Причиной мышечной дистрофии Дюшенна является мутация гена, кодирующего дистрофин, белок, необходимый для здоровья и функционирования мышц.
Мышечная дистрофия Дюшенна начинает проявляться в первые годы жизни, затрагивая деятельность основных мышц конечностей; с этого момента состояние пациентов ухудшается медленно, но постепенно: в детстве вынуждает их к инвалидной коляске и, В период между подростковым возрастом и началом взрослой жизни он вызывает первые проблемы с сердцем и дыхательными путями, развитие которых будет наиболее частой причиной смерти к 30 годам.
К сожалению, до сих пор нет лекарства от мышечной дистрофии Дюшенна; Однако больные могут рассчитывать на различные симптоматические методы лечения, способные облегчить симптомы и увеличить продолжительность жизни.
Краткое напоминание о генетике
Что такое ДНК?
ДНК, содержащаяся в ядре клетки, представляет собой биологическую макромолекулу, которая содержит всю информацию, необходимую для правильного развития и функционирования клеток живых организмов, в которых она присутствует.
Что такое хромосомы?
Хромосомы - это структурные единицы, в которых организована ДНК.
Каждая клетка здорового человека содержит 22 пары аутосомных (или неполовых) хромосом и одну пару половых хромосом (это X и Y у мужчин и две X у женщин).
Одна хромосома каждой пары из 23 - от матери, а другая - от отца.
Что такое гены?
Гены - это короткие отрезки (или последовательности) ДНК, имеющие фундаментальное биологическое значение: фактически, от них происходят молекулы, имеющие фундаментальное значение для жизни: белки.
Для каждого гена существует две версии, называемые аллелями, которые принадлежат: одна материнской хромосоме, а другая - отцовской хромосоме.
Что такое генетическая мутация?
Это «изменение последовательности ДНК, образующей ген.
Из-за этого изменения полученный белок либо является дефектным, либо полностью отсутствует; в обоих случаях последствия могут быть пагубными как для жизни клетки, в которой происходит мутация, так и для организма в целом.
Мышечная дистрофия Дюшенна: на какие мышцы она влияет?
Мышечная дистрофия Дюшенна сначала поражает произвольные мышцы нижних и верхних конечностей, имеющие некоторое отношение к туловищу. Таким образом, типичными целями заболевания являются: четырехглавая мышца, подвздошно-поясничная мышца и ягодицы в отношении нижних конечностей и дельтовидные мышцы, грудные мышцы и подлопаточная мышца в отношении верхних конечностей.
На более поздней стадии МДД распространяется на дыхательные мышцы и миокард, хотя это не совсем произвольные мышцы.
Следует отметить, что первые мышцы, когда-либо страдающие от мышечной дистрофии Дюшенна, - это мышцы нижних конечностей.
Эпидемиология: Насколько распространена мышечная дистрофия Дюшенна?
Что касается генетических механизмов, которые будут обсуждаться позже, мышечная дистрофия Дюшенна поражает в основном мужчин и лишь в редких случаях женщин.
Согласно эпидемиологическим данным, один из 3500-6000 мужчин будет рожден с МДД.
Существуют различные формы мышечной дистрофии; среди них наиболее распространена картина Дюшенна.
Вы знали, что ...
В Италии было бы около 2000 человек с мышечной дистрофией Дюшенна.
Для получения дополнительной информации: Типы мышечной дистрофии. .Мутация, вызывающая МДД, приводит к полному отсутствию дистрофина.
Дистрофин
Дистрофин - это белок, содержащийся в клетках, составляющих мышечное волокно. Он выполняет различные функции, в частности:
- Он соединяет мембрану мышечного волокна, называемую сарколеммой, с клеточной мембраной и внеклеточным матриксом.
- Он регулирует движение иона кальция внутри клетки (примечание: кальций отвечает за сокращение мышц).
Следовательно, в отсутствие дистрофина эти процессы не работают, и мышечная клетка подвергается фатальному окислительному стрессу.
Мышечная дистрофия Дюшенна: патогенез
Отсутствие дистрофина влечет за собой различные последствия:
- Происходит чрезмерное проникновение иона кальция в сарколемму, что вызывает чрезмерное поступление воды в митохондрии мышечных клеток (миоцитов), которые «лопаются».
- Плазматические мембраны мышечных клеток становятся хрупкими и легко ломаются.
Эта хрупкость мембран, связанная с потерей митохондрий, приводит к некрозу клеток. - Вышеописанные события происходят значительно быстрее, чем клеточные механизмы, ответственные за восстановление и замену поврежденных миоцитов. Это неизбежно ведет к прогрессивному ухудшению ситуации.
- Замещение мертвых миоцитов происходит из соединительной (или фиброзной) ткани и жировых клеток. Этот процесс подчеркивается единственным видимым увеличением некоторых мышц, увеличением, которое эксперты определяют термином псевдогипертрофия.
Мышечная дистрофия Дюшенна: генетика
Мышечная дистрофия Дюшенна - это заболевание, которое следует рецессивному типу наследования, сцепленному с Х-хромосомой:
- Связан с Х-хромосомой это означает, что заболевание зависит от мутации гена, расположенного на X половой хромосоме;
- Рецессивный это означает, что обе аллели ответственного гена должны быть мутированы, чтобы патология стала очевидной.
МДД в основном поражает мужской пол по очень специфической генетической причине: у мужчины есть только одна Х-хромосома (другая - Y-хромосома), следовательно, мутация гена, присутствующего в нем, лишает весь организм кодируемого белка. ген; женщина, с другой стороны, имеет две Х-хромосомы, и при наличии генетических заболеваний с рецессивным наследованием мутации только одной из них недостаточно для определения патологии (здоровая хромосома компенсирует недостатки мутировавший).
Чтобы женщина страдала от мышечной дистрофии Дюшенна, обе Х-хромосомы должны быть мутированы в гене дистрофина: это редкое, но не невозможное обстоятельство, наблюдаемое примерно у одной из 50 000 женщин.
Фактически, следует отметить, что по ряду сложных генетических причин, не подробно описанных здесь, МДД также может возникать у некоторых женщин с только одной мутированной Х-хромосомой.
Мышечная дистрофия Дюшенна: наследование и передача
Мышечная дистрофия Дюшенна может быть наследственным заболеванием; генетическое заболевание - это состояние, вызванное мутациями, переданными от одного из родителей (или даже от обоих).
В большинстве случаев наследственный МДД возникает в результате «встречи здорового мужчины и женщины, которая является здоровым носителем болезни», мутации в гене, кодирующем дистрофин.
В такой ситуации могут болеть только дети мужского пола; дочери же могут быть только здоровыми носителями болезни.
Все это происходит по причине, объясненной выше, связанной с разным количеством Х-хромосом, присутствующих у обоих полов.
Вот более подробно, что может произойти, если здоровый мужчина и здоровая женщина с МДД зачат ребенка:
- THE сыновья у них есть 50% -ный шанс быть больным или здоровым. Они больны, если наследуют мутировавшую Х-хромосому от матери, и здоровы, если наследуют Х-хромосому без мутаций от своей матери.
- В дочери иметь 50% шанс быть здоровым или быть здоровым носителем болезни. Они здоровы, если наследуют здоровую Х-хромосому от матери, и являются здоровыми носителями, если получают мутированную Х-хромосому от матери.
Как видно, в рассматриваемой ситуации и с сыновьями, и с дочерьми мать всегда играет ключевую роль.
Следует отметить, что наследственная мышечная дистрофия Дюшенна также может быть результатом встречи больного мужчины и здоровой женщины, являющейся носителем заболевания.
В этом исключительном случае дети мужского пола по-прежнему имеют 50% шанс быть здоровыми или больными (по тем же причинам, что и в предыдущем случае), в то время как дочери женского пола могут быть здоровыми носителями болезни или больными (с учетом их отец и дочь всегда наследуют мутировавшую Х-хромосому, они болеют, если также получают мутированную Х-хромосому матери).
По сравнению с первым проанализированным случаем, эта вторая ситуация значительно реже, доказательством этого является то, что одна женщина из 50 000 рождается с DMA.
Приобретенная мышечная дистрофия Дюшенна
Мышечная дистрофия Дюшенна, хотя и очень редко, может быть заболеванием, развившимся вскоре после зачатия, во время эмбрионального развития, в результате спонтанной мутации.
В данном случае говорят о приобретенной мышечной дистрофии Дюшенна.
При приобретенных формах МДД оба родителя здоровы, и мутационное событие совершенно невозможно учесть.
и бежать; впоследствии он также изо всех сил пытается двигать руками и шеей.
В период между подростковым возрастом и началом взрослой жизни слабость прогрессирует и поражает почти все мышцы, включая непроизвольные, отвечающие за дыхание, и миокард.
Следует отметить, что в ходе болезни у некоторых пациентов также развиваются когнитивные нарушения и расстройства поведения.
Для получения дополнительной информации: Симптомы мышечной дистрофии Дюшенна.Мышечная дистрофия Дюшенна: двигательные симптомы
Характерными моторными проявлениями мышечной дистрофии Дюшенна являются:
- Задержка первых шагов (примечание: может встречаться и у здоровых детей);
- Затруднения при ходьбе, беге, прыжках и подъеме по лестнице из-за слабости мышц нижних конечностей;
- Походка качающаяся, похожая на «гусиную» (виляющая или наклонная походка);
- Гипостения мышц верхних конечностей и шеи;
- Трудно подняться с земли. Пациент «забирается» на себя, поддерживая верхние конечности и колени (симптом Гауэра);
- Увеличение телят из-за уже упомянутого явления, известного как псевдогипертрофия;
- Поясничный сколиоз и гиперлордоз из-за ослабления мышц-сгибателей бедра;
- Контрактуры из-за длительной неподвижности с последующим поражением суставов.
В период между концом детства и началом полового созревания двигательные проблемы нижних конечностей таковы, что вынуждают пациента пользоваться инвалидной коляской.
Обычно к 21 году больной МДД оказывается парализованным ниже шеи.
Мышечная дистрофия Дюшенна: когнитивные симптомы
Как и ожидалось, у некоторых пациентов с МДД со временем развиваются когнитивные дефициты и поведенческие расстройства.
Эти состояния включают, например, дислексию, СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности) и дефицит краткосрочной памяти.
Мышечная дистрофия Дюшенна: осложнения
Обычно мышечная дистрофия Дюшенна начинается в подростковом или позднем подростковом возрасте и распространяется на мышцы сердца (миокард), что приводит к форме дилатационной кардиомиопатии.
Впоследствии в заболевание вовлекаются также непроизвольные дыхательные мышцы (диафрагма и межреберные мышцы) и мышцы, отвечающие за жевание; это дальнейшее ухудшение сначала просто предрасполагает к инфекциям дыхательных путей (например, пневмония), а позже вызывает дыхательную недостаточность.
Следует отметить, что при этом также появляются остеопороз (из-за вынужденной неподвижности) и желудочно-кишечные проблемы (запор), связанные с потерей функции гладкой мускулатуры кишечника.
Кардиомиопатия и респираторные заболевания прогрессируют до смертельного исхода: обычно смерть пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна наступает в результате сердечно-респираторных осложнений.
Возраст смерти для большинства пациентов составляет около 30 лет.
(физический осмотр);Измерение креатинкиназы
В крови содержится фермент креатинкиназа (CK или CPK).
Установлено, что у пациентов с МДД очень высокие дозы креатинкиназы, в 10–100 раз превышающие нормальные.
Измерение уровня креатинкиназы в крови полезно для выявления патологического состояния, поражающего мышцы, но оно не очень специфично: в дополнение к МДД, на самом деле, несколько других состояний вызывают значительное увеличение КК.
Биопсия мышц
Биопсия мышц обычно является следующим шагом после теста на креатинкиназу. Фактически, анализ образца мышечной ткани позволяет изучить составляющие его клетки, оценить состояние мышечных волокон и количественно определить уровни дистрофина.
Удаление части мышцы включает небольшую операцию под местной анестезией.
Биопсия мышц у пациента с МДД: результаты анализов
- Полное отсутствие дистрофина (низкий уровень характерен для других форм мышечной дистрофии).
- Наличие фиброзно-жировой ткани вместо мышц (признак псевдогипертрофии).
- Мышечные волокна дегенерируют.
Электромиография
Электромиография - это диагностическая процедура, направленная на оценку состояния мышц и периферических нервов, контролирующих их активность.
Этот тест, основанный на использовании электродов, игольчатых электродов и инструмента, называемого электромиографом, позволяет нам анализировать мышечную активность в ответ на нервные раздражители.
У людей с мышечной дистрофией Дюшенна электромиография показывает, что мышцы не реагируют на нервные импульсы, как в нормальных условиях.
Электромиография помогает диагностировать МДД, поскольку позволяет отличить патологии, вызванные мышечной дисфункцией (например, мышечные дистрофии), от заболеваний нервного происхождения, которые имеют последствия для мышц (например, заболевания двигательных нейронов).
Генетический тест
Генетический анализ хромосомного профиля человека позволяет выявить любые генетические мутации, затрагивающие хромосомы.
Генетический тест хромосомного профиля - это обычно диагностическое исследование, которое подтверждает наличие или отсутствие мышечной дистрофии Дюшенна.
Генетическая оценка может проводиться не только в послеродовой период (после рождения), но и до рождения (пренатальный).
Для послеродового анализа достаточно пробы крови и последующего анализа пробы крови; для пренатального теста, с другой стороны, есть две возможности: ДНК плода (которая имеет небольшую погрешность) и анализ образца околоплодных вод, взятых с помощью амниоцентеза или CVS (небольшой риск аборта).
Физиотерапия, двигательная активность и ортопедические средства
Физиотерапия и регулярная двигательная активность необходимы для замедления атрофии и ослабления мышц.
Поощрение пациента двигаться, очевидно, насколько это возможно, помогает тонизировать мышцы и предотвращает (или, по крайней мере, отсрочивает) некоторые осложнения; физические упражнения фактически противостоят остеопорозу, запору и сколиозу.
Постоянная физиотерапия, обучение осанке и использование ортопедических приспособлений сохраняют, по крайней мере частично, подвижность суставов, сухожилий и мышц.
Помните, что ...
Когда функция мышц нижних конечностей полностью нарушена, пациент с МДД прикован к инвалидной коляске.
При наличии МДД прием кортикостероидов может помочь сохранить мышечную массу и силу пациента.
Кортикостероиды, обычно используемые у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, включают преднизолон и дефлазакорт.
Лечение и профилактика осложнений
Когда МДД усложняет здоровье сердца и дыхательных мышц, пациенту требуются лекарства для контроля дилатационной кардиомиопатии, переносное дыхательное устройство для искусственной вентиляции легких, а иногда и кардиостимулятор.
Кроме того, всегда, когда болезнь достигает этой стадии, врачи рекомендуют получить вакцину против гриппа и пневмококковую вакцину, чтобы предотвратить наиболее распространенные инфекции дыхательных путей у пациентов с МДД.
При наличии тяжелого сколиоза требуется хирургическое вмешательство; то же самое происходит при полном нарушении жевательной функции (гастростомия).
Вакцина:
- Анти-грипп
- Антипневмококковый
Периодические проверки:
- Функциональный тест легких
- Уровень кислорода в крови.
Препараты для лечения кардиомиопатии:
- Бета-блокаторы;
- Диуретики;
- Ингибиторы АПФ.
Периодические проверки:
- ЭКГ;
- Эхокардиограмма;
- Ультразвук.
Лекарства:
- Слабительные средства от запора.
Операция:
- Гастростомия для пациентов с затрудненным жеванием и глотанием.
Чтобы кости стали «сильнее»:
- Прием витамина D и кальция;
- Воздействие солнечного света.
Операция:
- Тенотомия сгибателей бедра;
- В частности, растяжение сухожилий. этот ахиллео
Утвержденные препараты для лечения мышечной дистрофии Дюшенна
- В 2014 году EMA (Европейское агентство по лекарственным средствам) одобрило Аталурен, препарат, который, как было показано, улучшает симптомы у пациентов с муковисцидозом и мышечной дистрофией Дюшенна.
Следует отметить, что эффекты Аталурена у пациента с МДД заметны только тогда, когда субъект еще может ходить.
Аталурен не является одобренным лекарством от мышечной дистрофии Дюшенна. - В 2016 году в США FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами) одобрил первый специфический препарат против мышечной дистрофии Дюшенна: это Exondys 51, также известный как этеплирсен.
Это лекарство, по-видимому, способно стимулировать выработку дистрофина, тем самым препятствуя течению болезни.
Exondys 51 показан только для пациентов с формой МДД, характеризующейся «изменением» экзона 51 гена дистрофина, что затрагивает 13% всех случаев мышечной дистрофии Дюшенна. - В 2019 и 2020 годах, соответственно, FDA одобрило Vyondys 53 (голодирсен) и Viltepso (вилтоларсен), два специальных препарата для лечения мышечной дистрофии Дюшенна.
Эти препараты показаны только пациентам с формой МДД, характеризующейся «изменением» экзона 53 гена дистрофина, что затрагивает 8% всех случаев мышечной дистрофии Дюшенна.
