Таксотер - Информационная брошюра

Показания Противопоказания Меры предосторожности при использовании Взаимодействие Предупреждения Дозировка и способ применения Нежелательные эффекты Срок годности и хранения

Активные ингредиенты: доцетаксел

ТАКСОТЕР 20 мг / 1 мл концентрат для приготовления раствора для инфузий

Таксотер-вкладыши доступны для упаковок:

• ТАКСОТЕР 20 мг / 0,5 мл концентрат и растворитель для раствора для инфузий
• ТАКСОТЕР 80 мг / 2 мл концентрат и растворитель для раствора для инфузий
• ТАКСОТЕР 20 мг / 1 мл концентрат для приготовления раствора для инфузий
• ТАКСОТЕР 80 мг / 4 мл концентрат для приготовления раствора для инфузий
• ТАКСОТЕР 160 мг / 8 мл концентрат для приготовления раствора для инфузий

Почему используется Таксотер? Для чего это?

Название этого препарата - ТАКСОТЕР. Название действующего вещества - доцетаксел.

Доцетаксел - это вещество, полученное из игольчатых листьев тиса, и принадлежит к группе противораковых средств, называемых таксанами.

Ваш врач прописал ТАКСОТЕР для лечения рака груди, определенных форм рака легких (немелкоклеточный рак легкого), рака простаты, рака желудка или рака головы и шеи:

• Для лечения запущенного рака груди TAXOTERE можно вводить отдельно или в комбинации с доксорубицином, трастузумабом или капецитабином.
• Для лечения раннего рака груди с поражением лимфатических узлов или без него TAXOTERE можно вводить в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом.
• Для лечения рака легких TAXOTERE можно вводить отдельно или в комбинации с цисплатином.
• Для лечения рака простаты ТАКСОТЕР назначают в комбинации с преднизоном или преднизолоном.
• для лечения метастатического рака желудка ТАКСОТЕР вводят в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.
• Для лечения рака головы и шеи ТАКСОТЕР назначают в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Противопоказания Когда не следует применять Таксотер

Вы не должны принимать ТАКСОТЕР

• если у вас аллергия (гиперчувствительность) на доцетаксел или любой другой ингредиент Таксотера;
• если у вас слишком низкий уровень лейкоцитов;
• если у вас серьезные проблемы с печенью;

Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Таксотера

Перед каждым лечением TAXOTERE необходимо проводить анализы крови, чтобы установить, достаточно ли клеток крови и достаточно ли активна печень. В случае изменения лейкоцитов также может возникнуть лихорадка или инфекции.

Сообщите своему врачу, больничному фармацевту или медсестре, если у вас проблемы со зрением. Если у вас есть проблемы со зрением, особенно нечеткое зрение, вам следует немедленно проверить глаза и зрение.

Если у вас возникнут острые проблемы с легкими или если ваши существующие симптомы ухудшатся (лихорадка, одышка или кашель), немедленно сообщите об этом своему врачу, больничному фармацевту или медсестре. Врач может немедленно прекратить лечение.

Вас попросят принять профилактическое лечение пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, за день до введения ТАКСОТЕРА и продолжить в течение одного или двух дней после этого, чтобы уменьшить некоторые побочные эффекты, которые могут возникнуть после инфузии ТАКСОТЕРА, в частности аллергические реакции. реакции и задержка жидкости (отек рук, ступней, ног или увеличение веса).

Во время лечения вам могут потребоваться лекарства для поддержания количества клеток крови.

ТАКСОТЕР содержит алкоголь. Сообщите врачу, если вы страдаете алкогольной зависимостью или печеночной недостаточностью. См. Также раздел «ТАКСОТЕР содержит этанол (спирт)» ниже.

Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Таксотера

Сообщите своему врачу или фармацевту в больнице, если вы принимаете или недавно принимали какие-либо другие лекарства, включая лекарства, отпускаемые без рецепта. Это связано с тем, что TAXOTERE или другие лекарства могут не работать должным образом, и вы можете быть более подвержены побочным эффектам.

Предупреждения Важно знать, что:

Беременность, кормление грудью и фертильность

Прежде чем принимать какие-либо лекарства, посоветуйтесь с врачом.

ТАКСОТЕР ЗАПРЕЩАЕТСЯ вводить беременным женщинам, если только врач четко не указал.

Вы не должны забеременеть во время лечения этим препаратом и должны использовать адекватные меры контрацепции во время терапии, поскольку ТАКСОТЕР может быть опасен для ребенка. Если вы забеременели во время лечения, немедленно сообщите об этом своему врачу. Вы не должны кормить грудью во время приема ТАКСОТЕРА.

Если вы мужчина, принимающий ТАКСОТЕР, рекомендуется не производить потомство в течение и до 6 месяцев после лечения и узнавать о хранении спермы до лечения, поскольку доцетаксел может ухудшить мужскую фертильность.

Вождение и использование машин:

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и машинами не проводились.

ТАКСОТЕР содержит этанол (спирт)

ТАКСОТЕР содержит 50 об.% Этанола (спирта), то есть до 0,395 г (0,5 мл) на флакон, что эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина на флакон.

Вреден для страдающих алкоголизмом.

Присутствие этанола также следует учитывать в случае беременности или кормления грудью, при лечении детей и групп высокого риска, таких как пациенты с заболеваниями печени или эпилептики.

Количество алкоголя в этом лекарстве может повлиять на действие других лекарств.

Количество алкоголя в этом лекарстве может ухудшить вашу способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Дозировка и способ применения Как применять Таксотер: Дозировка

TAXOTERE передаст вам медицинский работник.

Обычная дозировка:

Дозировка будет зависеть от вашего веса и общего состояния здоровья. Ваш врач рассчитает площадь вашего тела в квадратных метрах (м2) и определит дозу, которую вам нужно будет получить.

Способ и способ применения:

TAXOTERE будет введен вам путем внутривенной инфузии (внутривенное введение). Инфузия продлится примерно 1 час и будет проходить в больнице.

Частота приема:

Настой обычно вводят один раз в 3 недели.

Ваш врач может изменять дозу и частоту приема в зависимости от ваших анализов крови, вашего общего состояния и вашей реакции на TAXOTERE. В частности, сообщите своему врачу, если у вас диарея, боль во рту, онемение, покалывание, жар, и покажите результаты анализов крови. Эта информация позволит ему решить, необходимо ли снижение дозы. Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом в больнице.

Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Таксотера

Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.

Ваш врач обсудит это с вами и объяснит потенциальные риски и преимущества лечения.

Наиболее частыми побочными реакциями при приеме только ТАКСОТЕРА являются: снижение количества красных или белых кровяных телец, выпадение волос, тошнота, рвота, воспаление во рту, диарея и усталость.

Если ТАКСОТЕР вводится вам в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, тяжесть побочных эффектов может увеличиться.

Во время инфузии в больнице могут возникнуть следующие аллергические реакции (им может быть подвержено более 1 человека из 10):

• покраснение, кожные реакции, зуд
• стеснение в груди, затрудненное дыхание
• лихорадка или озноб
• боль в спине
• низкое давление

Могут возникнуть более серьезные реакции.

Во время лечения за вашим состоянием будет внимательно следить персонал больницы. Немедленно сообщите персоналу больницы, если вы заметили какой-либо из этих эффектов.

Перечисленные ниже побочные эффекты могут возникнуть между двумя инфузиями ТАКСОТЕРА, а частота может варьироваться в зависимости от комбинированных лекарств, которые вы принимаете:

Очень часто (им может быть подвержено более 1 человека из 10):

• инфекции, снижение количества эритроцитов (анемия) или белых кровяных телец (последние играют важную роль в борьбе с инфекцией) и тромбоцитов
• лихорадка: в этом случае вы должны немедленно сообщить своему врачу
• аллергические реакции, как описано выше
• потеря аппетита (анорексия)
• бессонница
• чувство онемения, покалывания или боли в суставах или мышцах
• Головная боль
• измененное чувство вкуса
• воспаление глаза или повышенное слезотечение
• отек, вызванный недостаточным лимфодренажом
• затруднение дыхания
• потеря слизи из носа; воспаление горла и носа; кашель
• кровотечение из носа
• воспаление во рту
• расстройство желудка, включая тошноту, рвоту и диарею, запор
• боль в животе
• несварение желудка
• выпадение волос (в большинстве случаев рост волос возвращается к норме)
• покраснение и отек ладоней или подошв ног, что может вызвать шелушение кожи (это также может произойти на руках, лице или теле)
• изменение цвета ногтей, которые могут шелушиться
• боль в мышцах; боль в спине или костях
• изменения или отсутствие менструального цикла
• отек рук, ступней, ног
• усталость или симптомы гриппа
• прибавка или потеря веса

Часто (им может быть подвержено до 1 человека из 10):

• кандидоз полости рта
• обезвоживание
• головокружение
• нарушение слуха
• снижение артериального давления; нерегулярное или учащенное сердцебиение
• сердечная недостаточность
• эзофагит
• сухость во рту
• затруднение или боль при глотании
• кровоизлияние
• повышенные ферменты печени (отсюда необходимость регулярных анализов крови)

Нечасто (им может быть подвержено до 1 человека из 100):

• обморок
• в месте инъекции кожные реакции, флебит (воспаление вен) или отек
• воспаление толстой, тонкой кишки; перфорация кишечника.
• образование тромбов

Частота неизвестна:

• интерстициальное заболевание легких (воспаление легких, которое может вызвать кашель и затрудненное дыхание. Воспаление легких также может развиться при одновременном применении доцетаксела с лучевой терапией)
• пневмония (легочные инфекции)
• легочный фиброз (рубцы и утолщение в легких, вызывающие одышку)
• помутнение зрения из-за отека сетчатки внутри глаза (кистозный макулярный отек)
• снижение натрия в крови.

Сообщение о побочных эффектах

Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой в больнице. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V *. Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.

Срок действия и удержание

Храните это лекарство в недоступном для детей месте.

Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на этикетке коробки и флакона после EXP. Срок годности относится к последнему дню месяца.

Не хранить при температуре выше 25 ° C.

Храните лекарство в оригинальной упаковке, чтобы защитить его от попадания прямых солнечных лучей.

Используйте флакон сразу после открытия. Если не использовать немедленно, ответственность за время и условия хранения в процессе использования несет пользователь.

С микробиологической точки зрения восстановление / разбавление должно происходить в контролируемых и асептических условиях.

Используйте лекарство сразу после того, как поместите его в пакет для инфузии. Если не использовать немедленно, время и условия хранения являются ответственностью пользователя и обычно не должны поддерживаться ниже 25 ° C, включая одночасовую инфузию в течение более 6 часов.

Физическая и химическая стабильность при использовании раствора для инфузий, приготовленного в соответствии с рекомендациями в пакетах без ПВХ, была продемонстрирована до 48 часов при хранении при температуре от + 2 ° C до 8 ° C.

Раствор для инфузии доцетаксела перенасыщен, поэтому со временем он может кристаллизоваться. Если появляются кристаллы, раствор нельзя больше использовать и его нужно выбросить.

Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.

Что содержит флакон ТАКСОТЕРА:

• Активный ингредиент - доцетаксел (в виде тригидрата). Каждый мл концентрата раствора для инфузий содержит 20 мг доцетаксела.
• Остальные ингредиенты - полисорбат 80, безводный этанол и лимонная кислота.

Описание внешнего вида ТАКСОТЕРА и содержимого упаковки:

Концентрат ТАКСОТЕРА для приготовления раствора для инфузий представляет собой раствор от бледно-желтого до коричневато-желтого цвета.

Концентрат продается во флаконе из бесцветного стекла объемом 7 мл с зеленой алюминиевой крышкой и зеленой откидной пластиковой крышкой.

Каждая упаковка содержит 1 флакон с концентратом 1 мл (20 мг доцетаксела).

Следующая информация предназначена только для специалистов в области здравоохранения.

РУКОВОДСТВО ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ ТАКСОТЕРА 20 мг / 1 мл КОНЦЕНТРАТА ДЛЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИИ

Перед приготовлением раствора TAXOTERE для инфузии важно прочитать все содержание этого руководства.

Рекомендации по безопасному обращению:

Доцетаксел является противоопухолевым препаратом, и, как и в случае с другими потенциально токсичными продуктами, следует соблюдать осторожность при обращении с его растворами и их приготовлении. Рекомендуется использовать перчатки.

Если концентрат ТАКСОТЕРА или раствор для инфузий попал на кожу, немедленно и тщательно промойте его водой с мылом. При попадании на слизистые оболочки немедленно и тщательно промойте водой.

Подготовка к внутривенному введению:

Приготовление раствора для инфузий

НЕ используйте с этим лекарством другие лекарственные средства доцетаксела, состоящие из 2 флаконов (концентрата и растворителя) (концентрат TAXOTERE 20 мг / 1 мл для раствора для инфузий, который содержит только 1 флакон).

TAXOTERE 20 мг / 1 мл концентрата для раствора для инфузий НЕ требует предварительного разбавления растворителем и готов к добавлению в раствор для инфузий.

• Каждый флакон предназначен только для одноразового использования и должен использоваться сразу после открытия.Если не использовать сразу, за время и условия хранения в процессе использования ответственность несет пользователь. Для достижения необходимой пациенту дозы может потребоваться более одного флакона концентрата TAXOTERE 20 мг / мл для раствора для инфузий. Например, для дозы доцетаксела 140 мг требуется 7 мл концентрата доцетаксела на раствор.
• Соблюдая правила соблюдения правил асептики, наберите необходимое количество концентрата для приготовления раствора для инфузии в градуированный шприц с иглой 21 G.

В TAXOTERE 20 мг / 1 мл концентрация доцетаксела составляет 20 мг / мл.

• Сделайте однократную инъекцию в инфузионный мешок или флакон объемом 250 мл, содержащий 5% раствор глюкозы или 9 мг / мл (0,9%) хлорида натрия для инфузий. Если требуется доза более 190 мг доцетаксела, используйте больший объем растворителя, чтобы что концентрация доцетаксела 0,74 мг / мл не превышена.
• Перемешайте пакет или бутылку вручную вращательными движениями.
• С микробиологической точки зрения восстановление / разбавление должно происходить в контролируемых и асептических условиях, а раствор для инфузии следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, время и условия хранения при использовании являются ответственностью пользователя. После добавления в инфузионный мешок в соответствии с рекомендациями раствор доцетаксела для инфузий при хранении при температуре ниже 25 ° C остается стабильным в течение 6 часов. Использование в течение 6 часов. (включая примерно 1 час для внутривенной инфузии). Кроме того, физическая и химическая стабильность при использовании раствора для инфузий, приготовленного в соответствии с рекомендациями в мешках из не ПВХ, была продемонстрирована в течение 48 часов при хранении при температуре от + 2 ° C до 8 ° C. Раствор для инфузии доцетаксела перенасыщен, поэтому со временем он может кристаллизоваться. Если появляются кристаллы, раствор нельзя больше использовать и его нужно выбросить.
• Как и все парентеральные препараты, раствор для инфузий перед применением следует осмотреть визуально, растворы, содержащие осадки, следует выбросить.

Утилизация:

Все материалы, которые использовались для разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными процедурами. Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.

Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.

Дополнительная информация о Taxotere доступна во вкладке «Обзор характеристик». 01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ 03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА 04.0 КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 04.1 Терапевтические показания 04.2 Дозировка и способ применения 04.3 Противопоказания 04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании 04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия при беременности 04.6 и лактация 04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами 04.8 Нежелательные эффекты 04.9 Передозировка 05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 05.1 Фармакодинамические свойства 05.2 Фармакокинетические свойства 05.3 Доклинические данные 06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ 06.1 Вспомогательные вещества 06.2 Несовместимость при хранении 06.3 хранение 06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки 06.6 Инструкции по использованию и обращению 07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ ВСЕГО РАЗРЕШЕНИЯ "РАЗМЕЩЕНИЕ НА РЫНКЕ08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ" РАЗМЕЩЕНИЕ НА РЫНКЕ 09.0 ДАТА PR РАЗРЕШЕНИЕ IMA ИЛИ ПРОДЛЕНИЕ РАЗРЕШЕНИЯ 10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА 11.0 ДЛЯ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ, ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ВНУТРЕННЕЙ РАДИАЦИОННОЙ ДОЗИМЕТРИИ 12.0 ДЛЯ РАДИАЦИОННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОНТРОЛЬНЫЕ ИНСТРУКЦИИ И КОНТРОЛЬНЫЕ УКАЗАНИЯ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ PREPORAN

01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ТАКСОТЕР 20 МГ / 1 МЛ

02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждый мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела (в виде тригидрата).

В одном флаконе с концентратом 1 мл содержится 20 мг доцетаксела.

Вспомогательные вещества с известными эффектами:

Один флакон с концентратом содержит 0,5 мл этанола безводного (395 мг).

Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (стерильный концентрат).

Концентрат представляет собой раствор от светло-желтого до коричневато-желтого цвета.

04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

04.1 Терапевтические показания

Рак молочной железы

ТАКСОТЕР в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом показан для адъювантного лечения пациентов с:

• рак груди с положительным диагнозом операбельный узел.

• рак груди без операбельного лимфоузла.

У пациентов с операбельным раком молочной железы без лимфатических узлов адъювантное лечение должно быть ограничено пациентами, которые являются кандидатами на химиотерапию в соответствии с международными критериями первичного лечения рака молочной железы на ранней стадии. (см. раздел 5.1).

ТАКСОТЕР в комбинации с доксорубицином показан для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

TAXOTERE в качестве монотерапии показан для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективности цитотоксической терапии. Предыдущая химиотерапия должна была включать антрациклин или алкилирующий агент.

ТАКСОТЕР в комбинации с трастузумабом показан для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы со сверхэкспрессией HER2, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

ТАКСОТЕР в комбинации с капецитабином показан для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективности цитотоксической химиотерапии.

Предыдущая химиотерапия должна была включать антрациклин.

Немелкоклеточный рак легкого

TAXOTERE показан для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого после неэффективности предыдущего химиотерапевтического лечения.

ТАКСОТЕР в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, которые ранее не получали химиотерапию по поводу этого состояния.

Рак простаты

ТАКСОТЕР в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для терапии пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком простаты.

Аденокарцинома желудка

ТАКСОТЕР в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному желудочно-пищеводного перехода, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Рак головы и шеи

ТАКСОТЕР в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для индукционного лечения пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи.

04.2 Дозировка и способ применения

Применение доцетаксела должно быть ограничено палатами, специализирующимися на применении цитотоксической терапии, и его введение должно осуществляться под наблюдением врача, специализирующегося на применении противоопухолевой химиотерапии (см. Раздел 6.6).

Рекомендуемая доза:

При раке груди, немелкоклеточном раке легких, аденокарциноме желудка и раке головы и шеи премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон 16 мг / день (например, 8 мг два раза в день), в течение 3 дней, начиная с 1 дня до введения доцетаксела (см. 4.4) Профилактика G-CSF может использоваться для снижения риска гематологической токсичности.

При раке простаты при одновременном приеме преднизона или преднизолона рекомендуется премедикация дексаметазоном перорально в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела (см. Раздел 4.4).

Доцетаксел вводят в виде одночасовой инфузии каждые три недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с положительными и отрицательными узлами рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2, вводимая через 1 час после доксорубицина 50 мг / м2 и циклофосфамида 500 мг / м2 каждые 3 недели в течение 6 циклов (режим TAC) ( см. также Корректировка дозы во время лечения).

Для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза монотерапии доцетакселом составляет 100 мг / м2. При лечении первой линии доцетаксел 75 мг / м 2 вводят в комбинации с доксорубицином (50 мг / м 2).

В комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза доцетаксела составляет 100 мг / м2 каждые 3 недели, при этом трастузумаб вводится еженедельно. В основном исследовании начальная инфузия доцетаксела начиналась на следующий день после первого введения трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводились сразу после инфузии трастузумаба, если предыдущая доза трастузумаба переносилась хорошо. Информацию о дозировке и применении трастузумаба см. В Краткой характеристике продукта трастузумаба.

В комбинации с капецитабином рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2 каждые три недели, в комбинации с капецитабином в дозе 1250 мг / м2 два раза в день (в течение 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующим интервалом в 1 неделю. . Для расчета дозы капецитабина по площади поверхности тела см. Сводку характеристик продукта для капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

Для пациентов, которые никогда не получали химиотерапию по поводу немелкоклеточного рака легкого, рекомендуемая доза составляет доцетаксел 75 мг / м2, а затем сразу же следует цисплатин 75 мг / м2 в течение 30-60 минут. Для лечения после неэффективности предыдущей химиотерапии, содержащей платину, рекомендуемая доза составляет 75 мг / м2 в качестве монотерапии.

Рак простаты

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2. Преднизон или преднизолон по 5 мг перорально два раза в день вводят на время лечения (см. Раздел 5.1).

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2 в виде 1-часовой инфузии, затем цисплатина 75 мг / м2 в виде 1-3-часовой инфузии (обе в день 1), а затем 5-фторурацила 750 мг / м2. М2 на день вводится в виде непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с окончания инфузии цисплатина. Лечение повторяют каждые три недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными средствами и адекватную гидратацию для введения цисплатина.

Профилактика G-CSF должна использоваться для снижения риска гематологической токсичности (см. Также Корректировка дозы во время лечения).

Рак головы и шеи.

Пациенты должны получать премедикационные противорвотные средства и адекватную гидратацию (до и после введения цисплатина). Профилактика G-CSF может быть проведена таким образом, чтобы снизить риск гематологической токсичности. Все пациенты, получавшие доцетаксел, участвовали в исследованиях TAX 323 и TAX 324 получала антибиотикопрофилактику.

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (налог 323)

Для индукционного лечения пациентов с местнораспространенным неоперабельным плоскоклеточным раком головы и шеи (SCCHN) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2 в виде 1-часовой инфузии с последующим введением цисплатина 75 мг / м2 в течение более 1 часа на день 1, затем 5-фторурацил 750 мг / м2 в день в виде непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней. Этот график дозирования вводится каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны пройти лучевую терапию.

• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (налог 324)

Для индукционного лечения пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи (SCCHN) (технически неоперабельным, с низкой вероятностью хирургического успеха и с целью сохранения органов) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2. в виде 1-часовой инфузии в день 1, затем цисплатина 100 мг / м2, вводимого в виде инфузии продолжительностью от 30 минут до трех часов, затем 5-1000 мг / м2 фторурацила ежедневно, вводимого непрерывной инфузией в течение 1-4 дней. Этот график дозирования вводится каждые три недели в течение трех циклов. После химиотерапии пациенты должны пройти химиолучевую терапию.

Информацию об изменении дозировки 5-фторурацила и цисплатина см. В конкретном обзоре характеристик продукта.

Корректировка дозировки во время лечения:

Общий

Доцетаксел следует назначать, когда число нейтрофилов ≥ 1500 клеток / мм3.

У пациентов с фебрильной нейтропенией, нейтрофилами 3 в течение более одной недели, тяжелыми или кумулятивными кожными реакциями или тяжелой периферической невропатией во время терапии доцетакселом доза доцетаксела должна быть уменьшена со 100 мг / м2 до 75 мг / м2 · м2 и / или или от 75 до 60 мг / м2. Если при 60 мг / м 2 у пациента продолжают возникать эти реакции, лечение следует прекратить.

Адъювантная терапия рака груди

Первичная профилактика G-CSF должна рассматриваться пациентам, получающим адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (TAC) по поводу рака груди. У пациентов с фебрильной нейтропенией и / или нейтропенической инфекцией доза доцетаксела должна быть снижена до 60 мг / м2 во всех последующих курсах (см. Разделы 4.4 и 4.8).

У пациентов со стоматитом 3 или 4 степени доза должна быть уменьшена до 60 мг / м2.

В сочетании с цисплатином :

Для пациентов, первоначально получавших доцетаксел 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином, и у которых надир тромбоцитов в предыдущем курсе терапии составлял 3, или для пациентов с фебрильной нейтропенией, или для пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующем курсы следует снизить до 65 мг / м2. Информацию о корректировке дозы цисплатина см. В соответствующем обзоре характеристик продукта.

В сочетании с капецитабином:

• Информацию о корректировке дозы капецитабина см. В Сводке характеристик препарата для капецитабина.

• У пациентов, у которых впервые проявляется токсичность 2 степени, которая сохраняется во время следующего введения доцетаксела / капецитабина, лечение следует отложить до разрешения до степени 0–1, а затем возобновить прием 100% начальной дозы.

• У пациентов, у которых развивается второе проявление токсичности степени 2 или первое проявление токсичности степени 3 на любом этапе курса терапии, лечение следует отложить до разрешения до степени 0-1, а затем возобновить прием доцетаксела в дозе 55 мг / м2. .

• При возникновении любой последующей токсичности или токсичности 4 степени прекратите терапию доцетакселом.

Информацию об изменении дозы трастузумаба см. В Краткой характеристике продукта трастузумаба.

В сочетании с цисплатином и 5 - фторурацил:

Если эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенической инфекции происходит, несмотря на использование Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг / м². Если возникают дальнейшие эпизоды осложненной нейтропении, дозу доцетаксела следует уменьшить с 60 до 45 мг / м2.

В случае тромбоцитопении 4 степени доза доцетаксела должна быть уменьшена с 75 до 60 мг / м2. Пациентам не следует назначать дополнительные курсы доцетаксела до тех пор, пока нейтрофилы не вернутся к уровню> 1500 клеток / мм3, а тромбоциты не вернутся к уровню> 100000 клеток / мм3.

Прекратите лечение, если эти токсические эффекты не исчезнут (см. Раздел 4.4).

Рекомендуемые изменения дозы из-за токсичности у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-FU):

Токсичность Регулировка дозы Диарея 3 степени Первый эпизод: уменьшить дозу 5 - ФУ на 20%. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%. Диарея 4 степени Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-ФУ на 20%. Второй эпизод: прекратить лечение. Стоматит / мукозит 3 степени Первый эпизод: уменьшить дозу 5 - ФУ на 20%. Второй эпизод: остановите только 5-FU во всех последующих циклах. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%. Стоматит / мукозит 4 степени Первый эпизод: остановите только 5-FU во всех последующих циклах. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Информацию об изменении дозировки цисплатина и 5-фторурацила см. В конкретном обзоре характеристик продукта.

В опорном исследовании SCCHN у пациентов с осложненной нейтропенией (включая длительную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию) было предложено использование G-CSF для обеспечения профилактического охвата (например, 6-15 дней) во всех последующих циклах.

Особые группы населения:

Пациенты с печеночной недостаточностью

На основании фармакокинетических данных с доцетакселом в дозе 100 мг / м2, вводимым в качестве однократного лечения, у пациентов с повышением уровня трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза выше верхнего предела нормы и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше верхнего предела нормы рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2 (см. разделы 4.4 и 5.2). Для пациентов с уровнем билирубина в сыворотке выше верхнего предела нормы и / или АЛТ и АСТ> 3,5-кратного верхнего предела нормы, связанной с щелочной фосфатазой, превышающей верхний предел нормы более чем в 6 раз, снижение дозы не может быть рекомендовано, и доцетаксел не будет. необходимо вводить, за исключением случаев, когда это строго показано.

В базовое клиническое исследование в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с аденокарциномой желудка исключены пациенты с АЛТ и / или АСТ> 1,5-кратного верхнего предела нормы, связанного с уровнем фосфатазы. Щелочной> 2,5-кратный верхний предел нормы и при значении билирубина> 1-кратного верхнего предела нормы; Таким пациентам нельзя рекомендовать снижение дозы, и доцетаксел не следует применять без строгих показаний. Нет данных о пациентах с печеночной недостаточностью, получавших доцетаксел в комбинации по другим показаниям.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность TAXOTERE при раке носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет не установлены.

Нет данных об использовании TAXOTERE в педиатрической популяции при показаниях к раку груди, немелкоклеточному раку легких, раку простаты, раку желудка и раку головы и шеи, за исключением менее дифференцированного рака носоглотки II и III типов.

Пожилые пациенты

На основании популяционной фармакокинетики особых инструкций по применению у пожилых людей нет.

В комбинации с капецитабином для пациентов в возрасте 60 лет и старше рекомендуется снижение начальной дозы до 75% (см. Краткое описание характеристик препарата для капецитабина).

04.3 Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Пациенты с исходным количеством нейтрофилов 3.

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы 4.2 и 4.4).

Противопоказания для других препаратов также действуют при применении в сочетании с доцетакселом.

04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании

Если не противопоказано, премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон 16 мг в день (например, 8 мг два раза в день), в течение 3 дней, начиная за день до введения доцетаксела, в течение 3 дней, начиная за день до введения доцетаксела, для лечения рака груди и немелкоклеточного рака легких. может снизить частоту и тяжесть задержки жидкости, а также тяжесть реакций гиперчувствительности. При раке простаты премедикацией является пероральный прием дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела (см. параграф 4.2).

Гематология

Нейтропения - наиболее частая из побочных реакций, наблюдаемых при приеме доцетаксела. Надир нейтрофилов появился через 7 дней (среднее значение), но у пациентов, получавших интенсивное предварительное лечение, этот интервал может быть сокращен. Всем пациентам, получающим доцетаксел, следует часто проверять общий анализ крови. Пациентам не следует повторно лечить доцетакселом до тех пор, пока нейтрофилы не вернутся к уровню ≥ 1500 клеток / мм3 (см. Раздел 4.2).

В случае тяжелой нейтропении (3 в течение семи и более дней) во время лечения доцетакселом рекомендуется снижение дозы в последующих курсах терапии или использование соответствующих симптоматических мер (см. Раздел 4.2).

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция встречались с меньшей частотой, когда пациенты получали G-CSF в профилактических целях. Пациенты, принимающие TCF, должны получать G-CSF в качестве профилактики для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие TCF, должны находиться под очень тщательным наблюдением (см. Разделы 4.2 и 4.8).

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим TAC), фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция встречались с более низкой частотой, когда пациенты получали первичную профилактику G-CSF. Первичная профилактика G-CSF должна рассматриваться у пациентов. получение адъювантной КТ-терапии рака молочной железы для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Пациенты, получающие компьютерную томографию, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы 4.2 и 4.8).

Реакции гиперчувствительности

Следует внимательно наблюдать за пациентами на предмет возможного возникновения реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела, поэтому должны быть доступны средства для лечения гипотонии и бронхоспазма. Если возникают реакции гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локальные кожные реакции, нет необходимости прекращать терапию. Однако тяжелые реакции, такие как тяжелая гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь / эритема, требуют немедленного прекращения инфузии доцетаксела и соответствующего лечения. Пациенты, у которых наблюдаются тяжелые реакции гиперчувствительности, больше не должны принимать доцетаксел.

Кожные реакции

Наблюдалась локальная эритема кожи на конечностях (ладонь и подошва стопы) с отеком с последующим шелушением. Сообщалось о серьезных симптомах, таких как сыпь с последующим шелушением, что привело к временному или постоянному прекращению лечения доцетакселом (см. Раздел 4.2).

Задержка жидкости

Пациенты с тяжелой задержкой жидкости, такой как плевральный, перикардиальный и асцитный выпот, должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов, получавших доцетаксел в дозе 100 мг / м2, вводимых отдельно, у которых уровни трансаминаз в сыворотке (АЛТ и / или АСТ) превышают верхний предел нормы в 1,5 раза, одновременно с уровнем щелочной фосфатазы в сыворотке, превышающим верхний предел нормы в 2,5 раза, c "представляет собой более высокий риск развития серьезных побочных реакций, таких как токсическая смерть, включая желудочно-кишечный сепсис и кровотечение, которое может привести к летальному исходу, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. Поэтому для пациентов с высокими показателями функции печени рекомендуемая доза доцетаксела составляет Перед началом лечения и перед каждым циклом следует проводить пробы 75 мг / м2 и функции печени (см. Раздел 4.2).

У пациентов, у которых значения билирубина в сыворотке выше верхней границы нормы и / или значения АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза превышают верхнюю границу нормы, при щелочной фосфатазе, превышающей верхнюю границу нормы в 6 раз, доза снижается. не могут быть рекомендованы, а доцетаксел не следует использовать, если не указано иное.

В базовое клиническое исследование в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с аденокарциномой желудка исключены пациенты с АЛТ и / или АСТ> 1,5-кратного верхнего предела нормы, связанного со значением щелочной фосфатазы.> 2,5-кратного верхнего предела. нормы и при значении билирубина> 1-кратного верхнего предела нормы; Таким пациентам нельзя рекомендовать снижение дозы, и доцетаксел не следует применять без строгих показаний.Данных о пациентах с печеночной недостаточностью, получавших доцетаксел в комбинации по другим показаниям, нет.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет данных о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью, получающих терапию доцетакселом.

Нервная система

Возникновение тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы (см. Раздел 4.2).

Сердечная токсичность

Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, содержащей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин).

Было установлено, что это состояние от умеренного до тяжелого и было связано со смертью (см. Раздел 4.8).

Когда пациенты являются кандидатами на лечение доцетакселом в комбинации с контрастузумабом, они должны пройти базовое кардиологическое обследование. Во время лечения (например, каждые три месяца) следует дополнительно контролировать сердечную функцию для выявления пациентов, у которых могут развиться сердечные аномалии. См. Сводку характеристик препарата трастузумаб для получения более подробной информации.

Другой

Противозачаточные меры следует использовать во время лечения как для мужчин, так и для женщин, а также для мужчин в течение не менее шести месяцев после его прекращения (см. Раздел 4.6).

Дополнительные меры предосторожности при адъювантном лечении рака груди

Осложненная нейтропения

Для пациентов с осложненной нейтропенией (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекция) следует рассмотреть возможность терапии G-CSF и снижения дозы (см. Раздел 4.2).

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как боль и недомогание в животе, лихорадка, диарея с нейтропенией или без нее, могут быть ранними проявлениями тяжелой желудочно-кишечной токсичности, и их следует немедленно оценить и лечить.

Хроническая сердечная недостаточность

Пациентам следует наблюдать за симптомами, которые могут привести к застойной сердечной недостаточности, во время терапии и в последующий период. Было показано, что у пациентов, получавших терапию ТАС по поводу рака молочной железы с положительным лимфоузлом, риск застойной сердечной недостаточности (ЗСН) был выше в первый год после терапии (см. Разделы 4.8 и 5.1).

Лейкемия

У пациентов, получавших доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (ТАС), риск отсроченной миелодисплазии или миелолейкоза требует гематологического наблюдения.

Пациенты с 4 и более лимфатическими узлами

Поскольку преимущество, наблюдаемое у пациентов с 4 или более положительными лимфоузлами, не было статистически значимым в отношении выживаемости без признаков заболевания (DFS) и общей выживаемости (OS), положительное соотношение польза / риск КТ-терапии у пациентов с 4 или более положительными узлами не было полностью продемонстрировано в окончательном анализе (см. раздел 5.1).

Пожилые пациенты

Имеются ограниченные данные о пациентах старше 70 лет, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом.

В исследовании рака простаты с участием 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, 209 пациентов были в возрасте 65 лет и старше и 68 пациентов старше 75 лет. У пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, частота изменений ногтевых пластин, связанных с лекарственными препаратами у пациентов в возрасте 65 лет и старше были более чем на 10% выше, чем у более молодых пациентов.

Заболеваемость лекарственной лихорадкой, диареей, анорексией и периферическими отеками у пациентов в возрасте 75 лет и старше была более чем на 10% выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 в исследовании фазы III и 79 в исследовании фазы II), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 были 65 лет и старше и 4 были 75 лет и старше. Частота серьезных нежелательных явлений была выше у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами. Частота нежелательных явлений была выше у пожилых, чем у молодых пациентов. Частота следующих нежелательных явлений (всех степеней): летаргия, стоматит и нейтропеническая инфекция встречались с частотой> 10% у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Пожилые пациенты, принимающие TCF, должны находиться под очень тщательным наблюдением.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит 50 об.% Этанола (спирта), то есть до 0,395 г (0,5 мл) на флакон, что эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина на флакон. Вреден для страдающих алкоголизмом.

Присутствие этанола также необходимо учитывать в случае беременности или кормления грудью, при лечении детей и групп высокого риска, таких как пациенты с печеночной недостаточностью или эпилепсией.

Количество алкоголя в этом лекарстве может повлиять на действие других лекарств.

Количество алкоголя в этом лекарстве может ухудшить способность пациентов управлять автомобилем или пользоваться механизмами.

04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Образование in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может быть изменен путем одновременного введения соединений, которые индуцируют или ингибируют цитохром P450-3A или метаболизируются им (и, следовательно, могут конкурентно ингибировать фермент), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном лечении пациентов с такими лекарственными средствами из-за потенциального риска важных взаимодействий.

Доцетаксел сильно связывается с белками (> 95%). Хотя возможное взаимодействие in vivo между доцетакселом и сопутствующей терапией специально не исследовалось, взаимодействия in vitro между лекарственными средствами, тесно связанными с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия, не влияли на связывание. доцетаксела к белкам. Кроме того, дексаметазон не изменяет связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не помешала при их совместном применении. Ограниченные данные одного неконтролируемого исследования, по-видимому, указывают на взаимодействие между доцетакселом и карбоплатином.При использовании в комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина был примерно на 50% выше, чем ранее сообщаемые значения для использования отдельно.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком простаты. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4, а преднизон вызывает индукцию CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.

Сообщалось о клинических случаях, связанных с повышенной токсичностью доцетаксела при приеме в комбинации с ритонавиром. Механизм, лежащий в основе этого взаимодействия, заключается в ингибировании ритонавиром CYP3A4, основного изофермента, участвующего в метаболизме. Основываясь на экстраполяции фармакокинетического исследования с кетоконазолом у 7 пациентов, 50% снижение дозы доцетаксела, если пациентам требуется одновременное введение сильнодействующего CYP3A4. ингибитор, например азольные противогрибковые средства, ритонавир и некоторые макролиды (кларитромицин, телитромицин).

04.6 Беременность и кормление грудью

Беременность

Информация об использовании доцетаксела у беременных отсутствует. В исследованиях на крысах и кроликах доцетаксел является эмбриотоксичным и фетотоксичным, а также снижает фертильность у крыс. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел может нанести вред плоду при введении беременным женщинам.

По этой причине доцетаксел не следует назначать беременным женщинам без четких указаний.

Женщинам детородного возраста, получающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно уведомить своего врача, если это произойдет.

Время кормления:

Доцетаксел является липофильным веществом, но не известно, выделяется ли он с грудным молоком. Следовательно, учитывая возможность побочных реакций у младенца, во время лечения доцетакселом следует прекратить грудное вскармливание.

Плодородие

Во время лечения следует использовать эффективный метод контрацепции.

Согласно доклиническим исследованиям, доцетаксел обладает генотоксическим действием и может снижать мужскую фертильность (см. Раздел 5.3). Таким образом, мужчинам, получающим доцетаксел, рекомендуется не производить потомство в течение и до 6 месяцев после лечения, а также узнавать о хранении спермы до начала лечения.

04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Исследования влияния на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводились.

04.8 Побочные эффекты

Краткое описание профиля безопасности по всем показаниям

Побочные реакции, которые считались возможными или вероятно связанными с приемом доцетаксела, были получены в:

• 1312 и 121 пациент, получавшие доцетаксел в дозе 100 мг / м2 и 75 мг / м2 в качестве монотерапии, соответственно.

• 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином.

• 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином.

• 92 пациента, получавших доцетаксел в сочетании с трастузумабом.

• 255 пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с капецитабином.

• 332 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (представлены клинически значимые нежелательные эффекты, связанные с лечением).

• 1276 пациентов (744 и 532 в TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (представлены клинически значимые нежелательные эффекты, связанные с лечением).

• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 в исследовании фазы III и 79 в исследовании фазы II) получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (имели место клинически важные нежелательные эффекты, связанные с лечением).

• 174 пациента с раком головы и шеи, получавшие доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (имели место клинически важные побочные эффекты, связанные с лечением).

Эти реакции были описаны с помощью общих критериев токсичности NCI (степень 3 = G3; степень 3–4 = G3 / 4; степень 4 = G4) и терминами COSTART и MedDRA. Частоты определяются как: очень распространенные (≥ 1/10); обычный (≥ 1/100 лет

В каждом частотном классе нежелательные эффекты указываются в порядке убывания степени серьезности.

Наиболее частыми побочными реакциями при применении одного доцетаксела являются: нейтропения (обратимая и не кумулятивная; средний день до надира составлял 7 день, а средняя продолжительность тяжелой нейтропении составляла 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея. и астения. Тяжесть побочных эффектов доцетаксела может увеличиваться при применении доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами.

В случае комбинации с трастузумабом количество нежелательных явлений (всех степеней) составило ≥ 10%. Увеличилась частота серьезных нежелательных явлений (40%). против 31%) и нежелательные явления 4 степени (34% против 23%) в группе комбинированной терапии трастузумабом по сравнению с монотерапией доцетакселом.

Для комбинации с капецитабином сообщается о наиболее частых побочных эффектах, связанных с лечением (≥ 5%), которые наблюдались в клинических исследованиях фазы III у пациентов с раком молочной железы после неэффективности антрациклиновой терапии (см. Сводку характеристик продукта капецитабина).

При применении доцетаксела часто наблюдались следующие побочные реакции:

Нарушения иммунной системы

Реакции гиперчувствительности преимущественно возникали в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и, как правило, были от легкой до умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были приливы жара, сыпь с зудом или без него, стеснение в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые реакции характеризовались гипотонией и / или бронхоспазмом или генерализованной сыпью / эритемой (см. Раздел 4.4).

Расстройства нервной системы

Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы (см. Разделы 4.2 и 4.4).

Сенсорно-нейральные симптомы от легкой до умеренной степени характеризуются парестезией, дизестезией или болью, включая жжение. Нейромоторные нарушения характеризуются в основном слабостью.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Наблюдались обратимые кожные реакции, которые обычно считаются от легкой до умеренной по степени тяжести. Реакции характеризовались сыпью, включая локализованные высыпания в основном на ступнях и руках (включая тяжелый синдром кистей и стоп), но также и на руках, лице или груди, часто связанные с зудом. Высыпания обычно возникали в течение одной недели после инфузии доцетаксела. Сообщалось о менее частых серьезных симптомах, таких как высыпания с последующим шелушением, которые редко требовали временного или постоянного прекращения лечения (см. Разделы 4.2 и 4.4). Сообщалось о серьезных симптомах. Характерны изменения ногтей гипопигментацией или гиперпигментацией, иногда болью и онихолизисом.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Реакции в месте инфузии, как правило, были умеренными и характеризовались гиперпигментацией, воспалением, покраснением и сухостью кожи, флебитом или экстравазацией, повышенной проницаемостью вен.

Задержка жидкости, которая включает случаи периферических отеков и, реже, случаи плевральных, перикардиальных выпотов, асцита и увеличения веса. Периферический отек обычно начинается с нижних конечностей и может стать генерализованным при увеличении веса на 3 кг и более. Задержка жидкости накапливается по частоте и интенсивности (см. Раздел 4.4).

Сводная таблица побочных реакций при раке груди для TAXOTERE 100 мг / м2 в монотерапия:

Классификация системных органов согласно MedDRA Очень частые побочные эффекты Общие побочные эффекты Необычные побочные эффекты Инфекции и инвазии Инфекции (G3 / 4: 5,7%; включая сепсис и пневмонию, со смертельным исходом в 1,7%) Инфекция, связанная с нейтропенией G4 (G3 / 4: 4,6%) Заболевания крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 76,4%); Анемия (G3 / 4: 8,9%); Фебрильная нейтропения Тромбоцитопения (G4: 0,2%) Нарушения иммунной системы Гиперчувствительность (G3 / 4: 5,3%) Нарушения обмена веществ и питания Анорексия Расстройства нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1%); Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 4%) Дисгевзия (тяжелая 0,07%) Сердечные патологии Аритмия (G3 / 4: 0,7%) Сердечная недостаточность Сосудистые патологии Гипотония; Гипертония; Кровоизлияния Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. Одышка (тяжелая: 2,7%) Желудочно-кишечные расстройства Стоматит (G3 / 4: 5,3%); Диарея (G3 / 4: 4%); Тошнота (G3 / 4: 4%); Рвота (G3 / 4: 3%) Запор (тяжелый: 0,2%); Боль в животе (сильная: 1%); Желудочно-кишечное кровотечение (тяжелое: 0,3%) Эзофагит (тяжелая форма: 0,4%) Заболевания кожи и подкожной клетчатки Алопеция; Кожные реакции (G3 / 4: 5,9%); Изменения ногтей (серьезные: 2,6%) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Миалгия (тяжелая: 1,4%) Артралгия Общие расстройства и состояния в месте введения Задержка жидкости (тяжелая: 6,5%); Астения (тяжелая: 11,2%); Болит Реакции в месте инфузии; Внесердечная боль в груди (тяжелая 0,4%) Диагностические тесты G3 / 4 повышение билирубина в крови (

Описание отдельных побочных реакций при раке груди на ТАКСОТЕР 100 мг / м2 в монотерапия

Заболевания крови и лимфатической системы

Редко: эпизоды кровотечения, связанные с тромбоцитопенией 3/4 степени.

Расстройства нервной системы

Данные об обратимости доступны у 35,3% пациентов, у которых развилась нейротоксичность после лечения монотерапией доцетакселом в дозе 100 мг / м2. События были спонтанно обратимы в течение 3 месяцев.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень редко: один случай необратимой алопеции в конце исследования. 73% кожных реакций были обратимы в течение 21 дня.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Средняя кумулятивная доза при прекращении лечения составила более 1000 мг / м2, а среднее время обратимости задержки жидкости составило 16,4 недели (диапазон от 0 до 42 недель). Начало умеренной или тяжелой задержки (средняя кумулятивная доза: 818,9 мг / м2) у пациентов, получавших премедикацию, задерживается по сравнению с пациентами без премедикации (средняя кумулятивная доза: 489,7 мг / м2); однако у некоторых пациентов об этом сообщалось во время первых курсов терапии.

Таблица побочных реакций при раке молочной железы при монотерапии TAXOTERE 75 мг / м2:

Классификация системных органов согласно MedDRA Очень частые побочные эффекты Общие побочные эффекты Инфекции и инвазии Инфекции (G3 / 4: 5%) Заболевания крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 54,2%); Анемия (G3 / 4: 10,8%); Тромбоцитопения (G4: 1,7%) Фебрильная нейтропения Нарушения иммунной системы Гиперчувствительность (не тяжелая) Нарушения обмена веществ и питания Анорексия Расстройства нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4: 0,8%) Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 2,5%) Сердечные патологии Аритмия (не тяжелая) Сосудистые патологии Гипотония Желудочно-кишечные расстройства Тошнота (G3 / 4: 3,3%); Стоматит (G3 / 4: 1,7%); Рвота (G3 / 4: 0,8%); Диарея (G3 / 4: 1,7%) Запор Заболевания кожи и подкожной клетчатки Алопеция; Кожные реакции (G3 / 4: 0,8%) Изменения ногтей (тяжелые 0,8%) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Миалгия Общие расстройства и состояния в месте введения Астения (тяжелая: 12,4%); Задержка жидкости (тяжелая: 0,8%); Болит Диагностические тесты G3 / 4 повышение билирубина в крови (

Таблица побочных реакций при раке молочной железы для комбинации TAXOTERE 75 мг / м2 к доксорубицину:

Классификация системных органов согласно MedDRA Очень частые побочные эффекты Общие побочные эффекты Необычные побочные эффекты Инфекции и инвазии Инфекции (G3 / 4: 7,8%) Заболевания крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 91,7%); Анемия (G3 / 4: 9,4%); Фебрильная нейтропения; Тромбоцитопения (G4: 0,8%) Нарушения иммунной системы Гиперчувствительность (G3 / 4: 1,2%) Нарушения обмена веществ и питания Анорексия Расстройства нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4%) Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 0,4%) Сердечные патологии Сердечная недостаточность; Аритмия (не тяжелая) Сосудистые патологии Гипотония Желудочно-кишечные расстройства Тошнота (G3 / 4: 5%); Стоматит (G3 / 4: 7,8%); Диарея (G3 / 4: 6,2%); Рвота (G3 / 4: 5%); Запор Заболевания кожи и подкожной клетчатки Алопеция; Изменения ногтей (тяжелые 0,4%); Кожные реакции (несерьезно) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Миалгия Общие расстройства и состояния в месте введения Астения (тяжелая: 8,1%); Задержка жидкости (тяжелая: 1,2%); Болит Реакции на месте инфузии Диагностические тесты G3 / 4 повышение билирубина в крови ( Повышение AST G3 / 4 (

Таблица побочных реакций при раке молочной железы для комбинации TAXOTERE 75 мг / м2 к цисплатину:

Классификация системных органов согласно MedDRA Очень частые побочные эффекты Общие побочные эффекты Необычные побочные эффекты Инфекции и инвазии Инфекции (G3 / 4: 5,7%) Заболевания крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 51,5%); Анемия (G3 / 4: 6,9%); Тромбоцитопения (G4: 0,5%) Фебрильная нейтропения Нарушения иммунной системы Гиперчувствительность (G3 / 4: 2,5%) Нарушения обмена веществ и питания Анорексия Расстройства нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7%); Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 2%) Сердечные патологии Аритмия (G3 / 4: 0,7%) Сердечная недостаточность Сосудистые патологии Гипотония (G3 / 4: 0,7%) Желудочно-кишечные расстройства Тошнота (G3 / 4: 9,6%); Рвота (G3 / 4: 7,6%); Диарея (G3 / 4: 6,4%); Стоматит (G3 / 4: 2%) Запор Заболевания кожи и подкожной клетчатки Алопеция; Изменения ногтей (тяжелые 0,7%); Кожные реакции (G3 / 4: 0,2%) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Миалгия (тяжелая: 0,5%) Общие расстройства и состояния в месте введения Астения (тяжелая: 9,9%); Задержка жидкости (тяжелая: 0,7%); Лихорадка (G3 / 4: 1,2%) Реакции в месте инфузии; Болит Диагностические тесты Повышение уровня билирубина в крови G3 / 4 (2,1%); G3 / 4 ALT увеличился (1,3%) Повышение AST G3 / 4 (0,5%); Повышение уровня щелочной фосфатазы G3 / 4 в крови (0,3%)

Таблица побочных реакций при раке груди для комбинации TAXOTERE 100 мг / м2 к трастузумабу:

Классификация системных органов согласно MedDRA Очень частые побочные эффекты Общие побочные эффекты Заболевания крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 32%); Фебрильная нейтропения (включающая нейтропению, связанную с лихорадкой и приемом противобитических средств) или нейтропенический сепсис Нарушения обмена веществ и питания Анорексия Психиатрические расстройства Бессонница Расстройства нервной системы Парестезия; Головная боль; дисгевзия; гипестезия Заболевания глаз Повышенное слезотечение; Конъюнктивит Сердечные патологии Сердечная недостаточность Сосудистые патологии Лимфедема Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. Носовое кровотечение; Боль в глотке и гортани; Ринофарингит; Одышка; Кашель; Ринорея Желудочно-кишечные расстройства Тошнота; Диарея; Его рвало; Запор; Стоматит; Диспепсия; Боль в животе Заболевания кожи и подкожных тканей Алопеция; Эритема; Сыпь; Изменения ногтей Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Миалгия; Артралгия; Боль в конечностях; Костная боль; Боль в спине Общие расстройства и состояния, относящиеся к месту введения Астения; Периферические отеки; Пирексия; Усталость; Воспаление слизистых оболочек; Болит; Синдром парагриппа; Грудная боль; Озноб Вялость Диагностические тесты Увеличение веса

Описание отдельных побочных реакций при раке груди на ТАКСОТЕР 100 мг / м2 в комбинация с трастузумабом:

Заболевания крови и лимфатической системы

Очень часто: гематологическая токсичность была увеличена у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел, по сравнению с пациентами, получавшими только доцетаксел (нейтропения 3/4 степени 32% против 22% в соответствии с критериями NCI-CTC). Обратите внимание, что это, вероятно, заниженная оценка, поскольку известно, что один доцетаксел в дозе 100 мг / м 2 приводит к нейтропении у 97% пациентов, 4 степени - у 76%, на основании минимального количества нейтрофилов. Частота фебрильной нейтропении / нейтропенического сепсиса также увеличивалась у пациентов, получавших герцептин и доцетаксел (23% против 17% пациентов, получавших только доцетаксел).

Сердечные патологии

Симптоматическая сердечная недостаточность наблюдалась у 2,2% пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 0% пациентов, получавших только доцетаксел. В группе доцетаксела и трастузумаба 64% пациентов ранее получали антрациклины в качестве адъювантной терапии по сравнению с 55% пациентов, получавших только доцетаксел.

Таблица побочных реакций при раке молочной железы для комбинации TAXOTERE 75 мг / м2 к капецитабину:

Классификация системных органов согласно MedDRA Очень частые побочные эффекты Общие побочные эффекты Инфекции и инвазии Кандидоз полости рта (G3 / 4: Заболевания крови и лимфатической системы Нейтропения (G3 / 4: 63%); Анемия (G3 / 4: 10%) Тромбоцитопения (G3 / 4: 3%) Нарушения обмена веществ и питания Анорексия (G3 / 4: 1%); Снижение аппетита Обезвоживание (G3 / 4: 2%) Расстройства нервной системы Дисгевзия (G3 / 4: Головокружение Головная боль (G3 / 4: Заболевания глаз Повышенное слезотечение Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. Боль в глотке (G3 / 4: 2%) Одышка (G3 / 4: 1%); Кашель (G3 / 4: Желудочно-кишечные расстройства Стоматит (G3 / 4: 18%); Диарея (G3 / 4: 14%); Тошнота (G3 / 4: 6%); Рвота (G3 / 4: 4%); Запор (G3 / 4: 1%); Боль в животе (G3 / 4: 2%); Диспепсия Боль в верхней части живота; сухость во рту. Заболевания кожи и подкожной клетчатки Синдром кисти-стопы (G3 / 4: 24%); Алопеция (G3 / 4: 6%); Изменения ногтей (G3 / 4: 2%) Дерматит; Эритематозная сыпь (G3 / 4: ногти; онихолизис (G3 / 4: 1%) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Миалгия (G3 / 4: 2%); Арталгия (G3 / 4: 1%) Боль в конечностях тела (G3 / 4: Общие расстройства и состояния в месте введения Астения (G3 / 4: 3%); Пирексия (G3 / 4: 1%); Усталость / слабость (G3 / 4: 5%); Периферический отек (G3 / 4: 1%) Вялость Болит Диагностические тесты Снижение веса, повышение уровня билирубина G3 / 4 в крови (9%)

Таблица побочных реакций при раке молочной железы для комбинации TAXOTERE 75 мг / м2 к преднизону или преднизолону:

Классификация системных органов согласно MedDRA Очень частые побочные эффекты Общие побочные эффекты Инфекции и инвазии Инфекция (G3 / 4: 3,3%) Заболевания крови и лимфатической системы Нейтропения (G3 / 4: 32%); Анемия (G3 / 4: 4,9%) Тромбоцитопения (G3 / 4: 0,6%); Фебрильная нейтропения Нарушения иммунной системы Гиперчувствительность (G3 / 4: 0,6%) Нарушения обмена веществ и питания Анорексия (G3 / 4: 0,6%) Расстройства нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4: 1,2%); Дисгевзия (G3 / 4: 0%) Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 0%) Заболевания глаз Повышенное слезотечение (G3 / 4: 0,6%) Сердечные патологии Снижение сердечной функции левого желудочка (G3 / 4: 0,3%) Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. Носовые кровотечения (G3 / 4: 0%); Одышка (G3 / 4: 0,6%); Кашель (G3 / 4: 0%) Желудочно-кишечные расстройства Тошнота (G3 / 4: 2,4%); Диарея (G3 / 4: 1,2%); Стоматит / фарингит (G3 / 4: 0,9%); Рвота (G3 / 4: 1,2%) Заболевания кожи и подкожной клетчатки Алопеция; Изменения ногтей (несерьезно) Эксфолиативная сыпь (G3 / 4: 0,3%) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Артралгия (G3 / 4: 0,3%); Миалгия (G3 / 4: 0,3%) Общие расстройства и состояния в месте введения Усталость (G3 / 4: 3,9%); Задержка жидкости (тяжелая: 0,6%)

Табулированный список побочных реакций для адъювантной терапии ТАКСОТЕРЕМ 75 мг / м2 в комбинации a доксорубицин и циклофосфамид у пациентов с раком молочной железы с положительным лимфоузлом (налог 316) и отрицательный лимфатический узел (GEICAM 9805) - совокупные данные:

Классификация системных органов согласно MedDRA Очень частые побочные эффекты Общие побочные эффекты Необычные побочные эффекты Инфекции и инвазии Инфекция (G3 / 4: 2,4%); Нейтропеническая инфекция (G3 / 4: 2,6%) Заболевания крови и лимфатической системы Анемия (G3 / 4: 3%); Нейтропения (G3 / 4: 59,2%); Тромбоцитопения (G3 / 4: 1,6%); Фебрильная нейтропения (G3 / 4: NA) Нарушения иммунной системы Гиперчувствительность (G3 / 4: 0,6%) Нарушения обмена веществ и питания Анорексия (G3 / 4: 1,5%) Расстройства нервной системы Дисгевзия (G3 / 4: 0,6%); Периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4: Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 0%) Обморок (G3 / 4: 0%); Нейротоксичность (G3 / 4: 0%); Сонливость (G3 / 4: 0%) Заболевания глаз Конъюнктивит (G3 / 4: Повышенное слезотечение (G3 / 4: Сердечные патологии Аритмия (G3 / 4: 0,2%) Сосудистые патологии Промывка (G3 / 4: 0,5%) Гипотония (G3 / 4: 0%); Флебит (G3 / 4: 0%) Лимфедема (G3 / 4: 0%) Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. Кашель (G3 / 4: 0%) Желудочно-кишечные расстройства Тошнота (G3 / 4: 5,0%); Стоматит (G3 / 4: 6,0%); Рвота (G3 / 4: 4,2%); Диарея (G3 / 4: 3,4%); Запор (G3 / 4: 0,5%) Боль в животе (G3 / 4: 0,4%) Заболевания кожи и подкожной клетчатки Алопеция (G3 / 4: Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Миалгия (G3 / 4: 0,7%); Артралгия (G3 / 4: 0,2%) Заболевания репродуктивной системы и груди Аменорея (G3 / 4: NA) Общие расстройства и состояния в месте введения Астения (G3 / 4: 10,0%); Пирексия (G3 / 4: NA); Периферический отек (G3 / 4: 0,2%) Диагностические тесты Увеличение веса (G3 / 4: 0%); Потеря веса (G3 / 4: 0,2%)

Описание отдельных побочных реакций на адъювантную терапию ТАКСОТЕРОМ 75 мг / м2 в комбинация с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов с лимфатическим узлом (TAX 316) и без узла (GEICAM 9805) раком молочной железы

Расстройства нервной системы

В исследовании TAX 316 у пациентов с раком молочной железы с положительным лимфоузлом у 10 из 84 пациентов, перенесших периферическую сенсорную невропатию в конце химиотерапии, по-прежнему наблюдались симптомы периферической сенсорной нейропатии.

Сердечные патологии

В исследовании TAX316 26 пациентов (3,5%) в группе TAC и 17 пациентов (2,3%) в группе FAC испытали застойную сердечную недостаточность. У всех пациентов, кроме одного, в каждой группе лечения была диагностирована застойная сердечная недостаточность (ЗСН) более чем через 30 дней после периода лечения. Два пациента в группе TAC и 4 пациента в группе FAC умерли от сердечной недостаточности.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

В исследовании TAX316 облысение, сохраняющееся в течение периода наблюдения, было зарегистрировано у 687 пациентов в группе TAC и у 645 пациентов в группе FAC в конце химиотерапии.

В конце периода наблюдения у 29 пациентов в группе TAC (4,2%) и у 16 ​​пациентов в группе FAC (2,4%) по-прежнему была алопеция.

Заболевания репродуктивной системы и груди

В исследовании TAX316 у 121 из 202 пациентов, у которых возникла аменорея в конце химиотерапии, все еще сохранялись симптомы аменореи во время последующего наблюдения.

Общие расстройства и состояния в месте введения

В исследовании TAX316 периферический отек все еще присутствовал у 19 из 119 пациентов в группе TAC, у которых возник периферический отек в конце химиотерапии, и у 4 из 23 пациентов в группе FAC.

В исследовании GEICAM 9805 лимфатический отек все еще присутствовал у 4 из 5 пациентов, у которых возникла лимфедема в конце химиотерапии.

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром.

После 10 лет наблюдения в исследовании TAX316 острый лейкоз был зарегистрирован у 4 из 744 пациентов в группе TAC и у 1 из 736 пациентов в группе FAC. Миелодиспластический синдром был зарегистрирован у 2 из 744 пациентов в группе TAC и у 1 из 736 пациентов в группе FAC.

При среднем сроке наблюдения 77 месяцев острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2%) пациентов, получавших доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид в GEICAM 9805. Ни о каких случаях не сообщалось у пациентов, получавших фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид. Случаев миелодиспластического синдрома не было диагностировано ни в одной из групп лечения.

Нейтропенические осложнения

В таблице ниже показано, что частота нейтропении 4 степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции была снижена у пациентов, получавших первичную профилактику G-CSF после того, как она стала обязательной в группе TAC - исследовании GEICAM.

Нейтропенические осложнения у пациентов, получавших КТ с первичной профилактикой или без нее с G-CSF (GEICAM 9805)

Без первичной профилактики G-CSF (n = 111) n (%) С первичной профилактикой G-CSF (n = 421) n (%) Нейтропения (4 степень) 104 135 Фебрильная нейтропения 28 23 Нейтропеническая инфекция 14 21 Нейтропеническая инфекция (3-4 степень) 2 5

Табулированный список побочных реакций при аденокарциноме желудка для TAXOTERE 75 мг / м2 в связь с цисплатином и 5-фторурацилом:

Классификация системных органов согласно MedDRA Очень частые побочные эффекты Общие побочные эффекты Инфекции и инвазии Нейтропенические инфекции; Инфекции (G3 / 4: 11,7%) Заболевания крови и лимфатической системы Анемия (G3 / 4: 20,9%); Нейтропения (G3 / 4: 83,2%); Тромбоцитопения (G3 / 4: 8,8%); Фебрильная нейтропения Нарушения иммунной системы Гиперчувствительность (G3 / 4: 1,7%) Нарушения обмена веществ и питания Анорексия (G3 / 4: 11,7%) Расстройства нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4: 8,7%) Головокружение (G3 / 4: 2,3%); Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 1,3%) Заболевания глаз Повышенное слезотечение (G3 / 4: 0%) Нарушения уха и лабиринта Нарушение слуха (G3 / 4: 0%) Сердечные патологии Аритмия (G3 / 4: 1,0%) Желудочно-кишечные расстройства Диарея (G3 / 4: 19,7%); Тошнота (G3 / 4: 16%); Стоматит (G3 / 4: 23,7%); Рвота (G3 / 4: 14,3%) Запор (G3 / 4: 1,0%); Боль в желудочно-кишечном тракте (G3 / 4: 1,0%); Эзофагит / дисфагия / одинофагия (G3 / 4: 0,7%) Заболевания кожи и подкожной клетчатки Алопеция (G3 / 4: 4,0%) Зудящая сыпь (G3 / 4: 0,7%); Изменения ногтей (G3 / 4: 0,7%); Отшелушивание кожи (G3 / 4: 0%) Общие расстройства и состояния в месте введения Вялость (G3 / 4: 19,0%); Лихорадка (G3 / 4: 2,3%); Задержка жидкости (тяжелая / опасная для жизни: 1%)

Описание отдельных побочных реакций при аденокарциноме желудка при применении TAXOTERE 75 мг / м2 в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом

Заболевания крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция наблюдались у 17,2% и 13,5% пациентов, соответственно, независимо от применения Г-КСФ. Г-КСФ использовался для вторичной профилактики у 19,3% пациентов (10,7% курсов). Фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция наблюдались соответственно у 12,1% и 3,4% пациентов, получавших G-CSF в качестве профилактики, у 15,6% и 12,9% пациентов без профилактики G-CSF (см. Раздел 4.2).

Таблица побочных реакций при раке головы и шеи для TAXOTERE 75 мг / м2 в связь с цисплатином и 5-фторурацилом

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (налог 323)

Классификация системных органов согласно MedDRA Очень частые побочные эффекты Общие побочные эффекты Необычные побочные эффекты Инфекции и инвазии Инфекции (G3 / 4: 6,3%); нейтропеническая инфекция Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Боль из-за рака (G3 / 4: 0,6%) Заболевания крови и лимфатической системы Нейтропения (G3 / 4: 76,3%); Анемия (G3 / 4: 9,2%); Тромбоцитопения (G3 / 4: 5,2%) Фебрильная нейтропения Нарушения иммунной системы Гиперчувствительность (не тяжелая) Нарушения обмена веществ и питания Анорексия (G3 / 4: 0,6%) Расстройства нервной системы Дисгевзия / паросмия. Периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4: 0,6%); Головокружение Заболевания глаз Повышенное слезотечение Коньютивит Нарушения уха и лабиринта Нарушение слуха Сердечные патологии Ишемия миокарда (G3 / 4: 1,7%) Аритмия (G3 / 4: 0,6%) Сосудистые патологии Венозные изменения (G3 / 4: 0,6%) Желудочно-кишечные расстройства. Тошнота (G3 / 4: 0,6%); Стоматит (G3 / 4: 4,0%); Диарея (G3 / 4: 2,9%); Рвота (G3 / 4: 0,6%) Запор, эзофагит / дисфагия / одинофагия (G3 / 4: 0,6%); Боль в животе; Диспепсия; Желудочно-кишечное кровотечение (G3 / 4: 0,6%) Заболевания кожи и подкожной клетчатки. Алопеция (G3 / 4: 10,9%) Зудящая сыпь Сухая кожа; Отшелушивание кожи (G3 / 4: 0,6%) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Миалгия (G3 / 4: 0,6%) Общие расстройства и состояния в месте введения Вялость (G3 / 4: 3,4%); Пирексия (G3 / 4: 0,6%); Задержка жидкости; Отек Диагностические тесты Увеличение веса

• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX 324).

Классификация системных органов согласно MedDRA Очень частые побочные эффекты Общие побочные эффекты Необычные побочные эффекты Инфекции и инвазии Инфекции (G3 / 4: 3,6%) нейтропеническая инфекция Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Боль из-за рака (G3 / 4: 1,2%) Заболевания крови и лимфатической системы Нейтропения (G3 / 4: 83,5%); Анемия (G3 / 4: 12,4%); Тромбоцитопения (G3 / 4: 4,0%); Фебрильная нейтропения Нарушения иммунной системы Гиперчувствительность Нарушения обмена веществ и питания Анорексия (G3 / 4: 12,0%) Расстройства нервной системы Дисгевзия / паросмия (G3 / 4: 0,4%); Периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4: 1,2%) Головокружение (G3 / 4: 2,0%); Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 0,4%) Заболевания глаз Повышенное слезотечение Присоединяйтесь вместе Нарушения уха и лабиринта Нарушение слуха (G3 / 4: 1,2%) Сердечные патологии Аритмия (G3 / 4: 2,0%) Ишемия миокарда Сосудистые патологии Изменения вен Желудочно-кишечные расстройства Тошнота (G3 / 4: 13,9%); Стоматит (G3 / 4: 20,7%); Рвота (G3 / 4: 8,4%); Диарея (G3 / 4: 6,8%); Эзофагит / дисфагия / фаг odin (G3 / 4: 12,0%); Запор (G3 / 4: 0,4%) Диспепсия (G3 / 4: 0,8%); Боль в желудочно-кишечном тракте (G3 / 4: 1,2%); Желудочно-кишечное кровотечение (G3 / 4: 0,4%) Заболевания кожи и подкожной клетчатки Алопеция (G3 / 4: 4,0%); Эритематозная сыпь Сухая кожа; Отшелушивание кожи Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Миалгия (G3 / 4: 0,4%) Общие расстройства и состояния в месте введения Вялость (G3 / 4: 4,0%); Пирексия (G3 / 4: 3,6%); Удержание жидкости (G3 / 4: 1,2%); Отек (G3 / 4: 1,2%) Диагностические тесты Потеря веса Увеличение веса

Постмаркетинговый опыт:

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Сообщалось о случаях острого миелоидного лейкоза и миелодиспластического синдрома, когда доцетаксел применялся в сочетании с другими химиотерапевтическими и / или радиотерапевтическими агентами.

Заболевания крови и лимфатической системы

Сообщалось о подавлении костного мозга и других гематологических побочных реакциях. Сообщалось о распространенном внутрисосудистом свертывании крови в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Нарушения иммунной системы

Сообщалось о нескольких случаях анафилактического шока, иногда со смертельным исходом.

Расстройства нервной системы

После приема доцетаксела наблюдались редкие случаи судорог или временной потери сознания. Эти реакции иногда появляются во время инфузии.

Заболевания глаз

В очень редких случаях во время инфузии лекарственного средства обычно возникали преходящие визуальные изменения (вспышки, вспышки света, скотома) и реакции гиперчувствительности, которые были обратимы после прекращения инфузии. Редко сообщалось о случаях слезотечения с конъюнктивитом или без него, например о случаях закупорки слезных протоков в результате чрезмерного разрыва.

Нарушения уха и лабиринта

Сообщалось о редких случаях ототоксичности, нарушения слуха и / или потери слуха.

Сердечные патологии

Сообщалось о редких случаях инфаркта миокарда.

Сосудистые патологии

Редко сообщалось о венозных тромбоэмболиях.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.

Острый респираторный дистресс-синдром и случаи интерстициальной пневмонии и легочного фиброза, иногда со смертельным исходом, сообщались редко. Сообщалось о редких случаях лучевой пневмонии у пациентов, также проходящих лучевую терапию.

Желудочно-кишечные расстройства

Сообщалось о редких случаях обезвоживания, вызванных желудочно-кишечными расстройствами, перфорацией желудочно-кишечного тракта, ишемическим колитом, колитом и нейтропеническим энтероколитом. Сообщалось о редких случаях непроходимости кишечника и подвздошной кишки.

Гепатобилиарные расстройства

Сообщалось об очень редких случаях гепатита, иногда со смертельным исходом, в основном у пациентов с уже существующим заболеванием печени.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Случаи Красная волчанка кожа и буллезные высыпания, такие как многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитию этих эффектов могли способствовать другие сопутствующие факторы. Во время лечения доцетакселом сообщалось о склеродермических проявлениях, которым обычно предшествует периферический лимфатический отек. Сообщалось о случаях стойкой алопеции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Сообщалось о случаях почечной недостаточности и почечной недостаточности. Примерно в 20% этих случаев не было факторов риска острой почечной недостаточности, таких как нефротоксические лекарственные препараты и желудочно-кишечные расстройства.

Общие расстройства и состояния в месте инъекции

О явлениях радиационного отзыва сообщалось редко.

Задержка жидкости не была связана с острыми эпизодами олигурии или гипотензии. Об обезвоживании и отеке легких сообщалось редко.

04.9 Передозировка

Сообщалось о некоторых случаях передозировки. Противоядия от передозировки доцетаксела не существует. В случае передозировки пациента следует держать в специализированном отделении и тщательно контролировать жизненно важные функции.В случае передозировки можно ожидать обострения нежелательных явлений. Основные осложнения, которых следует ожидать при передозировке, - это подавление костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит. Пациенты должны получить терапевтический G-CSF как можно скорее после доказательства передозировки. При необходимости следует принимать другие соответствующие симптоматические меры.

05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

05.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: таксаны.

Код УВД: L01CD02.

Механизм действия

Доцетаксел представляет собой противоопухолевый препарат, который действует, способствуя агрегации тубулина в стабильные микротрубочки и ингибируя их распад, что приводит к значительному уменьшению свободного тубулина.Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Доцетаксел in vitro он разрушает клеточную систему микротрубочек, которая необходима для жизненно важных функций клетки, таких как митоз и интерфаза.

Фармакодинамические эффекты

Доцетаксел in vitro он цитотоксичен по отношению к различным линиям опухолей мыши и человека и опухолям человека, недавно удаленным в ходе проведенных клоногенных тестов. Доцетаксел достигает высоких и длительных внутриклеточных концентраций. Кроме того, доцетаксел активен в некоторых клеточных линиях (но не во всех), которые экспрессируют избыток p-гликопротеина, кодируемого геном множественной лекарственной устойчивости. В естественных условияхДоцетаксел экспериментально проявляет широкий спектр действия против запущенных опухолей мышей и привитых опухолей человека, независимо от режима дозирования.

Клиническая эффективность и безопасность

Рак молочной железы

ТАКСОТЕР в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом: адъювантное лечение.

Пациенты с раком молочной железы с оперированным узлом (TAX 316)

Данные открытого рандомизированного многоцентрового исследования подтверждают использование доцетаксела в качестве адъювантной терапии у пациентов с операбельным раком молочной железы с положительным лимфоузлом и ≥ 80% KPS в возрасте от 18 до 70 лет. После стратификации по количеству положительных лимфатических узлов (1 -3, более 4), 1491 пациент был рандомизирован для приема доцетаксела 75 мг / м2 через 1 час после доксорубицина 50 мг / м2 и циклофосфамида 500 мг / м2 (группа ТАС) или доксорубицина 50 мг / м2 с последующим введением фторурацила 500 мг / м2. м2 и циклофосфамид 500 мг / м2 (группа FAC). Обе схемы вводили один раз в 3 недели в течение 6 циклов. Доцетаксел вводили в виде 1-часовой инфузии, все остальные лекарственные препараты вводили внутривенно болюсно на 1-й день. назначают в качестве вторичной профилактики пациентам с осложненной нейтропенией (фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или инфекция).

Пациенты в группе TAC получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином 500 мг перорально или эквивалентными антибиотиками два раза в день в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла. В обеих группах после последнего курса химиотерапии пациенты, положительные по рецепторам эстрогена и / или прогестагена, получали тамоксифен 20 мг / день в течение 5 лет. Адъювантная лучевая терапия была назначена в соответствии с руководящими принципами, действующими в каждом участвующем центре, и проводилась до 69 человек. % пациентов, получавших TAC, и 72% пациентов, получавших FAC.

Было проведено два промежуточных анализа и один заключительный анализ. Первый промежуточный анализ был запланирован через 3 года после включения половины пациентов. Второй промежуточный анализ был проведен после регистрации в общей сложности 400 событий DFS при среднем сроке наблюдения 55 месяцев. Окончательный анализ был проведен, когда все пациенты достиг 10-летнего контрольного визита (за исключением случая DFS или потери для последующего наблюдения в первую очередь). Выживаемость без заболевания (DFS) была первичной конечной точкой эффективности, тогда как общая выживаемость (OS) была вторичной конечной точкой эффективности.

Окончательный анализ проводился с эффективным средним периодом наблюдения 96 месяцев. Значительно увеличенная выживаемость без признаков заболевания была продемонстрирована в группе TAC по сравнению с группой FAC. 10-летняя частота рецидивов была снижена у пациентов, получавших TAC, по сравнению с для тех, кто получил FAC (39% против 45% соответственно) или снижение абсолютного риска на 6% (p = 0,0043). Общая выживаемость через 10 лет также была значительно увеличена с TAC по сравнению с FAC (76% против 69% соответственно) или снижением абсолютного риска смерти на 7% (p = 0,002). большее количество лимфатических узлов не было статистически значимым для DFS и OS, положительное соотношение польза / риск для лечения TAC у пациентов с 4 или более лимфатическими узлами не было полностью продемонстрировано в окончательном анализе.

В целом результаты исследования продемонстрировали положительное соотношение польза / риск для TAC по сравнению с FAC.

Были проанализированы подгруппы пациентов, получавших ТАС в соответствии с основными прогностическими факторами, определенными априори:

Выживание без болезней Общая выживаемость Подгруппы пациентов Количество пациентов Коэффициент опасности * 95% ДИ p = Коэффициент опасности * 95% ДИ p = Количество положительных лимфатических узлов Глобальный 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020 1-3 467 0,72 0,58-0.91 0,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008 Более 4 278 0,87 0,70-1.09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746

* отношение рисков меньше 1 указывает на то, что TAC ассоциируется с выживаемостью без признаков заболевания, а общая выживаемость превосходит FAC

Пациенты с операбельным раком молочной железы без лимфатических узлов, кандидаты на химиотерапию (GEICAM 9805)

Данные многоцентрового открытого рандомизированного исследования подтверждают использование TAXOTERE для адъювантной терапии у пациентов с операбельным раком молочной железы без лимфатических узлов, которые являются кандидатами на химиотерапию.1060 пациентов были рандомизированы для приема TAXOTERE в дозе 75 мг / м2 через 1 час после доксорубицина. мг / м2 и циклофосфамид 500 мг / м2 (539 пациентов в группе TAC) или доксорубицин 50 мг / м2, затем фторурацил 500 мг / м2 и циклофосфамид 500 мг / м2 (521 пациент в группе FAC) в качестве адъювантной терапии рака отрицательный результат операции лимфатического узла груди с высоким риском рецидива в соответствии с критериями Санкт-Галлена 1998 г. (размер опухоли> 2 см и / или ER и PR отрицательный и / или высокий гистологический / ядерный класс (от 2 до 3) и / или возраст

Средняя продолжительность наблюдения составила 77 месяцев. Статистически значимое увеличение выживаемости без признаков заболевания было продемонстрировано для группы TAC по сравнению с группой FAC. Пациенты, получавшие TAC, имели снижение риска рецидива на 32% по сравнению с пациентами, получавшими FAC (отношение рисков = 0, 68, 95 % ДИ (0,49-0,93), p = 0,01). Общая выживаемость (OS) также была больше в группе TAC с 24% снижением риска смерти для пролеченных пациентов. С TAC по сравнению с FAC (отношение рисков = 0,76, 95% ДИ (0,46–1,26, р = 0,29). Однако распределение общей выживаемости существенно не различалось между двумя группами.

Подгруппы пациентов, получавших ТАС, были проанализированы и разделены в соответствии с проспективно определенными основными прогностическими факторами (см. Таблицу ниже):

Анализ подгрупп - Исследование адъювантной терапии у пациентов с раком груди отрицательный лимфатический узел (Анализ намерения лечить)

Подгруппа пациентов Количество пациентов в группе ТАС Выживание без болезней Коэффициент опасности * 95% ДИ Глобальный 539 0,68 0,49-0,93 Возрастная категория 1 260 0,67 0,43-1,05 > 50 лет 279 0,67 0,43-1,05 Возрастная категория 2 42 0,31 0,11-0,89 ≥35 лет 497 0,73 0,52-1,01 Состояние рецепторов гормонов Отрицательный 195 0,7 0,45-1,1 Положительный 344 0,62 0,4-0,97 Размер опухоли ≤2 см 285 0,69 0,43-1,1 > 2 см 254 0,68 0,45-1,04 Гистологический класс 1-я степень (включая неоцененную) 64 0,79 0,24-2,6 2 класс 216 0,77 0,46-1,3 3-й степени 259 0,59 0,39-0,9 Менопаузальное состояние Пременопауза 285 0,64 0,40-1 Постменопауза 254 0,72 0,47-1,12

* отношение рисков (TAC / FAC) менее 1 указывает на то, что TAC ассоциируется с более длительной выживаемостью без признаков заболевания, чем FAC.

Исследовательский анализ подгруппы безрецидивной выживаемости у ответивших на лечение пациентов 2009 г. Санкт-Галленские критерии химиотерапии (популяция ITT) были выполнены и представлены в таблице ниже

компьютерная томография FAC Соотношение опасностей (TAC / FAC) Подгруппы (n = 539) (n = 521) (95% ДИ) P-значение Соответствует показаниям для химиотерапии a Нет 18/214 26/227 0,796 (0,434 - 1,459) 0,4593 (8,4%) (11,5%) да 48/325 69/294 0,606 (0,42 - 0,877) 0,0072 (14,8%) (23,5%)

ТАС = доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид

FAC = 5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид

ДИ = доверительный интервал; ER = рецептор эстрогена

PR = рецептор прогестерона

ER / PR-отрицательный или степень 3 или размер опухоли> 5 см

Отношение рисков оценивалось с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с использованием терапевтической группы в качестве фактора.

ТАКСОТЕР как единственное лечение

Два рандомизированных сравнительных исследования фазы III с доцетакселом в рекомендуемых дозах и режимом 100 мг / м2 каждые 3 недели были проведены у пациентов с метастатическим раком молочной железы, из которых 326 после неэффективности лечения алкилированием и 392 после неудачи лечения антрациклинами.

У пациентов, у которых лечение алкилирующими агентами оказалось неэффективным, доцетаксел сравнивали с доксорубицином (75 мг / м2 каждые 3 недели). Доцетаксел увеличивал частоту ответа (52% против 37%, p = 0,01) и уменьшал время ответа (12 недель против 23 недель, p = 0,007) без изменения времени выживания (15 месяцев для доцетаксела против 14 месяцев для доксорубицина, p = 0,38) или время до прогрессирования (27 недель для доцетаксела против 23 недель для доксорубицина, p = 0,54). Трем пациентам, получавшим доцетаксел (2%), пришлось прекратить лечение из-за задержки жидкости, в то время как 15 пациентов, получавших доксорубицин (9%), были вынуждены прекратить лечение из-за сердечной токсичности (три случая смерти от застойной сердечной недостаточности).

У пациентов, у которых лечение антрациклином было неэффективным, доцетаксел сравнивали с комбинацией митомицина С и винбластина (12 мг / м2 каждые 6 недель и 6 мг / м2 каждые 3 недели). Доцетаксел увеличивал частоту ответа (33% против 12%, p = 0,0001), увеличивал время до прогрессирования заболевания (19 недель против 11 недель, p = 0,0004) и увеличивал время выживания (11 месяцев против 9 месяцев, p = 0,01).

Профиль переносимости доцетаксела во время этих двух исследований фазы III соответствовал профилю переносимости, обнаруженному в исследованиях фазы II (см. Раздел 4.8).

Рандомизированное открытое многоцентровое исследование фазы III, сравнивающее монотерапию доцетакселом и паклитакселом при лечении распространенного рака молочной железы у пациентов, у которых предыдущая терапия уже включала антрациклин. В общей сложности 449 пациентов были рандомизированы для получения монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / сут. м2 в виде 1-часовой инфузии или паклитаксела 175 мг / м2 в виде 3-часовой инфузии, причем два курса лечения назначаются каждые 3 недели.

Доцетаксел увеличивал среднее время до прогрессирования (24,6 недели против 15,6 недель; p

Больше нежелательных явлений 3/4 степени наблюдалось при применении одного доцетаксела (55,4%), чем при применении паклитаксела (23,0%).

ТАКСОТЕР в сочетании с доксорубицином

Рандомизированное исследование фазы III было проведено у 429 пациентов с метастатическим раком, не получавшим предварительного лечения, по сравнению доксорубицина (50 мг / м2) в комбинации с доцетакселом (75 мг / м2) (группа AT) с доксорубицином (60 мг / м2) в комбинации. с циклофосфамидом (600 мг / м2) (группа АС). Обе схемы вводили в день 1 каждые три недели.

• Время до прогрессирования (ВДП) было значительно увеличено в группе АТ по сравнению с группой АС, p = 0,0138. Медиана ВДП составила 37,3 недели (95% ДИ: 33,4–42,1) в группе АТ и 31,9 недели (95% ДИ: 27,4–36,0) в группе АС.

• Наблюдаемая частота ответа была значительно выше в группе AT, чем в группе AC, p = 0,009. Этот показатель составлял 59,3% (95% ДИ: 52,8–65,9) в группе AT по сравнению с 46,5% (95% ДИ: 39,8–53,2) в группе AC.

В этом исследовании в группе АТ частота тяжелой нейтропении (90% против 68,6%), фебрильной нейтропении (33,3% против 10%), инфекций (8% против 2,4%), диареи (7,5% против 7,5%) была выше, чем в группе АС. 1,4%), астении (8,5% против 2,4%) и боли (2,8% против 0%). С другой стороны, группа AC показала более высокую частоту тяжелой анемии, чем группа AT (15,8% против 8,5%) и более высокую частоту сердечной токсичности: застойная сердечная недостаточность (3,8% против 2,8%), абсолютное снижение ФВЛЖ ≥ 20% (13,1% против 6,1%), абсолютное снижение ФВЛЖ ≥ 30% (6,2% против 1,1%). Токсическая смерть наступила у 1 пациента в группе АТ (застойная сердечная недостаточность) и у 4 пациентов в группе АС. (1 из-за септического шока и 3 из-за застойной сердечной недостаточности).

В обеих группах качество жизни, измеренное с помощью опросника EORTC, было сопоставимым и стабильным во время лечения и последующего наблюдения.

ТАКСОТЕР в комбинации с трастузумабом

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом оценивался при лечении пациентов с метастатическим раком молочной железы со сверхэкспрессией HER2, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания. 186 пациентов были рандомизированы для получения доцетаксела (100 мг / м2) с трастузумабом или без него; 60% пациентов ранее получали адъювантную химиотерапию антрациклинами. Доцетаксел с трастузумабом был эффективен у пациентов, которые получали или не получали ранее адъювантную терапию антрациклинами. Наиболее часто используемым тестом для определения HER2-положительности в этом ключевом исследовании была иммуногистохимия (ИГХ). Флуоресцентный анализ in situ (FISH) использовался для меньшего числа пациентов. В этом исследовании 87% пациентов имели заболевание IHC 3+, и 95% включенных пациентов имели заболевание IHC 3+ и / или FISH-положительные результаты. Результаты эффективности суммированы в таблице ниже:

Параметры Доцетаксел плюс трастузумаб1 n = 92 Доцетаксел 1 n = 94 Скорость отклика 61% 34% (95% ДИ) (50-71) (25-45) Средняя продолжительность ответа (в месяцах) 11,4 (9,2-15,0) 5,1 (95% ДИ) (4,4-6,2) Среднее время до прогрессирования ВДП (в месяцах) 10,6 (7,6-12,9) 5,7 (95% ДИ) (5,0-6,5) Средняя выживаемость (месяцы) 30,52 22,12 (95% ДИ) (26,8-н. Э.) (17,6-28,9)

ВДП = время до прогрессирования; «ne» означает, что это невозможно оценить или еще не достигнуто.

1 Популяция, планирующая лечение

2 Расчетная медиана выживаемости

ТАКСОТЕР в сочетании с капецитабином

Данные многоцентрового рандомизированного контролируемого клинического исследования III фазы подтверждают использование доцетаксела в комбинации с капецитабином для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективности цитотоксической химиотерапии, включающей антрациклин. В этом исследовании 255 пациентов были рандомизированы для лечения доцетакселом (75 мг / м2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели) и капецитабином (1250 мг / м2 дважды в день в течение 2 недель с последующим недельным периодом отдыха). 256 пациентов были рандомизированы для лечения только доцетакселом (100 мг / м2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели). Выживаемость была выше в группе комбинации доцетаксел + капецитабин (p = 0,0126). Средняя выживаемость составила 442 дня (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 352 днями (только доцетаксел). Общая частота объективных ответов во всей рандомизированной популяции (оценка исследователя) составила 41,6% (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 29,7% (только доцетаксел); p = 0,0058. Время до прогрессирования заболевания было выше в группе комбинации доцетаксел + капецитабин (p

Немелкоклеточный рак легкого

Пациенты, ранее получавшие химиотерапию с лучевой терапией или без нее.

В клиническом исследовании фазы III у предварительно получавших лечение пациентов время до прогрессирования (12,3 недели против 7 недель) и выживаемость были значительно увеличены при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 по сравнению с лучшим поддерживающим лечением (MTS).

Годовая выживаемость была значительно выше с доцетакселом (40%), чем с MTS (16%).

Пациенты, получавшие доцетаксел в дозе 75 мг / м2, использовали меньше морфина (p неморфиновые анальгетики (p

У пациентов, подлежащих оценке, общий ответ составил 6,8%, а средняя продолжительность ответа - 26,1 недели.

ТАКСОТЕР в комбинации с производными платины у пациентов, никогда не получавших химиотерапию

В исследовании III фазы 1218 пациентов с неоперабельным немелкоклеточным раком легкого IIIB или IV стадии, со статусом работоспособности по Карновски 70% и выше, которые не получали предшествующую химиотерапию для этого состояния, были рандомизированы для получения доцетаксела (T) в дозе 75 мг. / м2 в виде часовой инфузии с последующим немедленным введением цисплатина (Cis) 75 мг / м2 в течение 30-60 минут каждые три недели (TCis), доцетаксела 75 мг / м2 в виде часовой инфузии в комбинации с карбоплатином (AUC 6 мг / мл.мин) в течение 30-60 минут каждые три недели, или винорелбин (V) 25 мг / м2, вводимый в течение 6-10 минут в дни 1, 8, 15, 22, с последующим введением цисплатина 100 мг / м2 в первый день цикл повторяется каждые 4 недели (VCis).

Данные о выживаемости, среднем времени до прогрессирования и частоте ответа для двух групп исследования представлены в таблице ниже.

TCis n = 408 VCis n = 404 Статистический анализ Общая выживаемость (основная цель): Средняя выживаемость (мес.) 11,3 10,1 Коэффициент опасности: 1,122 [97,2% ДИ: 0,937; 1,342] * 1-летняя выживаемость (%) 46 41 Разница между видами лечения 5,4% [95% ДИ: -1,1, 12,0] 2-летняя выживаемость (%) 21 14 Разница между видами лечения: 6,2% [95% ДИ: 0,2; 12.3] Среднее время до прогрессирования (недели) 22,0 23,0 Коэффициент опасности: 1,032 [95% ДИ: 0,876; 1,2161] Общий процент ответов (%) 31,6 24,5 Разница между видами лечения: 7,1% [95% ДИ: 0,7; 13,5]

*: С поправкой на множественные сравнения и поправкой на факторы стратификации (стадия заболевания и область лечения) на основе оцениваемой популяции пациентов.

Вторичные конечные точки включали изменение боли, глобальную оценку качества жизни по EuroQoL-5D, шкалу симптомов рака легких (LCSS) и изменение статуса по Карновски. Результаты выполнения этих задач подтвердили результаты выполнения основных задач.

Для комбинации доцетаксел / карбоплатин не удалось продемонстрировать ни эквивалентность, ни меньшую эффективность по сравнению с контрольным лечением: комбинацией VCis.

Рак простаты

Переносимость и эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы были оценены в многоцентровом рандомизированном исследовании фазы III. В общей сложности 1006 пациентов с KPS ≥ 60 были рандомизированы в следующие терапевтические группы:

• Доцетаксел 75 мг / м2 каждые 3 недели в течение 10 циклов.

• Доцетаксел 30 мг / м2 вводился каждую неделю в течение первых 5 недель 6-недельного цикла, всего 5 циклов.

• Митоксантрон 12 мг / м2 каждые 3 недели в течение 10 циклов.

Все три режима применялись в комбинации с преднизоном или преднизолоном по 5 мг два раза в день непрерывно.

Пациенты, получавшие доцетаксел каждые три недели, продемонстрировали значительно более длительную общую выживаемость, чем пациенты, получавшие митоксантрон. Увеличение выживаемости, наблюдаемое в группе, получавшей доцетаксел, каждую неделю, не было статистически значимым по сравнению с контрольной группой, получавшей митоксантрон. Параметры эффективности, полученные в группах, получавших доцетаксел, по сравнению с контрольной группой суммированы в следующей таблице:

Конечная точка Доцетаксел каждые 3 недели Доцетаксел каждую неделю Митоксантрон каждые 3 недели Количество пациентов 335 334 337 Средняя выживаемость (месяцы) 95% ДИ 18,9 (17,0-21,2) 17,4 (15,7-19,0) 16,5 (14,4-18,6) Соотношение риска 95% ДИ 0,761 (0,619-0,936) 0,912 (0,747-1,113) -- -- p-значение † * 0,0094 0,3624 -- Количество пациентов 291 282 300 Доля ответов на ПСА ** (%) 95% ДИ 45,4 (39,5-51,3) 47,9 (41,9-53,9) 31,7 (26,4-37,3) p-значение * 0,0005 -- Количество пациентов 153 154 157 Скорость реакции на боль (%) 95% ДИ 34,6 (27,1-42,7) 31,2 (24,0-39,1) 21,7 (15,5-28,9) p-значение * 0,0107 0,0798 -- Количество пациентов 141 134 137 Частота ответа опухоли (%) 95% ДИ 12,1 (7,2-18,6) 8,2 (4,2-14,2) 6,6 (3,0-12,1) p-значение * 0,1112 0,5853 --

† Стратифицированный лог-ранговый тест

* Предел статистической значимости = 0,0175

** ПСА: простатоспецифический антиген

Поскольку доцетаксел каждую неделю имеет немного лучший профиль переносимости, чем доцетаксел каждые 3 недели, возможно, что некоторым пациентам будет полезна еженедельная терапия доцетакселом.

Статистически значимой разницы в общем качестве жизни между группами лечения не было.

Аденокарцинома желудка

Многоцентровое рандомизированное открытое исследование было проведено для оценки безопасности и эффективности доцетаксела при лечении пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному желудочно-пищеводного соединения, которые ранее не получали химиотерапию по поводу их метастатического заболевания. В общей сложности 445 пациентов с KPS> 70 получали доцетаксел (T) (75 мг / м2 в день 1) в сочетании с цисплатином (C) (75 мг / м2 в день 1) и 5-фторурацилом (F) (750 мг / м2 в день в течение 5 дней) или с цисплатином (100 мг / м2 в день 1) и 5-фторурацилом (1000 мг / м2 в день в течение 5 дней). Продолжительность цикла лечения составляла 3 недели для группы TCF и 4 недели для группы CF. Среднее количество циклов, проведенных на одного пациента, составляло 6 (с диапазоном от 1 до 16) для группы TCF и 4 (с диапазоном от 1 до 12) для группы CF. Время до прогрессирования (ВДП) было первичной конечной точкой. Снижение риска прогрессирования составило 32,1% и было связано со значительно более длительным ВДП (p = 0,0004) для группы TCF. Общая выживаемость также была значительно дольше (р = 0,0201) для группы TCF со снижением риска смертности на 22,7%. Результаты эффективности суммированы в следующей таблице:

Эффективность доцетаксела в лечении пациентов с аденокарциномой желудка

Конечная точка TCF n = 221 CF n = 224 Среднее время до прогрессирования ВДП (месяцы) (95% ДИ) 5,6 3,7 (4,86-5,91) (3,45-4,47) Соотношение рисков (95% ДИ) 1,473 (1,189-1,825) P-значение * 0.0004 Средняя выживаемость (месяцы) (95% ДИ) 2-летняя оценка (%) 9,2 (8,38-10,58) 8,6 (7,16-9,46) 18,4 8,8 Соотношение рисков (95% ДИ) 1,293 (1,041-1,606) P-значение * 0,0201 Общий процент ответов (CR + PR) (%) 36,7 25,4 Значение P 0,0106 Прогрессирование заболевания как лучший общий ответ (%) 16,7 25,9

* Нестратифицированный тест логранга

Анализ подгрупп по возрасту, полу и расе последовательно отдавал предпочтение группе TCF по сравнению с группой CF.

Обновленный анализ выживаемости, проведенный со средним сроком наблюдения 41,6 месяца, больше не показал статистически значимой разницы, хотя всегда в пользу режима TCF, и подчеркнул, что преимущество TCF над CF очевидно. Между 18 и 30 месяцами наблюдения. -вверх.

В целом, качество жизни (QoL) и клиническая польза неизменно указывали на улучшение в пользу группы TCF. Пациенты, получавшие TCF, имели на 5% больше времени до ухудшения состояния здоровья по опроснику QLQ-C30 (p = 0,0121) и более длительное время до окончательного ухудшения статуса работоспособности по Карновски (p = 0,0088) по сравнению с пациентами, получавшими CF .

Рак головы и шеи

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (налог 323)

Безопасность и эффективность доцетаксела при индукционной терапии пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (SCCHN) оценивались в открытом многоцентровом рандомизированном исследовании фазы III (TAX323). продвинутый неоперабельный SCCHN со статусом ВОЗ 0-1 были рандомизированы от одной до двух групп. Пациенты, которые получали доцетаксел (T) 75 мг / м2, затем цисплатин (P) 75 мг / м2, а затем 5-фторурацил (F) 750 мг / м2 / м2 в день в виде непрерывной инфузии в течение 5 дней. Этот режим дозирования вводят каждые три недели в течение 4 циклов, минимальный ответ (> 25% уменьшение двумерной опухоли) наблюдался после 2 циклов. В конце химиотерапии , с минимальным интервалом в 4 и максимум 7 недель пациенты, у которых заболевание не прогрессирует, получают лучевую терапию (ЛТ) в соответствии с установленными руководящими принципами в течение 7 недель. и (TPF / RT). Пациенты в группе сравнения получали цисплатин (P) 100 мг / м2, а затем 5-фторурацил (F) 1000 мг / м2 ежедневно в течение 5 дней. Этот режим дозирования вводили каждые три недели в течение 4 циклов, если по крайней мере один ответ (≥ 25% уменьшение измеренного двумерного размера опухоли) наблюдался после 2 циклов.

По завершении химиотерапии с минимальным интервалом 4 недели и максимальным интервалом 7 недель пациенты, у которых болезнь не прогрессировала, получали лучевую терапию (ЛТ) в соответствии с рекомендациями в течение 7 недель (PF / RT). Локорегиональная лучевая терапия применялась к обычной фракции (1,8 Гр - 2,0 Гр один раз в день, 5 дней в неделю для общей дозы от 66 до 70 Гр) или к режимам ускоренной / гиперфракционной лучевой терапии (два раза в день с минимальным интервалом фракции 6 часов, 5 дней в неделю). Всего было предложено 70 Гр для ускоренных схем и 74 Гр для гиперфракционированных схем. Хирургическая резекция разрешена после химиотерапии, до или после лучевой терапии. Пациенты в группе TPF получали ципрофлоксацин перорально по 500 мг два раза в день в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла, или эквивалент, в качестве профилактики. Первичная конечная точка в этом исследовании, выживаемость без прогрессирования (ВБП), была значительно дольше в группе TPF, чем в группе PF, p = 0,0042 (медиана PFS: 11,4 против 8,3 месяца, соответственно) со средним временем 33,7 месяца. выживаемость также была значительно больше для группы TPF по сравнению с PF (медиана OS: 18,6 против 14,5 месяцев соответственно) с 28% снижением риска смертности, p = 0,0128. Результаты эффективности представлены в таблице ниже:

Эффективность доцетаксела в индукционной терапии пациентов с местнораспространенным SCCHN неработоспособный. (Анализ намерения лечить).

Конечная точка Доцетаксел + цис + 5-FU n = 177 Цис + 5-ФУ n = 181 Среднее увеличение выживаемости (месяцы) - 11,4 8,3 (95% ДИ) (10,1-14,0) (7,4-9,1) Изменился коэффициент риска 0,70 (95% ДИ) (0,55-0,89) * p-значение 0,0042 Средняя выживаемость (месяцы) 18,6 14,5 (95% ДИ) (15,7-24,0) (11,6-18,7) Соотношение риска 0,72 (95% ДИ) (0,56-0,93) ** p-значение 0,0128 Лучший общий ответ на химиотерапию (%) 67,8 53,6 (95% ДИ) (60,4-74,6) (46,0-61,0) *** p-значение 0,006 Лучший общий ответ на исследуемое лечение [химиотерапия +/- лучевая терапия] (%) 72,3 58,6 (95% ДИ) (65,1-78,8) (51,0-65,8) *** p-значение 0,006 Средняя продолжительность ответа на химиотерапию ± лучевая терапия (месяцы) n = 128 n = 106 15,7 11,7 (95% ДИ) (13,4-24,6) (10,2-17,4) Соотношение рисков (95% ДИ) 0,72 (0,52-0,99) ** p-значение 0,0457

Отношение рисков ниже 1 в пользу комбинации доцетаксел + цисплатин + 5-ФУ

* Модель Кокса (корректировка для участка первичной опухоли, стадия по T, N и PS-ВОЗ)

** Тест Logrank

*** Тест хи-квадрат

Параметры, определяющие качество жизни.

Пациенты, получавшие TPF, демонстрируют значительно меньшее ухудшение общего состояния здоровья по сравнению с пациентами, получавшими PF (p = 0,01, с использованием шкалы EORTC QLQ-C30).

Параметры для определения клинической пользы

Шкала показателей для головы и шеи (PSS-HN), предназначенная для измерения понимания речи, возможности приема пищи в общественных местах и ​​нормального режима питания, оказалась значительно в пользу группы TPF по сравнению с группой PF. . Среднее время до первого ухудшения состояния работоспособности ВОЗ было значительно больше в группе TPF по сравнению с группой PF. Шкала интенсивности боли показывает улучшение во время лечения в обеих группах, что указывает на адекватность снятия боли.

• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX324)

Безопасность и эффективность доцетаксела в индукционной терапии пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи (SCCHN) оценивалась в рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании фазы III (TAX 324), в котором участвовал 501 пациент с местнораспространенный SCCHN со статусом 0 или 1 по классификации ВОЗ был рандомизирован в одну из двух групп. В исследуемую популяцию также входили технически неоперабельные пациенты, пациенты с низкой вероятностью успешной хирургической резекции и пациенты, нацеленные на сохранение органов. Профиль безопасности и эффективности учитывал только конечные точки выживаемости, в то время как успех в сохранении органов формально не рассматривался.

Пациенты, получавшие доцетаксел, получали доцетаксел (Т) 75 мг / м2 в виде внутривенной инфузии в день 1, затем цисплатин (P) 100 мг / м2 в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 30 минут до трех часов с последующей непрерывной внутривенной инфузией 5- фторурацил (F) 1000 мг / м2 / день с 1 по 4 день. Циклы повторяли каждые три недели в течение 3 циклов.

Все пациенты, у которых не было прогрессирования заболевания, должны были получить химиолучевую терапию (CRT) в соответствии с протоколом (TPF / CRT). Пациенты в группе сравнения получали цисплатин (P) 100 мг / м2 в виде инфузии продолжительностью от 30 минут до трех часов в день 1, а затем 5-фторурацил (F) 1000 мг / м2 / день с 1 дня до дня 5. Циклы повторяли каждые три недели по 3 цикла. Все пациенты, у которых не было прогрессирования заболевания, должны были получить СРТ в соответствии с протоколом (PF / CRT).

Пациенты в обеих группах лечения получали СРТ в течение 7 дней после индукционной химиотерапии с минимальным интервалом в 3 недели и не более 8 недель после начала последнего цикла (с 22 по 56 день. Во время лучевой терапии вводили карбоплатин (AUC 1,5)). в виде часовой внутривенной инфузии до 7 доз.Облучение вводили с помощью высоковольтного прибора с использованием ежедневного фракционирования (2 Гр в день, 5 дней в неделю в течение 7 недель, для общей дозы 70-72 Гр). Операция на месте первичной опухоли и / или шеи может быть рассмотрена в любое время после завершения CRT. Все пациенты в группе доцетаксела получали антибиотикопрофилактику. Первичная конечная точка эффективности этого исследования, выживаемость (ОВ), была значительно дольше (лог-ранговый критерий p = 0,0058) при использовании схемы, содержащей доцетаксел, по сравнению с PF (медиана ОС: 70,6 против 30,1 месяцев, соответственно) с 30% снижением. в риске смерти от PF (отношение рисков (HP) = 0,70, 95% доверительный интервал (CI) = 0,54-0,90) при среднем сроке наблюдения 41,9 месяцев. Вторичная конечная точка, PFS, продемонстрировала снижение на 29% риск прогрессирования или смерти и улучшение медианы ВБП до 22 месяцев (35,5 месяцев для TPF и 13,1 для PF). Это также было статистически значимым с HR 0,71, 95% ДИ 0,56-0,90; Логранговый тест p = 0,004. Результаты эффективности представлены в следующей таблице:

Эффективность доцетаксела в индукционной терапии пациентов с местнораспространенным SCCHN. (Анализ намерения лечить).

Конечная точка Доцетаксел + цис + 5-FU n = 255 Цис + 5-ФУ n = 246 Среднее увеличение выживаемости (месяцы) - (95% ДИ) 70,6 30,1 (49.0-нет данных) (20,9-51,5) Измененное соотношение рисков (95% ДИ) 0,70 (0,54-0,90) * p-значение 0,0058 Средняя выживаемость (ВБП) (мес.) (95% ДИ) 35,5 13,1 (19,3-нет данных) (10,6-20,2) Соотношение рисков (95% ДИ) 0,71 (0,56-0,90) ** p-значение 0,004 Лучший общий ответ на химиотерапию (CR + PR) (%) (95% ДИ) 71,8 64,2 (65,8-77,2) (57,9-70,2) *** p-значение 0,070 Лучший общий ответ на лечение (CR + PR) исследования [химиотерапия +/- лучевая терапия] (%) (95% ДИ) 76,5 71,5 (70,8-81,5) (65,50-77,1) *** p-значение 0,209

Отношение рисков менее 1 в пользу комбинации доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил

* корректировка теста лог-ранга

** корректировка лог-рангового теста, без корректировки для множественных сравнений

*** Тест хи-квадрат, без корректировки для множественных сравнений

NA - не применимо

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности предоставлять результаты исследований с TAXOTERE у всех подгрупп пациентов педиатрической популяции с раком груди, немелкоклеточным раком легкого, раком простаты, раком желудка и раком головы и шеи. за исключением менее дифференцированной карциномы носоглотки II и III типа (информацию об использовании в педиатрии см. в разделе 4.2).

05.2 «Фармакокинетические свойства.

Абсорбция

Фармакокинетика доцетаксела изучалась у онкологических больных после введения 20-115 мг / м 2 в исследованиях фазы I. Кинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и согласуется с трехкомпонентной фармакокинетической моделью с периодом полураспада в зависимости от фазы α, β и γ соответственно 4 мин., 36 мин. и 11,1 часов. Поздняя фаза частично связана с относительно медленным возвращением доцетаксела из периферического компартмента.

Распределение

После введения 100 мг / м2 в виде одночасовой инфузии был получен средний пиковый уровень в плазме 3,7 мкг / мл с соответствующей AUC 4,6 ч мкг / мл. Средние значения общего клиренса и объем распределения в равновесном состоянии были 21 л / ч / м2 и 113 л. Индивидуальные изменения общего клиренса составляли примерно 50% .Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95%.

Устранение

Исследование с 14C-доцетакселом было проведено у трех онкологических больных. Доцетаксел выводился как с мочой, так и с фекалиями в результате опосредованного цитохромом P 450 окисления группы сложного трет-бутилового эфира; в течение семи дней примерно 6% и 75% введенной радиоактивности выводится с мочой и фекалиями соответственно. Примерно 80% радиоактивности, обнаруженной с фекалиями, выводится в течение первых 48 часов в виде одного основного метаболита и трех неактивных второстепенных метаболитов и очень небольших количеств исходного лекарственного средства.

Особые группы населения

Возраст и пол

Популяционное фармакокинетическое исследование было выполнено у 577 пациентов. Фармакокинетические параметры, рассчитанные с помощью модели, были очень близки к параметрам, наблюдаемым в исследованиях фазы I. Фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста или пола пациента.

Печеночная недостаточность

У небольшого числа пациентов (n = 23) с биохимическими признаками, указывающими на умеренную печеночную дисфункцию (ALAT, ASAT ≥ 1,5 раза выше верхнего предела нормы, связанный с щелочной фосфатазой ≥ 2,5 верхнего предела нормы), общий клиренс снизился в среднем на 27. % (см. раздел 4.2).

Задержка жидкости

Клиренс доцетаксела не изменяется у пациентов с легкой или умеренной задержкой жидкости.

Нет данных о пациентах с тяжелой задержкой жидкости.

Ассоциативная терапия

Доксорубицин

При использовании в комбинации доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменные уровни доксорубицинола (метаболита доксорубицина). Их совместное применение не влияет на фармакокинетику доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида.

Капецитабин

Исследование фазы I, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, продемонстрировало отсутствие влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC) и отсутствие влияния доцетаксела на фармакокинетику метаболита. относится к капецитабину, 5 "-DFUR.

Цисплатин

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином был аналогичен клиренсу, наблюдаемому при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого вскоре после инфузии доцетаксела, аналогичен профилю, наблюдаемому для одного цисплатина.

Цисплатин и 5-фторурацил

Комбинированное введение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила 12 пациентам с солидными опухолями не повлияло на фармакокинетику какого-либо отдельного лекарственного средства.

Преднизон и дексаметазон

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела при стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов.

Преднизон

Не наблюдалось влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

05.3 Доклинические данные по безопасности

Канцерогенный потенциал доцетаксела не изучался.

Доказано, что доцетаксел обладает мутагенными свойствами. in vitro хромосомной аберрации в клетках CHO-K1 e in vivo в тесте микроядер мыши. Однако доцетаксел не является мутагенным в тесте Эймса или тесте на мутацию гена CHO / HGPRT. Эти результаты согласуются с фармакологической активностью доцетаксела.

Нежелательные эффекты на мужские половые органы, наблюдаемые в исследованиях токсичности на грызунах, позволяют предположить, что доцетаксел может ухудшать мужскую фертильность.

06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

06.1 Вспомогательные вещества

Полисорбат 80

Безводный этанол

Лимонная кислота

06.2 Несовместимость

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими препаратами, кроме упомянутых в разделе 6.6.

06.3 Срок действия

Невскрытый флакон

2 года.

После открытия флакона:

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования и должен использоваться сразу после открытия.Если не использовать сразу, за время и условия хранения в процессе использования ответственность несет пользователь.

После добавления в пакет для инфузий

С микробиологической точки зрения восстановление / разведение должно происходить в контролируемых и асептических условиях, и лекарственный препарат должен использоваться немедленно. Если не использовать немедленно, ответственность за время и условия хранения в процессе использования несет пользователь.

После добавления в пакет для инфузий в соответствии с рекомендациями раствор доцетаксела для инфузий при хранении при температуре ниже 25 ° C остается стабильным в течение 6 часов. Его следует использовать в течение 6 часов (включая примерно 1 час для внутривенной инфузии).

Кроме того, физическая и химическая стабильность при использовании раствора для инфузий, приготовленного в соответствии с рекомендациями в мешках из не ПВХ, была продемонстрирована в течение 48 часов при хранении при температуре от + 2 ° C до 8 ° C.

Раствор для инфузии доцетаксела перенасыщен, поэтому со временем он может кристаллизоваться. Если появляются кристаллы, раствор нельзя больше использовать и его нужно выбросить.

06.4 Особые меры предосторожности при хранении

Не хранить при температуре выше 25 ° C.

Хранить в оригинальной упаковке вдали от света.

Условия хранения разбавленного лекарственного средства см. В разделе 6.3.

06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки

Флакон из бесцветного стекла на 7 мл (тип I) с зеленой алюминиевой крышкой и зеленой откидной пластиковой крышкой, содержащий 1 мл концентрата.

Каждая упаковка содержит один флакон.

Не все размеры упаковки могут быть проданы.

06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению

ТАКСОТЕР является противоопухолевым препаратом, и, как и в случае с другими потенциально токсичными продуктами, следует соблюдать осторожность при обращении с растворами и их приготовлении. Рекомендуется использовать перчатки.

Если ТАКСОТЕР в концентрированной форме или растворе для инфузий попал на кожу, немедленно и тщательно промойте его водой с мылом. Если ТАКСОТЕР в концентрированной форме или растворе для инфузий попал на слизистые оболочки, немедленно и тщательно промойте их водой.

Подготовка к внутривенному введению

Приготовление раствора для инфузий

НЕ используйте с этим лекарством другие лекарственные средства доцетаксела, состоящие из 2 флаконов (концентрата и растворителя) (концентрат TAXOTERE 20 мг / 1 мл для раствора для инфузий, который содержит только один флакон).

TAXOTERE 20 мг / 1 мл концентрата для раствора для инфузий НЕ требует разбавления растворителем и готов к добавлению в раствор для инфузий.

Каждый флакон следует использовать для однократного и незамедлительного применения.

Если флаконы хранятся в холодильнике, перед использованием необходимо дать необходимому количеству коробок концентрата TAXOTERE для раствора для инфузий остыть ниже 25 ° C в течение 5 минут.

Для получения дозы пациенту может потребоваться более одного флакона концентрата TAXOTERE для раствора для инфузий. С соблюдением правил асептики извлеките необходимое количество концентрата TAXOTERE для приготовления раствора для инфузий, используя градуированный шприц с иглой 21G.

В TAXOTERE 20 мг / 1 мл концентрация доцетаксела составляет 20 мг / мл.

Необходимый объем концентрата TAXOTERE для приготовления раствора для инфузий следует ввести в виде однократной инъекции в мешок для инфузий объемом 250 мл или флакон, содержащий 5% раствор глюкозы или 9 мг / мл (0,9%) хлорида натрия для инфузий.

Если требуется доза доцетаксела более 190 мг, используйте больший объем инфузионного раствора, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг / мл.

Вручную перемешайте пакет или бутылку вращающим движением.

Пакет с инфузионным раствором следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 ° C, включая время инфузии пациенту.

Как и все парентеральные препараты, раствор TAXOTERE для инфузий перед применением следует визуально осмотреть, растворы, содержащие осадки, следует выбросить.

Неиспользованные лекарства и отходы, полученные из этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными законодательными требованиями.

07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ

Aventis Pharma S.A., 20 Avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Франция

08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ

EU / 1/95/002/003

032391031

09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Дата первого разрешения: 27 ноября 1995 г.

Дата последнего обновления: 27 ноября 2005 г.

10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

11.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ - ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ДОЗИМЕТРИИ ВНУТРЕННЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ

12.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИНСТРУКЦИИ ПО ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПОДГОТОВКЕ И КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА