Активные ингредиенты: эксенатид.
Bydureon 2 мг порошок и растворитель для пролонгированного высвобождения суспензии для инъекций
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА -
BYDUREON 2 MG ПОРОШОК И РАСТВОРИТЕЛЬ ДЛЯ ИНЪЕКЦИОННОЙ ПОДВЕСКИ С ПРОДОЛЖИТЕЛЬНЫМ ВЫПУСКОМ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ -
Каждый флакон содержит 2 мг эксенатида.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА -
Порошок пролонгированного действия и растворитель для приготовления суспензии для инъекций.
Порошок: порошок от белого до кремового.
Растворитель: прозрачный бесцветный раствор от светло-желтого до светло-коричневого цвета.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтические показания -
Bydureon показан для лечения сахарного диабета 2 типа в сочетании с:
• Метформин
• Сульфонилмочевина
• Тиазолидиндион
• Метформин и сульфонилмочевина
• Метформин и тиазолидиндион
у взрослых пациентов, которые не достигли адекватного гликемического контроля с помощью максимально переносимой дозы этих пероральных препаратов.
04.2 Дозировка и способ применения -
Дозировка
Рекомендуемая доза составляет 2 мг эксенатида один раз в неделю.
Пациенты, переходящие с экзенатида с немедленным высвобождением (Byetta) на эксенатид с пролонгированным высвобождением (Bydureon), могут испытывать временное повышение концентрации глюкозы в крови, которое обычно улучшается в течение первых двух недель после начала терапии.
Когда эксенатид с пролонгированным высвобождением добавляется к существующей терапии метформином и / или тиазолидиндионом, текущая доза метформина и / или тиазолидиндиона может быть сохранена. Когда эксенатид с пролонгированным высвобождением добавляется к терапии сульфонилмочевиной, следует рассмотреть возможность снижения дозы сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии (см. Раздел 4.4).
Эксенатид пролонгированного действия следует вводить один раз в неделю в один и тот же день каждую неделю. При необходимости день еженедельного приема может быть изменен, если следующая доза вводится не менее чем через день (24 часа). Эксенатид пролонгированного действия можно назначать в любое время дня, независимо от приема пищи.
В случае пропуска дозы ее следует ввести как можно скорее. Для следующей инъекции пациенты могут вернуться к выбранному ими дню инъекции, однако следует сделать только одну инъекцию в течение 24 часов.
Использование эксенатида с пролонгированным высвобождением не требует дополнительного самоконтроля уровня глюкозы в крови. Однако самоконтроль уровня глюкозы в крови может стать необходимым для корректировки дозы сульфонилмочевины.
Если после прекращения приема экзенатида с пролонгированным высвобождением начато другое лечение, снижающее уровень глюкозы, следует обратить внимание на эксенатид с пролонгированным высвобождением (см. Раздел 5.2).
Особые группы населения
Пожилые граждане
Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Однако, поскольку функция почек обычно снижается с возрастом, следует учитывать функцию почек пациента (см. Пациентов с почечной недостаточностью). Клинический опыт у пациентов старше 75 лет очень ограничен (см. Раздел 5.2).
Повреждение почек
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина от 50 до 80 мл / мин) коррекции дозы не требуется. Клинический опыт у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 50 мл / мин) очень ограничен (см. Раздел 5.2). Эксенатид пролонгированного действия не рекомендуется этим пациентам.
Эксенатид с пролонгированным высвобождением не рекомендуется пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Печеночная недостаточность
Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность эксенатида с пролонгированным высвобождением у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены. Доступные в настоящее время данные описаны в разделе 5.2, но рекомендации по дозировке не могут быть сделаны.
Способ применения
Эксенатид с пролонгированным высвобождением предназначен для самостоятельного приема пациентом. Каждый набор предназначен для использования одним человеком и только для одноразового использования.
Перед началом лечения эксенатидом с пролонгированным высвобождением настоятельно рекомендуется, чтобы пациенты и немедицинские специалисты прошли инструктаж у медицинского работника.
Необходимо тщательно соблюдать «Инструкцию по эксплуатации», прилагаемую к упаковке.
Каждую дозу следует вводить подкожно в живот, бедро или верхнюю часть рук сразу после суспендирования порошка в растворителе.
Инструкции по приостановке действия лекарственного средства перед введением см. В разделе 6.6 и «Инструкции для пользователя».
04.3 Противопоказания -
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании -
Эксенатид пролонгированного действия не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Эксенатид с пролонгированным высвобождением не следует вводить внутривенно или внутримышечно.
Повреждение почек
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, однократные дозы эксенатида немедленного высвобождения вызывали увеличение частоты и тяжести нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта; поэтому эксенатид с пролонгированным высвобождением не рекомендуется пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Отмечены редкие случаи почечной недостаточности при приеме эксенатида, включая повышение креатинина, почечную недостаточность, обострение хронической почечной недостаточности и острую почечную недостаточность, иногда требующих гемодиализа. Некоторые из этих событий произошли у пациентов, у которых были события, способные изменить статус гидратации, включая тошноту, рвоту и / или диарею, и / или которые лечились лекарственными препаратами, которые, как известно, ухудшают гидратационный статус / функцию почек. Лекарства, принимаемые одновременно, включали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты и диуретики.Прекращение приема препаратов, потенциально ответственных за эти явления, включая эксенатид.
Тяжелое заболевание желудочно-кишечного тракта
Эксенатид с пролонгированным высвобождением не изучался у пациентов с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями, включая гастропарез. Его использование обычно связано с побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. Таким образом, использование эксенатида с пролонгированным высвобождением не рекомендуется пациентам с тяжелыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта.
Острый панкреатит
Использование агонистов рецептора GLP-1 было связано с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о случаях спонтанного панкреатита при применении эксенатида с пролонгированным высвобождением. При поддерживающей терапии наблюдалось разрешение панкреатита, но сообщалось о очень редких случаях. Сообщалось о случаях некротического или геморрагического панкреатита и / или смерти. Пациентов следует проинформировать о характерном симптоме острого панкреатита: сильной и постоянной боли в животе. При подозрении на панкреатит прием эксенатида с пролонгированным высвобождением следует прекратить; если подтвержден острый панкреатит Не следует возобновлять лечение эксенатидом с пролонгированным высвобождением. Следует проявлять осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.
Лекарства, используемые одновременно
Использование экзенатида с пролонгированным высвобождением в комбинации с инсулином, производными D-фенилаланина (меглитинидами), ингибиторами альфа-глюкозидазы, ингибиторами дипептидилпептидазы-4 или другими агонистами рецепторов GLP-1 не изучалось. Использование эксенатида с пролонгированным высвобождением в сочетании с экзенатидом с немедленным высвобождением не изучалось и не рекомендуется.
Взаимодействие с варфарином
Случаи повышения МНО (международного нормализованного отношения), иногда связанного с кровотечением, были спонтанно зарегистрированы при одновременном применении варфарина и эксенатида (см. Раздел 4.5).
Гипогликемия
Когда в клинических испытаниях использовался эксенатид с пролонгированным высвобождением в комбинации с сульфонилмочевиной, риск гипогликемии возрастал. Кроме того, в клинических испытаниях у пациентов с легкой почечной недостаточностью, получающих лечение в сочетании с сульфонилмочевиной, частота гипогликемии была выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Чтобы снизить риск гипогликемии, связанной с использованием сульфонилмочевины, следует рассмотреть возможность снижения дозы сульфонилмочевины.
Быстрое похудание
У пациентов, получавших эксенатид, наблюдалась быстрая потеря веса> 1,5 кг в неделю. Похудание такого масштаба может иметь пагубные последствия. Пациентам с быстрой потерей веса следует наблюдать за признаками и симптомами желчнокаменной болезни.
Прекращение лечения
После отмены эксенатида эффект пролонгированного высвобождения может продолжаться, так как уровни эксенатида в плазме снижаются в течение 10 недель. Выбор других лекарственных средств и выбор дозы следует рассматривать соответственно, поскольку побочные эффекты реакции могут продолжаться, а эффективность может сохраняться. по крайней мере частично, до тех пор, пока уровень эксенатида не уменьшится.
Вспомогательные вещества
Содержание натрия: это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, т. Е. Практически не содержит натрия.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия -
Сульфонилмочевины
Доза сульфонилмочевины может потребовать корректировки из-за повышенного риска гипогликемии, связанного с терапией сульфонилмочевиной (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Опорожнение желудка
Результаты исследования с использованием парацетамола в качестве маркера опорожнения желудка позволяют предположить, что эффект эксенатида с пролонгированным высвобождением на замедление опорожнения желудка является незначительным и не ожидается, что он вызовет клинически значимое снижение скорости и степени абсорбции лекарственного средства при одновременном пероральном введении. Следовательно, для лекарств, чувствительных к задержке опорожнения желудка, корректировки дозы не требуется.
Когда после 14 недель терапии эксенатидом с пролонгированным высвобождением вводили таблетки парацетамола по 1000 мг без учета еды, не наблюдалось значительных изменений AUC парацетамола по сравнению с контрольным периодом.16% (натощак) и 5% (после еды) и tmax увеличилась примерно с 1 часа в контрольном периоде до 1,4 часа (натощак) и 1,3 часа (после еды).
Следующие исследования взаимодействия были проведены с использованием экзенатида немедленного высвобождения 10 мкг, но не эксенатида пролонгированного действия:
Варфарин
Когда варфарин вводили через 35 минут после немедленного высвобождения эксенатида, наблюдалась задержка tmax примерно на 2 часа. Клинически значимых эффектов на Cmax или AUC не наблюдалось. При одновременном применении варфарина и эксенатида с пролонгированным высвобождением спонтанно сообщалось о повышенном значении МНО. МНО следует проверять в начале терапии эксенатидом. производные кумарина (см. разделы 4.4 и 4.8).
Ингибиторы гидроксиметил-глутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы
AUC и Cmax ловастатина были снижены примерно на 40% и 28% соответственно, а tmax задерживался примерно на 4 часа, когда эксенатид с немедленным высвобождением вводился в сочетании с однократной дозой ловастатина (40 мг) по сравнению с одним ловастатином. 30-недельные плацебо-контролируемые клинические испытания экзенатида с немедленным высвобождением, одновременное применение экзенатида с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы не было связано с соответствующим изменением липидного профиля (см. Параграф 5.1). Предварительно определенной корректировки дозы не требуется; однако необходимо надлежащим образом контролировать липидные профили.
Дигоксин и лизиноприл
В исследованиях взаимодействия эксенатида немедленного высвобождения на дигоксин и лизиноприл не наблюдалось клинически значимых эффектов на Cmax или AUC; однако наблюдалась задержка tmax примерно на 2 часа.
Этинилэстрадиол и левоноргестрел
Введение комбинированного перорального контрацептива (30 мкг этинилэстрадиола плюс 150 мкг левоноргестрела) за час до эксенатида немедленного высвобождения не изменило AUC, Cmax или Cmin этинилэстрадиола или левоноргестрела. Введение комбинированного перорального контрацептива через 35 минут после введения эксенатида не изменило AUC, но привело к снижению Cmax этинилэстрадиола на 45%, Cmax левоноргестрела на 27-41% и задержке tmax на 2-4 часа из-за более медленного опорожнения желудка. Снижение Cmax имеет ограниченное клиническое значение, и для пероральных контрацептивов коррекции дозы не требуется.
Педиатрическая популяция
Исследования взаимодействия с эксенатидом проводились только у взрослых.
04.6 Беременность и кормление грудью -
Женщины детородного возраста
Из-за длительного периода выведения эксенатида с пролонгированным высвобождением женщины детородного возраста должны использовать противозачаточные средства во время лечения экзенатидом с пролонгированным высвобождением. Применение эксенатида пролонгированного действия следует прекратить, по крайней мере, за 3 месяца до планируемой беременности.
Беременность
Данных об использовании эксенатида с пролонгированным высвобождением у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). Потенциальный риск для людей неизвестен. Эксенатид с пролонгированным высвобождением не следует применять во время беременности и во время беременности. рекомендуется использование инсулина.
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли эксенатид с грудным молоком. Эксенатид пролонгированного действия не следует применять во время грудного вскармливания.
Плодородие
Исследования фертильности человека не проводились.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами -
Эксенатид пролонгированного действия оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Когда эксенатид с пролонгированным высвобождением используется в сочетании с сульфонилмочевиной, пациентам следует рекомендовать принять необходимые меры предосторожности, чтобы избежать возникновения гипогликемической реакции во время вождения транспортного средства или использования механизмов.
04.8 Побочные эффекты -
Резюме профиля безопасности
Наиболее частые побочные реакции были в основном желудочно-кишечными (тошнота, которая была наиболее частой и ассоциированной реакцией в начале лечения и уменьшалась при продолжении терапии, и диарея).Кроме того, наблюдались реакции в месте инъекции (зуд, узелки, эритема), гипогликемия (с сульфонилмочевиной) и головная боль. Большинство побочных реакций, связанных с применением эксенатида пролонгированного действия, проявляются в состоянии от легкой до умеренной интенсивности.
С момента появления на рынке эксенатида с немедленным высвобождением, об остром панкреатите сообщалось с неизвестной частотой, а об острой почечной недостаточности сообщалось нечасто (см. Раздел 4.4).
Сводная таблица побочных реакций
Частота побочных реакций с пролонгированным высвобождением, выявленных в клинических испытаниях и спонтанных отчетах (не наблюдаемых в клинических испытаниях, частота неизвестна), обобщена ниже в таблице 1.
Источник данных клинических испытаний эксенатида включает 18 плацебо-контролируемых клинических испытаний, 21 активно-контролируемое и 2 открытых клинических испытания. Фоновая терапия включала диету и упражнения, метформин, сульфонилмочевину, тиазолидиндион или комбинацию пероральных гипогликемических препаратов.
Реакции перечислены ниже в соответствии с условиями MedDRA в зависимости от класса системного органа и абсолютной частоты. Частоты определяются как: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100,
Таблица 1: Побочные реакции эксенатида с пролонгированным высвобождением, выявленные в клинических исследованиях и спонтанных сообщениях
¹ Заболеваемость, основанная на долгосрочных исследованиях эффективности и безопасности, проведенных с общим экзенатидом с пролонгированным высвобождением, n = 2868 (пациенты, получавшие сульфонилмочевину, n = 1002).
² Заболеваемость основана на данных спонтанных сообщений о экзенатиде с пролонгированным высвобождением (знаменатель неизвестен).
Описание избранных побочных реакций
Гипогликемия
Частота гипогликемии увеличивалась при использовании эксенатида с пролонгированным высвобождением в сочетании с сульфонилмочевиной (24,0%). против 5,4%) (см. Раздел 4.4). Чтобы снизить риск гипогликемии, связанной с использованием сульфонилмочевины, можно рассмотреть возможность снижения дозы сульфонилмочевины (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Эксенатид с пролонгированным высвобождением был связан со значительно более низкой частотой эпизодов гипогликемии по сравнению с базальным инсулином у пациентов, также получавших терапию метформином (3% против 19%), а также у пациентов, получающих терапию метформином, ассоциированным с сульфонилмочевиной (20% против 42%).
В 11 исследованиях с пролонгированным высвобождением эксенатида большинство эпизодов (99,9% n = 649) гипогликемии были незначительными и разрешались пероральным приемом углеводов. Только один пациент сообщил о серьезном эпизоде гипогликемии, потому что у него был низкий уровень глюкозы в крови (2,2 ммоль / л) и ему требовалась помощь с пероральным приемом углеводов, который разрешил событие.
Тошнота
Наиболее частой побочной реакцией была тошнота. У пациентов, получавших эксенатид с пролонгированным высвобождением, как правило, 20% сообщили по крайней мере об одном эпизоде тошноты по сравнению с 34% пациентов, получавших экзенатид с немедленным высвобождением. Большинство приступов тошноты были от легкой до умеренной. При продолжении терапии частота снизилась у большинства пациентов, у которых изначально была тошнота.
Частота прекращения лечения из-за побочных эффектов в течение 30-недельного контролируемого клинического исследования составляла 6% у пациентов, получавших эксенатид с пролонгированным высвобождением, и 5% у пациентов, получавших эксенатид с немедленным высвобождением. Часто приводящие к прекращению лечения в каждой группе лечения были тошнота и рвота. Прекращение приема из-за тошноты или рвоты было
Реакции в месте инъекции
В течение 6 месяцев контролируемой фазы исследований о реакциях в месте инъекции сообщалось с большей частотой у пациентов, получавших эксенатид с пролонгированным высвобождением, чем у пациентов, получавших компаратор (16% против диапазон 2-7%). Эти реакции в месте инъекции обычно были слабыми и обычно не приводили к отказу от участия в исследованиях. Пациентов можно лечить для облегчения симптомов, продолжая лечение. Каждую неделю для последующих инъекций следует использовать другое место инъекции. В постмаркетинговом опыте сообщалось о случаях абсцесса и целлюлита в месте инъекции.
Небольшие подкожные узелки в месте инъекции очень часто наблюдались в клинических исследованиях, что согласуется с известными свойствами полимерных гранул поли (D, L-лактид-гликолид). Большинство отдельных узелков не имели симптомов, не мешали участию в исследовании и разрешились в течение 4-8 недель.
Иммуногенность
В соответствии с потенциальной иммуногенностью белковых и пептидных препаратов у пациентов могут развиваться антиэксенатидные антитела после лечения экзенатидом с пролонгированным высвобождением. У большинства пациентов, у которых вырабатываются антитела, титр антител со временем снижается.
Наличие антител (высокий или низкий титр) не является предиктором контроля уровня глюкозы в крови у отдельного пациента.
В клинических испытаниях эксенатида с пролонгированным высвобождением примерно 45% пациентов имели низкий титр антиэксенатидных антител к концу исследования. Общий процент пациентов с положительными антителами был постоянным во всех клинических испытаниях. В целом уровень гликемического контроля (HbA1c) был сопоставим с уровнем, наблюдаемым у пациентов без ответа антител. В исследованиях фазы 3 в среднем у 12% пациентов был более высокий титр антител. В некоторых из них гликемический ответ на эксенатид с пролонгированным высвобождением отсутствовал в конце контролируемого периода исследований; 2,6% пациентов не показали улучшения уровня глюкозы в крови при более высоких титрах антител, в то время как 1,6% не показали улучшения при отрицательных антителах.
Пациенты, у которых развились антитела к экзенатиду, как правило, имеют больше реакций в месте инъекции (например: покраснение кожи и зуд), но, с другой стороны, у них возникают побочные эффекты, схожие по частоте и типу с пациентами, у которых они не проявляются. разработаны антиэксенатидные антитела.
Для пациентов, получавших эксенатид с пролонгированным высвобождением, частота потенциально иммуногенных реакций в месте инъекции (чаще всего зуд с эритемой или без нее) в течение 30-недельного исследования и двух 26-недельных исследований составляла приблизительно 9%. Эти реакции наблюдались. реже у пациентов с отрицательными антителами (4%), чем у пациентов с положительными антителами (13%), с более высокой частотой у пациентов с более высоким титром антител.
Исследование антител-положительных образцов не показало значительной перекрестной реактивности с аналогичными эндогенными пептидами (глюкагон или GLP-1).
Быстрое похудание
В 30-недельном клиническом исследовании примерно 3% пациентов (n = 4/148), получавших эксенатид с пролонгированным высвобождением, испытали, по крайней мере, один временной период быстрой потери веса (потеря массы тела обнаружена между 2 последовательными контрольными группами в исследовании. было больше 1,5 кг / неделю).
Учащение пульса
Среднее увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 2,6 ударов в минуту по сравнению с исходным уровнем (74 ударов в минуту) наблюдалось в объединенных клинических исследованиях эксенатида с пролонгированным высвобождением. У пятнадцати процентов пациентов, получавших эксенатид с пролонгированным высвобождением, среднее увеличение ЧСС составило ≥10 ударов в минуту; примерно от 5% до 10% субъектов в других группах лечения имели среднее увеличение ЧСС ≥10 ударов в минуту.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. По адресу www. .agenziafarmaco.gov.it / it / responsabili.
04.9 Передозировка -
Эффекты передозировки эксенатида (на основании клинических исследований с немедленным высвобождением экзенатида) включают сильную тошноту, сильную рвоту и быстрое падение уровня глюкозы в крови. В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение в зависимости от клинических признаков и симптомов, испытываемых пациентом.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА -
05.1 «Фармакодинамические свойства -
Фармакотерапевтическая группа: Лекарства, применяемые при сахарном диабете, других гипогликемиях, кроме инсулинов.
Код УВД: A10BX04.
Механизм действия
Эксенатид представляет собой агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), который проявляет многочисленные антигипергликемические действия глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Аминокислотная последовательность экзенатида частично перекрывает последовательность человеческого GLP-1. Эксенатид показал in vitro связываться с человеческим рецептором GLP-1 и активировать его с помощью механизма действия, опосредованного циклическим AMP и / или другими внутриклеточными сигнальными путями.
Эксенатид увеличивает секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы глюкозозависимым образом. Когда сахар в крови падает, секреция инсулина замедляется. Когда эксенатид использовался в комбинации с метформином и / или тиазолидиндионом, не наблюдалось увеличения частоты гипогликемии по сравнению с плацебо в комбинации с метформином и / или тиазолидиндионом, это может быть связано с этим глюкозозависимым инсулинотропным механизмом (см. Параграф 4.4). .
Эксенатид подавляет секрецию глюкагона, которая, как известно, чрезмерно повышена у пациентов с диабетом типа 2. Более низкие концентрации глюкагона приводят к снижению продукции глюкозы в печени. Однако эксенатид не изменяет нормальный ответ глюкагона и другие гормональные реакции на гипогликемию.
Эксенатид замедляет опорожнение желудка и, следовательно, снижает скорость, с которой глюкоза, введенная с едой, попадает в кровоток.
Было показано, что прием эксенатида снижает потребление пищи в результате снижения аппетита и повышения чувства насыщения.
Фармакодинамические эффекты
Эксенатид улучшает гликемический контроль за счет его длительного воздействия на снижение уровня глюкозы в крови натощак и после приема пищи у пациентов с диабетом типа 2. В отличие от эндогенного GLP-1 эксенатид с пролонгированным высвобождением имеет фармакокинетический и фармакодинамический профиль у мужчин, подходящий для приема один раз в неделю.
Фармакодинамическое исследование с экзенатидом показало у пациентов с диабетом 2 типа (n = 13) восстановление первой фазы секреции инсулина и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на введение внутривенного болюса глюкозы.
Клиническая эффективность и безопасность
Результаты долгосрочных клинических испытаний экзенатида с пролонгированным высвобождением представлены ниже; в этих исследованиях участвовали 1628 пациентов (804 лечились эксенатидом с пролонгированным высвобождением), 54% мужчин и 46% женщин, 281 предмет (141 человек, получавший эксенатид с пролонгированным высвобождением) были в возрасте ≥65 лет.
Гликемический контроль
В двух исследованиях эксенатид с пролонгированным высвобождением 2 мг один раз в неделю сравнивали с экзенатидом с немедленным высвобождением 5 мкг два раза в день в течение 4 недель с последующим введением экзенатида с немедленным высвобождением 10 мкг два раза в день. Одно исследование длилось 24 недели (n = 252), а другое исследование длилось 30 недель (n = 295), после чего последовала открытая расширенная фаза, когда все пациенты получали 2 мг экзенатида с пролонгированным высвобождением один раз в неделю в течение дополнительные 22 недели (n = 243). В обоих исследованиях снижение HbA1c было очевидным в обеих группах лечения уже при первом измерении HbA1c (через 4 или 6 недель) после начала лечения.
Эксенатид с пролонгированным высвобождением привел к статистически значимому снижению HbA1c по сравнению с пациентами, которые получали эксенатид с немедленным высвобождением (таблица 2).
Клинически значимый эффект на HbA1c наблюдался как у пациентов, получавших эксенатид с пролонгированным высвобождением, так и у пациентов, получавших эксенатид дважды в день, независимо от фоновой противодиабетической терапии.
Больше пациентов, получавших эксенатид с пролонгированным высвобождением, по сравнению с пациентами, получавшими экзенатид с немедленным высвобождением, достигли снижения HbA1c ≤7% или
Пациенты, получавшие эксенатид как с пролонгированным, так и с немедленным высвобождением, достигли снижения массы тела по сравнению с исходным уровнем, хотя различия между двумя группами лечения не были значительными.
Дальнейшее снижение HbA1c и устойчивое снижение веса с течением времени наблюдались в течение по крайней мере 52 недель у пациентов, которые завершили как 30-недельное контролируемое исследование, так и неконтролируемое расширенное исследование. Оцениваемые пациенты, которые перешли с экзенатида на высвобождение эксенатида с пролонгированным высвобождением (n = 121 ) достигли такого же улучшения HbA1c на -2,0% в конце 22 недель продления от исходного уровня, как и пациенты, получавшие эксенатид с пролонгированным высвобождением в течение 52 недель.
Таблица 2: Результаты двух исследований экзенатида пролонгированного действия против Эксенатид немедленного высвобождения в сочетании только с диетой и физическими упражнениями, метформин и / или сульфонилмочевина и метформин и / или тиазолидиндион (для лечения образца пациента)
ES = стандартная ошибка, CI = доверительный интервал, * p
Было проведено 26-недельное исследование, в котором 2 мг эксенатида пролонгированного действия сравнивали с инсулином гларгином один раз в сутки. Эксенатид с пролонгированным высвобождением продемонстрировал большее изменение HbA1c, чем инсулин гларгин. По сравнению с лечением инсулином гларгином, лечение экзенатидом с пролонгированным высвобождением значительно снижало среднюю массу тела и было связано с меньшим количеством гипогликемических событий (таблица 3).
Таблица 3: Результаты 26-недельного исследования экзенатида с пролонгированным высвобождением против инсулин гларгин в сочетании с одним только метформином или метформином и сульфонилмочевиной (для лечения образца пациента)
ES = стандартная ошибка, CI = доверительный интервал, * p
¹ Инсулин гларгин измерялся при целевой концентрации глюкозы 4,0-5,5 ммоль / л (72-100 мг / дл). Средняя доза инсулина гларгина в начале лечения составляла 10,1 МЕ / день с повышением до 31,1 МЕ / день для Пациенты, получавшие инсулин гларгин.
Результаты на 156 неделе соответствовали результатам, ранее сообщенным в промежуточном отчете на 26 неделе. Лечение эксенатидом с пролонгированным высвобождением устойчиво и значительно улучшало гликемический контроль и контроль веса по сравнению с лечением инсулином гларгином. Результаты по безопасности через 156 недель соответствовали результатам, полученным через 26 недель.
В 26-недельном двойном слепом исследовании эксенатид пролонгированного действия сравнивали с максимальными суточными дозами ситаглиптина и пиоглитазона у субъектов, которые также принимали метформин. Во всех группах лечения наблюдалось значительное снижение HbA1 по сравнению с исходным уровнем.Эксенатид с пролонгированным высвобождением продемонстрировал превосходство с точки зрения изменения HbA1c по сравнению с исходным уровнем по сравнению с ситаглиптином и пиоглитазоном.
Эксенатид с пролонгированным высвобождением продемонстрировал значительно большее снижение массы тела, чем ситаглиптин. У пациентов, получавших пиоглитазон, наблюдалось увеличение массы тела (таблица 4).
Таблица 4: Результаты 26-недельного исследования экзенатида с пролонгированным высвобождением против ситаглиптин е против пиоглитазон в сочетании с метформином (для лечения образца пациента)
ES = стандартная ошибка, CI = доверительный интервал, * p
Масса тела
Снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем наблюдалось во всех исследованиях эксенатида с пролонгированным высвобождением. Это снижение массы тела наблюдалось у пациентов, получавших эксенатид с пролонгированным высвобождением, независимо от того, возникала ли тошнота, хотя снижение было больше в группе тошноты (среднее снижение с -2,9 кг до -5,2 кг). Кг при наличии тошноты по сравнению с среднее снижение с -2,2 кг до -2,9 кг без тошноты).
Доля пациентов, у которых наблюдалось снижение как массы тела, так и HbA1c, составляла от 70 до 79% (доля пациентов, у которых наблюдалось снижение HbA1c, составляла от 88% до 96%).
Уровень глюкозы в плазме / сыворотке крови
Лечение эксенатидом с пролонгированным высвобождением привело к значительному снижению уровня глюкозы в плазме / сыворотке натощак, это снижение наблюдалось уже через 4 недели. Дальнейшее снижение наблюдалось в концентрациях после приема пищи. Улучшение уровня глюкозы в плазме / сыворотке натощак сохранялось в течение 52 недель.
Бета-клеточная функция
Клинические исследования экзенатида с пролонгированным высвобождением показали улучшение функции бета-клеток с использованием таких методов измерения, как «оценка модели гомеостаза» (HOMA-B). Продолжительность воздействия на функцию бета-клеток сохранялась в течение 52 недель.
Кровяное давление
Снижение систолического артериального давления (с 2,9 мм рт. Ст. До 4,7 мм рт. Ст.) Наблюдалось в исследованиях эксенатида с пролонгированным высвобождением. В сравнительном исследовании с эксенатидом с немедленным высвобождением через 30 недель эксенатид с пролонгированным и немедленным высвобождением значительно снижал систолическое артериальное давление по сравнению с исходным уровнем (4,7 ± 1,1 мм рт. Ст. И 3,4 ± 1,1 мм рт. Улучшение артериального давления сохранялось в течение 52 недель.
Липиды натощак
Эксенатид с пролонгированным высвобождением не оказывал неблагоприятного воздействия на липидные параметры.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований эксенатида с пролонгированным высвобождением в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции с сахарным диабетом 2 типа (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 «Фармакокинетические свойства -
Характеристики абсорбции экзенатида отражают характеристики замедленного высвобождения препарата эксенатида с замедленным высвобождением. После всасывания в кровоток эксенатид распределяется и выводится в соответствии с известными системными фармакокинетическими свойствами (как описано в этом разделе).
Абсорбция
После еженедельного приема 2 мг экзенатида с пролонгированным высвобождением средние концентрации экзенатида превышали минимальные эффективные концентрации (~ 50 пг / мл) в течение 2 недель с постепенным увеличением средней концентрации экзенатида в плазме в течение 6-7 недель. мл поддерживались, что указывает на достижение устойчивого состояния. Стабильные концентрации экзенатида поддерживаются в течение одного недельного временного интервала между дозами с минимальным отклонением (пиков и минимумов) от этой средней терапевтической концентрации.
Распределение
Средний кажущийся объем распределения эксенатида после подкожного введения разовой дозы эксенатида составляет 28 л.
Биотрансформация и устранение
Доклинические исследования показали, что эксенатид выводится в первую очередь за счет клубочковой фильтрации с последующей протеолитической деградацией. Средний кажущийся клиренс экзенатида составляет 9 л / ч. Эти фармакокинетические характеристики экзенатида не зависят от дозы. Примерно через 10 недель после прекращения терапии экзенатидом с пролонгированным высвобождением плазменные концентрации экзенатида упали ниже минимально определяемых концентраций.
Особые группы населения
Повреждение почек
Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с почечной недостаточностью, получавших 2 мг эксенатида с пролонгированным высвобождением, показывает, что может наблюдаться увеличение системного воздействия примерно на 74% и 23% (средний прогноз в каждой группе), соответственно. У пациентов с умеренным (N = 10) и легкой (N = 56) почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (N = 84).
Печеночная недостаточность
Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Эксенатид выводится преимущественно через почки; поэтому не ожидается, что дисфункция печени приведет к изменению концентрации экзенатида в плазме.
Пол, раса и масса тела
Пол, раса и масса тела не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетические свойства экзенатида.
Пожилые граждане
Данные о пожилых пациентах ограничены, но не предполагают каких-либо заметных изменений в экспозиции экзенатида с возрастом примерно до 75 лет.
В фармакокинетическом исследовании немедленного высвобождения экзенатида у пациентов с диабетом 2 типа введение экзенатида (10 мкг) привело к среднему увеличению AUC экзенатида на 36% у 15 пожилых субъектов в возрасте от 75 до 85 лет по сравнению с 15 субъектами в возрасте от 45 лет. и 65 лет, вероятно, связаны со снижением функции почек в старшей возрастной группе (см. раздел 4.2).
Педиатрическая популяция
В фармакокинетическом исследовании экзенатида немедленного высвобождения у 13 пациентов с диабетом 2 типа в возрасте от 12 до 16 лет введение однократной дозы экзенатида (5 мкг) привело к несколько более низким средним значениям AUC (на 16% ниже) и Cmax ( На 25% ниже), чем у взрослых пациентов. Фармакокинетических исследований эксенатида с пролонгированным высвобождением в педиатрической популяции не проводилось.
05.3 Доклинические данные по безопасности -
Доклинические данные не указывают на особую опасность для человека, основанную на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности многократных доз или генотоксичности, проведенных с экзенатидом с немедленным или пролонгированным высвобождением.
В 104-недельном исследовании канцерогенности экзенатида с пролонгированным высвобождением статистически значимое увеличение частоты опухолей С-клеток щитовидной железы (аденома и / или карцинома) наблюдалось у крыс при всех дозах (в 1,4-26 раз больше, чем у людей. с эксенатидом с пролонгированным высвобождением). Актуальность этих результатов для людей в настоящее время не известна.
Исследования на животных с экзенатидом не показали прямого вредного воздействия на фертильность; высокие дозы эксенатида вызывали скелетные эффекты и замедляли развитие плода и новорожденного.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Вспомогательные вещества -
Пыль
поли (D, L-лактид-со-гликолид);
сахароза.
Растворитель
кроскармеллоза натрия;
натрия хлорид;
полисорбат 20;
моногидрат дигидрофосфата натрия;
гептагидрат динатрийфосфата;
вода для инъекций.
06.2 Несовместимость »-
При отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
06.3 Срок действия »-
3 года.
После приостановки
Суспензию следует вводить сразу после смешивания порошка и растворителя.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении -
Хранить в холодильнике (2-8 ° C).
Не мерзни.
Перед использованием набор можно выдержать до 4 недель при температуре ниже 30 ° C.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.
Условия хранения после смешивания лекарственного средства см. В разделе 6.3.
06.5 Тип непосредственной упаковки и содержимое упаковки -
Порошок расфасован в стеклянный флакон типа I объемом 3 мл, закрытый диском из хлорбутилкаучука и алюминиевым уплотнением с пластиковой откидной крышкой.
Растворитель расфасован в предварительно заполненный стеклянный шприц типа I объемом 1,5 мл, закрытый колпачком из бромбутилкаучука и резиновым поршнем.
Каждый набор для однократной дозы содержит один флакон с 2 мг экзенатида, один предварительно заполненный шприц с 0,65 мл растворителя, один соединитель для флакона и две инъекционные иглы (одна запасная).
Упаковка из 4 однодозовых наборов и групповая упаковка, содержащая 12 однодозовых наборов (3 упаковки x 4). Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению -
Пациенту следует посоветовать безопасно утилизировать иглу, оставив иглу вставленной после каждой инъекции. Пациенту не нужно держать какие-либо компоненты одноразового набора.
Перед использованием растворитель следует визуально проверить.Растворитель следует использовать только в том случае, если он прозрачный и не содержит частиц.После суспендирования смесь следует использовать только в том случае, если она выглядит от белого до кремового и мутного.
Эксенатид пролонгированного действия следует вводить сразу после суспендирования порошка в растворителе.
Эксенатид пролонгированного действия не следует использовать, если он был заморожен.
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные из этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ «МАРКЕТИНГОВОГО РАЗРЕШЕНИЯ» -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Швеция
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ -
Дата первого разрешения: 17 июня 2011 г.
Дата последнего обновления: 17 июня 2016 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА -
Февраль 2016 г.
