний стационарный объем распределения силденафила (Vss), то есть распределение в тканях, составляет 105 л. После приема пероральных доз 20 мг три раза в день средняя и максимальная общая концентрация силденафила в плазме в стабильном состоянии составляет примерно 113 нг / мл.
Силденафил и его основной циркулирующий метаболит N-десметил на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.
Биотрансформация
Силденафил в основном метаболизируется микросомальными изоферментами печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (вторичный путь). Основной метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Этот метаболит имеет профиль селективности в отношении фосфодиэстеразы, аналогичный профилю силденафила, и эффективность in vitro для PDE5 примерно 50% от неизмененного лекарственного средства.
Метаболит N-десметил подвергается дальнейшему метаболизму с конечным периодом полувыведения около 4 часов.
У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрации N-десметилового метаболита в плазме крови составляют примерно 72% от концентраций силденафила после перорального приема 20 мг три раза в день (что приводит к 36% -ному вкладу в фармакологические эффекты силденафила). Результирующий эффект на эффективность неизвестен. У здоровых добровольцев уровни N-десметилового метаболита в плазме после внутривенного введения значительно ниже, чем наблюдаемые после перорального введения. Устойчивые концентрации N-десметилового метаболита в плазме крови составляют примерно 16% по сравнению с 61. % наблюдается при применении силденафила после внутривенного и перорального введения.
Устранение
Общий клиренс силденафила составляет 41 л / ч, а конечный период полувыведения составляет 3-5 ч. После перорального или внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитов, в основном с фекалиями (примерно 80% введенной пероральной дозы). в меньшей степени с мочой (примерно 13% введенной пероральной дозы).
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пожилые граждане
Снижение клиренса силденафила наблюдалось у пожилых здоровых добровольцев (≥ 65 лет), причем концентрации силденафила и активного метаболита N-десметил в плазме крови были примерно на 90% выше, чем у молодых здоровых добровольцев (18-45 лет). Из-за возрастных различий в связывании с белками плазмы соответствующее увеличение концентрации свободного силденафила в плазме составило примерно 40%.
Почечная недостаточность
У добровольцев с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина = 30-80 мл / мин) после приема однократной пероральной дозы 50 мг изменений фармакокинетики силденафила не наблюдалось. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Кроме того, AUC и Cmax N-десметилового метаболита были значительно увеличены на 200% и 79% соответственно у субъектов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек.
Печеночная недостаточность
У добровольцев с циррозом печени от легкой до умеренной (Чайлд-Пью A и B) наблюдалось снижение клиренса силденафила, что привело к увеличению AUC (85%) и Cmax (47%) по сравнению с добровольцами пожилого возраста. не иметь печеночной недостаточности. Кроме того, AUC и Cmax N-десметилового метаболита были значительно увеличены на 154% и 87% соответственно у пациентов с циррозом по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.
Фармакокинетика населения
У пациентов с легочной артериальной гипертензией средние стационарные концентрации были на 20-50% выше в исследуемом диапазоне пероральных доз 20-80 мг три раза в день по сравнению со здоровыми добровольцами. Двойное увеличение Cmin по сравнению со здоровыми добровольцами. Оба этих данных предполагают более низкий клиренс и / или более высокую пероральную биодоступность силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией по сравнению со здоровыми добровольцами.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные не указывают на особую опасность для человека, основанную на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и канцерогенном потенциале, репродуктивной токсичности и токсичности для развития.
У щенков мышей, получавших 60 мг / кг силденафила до и после рождения, наблюдалось уменьшение размера детенышей, уменьшение веса детенышей на 1-й день и снижение выживаемости на 4-й день при "воздействии препарата примерно в пятьдесят раз по сравнению с ожидаемым воздействием на человека". с внутривенной дозой 10 мг три раза в день.В доклинических исследованиях эффекты наблюдались при воздействиях, которые, как считается, значительно превышают максимальное воздействие на человека, и это указывает на малую значимость для клинического использования.
У животных при клинически значимых уровнях воздействия, которые также не наблюдались в клинических исследованиях, не было побочных реакций, которые могут иметь значение для клинического использования.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
G | укоза
Вода для инъекций
06.2 Несовместимость
Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими препаратами, кроме упомянутых в разделе 6.6.
06.3 Срок действия
3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Каждая упаковка содержит прозрачный стеклянный флакон типа I объемом 20 мл с пробкой из хлорбутилкаучука и алюминиевым уплотнением.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Это лекарственное средство не требует специального разбавления или восстановления перед применением. Один флакон объемом 20 мл содержит 10 мг силденафила (в виде цитрата). Рекомендуемая доза 10 мг требует объема 12,5 мл и должна вводиться болюсной инъекцией.
Физико-химическая совместимость была продемонстрирована для следующих разбавителей:
5% раствор глюкозы
Раствор натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%)
Раствор Рингера с лактатом
5% раствор глюкозы / 0,45% раствор натрия хлорида
5% раствор глюкозы / раствор Рингера с лактатом
5% раствор глюкозы / 20 мэкв раствор хлорида калия
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Великобритания.
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/05/318/002
036982027
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 28 октября 2005 г.
Дата последнего обновления: 23 сентября 2010 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
D.CCE июль 2016 г.