Активные ингредиенты: Элтромбопаг.
Revolade 12,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Revolade 25 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Revolade 50 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Revolade 75 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Почему используется Revolade? Для чего это?
Revolade содержит элтромбопаг, который принадлежит к группе лекарств, называемых агонистами рецепторов тромбопоэтина. Он используется для увеличения количества тромбоцитов в крови. Тромбоциты - это клетки крови, которые служат для уменьшения или предотвращения кровотечения.
- Revolade используется для лечения аутоиммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) у пациентов (старше 1 года), которые уже принимали другие лекарства (кортикостероиды или иммуноглобулины), которые не были эффективными.
ИТП вызывается низким количеством тромбоцитов в крови (тромбоцитопения). Люди с ИТП имеют более высокий риск кровотечения. Симптомы у пациентов с ИТП могут включать петехии (маленькие плоские красные круглые пятна на коже), синяки, носовое кровотечение (носовое кровотечение), кровоточивость десен и невозможность контролировать кровотечение в случае порезов или ран.
- Revolade также может использоваться для лечения низкого количества тромбоцитов (тромбоцитопения) у пациентов с вирусом гепатита С (ВГС), если у них были проблемы с побочными реакциями при приеме интерферона. Многие люди с гепатитом С имеют низкое количество тромбоцитов. Не только тромбоцитов. в результате самого заболевания, а также из-за некоторых противовирусных препаратов, которые используются для его лечения.
- Revolade также можно использовать для лечения взрослых пациентов с низким уровнем кровяных телец, вызванным тяжелой апластической анемией (SAA).
Противопоказания при использовании Revolade.
Не бери Revolade
- если у вас аллергия на элтромбопаг или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (что содержит Revolade).
- Посоветуйтесь со своим врачом, если вы считаете, что это относится к вам.
Меры предосторожности при использовании Что необходимо знать перед приемом Revolade
Перед приемом Revolade проконсультируйтесь с врачом:
- если у вас проблемы с печенью. Люди с низким уровнем тромбоцитов, а также с хроническим (длительным) прогрессирующим заболеванием печени более подвержены риску возникновения побочных эффектов, включая повреждение печени и опасные для жизни сгустки крови. Если ваш врач считает, что преимущества приема Revolade перевешивают риски, во время лечения за вами будут внимательно наблюдать.
- если у вас есть риск образования тромбов в венах или артериях, или если вы знаете, что тромбы - обычное явление в вашей семье.
- У вас может быть повышенный риск образования тромбов:
- если вы в преклонном возрасте
- если вам пришлось долго лежать в постели
- если у вас опухоль
- если вы принимаете противозачаточные таблетки или заместительную гормональную терапию
- если вы недавно перенесли операцию или перенесли физическую травму - если у вас очень избыточный вес (ожирение)
- если вы курильщик
- если у вас запущенное хроническое заболевание печени
- Если что-либо из этого относится к вам, сообщите об этом своему врачу перед началом лечения. Вы не должны принимать Revolade, если ваш врач не считает, что ожидаемые преимущества перевешивают риски образования сгустков.
- если вы страдаете катарактой (помутнением хрусталика глаза)
- если у вас другое заболевание крови, например миелодиспластический синдром (МДС). Ваш врач проведет тесты, чтобы убедиться, что у вас нет этого заболевания крови, прежде чем вы начнете принимать Revolade. Если у вас MDS и вы принимаете Revolade, ваш MDS может ухудшиться.
- Сообщите своему врачу, если что-либо из этого относится к вам.
Обследование глаз
Ваш врач порекомендует вам проверить катаракту. Если у вас нет плановых осмотров глаз, ваш врач назначит регулярный осмотр. Его также можно проверить на предмет кровотечения в сетчатке или вокруг нее (слой светочувствительных клеток в задней части глаза).
Ему потребуются регулярные экзамены
Прежде чем вы начнете принимать Revolade, ваш врач проведет анализы крови, чтобы проверить ваши клетки крови, включая тромбоциты. Эти тесты будут повторяться через определенные промежутки времени, пока вы принимаете лекарство.
Анализы крови на функцию печени
Revolade может изменить результаты анализов крови, которые могут указывать на повреждение печени - повышение некоторых ферментов печени, особенно билирубина и трансаминаз аланина / аспартата. Если вы лечитесь интерфероном в сочетании с Revolade для лечения низкого уровня тромбоцитов из-за гепатита C, некоторые проблемы с печенью могут усугубиться.
Перед началом приема Revolade и во время лечения вам необходимо будет сдать анализ крови, чтобы проверить функцию печени. Возможно, вам придется прекратить прием Revolade, если количество этих ферментов слишком сильно увеличивается или если появляются физические признаки повреждения печени.
- Прочтите информацию «Проблемы с печенью» в разделе 4 этой брошюры.
Анализы крови на количество тромбоцитов
Если вы перестанете принимать Revolade, количество тромбоцитов, вероятно, снова упадет в течение нескольких дней. Количество тромбоцитов будет контролироваться, и ваш врач сообщит вам о соответствующих мерах предосторожности.
Очень высокое количество тромбоцитов может увеличить риск образования тромбов, однако сгустки крови также могут образовываться при нормальном или даже низком количестве тромбоцитов. Ваш врач скорректирует дозу Revolade, чтобы количество тромбоцитов не увеличивалось слишком сильно.
Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас есть какие-либо из этих признаков тромба:
- отек, боль или нежность в одной ноге
- внезапное начало одышки, особенно вместе с острой болью в груди или учащенным дыханием
- боль в животе (желудке), вздутие живота, кровь в стуле.
Тесты для проверки костного мозга
У людей, у которых могут быть проблемы с костным мозгом, такие лекарства, как Revolade, могут усугубить проблемы. Признаки изменений костного мозга могут проявляться как отклонения в результатах анализа крови. Ваш врач может провести тесты для проверки вашего костного мозга непосредственно во время лечения Revolade.
Тесты на пищеварительное кровотечение
Если вы лечитесь препаратами интерферона в сочетании с Revolade, вы будете проверены на наличие каких-либо признаков кровотечения в желудке или кишечнике после прекращения приема Revolade.
Проверка сердца
Ваш врач может счесть необходимым проверить ваше сердце во время лечения Revolade и выполнить электрокардиограмму (ЭКГ).
Дети и подростки
Revolade не рекомендуется детям младше 1 года с ИТП. Он также не рекомендуется людям в возрасте до 18 лет с низким уровнем тромбоцитов из-за гепатита С или тяжелой апластической анемии.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить эффект Revolade
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Некоторые из распространенных лекарств взаимодействуют с Revolade, включая рецептурные и безрецептурные лекарства и минералы. Это включает:? антацидные препараты для лечения расстройства желудка, изжоги или язвы желудка Когда принимать)
- лекарства, называемые статинами, для снижения холестерина
- некоторые лекарства для лечения ВИЧ-инфекции, такие как лопинавир и / или ритонавир
- циклоспорин, используемый при трансплантации и иммунных заболеваниях
- минералы, такие как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк, которые можно найти в витаминных и минеральных добавках (когда принимать)
- лекарства, такие как метотрексат и топотекан, для лечения рака
- Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо из этих лекарств. Некоторые из них нельзя принимать с Revolade, или может потребоваться корректировка дозы, которую вы принимаете, или изменение времени ее приема. Ваш врач рассмотрит все лекарства, которые вы принимаете, и при необходимости предложит вам заменить их.
Риск кровотечения выше, если вы также принимаете лекарства, предотвращающие образование тромбов. Ваш врач обсудит это с вами.
Если вы принимаете кортикостероиды, даназол и / или азатиоприн, вам может потребоваться принять более низкую дозу или прекратить их прием, пока вы принимаете Revolade.
Восстание с едой и питьем
Не принимайте Revolade с напитками, молочными продуктами и сыром, так как кальций в молочных продуктах влияет на абсорбцию лекарства.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Не используйте Revolade, если вы беременны, если только ваш врач не рекомендует это специально. Эффект Revolade при беременности неизвестен.
- Сообщите своему врачу, если вы беременны, если думаете, что можете быть беременны, или если вы планируете забеременеть.
- Используйте надежный метод контрацепции, пока вы принимаете Revolade, чтобы предотвратить беременность.
- Если вы забеременели во время приема Revolade, сообщите об этом своему врачу.
Не кормите грудью, пока принимаете Revolade. Неизвестно, проникает ли Revolade в грудное молоко.
- Если вы кормите грудью или планируете кормить грудью, сообщите об этом своему врачу.
Вождение и использование машин
- Revolade может вызвать у вас головокружение и другие побочные эффекты, которые отвлекают от внимания.
- Не водите транспортные средства и не используйте машины, если вы не уверены, что это вас не коснется.
Доза, способ и время приема Как использовать Revolade: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом. Не меняйте дозу или график Revolade, если только ваш врач или фармацевт не посоветует вам это сделать. Пока вы принимаете Revolade, вас будет лечить врач, имеющий опыт лечения вашего состояния.
Сколько брать
Для ИТП
Взрослые и дети (от 6 до 17 лет) - рекомендуемая начальная доза для ИТП составляет одну таблетку Revolade 50 мг в день.Если вы выходец из Восточной Азии (китайский, японский, тайваньский, тайский или корейский), возможно, вам придется начать с более низкой дозы 25 мг.
Дети (от 1 до 5 лет) - рекомендуемая начальная доза для ИТП составляет одну таблетку Revolade 25 мг в день.
Для гепатита С
Взрослые - Рекомендуемая начальная доза для гепатита C составляет одну таблетку Revolade 25 мг в день. Если вы выходец из Восточной Азии (китайский, японский, тайваньский, тайский или корейский), вы начнете с той же дозы 25 мг.
Для SAA
Взрослые - рекомендуемая начальная доза для ААС составляет одну таблетку Revolade 50 мг в день. Если вы выходец из Восточной Азии (китайский, японский, тайваньский, тайский или корейский), возможно, вам придется начать с более низкой дозы 25 мг.
Revolade может подействовать через 1-2 недели. В зависимости от вашего ответа на Revolade ваш врач может порекомендовать изменение суточной дозы.
Как принимать таблетки
Проглотите таблетку целиком, запивая небольшим количеством воды.
Когда принимать
Убедись в том, что-
- за 4 часа до приема Revolade
- и через 2 часа после приема Revolade
Вы не употребляете ничего из следующего:
- продукты, такие как сыр, масло, йогурт или мороженое
- молоко или смузи на основе молока, напитки, содержащие молоко, йогурт или сливки
- антациды, лекарство от расстройства желудка и изжоги
- некоторые витаминные и минеральные добавки, включая железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.
Если это произойдет, лекарство не будет всасываться в организм должным образом.
За дополнительными советами о подходящей еде и питье обратитесь к врачу.
Если вы забыли принять Revolade
Примите следующую дозу в обычное время. Не принимайте более одной дозы Revolade в день.
Если вы перестанете использовать Revolade
Не прекращайте прием Revolade, не посоветовавшись с врачом. Если врач посоветует вам прекратить лечение, количество тромбоцитов будет проверяться каждую неделю в течение четырех недель.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Revolade
Немедленно обратитесь к врачу или фармацевту. Если возможно, покажите им коробку или эту листовку. Любые признаки или симптомы побочных эффектов будут проверены и немедленно обработаны соответствующим образом.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Revolade
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Симптомы, требующие внимания: обратитесь к врачу.
У людей, принимающих Revolade по поводу ИТП или низкого уровня тромбоцитов в крови из-за гепатита С, могут развиться признаки потенциально серьезных побочных эффектов. Важно сообщить врачу, если у вас появятся эти симптомы.
Повышенный риск образования тромбов
У некоторых людей может быть более высокий риск образования тромбов, и такие лекарства, как Revolade, могут усугубить эту проблему. Внезапная закупорка кровеносного сосуда сгустком крови является редким побочным эффектом и может затронуть до 1 человека из 100.
Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас появятся признаки и симптомы сгустка крови, такие как:
- отек, боль, тепло, покраснение или нежность в одной ноге
- внезапное начало одышки, особенно вместе с острой болью в груди или учащенным дыханием
- боль в животе (желудке), вздутие живота, кровь в стуле.
Проблемы с печенью
Revolade может вызвать изменения, которые обнаруживаются в анализах крови и могут быть признаками повреждения печени. Проблемы с печенью (повышение уровня ферментов, обнаруживаемых в анализах крови) являются обычным явлением и могут поражать до 1 человека из 10. Другие проблемы с печенью (нарушение оттока желчи) встречаются нечасто и могут поражать до 1 человека из 10.100.
Если у вас есть какие-либо из этих признаков проблем с печенью:
- пожелтение кожи или белков глаз (желтуха)
- моча необычно темного цвета
- Немедленно сообщите своему врачу.
Кровотечение или синяк после прекращения лечения
В течение двух недель после остановки Revolade количество тромбоцитов обычно снижается до того, что было до начала Revolade. Более низкое количество тромбоцитов может увеличить риск кровотечения или синяков. Ваш врач будет проверять количество тромбоцитов в течение как минимум 4 недель после того, как вы перестанете принимать Revolade.
- Сообщите своему врачу, если у вас появятся кровотечения или синяки после остановки Revolade.
У некоторых людей возникает кровотечение в пищеварительной системе после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и Revolade. Симптомы включают:
- темный стул, изменение цвета стула - редкий побочный эффект, которым может обладать до 1 человека из 100)
- кровь в стуле
- рвота кровью или чем-то вроде кофейной гущи
- Немедленно сообщите своему врачу, если у вас появятся какие-либо из этих симптомов.
Другие возможные побочные эффекты у взрослых с ИТП
Общие побочные эффекты Им может быть подвержено до 1 человека из 10:
- тошнота
- понос
- катаракта (помутнение хрусталика глаза)
- сухой глаз
- необычное выпадение или истончение волос
- сыпь
- зуд
- мышечные боли, мышечные спазмы
- боль в спине
- боль в костях
- покалывание и онемение в руках или ногах
- обильный менструальный цикл
- язвы во рту.
Общие побочные эффекты, которые могут проявиться в анализе крови:
- повышенные ферменты печени
- повышенный билирубин (вещество, вырабатываемое печенью)
- повышенный уровень некоторых белков.
Необычные побочные эффекты
Им может быть подвержено до 1 человека из 100:
- нарушение кровоснабжения части сердца
- внезапная одышка, особенно когда она сопровождается острой болью в груди и / или учащенным дыханием, что может быть признаком тромба в легких (см. «Повышенный риск образования тромбов» в начале раздела 4
- потеря функции части легкого, вызванная закупоркой легочной артерии
- проблемы с печенью, в том числе пожелтение глаз и кожи
- учащенное сердцебиение, нерегулярное сердцебиение, посинение кожи
- нарушения сердечного ритма (удлинение интервала QT)
- воспаление вены
- синяки
- боль в горле и дискомфорт при глотании, воспаление легких, носовых пазух, миндалин, носа и горла
- влиять
- пневмония
- потеря аппетита
- болезненный отек суставов, вызванный мочевой кислотой (подагра)
- проблемы со сном, депрессия, потеря интереса, перепады настроения
- чувство сонливости, проблемы с равновесием, речью и нервной функцией, мигрень, тремор
- проблемы со зрением, в том числе нечеткое и менее четкое зрение
- боль в ушах, головокружение
- проблемы с носом, горлом и носовыми пазухами, проблемы с дыханием во время сна
- проблемы с пищеварительной системой, в том числе: рвота, метеоризм, частые испражнения, боль и болезненность в животе, пищевое отравление
- рак прямой кишки
- проблемы со ртом, включая сухость или болезненность во рту, болезненность языка, кровоточивость десен,
- изменения кожи, включая повышенное потоотделение, волдыри и зудящую сыпь, красные пятна, изменения внешнего вида
- загар
- покраснение или припухлость вокруг раны
- кровотечение вокруг катетера (если есть)
- ощущение инородного тела в месте укола
- мышечная слабость
- проблемы с почками, в том числе: воспаление почек, чрезмерное мочеиспускание в ночное время, почечная недостаточность, инфекция мочевыводящих путей, лейкоциты в моче
- недомогание, лихорадка, ощущение жара, боль в груди
- холодный пот
- воспаление десен
- кожная инфекция.
Необычные побочные эффекты, которые могут проявиться в анализе крови:
- снижение количества эритроцитов (анемия), лейкоцитов и тромбоцитов
- повышенное количество красных кровяных телец
- изменения морфологии крови
- изменения уровня мочевой кислоты, кальция и калия.
Другие возможные побочные эффекты у детей с ИТП
Очень частые побочные эффекты
Они могут повлиять на более чем 1 из 10 детей:
- боль в горле, насморк, заложенность носа и чихание
- инфекция носа, пазух, горла и верхних дыхательных путей, простуда (инфекция верхних дыхательных путей)
- понос.
Общие побочные эффекты
Они могут повлиять на 1 из 10 детей:
- проблемы со сном (бессонница)
- боль в животе
- зубная боль
- кашель
- боль в носу и горле
- зуд в носу, насморк или заложенный нос
- высокая температура.
Другие возможные побочные эффекты у людей с гепатитом С.
Очень частые побочные эффекты
Они могут повлиять на более чем 1 из 10 человек:
- Головная боль
- снижение аппетита
- бессонница
- кашель
- тошнота, диарея
- мышечные боли, зуд, недостаток энергии, высокая температура, необычное выпадение волос, чувство слабости, гриппоподобное заболевание, отек рук и ног, озноб.
Очень частые побочные эффекты, которые могут проявиться в анализе крови:
- снижение количества эритроцитов (анемия).
Общие побочные эффекты
Они могут повлиять на 1 из 10 человек:
- инфекции мочевыделительной системы
- воспаление носовых ходов, горла и рта, симптомы гриппа, сухость во рту, болезненность или боль во рту, зубная боль
- потеря веса
- нарушения сна, аномальная сонливость, спутанность сознания, депрессия, беспокойство, возбуждение
- головокружение, проблемы с концентрацией и памятью
- покалывание или онемение в руках или ногах
- воспаление в головном мозге
- проблемы с глазами, включая катаракту (помутнение хрусталика глаза) сухой глаз, небольшие желтые отложения на сетчатке, пожелтение белков глаз
- кровотечение в сетчатке или вокруг нее (присутствует в задней части глаза)
- ощущение головокружения, учащенного сердцебиения, одышки
- кашель с мокротой
- Проблемы с пищеварительной системой, в том числе: рвота, боль в желудке, расстройство желудка, запор, вздутие живота, нарушение вкуса, воспаление желудка, геморрой, опухшие кровеносные сосуды и кровотечение в пищеводе (эзофагит), раздражение кишечника
- проблемы с печенью, в том числе: сгусток крови, пожелтение белков глаз или кожи (желтуха), рак печени
- изменения кожи, в том числе: сыпь, сухость кожи, экзема, покраснение кожи, зуд, повышенное потоотделение, необычный рост кожи? боль в суставах, боль в спине, боль в костях, боль в руках или ногах, мышечные спазмы
- раздражительность, общее недомогание, боли в груди и дискомфорт
- реакции в месте укола
- нарушения сердечного ритма (удлинение интервала QT).
Общие побочные эффекты, которые могут проявиться в анализе крови:
- повышенный уровень сахара в крови (гипергликемия)
- уменьшение количества лейкоцитов
- снижение белков крови
- распад эритроцитов (гемолитическая анемия)
- повышенный билирубин (вещество, вырабатываемое печенью)
- изменения ферментов, контролирующих свертывание крови.
Необычные побочные эффекты
Им может быть подвержено до 1 человека из 100:
- боль при мочеиспускании.
Необычные побочные эффекты
Частоту невозможно оценить по имеющимся данным.
- изменение цвета кожи
Сообщалось о следующих побочных эффектах в связи с лечением Revolade у пациентов с тяжелой апластической анемией (SAA).
Очень частые побочные эффекты
Они могут повлиять на 1 из 10 человек:
- кашель
- Головная боль
- хрипы (одышка)
- боль в носу и горле
- насморк
- боль в животе
- понос
- тошнота
- синяки
- боль в суставах
- мышечные спазмы
- боль в руках, ногах, кистях и ступнях
- головокружение
- чувствую себя очень уставшим
- высокая температура
- бессонница
Очень частые побочные эффекты, которые могут проявиться в анализе крови:
- повышение ферментов печени (трансаминаз). Анализы крови могут показать аномальные изменения в клетках костного мозга.
Общие побочные эффекты
Они могут повлиять на 1 из 10 человек:
- беспокойство
- депрессия
- Холодно
- общее недомогание
- проблемы с глазами, которые включают: нечеткое и менее четкое зрение, катаракту, видение пятен в глазах из-за несовершенной прозрачности стекловидного тела, сухие глаза, зуд в глазах, пожелтение кожи или белков глаз
- кровотечение из носа
- кровотечение десен
- волдыри во рту
- проблемы с пищеварительной системой, которые включают: рвоту, изменение аппетита (увеличение или уменьшение), боль / дискомфорт в желудке, вздутие живота, ветер, изменение цвета стула
- обморок
- кожные проблемы, которые включают: небольшие красные или пурпурные пятна, вызванные кровотечением на коже (петехии), сыпью, зудом, поражениями кожи
- боль в спине
- боль в мышцах
- боль в костях
- слабость
- отек тканей, обычно нижних конечностей, из-за задержки воды
- аномально обесцвеченная моча
- нарушение кровоснабжения селезенки (инфаркт селезенки).
Общие побочные эффекты, которые могут проявиться в анализе крови:
- повышение ферментов из-за повреждения мышц (креатинфосфокиназа)
- накопление железа в крови
- снижение количества лейкоцитов (нейтропения)
- снижение сахара в крови (гипогликемия)
- повышенный билирубин (вещество, вырабатываемое печенью)
Необычные побочные эффекты
Частоту невозможно оценить по имеющимся данным.
- изменение цвета кожи
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не указанные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь предоставить больше информация о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке и блистере после EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Это лекарство не требует особых условий хранения.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Дополнительная информация
Что содержит Revolade
Активный ингредиент Revolade - элтромбопаг.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит оламин элтромбопага, эквивалентный 12,5 мг элтромбопага.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит оламин элтромбопага, эквивалентный 25 мг элтромбопага.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит оламин элтромбопага, эквивалентный 50 мг элтромбопага.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит оламин элтромбопага, эквивалентный 75 мг элтромбопага.
Другие ингредиенты: гипромеллоза, макрогол 400, стеарат магния, маннит (E421), микрокристаллическая целлюлоза, повидон, натрийгликолят крахмала, диоксид титана (E171).
Таблетки Revolade 50 мг, покрытые пленочной оболочкой, также содержат красный оксид железа (E172), желтый оксид железа (E172).
Таблетки Revolade 75 мг, покрытые пленочной оболочкой, также содержат красный оксид железа (E172), желтый оксид железа (E172).
Как выглядит Revolade и что содержится в упаковке
Таблетки Revolade 12,5 мг, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, белого цвета, с тиснением «GS MZ1» и «12,5» на одной стороне.
Таблетки Revolade 25 мг, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, белого цвета, с тиснением «GS NX3» и «25» на одной стороне.
Таблетки Revolade 50 мг, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, коричневого цвета, с тиснением «GS UFU» и «50» на одной стороне.
Таблетки Revolade 75 мг, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, розового цвета, с тиснением «GS FFS» и «75» на одной стороне.
Они поставляются в алюминиевых блистерах в упаковке, содержащей 14 или 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и в групповой упаковке, содержащей 84 (3 упаковки по 28) таблеток, покрытых оболочкой.
Не все размеры упаковки могут продаваться в вашей стране.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
РЕВОЛАДНЫЕ ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Revolade 12,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит оламин элтромбопага, эквивалентный 12,5 мг элтромбопага.
Revolade 25 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит оламин элтромбопага, эквивалентный 25 мг элтромбопага.
Revolade 50 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит оламин элтромбопага, эквивалентный 50 мг элтромбопага.
Revolade 75 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит оламин элтромбопага, эквивалентный 75 мг элтромбопага.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой.
Revolade 12,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Круглые двояковыпуклые белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой (диаметром примерно 7,9 мм), с тиснением «GS MZ1» и «12,5» на одной стороне.
Revolade 25 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой (диаметром примерно 10,3 мм), с тиснением «GS NX3» и «25» на одной стороне.
Revolade 50 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой коричневого цвета (диаметром примерно 10,3 мм), с тиснением «GS UFU» и «50» на одной стороне.
Revolade 75 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета (диаметром примерно 10,3 мм), с тиснением «GS FFS» и «75» на одной стороне.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Revolade показан пациентам старше 1 года с хронической аутоиммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), которые не поддаются лечению другими препаратами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами) (см. Разделы 4.2 и 5.1).
Revolade показан взрослым пациентам с хронической инфекцией вируса гепатита C (Вирус гепатита с, HCV) для лечения тромбоцитопении, когда степень тромбоцитопении является основным фактором, препятствующим ее началу или ограничивающим возможность поддерживать оптимальную терапию на основе интерферона (см. Разделы 4.4 и 5.1).
Revolade показан взрослым пациентам с тяжелой приобретенной апластической анемией (SAA), невосприимчивым к предшествующей иммуносупрессивной терапии или тяжелому предварительному лечению и не подходящим для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (см. Раздел 5.1).
04.2 Дозировка и способ применения
Лечение элтромбопагом следует начинать и продолжать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или лечения хронического гепатита С и его осложнений.
Дозировка
Требуемая дозировка элтромбопага должна быть индивидуализирована в зависимости от количества тромбоцитов пациента. Целью лечения элтромбопагом не должно быть нормализации количества тромбоцитов.
Порошок для пероральной суспензии может привести к более сильному воздействию элтромбопага, чем таблетированная форма (см. Раздел 5.2). При переходе между таблетками и порошками для пероральной суспензии следует еженедельно в течение 2 недель контролировать количество тромбоцитов.
Хроническая аутоиммунная (идиопатическая) тромбоцитопения
Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50 000 / мкл следует использовать самую низкую дозу элтромбопага. Корректировка дозы зависит от количества тромбоцитов.
Эльтромбопаг не следует использовать для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях количество тромбоцитов обычно увеличивалось в течение 1-2 недель после начала приема элтромбопага и снижалось в течение 1-2 недель после прекращения приема.
Взрослые и детское население в возрасте 6-17 лет
Рекомендуемая начальная доза элтромбопага составляет 50 мг один раз в сутки. Для пациентов восточноазиатского происхождения (например, китайцев, японцев, тайваньцев, корейцев или тайцев) лечение элтромбопагом следует начинать с пониженной дозы 25 мг один раз в день (см. Раздел 5.2).
Детское население в возрасте от 1 года до 5 лет
Рекомендуемая начальная доза элтромбопага составляет 25 мг один раз в сутки.
Мониторинг и модификация доз
После начала лечения элтромбопагом дозу следует скорректировать для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50 000 / мкл, необходимого для снижения риска кровотечения. Не следует превышать суточную дозу 75 мг.
Во время терапии элтромбопагом следует регулярно контролировать химический состав крови и параметры функции печени, а режим дозирования элтромбопага следует корректировать на основе количества тромбоцитов, как указано в таблице 1. Во время терапии элтромбопагом следует еженедельно оценивать общий анализ крови, включая количество тромбоцитов и периферических крови. мазок крови до достижения стабильного количества тромбоцитов (≥ 50 000 / мкл в течение как минимум 4 недель).
Впоследствии следует ежемесячно проводить общий анализ крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.
Таблица 1 Изменение дозы элтромбопага у пациентов с ИТП
* - Для пациентов, принимающих элтромбопаг 25 мг один раз в два дня, увеличьте дозу до 25 мг один раз в день.
? - Для пациентов, принимающих элтромбопаг 25 мг один раз в сутки, следует рассмотреть возможность применения дозы 12,5 мг один раз в сутки или, альтернативно, дозы 25 мг один раз в два дня.
Эльтромбопаг можно назначать в дополнение к другим лекарствам ИТП. Режим дозирования сопутствующих препаратов для лечения ИТП следует изменить, если это клинически целесообразно, чтобы избежать чрезмерного увеличения количества тромбоцитов во время терапии элтромбопагом.
Прежде чем рассматривать вопрос о другой корректировке дозы, необходимо подождать не менее 2 недель, чтобы увидеть влияние любых изменений дозы на реакцию тромбоцитов пациента.
Стандартная модификация дозы элтромбопага в сторону уменьшения или увеличения должна составлять 25 мг один раз в сутки.
Прекращение лечения
Лечение элтромбопагом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения после четырех недель терапии элтромбопагом в дозе 75 мг один раз в сутки.
Пациенты должны проходить периодическое клиническое обследование, и решение о продолжении лечения принимает врач в индивидуальном порядке. У пациентов без спленэктомии это должно включать оценку спленэктомии. Рецидив тромбоцитопении возможен после прекращения лечения (см. Раздел 4.4).
Тромбоцитопения, связанная с хроническим гепатитом ВГС
Когда элтромбопаг вводится в сочетании с противовирусными препаратами, следует обращаться к сводным характеристикам соответствующих одновременно принимаемых лекарственных средств для получения полной информации о соответствующей информации о безопасности и противопоказаниях.
В клинических исследованиях количество тромбоцитов обычно начинало увеличиваться в течение 1 недели после начала лечения элтромбопагом. Целью лечения элтромбопагом должно быть достижение минимального количества тромбоцитов, необходимого для начала противовирусной терапии, в соответствии с рекомендациями клинической практики. Во время противовирусной терапии, Целью лечения должно быть поддержание количества тромбоцитов на уровне, который предотвращает риск кровотечений, обычно около 50 000 - 75 000 / мкл. Следует избегать количества тромбоцитов> 75 000 / мкл. Следует использовать самую низкую дозу элтромбопага, необходимую для достижения целей. Модификации дозы основаны на количестве тромбоцитов.
Начальный режим дозирования
Эльтромбопаг следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки. Изменения дозы не требуется для пациентов с хроническим гепатитом ВГС восточноазиатского происхождения или для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (см. Раздел 5.2).
Мониторинг и модификация доз
Дозу элтромбопага следует изменять с шагом 25 мг каждые 2 недели, чтобы достичь целевого количества тромбоцитов, необходимого для начала противовирусной терапии. Перед началом противовирусной терапии следует еженедельно проверять количество тромбоцитов. Количество тромбоцитов может снизиться после начала противовирусной терапии, поэтому следует избегать немедленного изменения дозы элтромбопага (см. Таблицу 2).
Во время противовирусной терапии дозу элтромбопага следует изменять по мере необходимости, чтобы избежать снижения дозы пегинтерферона из-за снижения количества тромбоцитов, которое может подвергнуть пациента риску кровотечения (см. Таблицу 2). Во время противовирусной терапии количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество тромбоцитов, обычно около 50 000–75 000 на микролитр. Впоследствии общий анализ крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови, следует проводить ежемесячно.Снижение дозы на 25 мг от суточной следует рассматривать, если количество тромбоцитов превышает требуемую цель. Желательно подождать 2 недели, чтобы оценить влияние этого и любых последующих корректировок дозы.
Не следует превышать дозу 100 мг элтромбопага один раз в сутки.
Таблица 2 Изменение дозы элтромбопага у пациентов с хроническим гепатитом С во время противовирусной терапии
* - У пациентов, принимающих элтромбопаг в дозе 25 мг один раз в день, следует рассмотреть возможность возобновления лечения в дозе 25 мг через день.
? - Количество тромбоцитов может снизиться после начала противовирусной терапии, поэтому следует избегать немедленного снижения дозы элтромбопага.
Прекращение лечения
Лечение элтромбопагом следует прекратить, если количество тромбоцитов, необходимое для начала противовирусной терапии, не было достигнуто после 2 недель терапии 100 мг.
Если не обосновано иное, лечение элтромбопагом следует прекратить после прекращения противовирусной терапии. Избыточное количество тромбоцитов или серьезные отклонения в тестах функции печени также требуют прекращения лечения.
Тяжелая апластическая анемия
Первоначальный режим дозирования
Лечение элтромбопагом следует начинать с дозы 50 мг один раз в сутки. Пациентам восточноазиатского происхождения лечение элтромбопагом следует начинать с пониженной дозы 25 мг один раз в день (см. Раздел 5.2). Лечение не следует начинать, если у пациентов уже есть цитогенетические аномалии хромосомы 7.
Мониторинг и модификация доз
Гематологический ответ требует титрования дозы, обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель после начала лечения элтромбопагом (см. Раздел 5.1). Дозу элтромбопага следует изменять с шагом 50 мг. Каждые 2 недели для достижения цели количество тромбоцитов ≥ 50 000 / мкл. Для пациентов, принимающих 25 мг один раз в день, доза должна быть увеличена до 50 мг в день перед последующим увеличением на 50 мг. Ее не следует превышать. Доза 150 мг в день. Необходимо провести клинические гематологические и печеночные тесты. мониторинг во время терапии элтромбопагом и модифицированного режима дозирования элтромбопага на основе количества тромбоцитов, как указано в таблице 3.
Таблица 3 Изменение дозы элтромбопага у пациентов с тяжелой апластической анемией
Снижение для пациентов с трилинейным ответом (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты)
Для пациентов, достигших трехлинейного ответа, включая независимость от переливания крови, продолжительностью не менее 8 недель: доза элтромбопага может быть уменьшена на 50%.
Если показатели крови остаются стабильными после 8 недель приема уменьшенной дозы, прием элтромбопага следует прекратить и контролировать показатели крови. Если бы количество тромбоцитов упало с уровня гемоглобина до уровня нейтрофилов до уровня
Прерывание
Если после 16 недель терапии элтромбопагом гематологического ответа не наблюдалось, терапию следует прекратить. При обнаружении новых цитогенетических нарушений следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии элтромбопагом (см. Разделы 4.4 и 4.8). Избыточный ответ в количестве тромбоцитов (как указано в таблице 3) или серьезные отклонения от нормы печеночных тестов также требуют отмены элтромбопага (см. Раздел 4.8).
Особые группы населения
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Пациентам с нарушением функции почек следует применять элтромбопаг с осторожностью и под тщательным наблюдением, например, путем выполнения анализа креатинина сыворотки и / или анализа мочи (см. Раздел 5.2).
Печеночная недостаточность
Элтромбопаг не следует применять у пациентов с ИТП с печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью ≥ 5), если ожидаемая польза не превышает установленный риск тромбоза воротной вены (см. Раздел 4.4).
Если использование элтромбопага считается необходимым для пациентов с ИТП с печеночной недостаточностью, начальная доза должна составлять 25 мг один раз в сутки.После начала введения дозы элтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует соблюдать 3-недельный интервал, прежде чем увеличивать дозу.
Коррекция дозы не требуется для пациентов с тромбоцитопенией, хроническим гепатитом ВГС и легкой печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью ≤ 6). Пациентам с хроническим гепатитом С и тяжелой апластической анемией с печеночной недостаточностью следует начинать прием элтромбопага в дозе 25 мг один раз в сутки (см. Раздел 5.2). После начала лечения элтромбопагом у пациентов с печеночной недостаточностью следует соблюдать интервал в 2 недели, прежде чем увеличивать дозу.
Существует повышенный риск нежелательных явлений, включая декомпенсацию функции печени и тромбоэмболические явления, у пациентов с тромбоцитопенией и прогрессирующим хроническим заболеванием печени, получавших элтромбопаг либо при подготовке к инвазивным процедурам, либо у пациентов с хроническим гепатитом С, получающих противовирусную терапию (см. Разделы 4.4 и 4.8).
Пожилые граждане
Имеются ограниченные данные об использовании элтромбопага у пациентов с ИТП в возрасте 65 лет и старше, и нет клинического опыта у пациентов с ИТП в возрасте старше 85 лет. В клинических испытаниях с элтромбопагом не наблюдалось общих клинических различий. Значимые в отношении безопасности элтромбопага среди Субъекты в возрасте не менее 65 лет и моложе.Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых субъектов (см. раздел 5.2).
Имеются ограниченные данные о применении элтромбопага у пациентов с хроническим гепатитом ВГС и ААС в возрасте старше 75 лет. Этим пациентам следует проявлять осторожность (см. Раздел 4.4).
Пациенты из Восточной Азии
Пациентам восточноазиатского происхождения (например, китайцам, японцам, тайваньцам, корейцам или тайцам), включая пациентов с печеночной недостаточностью, элтромбопаг следует начинать в дозе 25 мг один раз в день (см. Раздел 5.2).
Следует продолжать контролировать количество тромбоцитов у пациента и следовать стандартным критериям для дальнейшего изменения дозы.
Педиатрическая популяция
Revolade не рекомендуется детям младше 1 года с хронической ИТП из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности. Безопасность и эффективность элтромбопага у детей и подростков (
Способ применения
Устное употребление.
Таблетки следует принимать не менее чем за два часа до или через четыре часа после любого продукта, такого как антациды, молочные продукты (или другие пищевые продукты, содержащие кальций) или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например, железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк. ) (см. разделы 4.5 и 5.2).
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к элтромбопагу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Существует повышенный риск побочных реакций, включая опасную для жизни декомпенсацию печени и тромбоэмболические явления, у пациентов с тромбоцитопеническим хроническим гепатитом С с запущенным хроническим заболеванием печени, определяемым низким уровнем альбумина ≤ 35 г / л или моделью для оценки. Конечная стадия печени. Заболевание (MELD) ≥ 10 при лечении элтромбопагом в сочетании с терапией на основе интерферона. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения доли пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО) по сравнению с плацебо, были у этих пациентов (особенно с исходным уровнем альбумина ≤ 35 г / л) умеренными по сравнению с группой в целом. Лечение элтромбопагом у этих пациентов должно начинаться только врачами, имеющими опыт лечения запущенного хронического гепатита ВГС, и только в том случае, если риск тромбоцитопении или прекращения противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение считается клинически показанным, необходимо тщательное наблюдение за этими пациентами.
Комбинация с противовирусными средствами прямого действия
Безопасность и эффективность не были установлены в комбинации с противовирусными средствами прямого действия, одобренными для лечения хронического гепатита ВГС.
Риск гепатотоксичности
Введение элтромбопага может вызвать нарушение функции печени и тяжелую гепатотоксичность, что может быть опасным для жизни. В контролируемых клинических испытаниях элтромбопага при хронической ИТП наблюдалось повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина в сыворотке крови (см. Раздел 4.8).
Эти изменения были в основном легкими (1-2 степени), обратимыми и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые указывали бы на «нарушение функции печени». В 3 плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых с хронической ИТП, 1 пациент из группы плацебо. и у 1 пациента из группы элтромбопага было выявлено нарушение параметров функции печени 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях с участием педиатрических пациентов (в возрасте от 1 до 17 лет) с хронической ИТП значение АЛТ в 3 раза превышало верхний предел нормы ( x ULN) наблюдалась в 4,7% и 0% групп элтромбопага и плацебо, соответственно.
В 2 контролируемых клинических испытаниях с участием пациентов с хроническим гепатитом ВГС уровень АЛТ или АСТ в 3 раза превышал верхний предел нормы (ВГН) в 34% и 38% групп элтромбопага и плацебо, соответственно. У большинства пациентов, получавших элтромбопаг в сочетании с терапией пегинтерфероном / рибавирином, наблюдается непрямая гипербилирубинемия. В целом, общий билирубин ≥ 1,5 раза ВГН был зарегистрирован в 76% и 50% групп элтромбопага и плацебо, соответственно.
Уровень АЛТ, АСТ и билирубин в сыворотке следует измерять перед началом приема элтромбопага, каждые 2 недели на этапе корректировки дозы и ежемесячно после достижения стабильной дозы.
Элтромбопаг ингибирует UDP-глюкозилтрансферазу (UGT) 1A1 и полипептид-переносчик органических анионов (OATP) 1B1, что может привести к непрямой гипербилирубинемии. Если уровень билирубина повышен, следует проводить фракционирование. Нарушения в сывороточных функциональных тестах печени следует оценивать повторным тестированием в течение 3-5 дней. дней Если отклонения подтверждены, следует контролировать сывороточные функциональные тесты печени до тех пор, пока отклонения не исчезнут, не стабилизируются или не вернутся к исходному уровню.
Прием элтромбопага следует прекратить, если уровни АЛТ увеличиваются (≥ 3 раз ULN у пациентов с нормальной функцией печени, или ≥ 3 раза базовый уровень или> 5 раз ULN, в зависимости от того, что ниже, у пациентов с повышением уровня трансаминаз до лечения) и:
- прогрессивный, или
- сохраняются в течение ≥ 4 недель, или
- сопровождаются повышением прямого билирубина, или
- сопровождаются клиническими симптомами поражения печени или признаками печеночной декомпенсации.
Следует соблюдать осторожность при назначении элтромбопага пациентам с заболеваниями печени. У пациентов с ИТП и SAA следует использовать более низкую начальную дозу элтромбопага. При назначении пациентам с печеночной недостаточностью требуется тщательный контроль (см. Раздел 4.2).
Печеночная недостаточность (использование с интерфероном)
Печеночная декомпенсация у пациентов с хроническим гепатитом ВГС: мониторинг необходим у пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г / л) или с исходным значением MELD ≥ 10.
Пациенты с хроническим гепатитом и циррозом печени могут иметь риск декомпенсации функции печени при лечении альфа-интерфероном. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с тромбоцитопенией и хроническим гепатитом ВГС декомпенсация функции печени (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) чаще наблюдалась в группе элтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г / л) или баллом по шкале MELD ≥ 10 на исходном уровне наблюдался трехкратный повышенный риск печеночной декомпенсации и повышенный риск летальных нежелательных явлений по сравнению с пациентами с менее выраженным заболеванием печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения скорости достижения УВО по сравнению с плацебо были умеренными у этих пациентов (особенно с исходным уровнем альбумина ≤ 35 г / л) по сравнению с группой в целом. Эльтромбопаг следует назначать этим пациентам только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. Пациенты с такими характеристиками должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов печеночной декомпенсации. Для определения критериев отмены следует обратиться к соответствующему Сводке характеристик продукта интерферона. Эльтромбопаг следует отменить, если противовирусная терапия прекращена из-за печеночной декомпенсации.
Тромботические / тромбоэмболические осложнения
В контролируемых клинических испытаниях у пациентов с тромбоцитопенией и хроническим гепатитом С, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 (4%) пациентов, получавших элтромбопаг, и у 6 из 484 (1%) пациентов в группе плацебо были выявлены тромбоэмболические события. (Тройник). Сообщения о тромботических / тромбоэмболических осложнениях включали как венозные, так и артериальные события. Большинство ПЭЭ были несерьезными и разрешились к концу исследования. Тромбоз воротной вены был наиболее частой ЧВЭ в обеих группах лечения (2% у пациентов, получавших элтромбопаг, по сравнению с признаками и симптомами ПЭЭ.
Риск ПЭЭ был повышен у пациентов с хроническим заболеванием печени (хроническое заболевание печени, CLD), которым вводили 75 мг элтромбопага один раз в день в течение двух недель при подготовке к инвазивным процедурам.
Шесть из 143 (4%) взрослых пациентов с ХЗП, получавших элтромбопаг, перенесли ЧВЭ (все с участием системы воротной вены), а двое из 145 субъектов (1%) в группе плацебо испытали ЧВЭ (одна с участием системы воротной вены и инфаркт миокарда) . У пяти из 6 пациентов, получавших элтромбопаг, возникли тромботические осложнения с количеством тромбоцитов> 200000 / микролитр и в течение 30 дней после приема последней дозы элтромбопага. Элтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим заболеванием печени при подготовке к инвазивным процедурам. .
В клинических испытаниях элтромбопага при ИТП наблюдались тромбоэмболические явления при низком и нормальном количестве тромбоцитов. Следует соблюдать осторожность при назначении элтромбопага пациентам с известными факторами риска тромбоэмболии, включая, помимо прочего, наследственные (например, фактор V Лейден) или приобретенные (например, дефицит ATIII, антифосфолипидный синдром) факторы риска, пожилой возраст, пациенты с длительными периодами иммобилизации. , злокачественные новообразования, противозачаточная или заместительная гормональная терапия, хирургическое вмешательство / травма, ожирение и курение. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов и рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении приема элтромбопага, если количество тромбоцитов превышает требуемый уровень (см. Раздел 4.2). Следует учитывать соотношение польза-риск у пациентов с риском ЧПЭ любой этиологии.
Элтромбопаг не следует применять у пациентов с ИТП с печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью ≥ 5), если ожидаемая польза не превышает установленный риск тромбоза воротной вены. Если лечение считается целесообразным, необходимо соблюдать осторожность при назначении элтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью (см. Разделы 4.2 и 4.8).
Кровотечение после отмены элтромбопага
Тромбоцитопения может возникнуть повторно после прекращения лечения элтромбопагом. После отмены элтромбопага количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель у большинства пациентов, что увеличивает риск кровотечения и в некоторых случаях может привести к кровотечению. Этот риск увеличивается, если лечение элтромбопагом прекращается в присутствии антикоагулянтов и антикоагулянтов. тромбоцитарные агенты. Рекомендуется возобновить лечение ИТП в соответствии с действующими руководящими принципами, если лечение элтромбопагом прекращено. Кроме того, медицинское лечение может включать прекращение антикоагулянтной и / или антикоагулянтной терапии. количество необходимо контролировать еженедельно в течение 4 недель после прекращения приема элтромбопага.
В клинических испытаниях хронического гепатита ВГС сообщалось о более высокой частоте желудочных кровотечений, включая тяжелые и смертельные случаи, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и элтромбопага.
После прекращения терапии пациенты должны находиться под наблюдением на предмет любых признаков или симптомов желудочного кровотечения.
Образование ретикулина костного мозга и риск фиброза костного мозга Элтромбопаг может увеличить риск развития или прогрессирования ретикулиновых волокон в костном мозге. Как и в случае с другими агонистами рецепторов тромбопоэтина (TPO-R), значимость этих изменений еще не установлена.
Перед началом применения элтромбопага следует тщательно изучить мазок периферической крови, чтобы установить исходный уровень клеточных морфологических аномалий. После определения стабильной дозы элтромбопага следует ежемесячно проводить общий анализ крови с дифференциальным подсчетом лейкоцитов. При обнаружении незрелых или диспластических клеток следует исследовать мазок периферической крови на предмет новых морфологических аномалий (например, эритроцитов в форме капли. (дакриоциты) и ядросодержащие незрелые лейкоциты) или обострение или цитопения. Если у пациента развиваются новые или ухудшающиеся морфологические аномалии или цитопения, лечение элтромбопагом следует прекратить и принять. Рассмотрите возможность биопсии костного мозга, включая оценку фиброза.
Прогрессирование существующего миелодиспластического синдрома (МДС)
Агонисты TPO-R представляют собой факторы роста, которые вызывают пролиферацию и дифференцировку тромбопоэтических клеток-предшественников, а также продукцию тромбоцитов. ТПО-R преимущественно экспрессируется на поверхности клеток миелоидного клона. Для агонистов TPO-R существует риск того, что они могут стимулировать прогрессирование ранее существовавших неопластических гемопатий, таких как миелодиспластический синдром.
В клинических испытаниях агониста TPO-R у пациентов с МДС наблюдались случаи временного увеличения количества бластных клеток и сообщалось о случаях прогрессирования заболевания от МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
Диагноз ИТП или САА у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других патологий, проявляющихся тромбоцитопенией, в частности, должен быть исключен диагноз МДС. Аспирация костного мозга и биопсия должны рассматриваться во время болезни и лечения, особенно у пациентов старше 60 лет с системными симптомами или аномальными признаками, такими как увеличение периферических бластных клеток.
Эффективность и безопасность элтромбопага не установлены для использования при других тромбоцитопенических состояниях, включая тромбоцитопению, вызванную химиотерапией, или МДС.
Эльтромбопаг не следует использовать вне клинических испытаний для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС или любой другой причиной тромбоцитопении, кроме разрешенных показаний.
Цитогенетические нарушения и прогрессирование МДС / ОМЛ у пациентов с ААС
Известно, что у пациентов с ААС развиваются цитогенетические нарушения. Неизвестно, увеличивает ли элтромбопаг риск цитогенетических нарушений у пациентов с ААС. В клиническом исследовании фазы II, в котором элтромбопаг использовался при ААС, частота новых цитогенетических аномалий наблюдалась у 19% пациентов [8/43 (из которых 5 имели аномалии хромосомы 7)]. Среднее время появления цитогенетической аномалии во время исследования составляло 2,9 месяца.
В клинических испытаниях элтромбопага при ASA у 4% пациентов (5/133) был диагностирован МДС. Среднее время до постановки диагноза от начала лечения элтромбопагом составляло три месяца.
Пациентам с рефрактерной или интенсивно подвергнутой предварительному лечению SAA и прошедшим предшествующую иммуносупрессивную терапию, аспиратное исследование костного мозга на цитогенетическое исследование рекомендуется перед началом приема элтромбопага, через 3 месяца лечения и каждые 6 месяцев после этого. В случае обнаружения новых цитогенетических аномалий, оно должно рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения приема элтромбопага.
Глазные изменения
Катаракта наблюдалась в токсикологических исследованиях элтромбопага у грызунов (см. Раздел 5.3). В контролируемых клинических испытаниях у пациентов с тромбоцитопенией и хроническим гепатитом С, получавших терапию интерфероном (n = 1439), прогрессирование ранее существовавшей исходной катаракты или появление новой катаракты было зарегистрировано у 8% пациентов в группе элтромбопага и у 5% пациентов. в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, в основном 1 или 2 степени, были зарегистрированы у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших интерферон, рибавирин и элтромбопаг (2% в группе элтромбопага и 2% в группе плацебо). сетчатка (преретинальная), под сетчаткой (субретинальная) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами.
QT / QTc расширение
Исследование QTc на здоровых добровольцах в дозе 150 мг элтромбопага в сутки не показало клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. О удлинении интервала QTc сообщалось в клинических испытаниях у пациентов с ИТП и пациентов с тромбоцитопенией и хроническим гепатитом ВГС. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно.
Потеря ответа на элтромбопаг
Потеря ответа или неспособность поддерживать ответ тромбоцитов на лечение элтромбопагом в пределах рекомендованного терапевтического диапазона должна инициировать поиск причинных факторов, включая повышение ретикулина костного мозга.
Педиатрическая популяция
Вышеупомянутые предупреждения и меры предосторожности ITP также применяются к педиатрической популяции.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Влияние элтромбопага на другие лекарственные препараты
Ингибиторы HMG CoA редуктазы
Образование in vitro продемонстрировали, что элтромбопаг не является субстратом полипептида переносчика органических анионов OATP1B1, но является ингибитором этого переносчика. Образование in vitro также показали, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором белка устойчивости к раку груди (BCRP). Назначение 39 здоровым взрослым субъектам элтромбопага 75 мг один раз в день в течение 5 дней с однократной дозой 10 мг розувастатина, субстрата OATP1B1 и BCRP, увеличило плазменный C розувастатина на 103% (90% доверительный интервал [ДИ]: 82 %, 126%) и AUC0-? 55% (90% ДИ: 42%, 69%). Также ожидается взаимодействие с другими ингибиторами HMG-CoA редуктазы, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При одновременном применении с элтромбопагом следует рассмотреть возможность снижения дозы статинов и провести тщательный мониторинг побочных реакций на статины (см. Раздел 5.2).
Субстраты OATP1B1 и BCRP
Одновременное введение элтромбопага и субстратов OATP1B1 (например, метотрексата) и BCRP (например, топотекана и метотрексата) следует проводить с осторожностью (см. Раздел 5.2).
Субстраты цитохрома P450
В исследованиях с использованием микросом печени человека элтромбопаг (до 100 мкМ) не показал ингибирования. in vitro ферментов CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 и 4A9 / 11 и был ингибитором CYP2C8 и CYP2C9, измеренным с использованием паклитаксела и диклофенака в качестве субстратов зондов. Введение элтромбопага в дозе 75 мг один раз в день в течение 7 дней 24 здоровым субъектам мужского пола не подавляло и не индуцировало метаболизм субстратов зондов для 1A2 (кофеин), 2C19 (омепразол), 2C9 (флурбипрофен) или 3A4 (мидазолам) у "человека". При совместном применении элтромбопага и субстратов CYP450 клинически значимых взаимодействий не ожидается (см. Раздел 5.2).
Ингибиторы протеазы ВГС
При одновременном применении элтромбопага с телапревиром или боцепревиром изменения дозы не требуется.
Одновременное назначение разовой дозы элтромбопага 200 мг и телапревира 750 мг каждые 8 часов не повлияло на экспозицию телапревира в плазме крови.
Одновременное введение разовой дозы элтромбопага 200 мг и боцепревира 800 мг каждые 8 часов не изменяло AUC (0-?) Боцепревира в плазме, но увеличивало C на 20% и уменьшало C на 32%. Снижение Cmin не установлено: для подавления ВГС рекомендуется более тщательный клинический и лабораторный мониторинг.
Влияние других лекарственных средств на элтромбопаг
Циклоспорин
Исследования in vitro показали, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Снижение воздействия элтромбопага наблюдалось при одновременном назначении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитор BCRP) (см. Раздел 5.2). Изменение дозы элтромбопага во время курса лечения допускается в зависимости от количества тромбоцитов пациента (см. Раздел 4.2). При одновременном применении элтромбопага с циклоспорином следует контролировать количество тромбоцитов, по крайней мере, еженедельно в течение 2–3 недель. В зависимости от результатов подсчета тромбоцитов, возможно, потребуется увеличить дозу элтромбопага.
Поливалентные катионы (хелатирование)
Элтромбопаг хелатирует поливалентные катионы, такие как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк. Введение однократной дозы 75 мг элтромбопага с антацидом, содержащим поливалентный катион (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), снижает AUC0-? элтромбопаг в плазме до 70% (90% ДИ: 64%, 76%) и Cmax до 70% (90% ДИ: 62%, 76%).
Элтромбопаг следует принимать по крайней мере за 2 часа до или через 4 часа после любого продукта антацидного типа, молочного продукта или минеральной добавки, содержащей поливалентные катионы, чтобы избежать значительного снижения абсорбции элтромбопага из-за хелатирования (см. Разделы 4.2 и 5.2).
Взаимодействие с едой
Прием таблеток элтромбопага или порошка для пероральной суспензии с пищей с высоким содержанием кальция (например, пища, включающая молочные продукты) значительно снижает AUC0-? и Cmax элтромбопага в плазме. И наоборот, введение элтромбопага за 2 часа до или через 4 часа после еды с высоким или низким содержанием кальция [
Лопинавир / ритонавир
Одновременный прием элтромбопага с лопинавиром / ритонавиром может вызвать снижение концентрации элтромбопага. Исследование с участием 40 здоровых добровольцев показало, что одновременный прием однократной дозы элтромбопага 100 мг с повторной дозой 400/100 мг лопинавира / ритонавира два раза в день приводил к снижению AUC (0-?) Элтромбопага на 17% (90%). % ДИ: 6,6%; 26,6%). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении элтромбопага с лопинавиром / ритонавиром. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов, чтобы обеспечить надлежащее клиническое управление дозой элтромбопага при начале или прекращении терапии лопинавиром / ритонавиром.
Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8
Элтромбопаг метаболизируется несколькими путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3 (см. Раздел 5.2). Лекарственные препараты, которые ингибируют или индуцируют один фермент, вряд ли существенно повлияют на концентрацию элтромбопага в плазме; в то время как лекарственные средства, которые ингибируют или индуцируют несколько ферментов, могут повышать (например, флувоксамин) или снижать (например, рифампицин) концентрации элтромбопага.
Ингибиторы протеазы ВГС
Результаты фармакокинетического исследования лекарственного взаимодействия показывают, что совместный прием повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов или телапревира 750 мг каждые 8 часов с однократной дозой элтромбопага 200 мг не изменял экспозицию элтромбопага в плазме крови. клинически значимые уровни.
Лекарства для лечения ИТП
Лекарства, используемые в клинических испытаниях для лечения ИТП в комбинации с элтромбопагом, включали кортикостероиды, даназол и / или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) и анти-D иммуноглобулин. При назначении элтромбопага в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы избежать выхода количества тромбоцитов за пределы рекомендованного диапазона (см. Раздел 4.2).
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Данные об использовании элтромбопага у беременных отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). Потенциальный риск для человека неизвестен.
Revolade не рекомендуется при беременности.
Женщины детородного возраста / Противозачаточные средства у мужчин и женщин
Revolade не рекомендуется женщинам детородного возраста, не использующим противозачаточные средства.
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг / его метаболиты с грудным молоком. Исследования на животных показали, что элтромбопаг, вероятно, выделяется с молоком (см. Раздел 5.3); поэтому нельзя исключить риск для грудного ребенка. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о продолжении / воздержании от терапии препаратом Revolade, оценив пользу грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Плодородие
На фертильность самцов и самок крыс не повлияло воздействие, сопоставимое с таковым у людей, однако нельзя исключить риск для человека (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Элтромбопаг незначительно влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. При рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие суждения, двигательных и когнитивных навыков, следует учитывать клинический статус пациента и профиль побочных реакций элтромбопага, включая головокружение и снижение активности.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
В 4 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических испытаниях 530 взрослых пациентов с хронической ИТП получали элтромбопаг%. Средняя продолжительность воздействия элтромбопага составляла 260 дней. Наиболее важными серьезными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические / тромбоэмболические явления. Наиболее частые побочные реакции, которые произошли по крайней мере у 10% пациентов, включали: головную боль, анемию, снижение аппетита, бессонницу, кашель, тошноту, диарею, алопецию, зуд, миалгию, лихорадку, усталость, гриппоподобное заболевание, астению, озноб и др. периферические отеки.
В 2 контролируемых клинических испытаниях элтромбопаг лечили 171 педиатрического пациента с хронической ИТП. Средняя продолжительность воздействия составила 171. Профиль побочных реакций был сопоставим с профилем у взрослых с некоторыми дополнительными побочными реакциями, отмеченными в следующей таблице.
Наиболее частыми побочными реакциями у педиатрических пациентов в возрасте 1 года и старше с ИТП (≥ 3% и более, чем плацебо) были серьезные инфекции дыхательных путей, назофарингит, кашель, диарея, гипертермия, ринит, боль в животе, боль в ротоглотке, болезненность зубов, кожная сыпь, повышение АСТ и ринорея.
В 2 контролируемых клинических испытаниях элтромбопаг лечили 955 пациентов с тромбоцитопенией и инфекцией ВГС. Средняя продолжительность воздействия составила 183 дня. Наиболее важными выявленными серьезными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические / тромбоэмболические явления. Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались по крайней мере у 10% пациентов, были: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель. , тошнота, диарея, алопеция, зуд, миалгия, лихорадка, усталость, гриппоподобное заболевание, астения, озноб и периферические отеки.
Безопасность элтромбопага при тяжелой апластической анемии оценивалась в открытом индивидуальном клиническом исследовании (N = 43), в котором 12 пациентов (28%) получали лечение в течение> 6 месяцев и 9 пациентов (21%) получали лечение. для> 1 года. Наиболее важными серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис / инфекции. Наиболее частые побочные реакции, которые имели место (по крайней мере, у 10% пациентов), включали: головную боль, головокружение, бессонницу, кашель, одышку, ротоглоточную боль, ринорея, тошнота, диарея, боль в животе, повышение уровня трансаминаз, синяки, артралгия, мышечные спазмы, боль в конечностях, усталость, фебрильная нейтропения и гипертермия.
Список побочных реакций
Нежелательные реакции в исследованиях ITP у взрослых (N = 550), исследованиях ITP у детей (N = 107) и исследованиях, инфицированных HCV (N = 955), исследованиях AAS (N = 43) и постмаркетинговых отчетах, перечислены ниже по классам органов системы MedDRA и их частоте. .
Очень часто (≥ 1/10)
Часто (от ≥ 1/100 до
Нечасто (≥ 1/1 000 до
Редко (≥ 1/10 000 до
Очень редко (
Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным)
Состав участников клинического исследования ИТП
Инфекции и инвазии
Очень распространенный
Ринофарингит?, инфекции верхних дыхательных путей?
общий
Ринит?
Необычный
Фарингит, инфекции мочевыводящих путей, грипп, оральный герпес, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит, кожные инфекции
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Необычный
Опухоль ректосигмовидного тракта
Заболевания крови и лимфатической системы
Необычный
Анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, миелоцитоз, тромбоцитопения, повышение гемоглобина, увеличение числа нейтрофилов группы, снижение гемоглобина, присутствие миелоцитов, повышение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов.
Нарушения иммунной системы
Необычный
Гиперчувствительность
Нарушения обмена веществ и питания
Необычный
Анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, подагра, гипокальциемия, повышение мочевой кислоты в крови
Психиатрические расстройства
Необычный
Нарушения сна, депрессия, апатия, перепады настроения, легкий плач
Расстройства нервной системы
общий
Парестезии
Необычный
Гипестезия, сонливость, мигрень, тремор, нарушение равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушения речи, токсическая нейропатия, сосудистая головная боль
Заболевания глаз
общий
Сухой глаз
Необычный
Нечеткое зрение, помутнение хрусталика, астигматизм, корковая катаракта, боль в глазах, усиление слезотечения, кровоизлияние в сетчатку, пигментная эпителиопатия сетчатки, снижение остроты зрения, нарушение зрения, отклонения при тестировании остроты зрения, блефарит и сухой кератоконъюнктивит
Нарушения уха и лабиринта
Необычный
Боль в ушах, головокружение
Сердечные патологии
Необычный
Тахикардия, острый инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые заболевания, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме
Сосудистые патологии
Необычный
Тромбоз глубоких вен, эмболия, гиперемия, поверхностный тромбофлебит, покраснение, гематома
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.
общий
Кашель?, Боль в ротоглотке?, Ринорея?
Необычный
Тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт легкого, дискомфорт в носу, образование волдырей в ротоглотке, боль в ротоглотке, нарушения пазух носа, синдром апноэ во сне
Желудочно-кишечные расстройства
общий
Тошнота, диарея *, язвы во рту, зубная боль?
* Очень часто встречается у педиатрических пациентов с ИТП.
Необычный
Сухость во рту, рвота, боль в животе, глоссодиния, кровотечение во рту, напряжение в животе, обесцвеченный стул, метеоризм, пищевое отравление, частые движения в животе, рвота, дискомфорт во рту
Гепатобилиарные расстройства
общий
Повышение уровня аланинаминотрансферазы *, повышение уровня аспартатаминотрансферазы *, гипербилирубинемия, нарушения функции печени
Необычный
Холестаз, поражение печени, гепатит, лекарственное поражение печени
* Повышение содержания аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы может происходить одновременно, хотя и с меньшей частотой.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
общий
Сыпь, алопеция
Необычный Гипергидроз, генерализованный зуд, крапивница, дерматоз, петехии, холодный пот, эритема, меланоз, нарушения пигментации, изменение цвета кожи, шелушение кожи
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
общий
Миалгия, мышечные спазмы, скелетно-мышечная боль, боль в костях, боль в спине
Необычный
Мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Необычный
Почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, протеинурия, повышенный уровень мочевины в крови, повышенный креатинин в крови, повышенное соотношение белок / креатинин
Заболевания репродуктивной системы и груди
общий
Меноррагия
Общие расстройства и состояния в месте введения
общий
Пирексия?
Необычный
Боль в груди, ощущение жара, кровотечение в месте парентеральной инъекции, астения, чувство нервозности, воспаление раны, недомогание, гипертермия, ощущение инородного тела
Диагностические тесты
Необычный
Повышенный альбумин крови, повышенная щелочная фосфатаза крови, повышенный общий белок, пониженный альбумин крови, повышенный pH мочи
Травмы, отравления и процедурные осложнения
Необычный
Загар
? Дополнительные побочные реакции, наблюдаемые в исследованиях педиатрической популяции (от 1 до 17 лет)
Популяция, инфицированная ВГС (в комбинации с противовирусной терапией интерфероном и рибавирином)
Инфекции и инвазии
общий
Инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, ринофарингит, грипп, оральный герпес, гастроэнтерит, фарингит.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
общий
Злокачественная опухоль печени
Заболевания крови и лимфатической системы
Очень распространенный
Анемия
общий лимфоцитопения, гемолитическая анемия
Нарушения обмена веществ и питания
Очень распространенный
Снижение аппетита
общий
Гипергликемия, аномальная потеря веса
Психиатрические расстройства
Очень распространенный
Бессонница
общий
Депрессия, беспокойство, нарушения сна, спутанность сознания, возбуждение
Расстройства нервной системы
Очень распространенный
Головная боль
общий
Головокружение, нарушение внимания, дисгевзия, печеночная энцефалопатия, вялость, нарушение памяти, парестезия
Заболевания глаз
общий
Катаракта, экссудат сетчатки, сухой глаз, склеральная желтуха, кровоизлияние в сетчатку
Нарушения уха и лабиринта
общий
Головокружение
Сердечные патологии
общий
Сердцебиение
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.
Очень распространенный
Кашель
общий
Одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, продуктивный кашель
Желудочно-кишечные расстройства
Очень распространенный
Тошнота, диарея
общий
Рвота, асцит, боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие живота, зубная боль, стоматит, рефлюксная болезнь пищевода, геморрой, дискомфорт в животе, гастрит, варикозное расширение вен пищевода, афтозный стоматит, варикозное расширение вен пищевода
Гепатобилиарные расстройства
общий
Гипербилирубинемия, желтуха, тромбоз воротной вены, печеночная недостаточность, лекарственное поражение печени
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Очень распространенный
Зуд, алопеция
общий
Сыпь, сухость кожи, экзема, зудящая сыпь, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, ночная потливость, поражения кожи
Необычный
Изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Очень распространенный
Миалгия
общий
Артралгия, мышечные спазмы, боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в костях
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Необычный
Дизурия
Общие расстройства и состояния в месте введения
Очень распространенный
Гирексия, утомляемость, гриппоподобное заболевание, астения, озноб, периферические отеки
общий
Раздражительность, боль, недомогание, реакции в месте инъекции, внесердечная боль в груди, отек, сыпь в месте инъекции, дискомфорт в груди, зуд в месте инъекции
Диагностические тесты
общий
Билирубин в крови увеличился, вес уменьшился, количество лейкоцитов, уменьшилось гемоглобин, уменьшилось количество нейтрофилов, увеличилось международное нормализованное отношение (INR), активировалось частичное тромбопластиновое время, увеличилось количество глюкозы в крови, уменьшение альбумина в крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме
Состав клинического исследования в ААС
Заболевания крови и лимфатической системы
общий
Нейтропения, инфаркт селезенки
Нарушения обмена веществ и питания
общий
Перегрузка железом, потеря аппетита, гипогликемия, повышенный аппетит
Психиатрические расстройства
Очень распространенный
Бессонница
общий
Беспокойство, депрессия
Расстройства нервной системы
Очень распространенный
Головная боль, головокружение
общий
Обморок
Заболевания глаз
общий
Сухой глаз, зуд в глазах, катаракта, желтуха глаз, помутнение зрения, нарушение зрения, плавающие помутнения
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.
Очень распространенный
Кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея
общий
Носовое кровотечение
Желудочно-кишечные расстройства
Очень распространенный
Боль в животе, диарея, тошнота
общий
Кровотечение десен, волдыри на слизистой оболочке полости рта, боль в полости рта, рвота, дискомфорт в животе, боль в животе, запор, вздутие живота, дисфагия, обесцвеченный стул, опухший язык, нарушения перистальтики кишечника, метеоризм
Гепатобилиарные расстройства
Очень распространенный
Повышение трансаминаз
общий
Повышенный билирубин в крови (гипербилирубинемия), желтуха
Неизвестный
Поражение печени, вызванное лекарственными средствами *
* Сообщалось о случаях лекарственного поражения печени у пациентов с ИТП и ВГС.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Очень распространенный
Синяки
общий
Петехии, сыпь, зуд, крапивница, поражения кожи, макулярная сыпь
Необычный
Изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Очень распространенный
Артралгия, мышечные спазмы, боли в конечностях
общий
Боль в спине, миалгия, боль в костях
Со стороны почек и мочевыводящих путей
общий
Хроматурия
Общие расстройства и состояния в месте введения
Очень распространенный
Утомляемость, фебрильная нейтропения, гипертермия
общий
Астения, периферические отеки, озноб, недомогание
Диагностические тесты
общий
Креатининфосфокиназа повышена
Описание избранных побочных реакций
Тромботические / тромбоэмболические события (TEE)
В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических испытаниях среди взрослых пациентов с хронической ИТП, получавших элтромбопаг (n = 446), у 17 пациентов было в общей сложности 19 тромбоэмболических событий, которые включали (в порядке убывания частоты) тромбоз глубоких вен (n = 6). , тромбоэмболия легочной артерии (n = 6), острый инфаркт миокарда (n = 2), инфаркт мозга (n = 2), эмболия (n = 1) (см. раздел 4.4).
В плацебо-контролируемом исследовании (n = 288, безопасная популяция) после 2 недель лечения в рамках подготовки к инвазивным процедурам у 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени, получавших элтромбопаг, испытали 7 TEE. Портальная венозная система и 2 из 145 субъектов (1%) в группе плацебо было 3 ЧПЭ. У пяти из 6 пациентов, получавших элтромбопаг, были ЧВЭ с количеством тромбоцитов> 200000 / мкл.
Никаких специфических факторов риска не было выявлено у тех субъектов, которые перенесли TEE, за исключением количества тромбоцитов ≥ 200000 / мкл (см. Раздел 4.4).
В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией, инфицированных ВГС (n = 1439), у 38 из 955 (4%) субъектов, получавших элтромбопаг, были ЧВЭ, а у 6 из 484 субъектов (1%) в группе плацебо были ЧВЭ. Тромбоз воротной вены был наиболее частой ЧВЭ в обеих группах лечения (2% у пациентов, получавших элтромбопаг. против
Печеночная недостаточность (использование с интерфероном)
Пациенты с хроническим гепатитом С и циррозом могут иметь риск декомпенсации функции печени при лечении альфа-интерфероном. В 2 контролируемых клинических испытаниях у пациентов с тромбоцитопенией и инфекцией ВГС декомпенсация функции печени (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) чаще наблюдалась в группе элтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г / л) или оценкой MELD ≥ 10 на исходном уровне риск печеночной декомпенсации и повышенный риск летальных нежелательных явлений был в три раза выше, чем у пациентов с меньшим поражением печени. Эльтромбопаг следует назначать таким пациентам только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. Пациенты с такими характеристиками должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов печеночной декомпенсации (см. Раздел 4.4).
Тромбоцитопения после прекращения лечения
В 3 клинических испытаниях, контролируемых ИТП, временное снижение количества тромбоцитов ниже исходного уровня после прекращения лечения наблюдалось у 8% группы элтромбопага и 8% группы плацебо, соответственно (см. Раздел 4.4).
Повышенный ретикулин в костном мозге
В рамках программы у пациентов не было доказательств клинически значимых аномалий костного мозга или клинических признаков, указывающих на дисфункцию костного мозга. У небольшого числа пациентов с ИТП лечение элтромбопагом было прекращено из-за ретикулина костного мозга (см. Раздел 4.4).
Цитогенетические аномалии
В одноранговом открытом клиническом исследовании ААС пациентам проводилась аспирация костного мозга для оценки цитогенетических аномалий. Новая цитогенетическая аномалия была обнаружена у восьми (19%) пациентов, в том числе у 5 пациентов, у которых было обнаружено изменение хромосомы 7. В двух продолжающихся исследованиях (ELT116826 и ELT116643) цитогенетические аномалии были обнаружены у 4/28 (14%) и 4/62 (6%) испытуемых соответственно.
Гематологические новообразования
У трех (7%) пациентов в открытом клиническом исследовании AAS, проводившемся одной группой, МДС был диагностирован после лечения элтромбопагом, в двух продолжающихся исследованиях (ELT116826 и ELT116643) МДС или ОМЛ был диагностирован в 1/28 (4 %) и 1/62 (2%) испытуемых в каждом исследовании.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, которые возникают после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет непрерывно отслеживать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через Итальянское агентство по лекарственным средствам. , сайт: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка
В случае передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно увеличиться и привести к тромботическим / тромбоэмболическим осложнениям. В случае передозировки следует рассмотреть возможность перорального приема препарата, содержащего катион металла, такого как препараты кальция, алюминия или магния, для хелатирования элтромбопага и, таким образом, ограничения его абсорбции. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов. Лечение элтромбопагом следует возобновить прием в соответствии с рекомендациями по дозировке и введению (см. раздел 4.2).
В клинических испытаниях сообщалось о передозировке, при которой субъект принял 5000 мг элтромбопага. Сообщалось о нежелательных реакциях, включая легкую сыпь, преходящую брадикардию, повышение АЛТ и АСТ и утомляемость. Ферменты печени, измеренные между 2 и 18 днями после приема внутрь, имели пик АСТ в 1,6 раза больше 1 ВГН, АЛТ в 3,9 раза в 1 ВГН и общий билирубин в 2,4 раза больше ВГН. Количество тромбоцитов составляло 672000 / мкл на 18 день после приема внутрь, а максимальное количество тромбоцитов составляло 929000 / мкл. Все явления разрешились без последствий после лечения.
Поскольку элтромбопаг в значительной степени не выводится почками и сильно связывается с белками плазмы, гемодиализ не считается эффективным методом увеличения выведения элтромбопага.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: антигеморрагические средства, другие системные кровоостанавливающие средства.
Код УВД: B02BX 05.
Механизм действия
Тромбопоэтин (ТПО) является основным цитокином, участвующим в регуляции мегакарипоэза и продукции тромбоцитов, и эндогенным лигантом рецептора ТПО (ТПО-R). Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом ТПО-R человека и инициирует сигнальный каскад, аналогичный, но не идентичный таковому эндогенного ТПО, индуцируя пролиферацию и дифференцировку из клеток-предшественников костного мозга.
Клиническая эффективность и безопасность
Исследования хронической аутоиммунной (идиопатической) тромбоцитопении (ИТП)
В двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях фазы III, RAISE (TRA102537) и TRA100773B, и в двух открытых исследованиях, REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325), оценивалась безопасность и эффективность элтромбопага у взрослых пациентов, ранее получавших лечение. хроническая ИТП.
В целом элтромбопаг вводили 277 пациентам с ИТП в течение не менее 6 месяцев и 202 пациентам в течение не менее 1 года.
Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования
ОБНОВЛЕНИЕ: 197 пациентов с ИТП были рандомизированы в соотношении 2: 1 к элтромбопагу (n = 135) и плацебо (n = 62), и рандомизация была разделена на спленэктомию, исходное использование для TPI и исходное количество тромбоцитов. Доза элтромбопага составляла скорректировано в течение 6-месячного периода лечения на основе индивидуального количества тромбоцитов. Все пациенты начали принимать элтромбопаг в дозе 50 мг. На 29-й день до конца лечения, с 15-го дня до конца лечения. 28% пациентов, получавших элтромбопаг, поддерживали уровень ≤ 25 мг и от 29 до 53% получали 75 мг.
Кроме того, пациенты могут постепенно сокращать прием сопутствующих лекарств ИТП и получать лечение экстренной помощи в соответствии с местными руководящими принципами лечения. Более половины всех пациентов в каждой группе лечения прошли ≥ 3 предшествующих терапии ИТП, а 36% ранее перенесли спленэктомию.
Среднее исходное количество тромбоцитов составляло 16 000 / мкл для обеих групп лечения, а в группе элтромбопага оно было выше 50 000 / мкл при всех посещениях во время терапии, начиная с 15-го дня; однако среднее количество тромбоцитов в группе плацебо осталось
Ответ по количеству тромбоцитов между 50 000-400 000 / мкл в отсутствие спасительного лечения был достигнут у значительно большего числа пациентов в группе элтромбопага в течение 6-месячного периода лечения, p
Таблица 4: Результаты вторичной эффективности исследования RAISE
Модель логистической регрессии с поправкой на рандомизированные переменные стратификации
b 21 из 63 (33%) пациентов, получавших элтромбопаг, которые принимали базовое лекарство ИТП, навсегда прекратили прием всех основных лекарств ИТП.
Исходно более 70% пациентов с ИТП в каждой группе лечения сообщали о кровотечениях любого типа (1–4 степени по классификации ВОЗ) и более 20% сообщали о клинически значимых кровотечениях (2–4 степени по классификации ВОЗ), соответственно. Доля пациентов, получавших элтромбопаг, с кровотечением любого типа (степени 1–4) и клинически значимым кровотечением (степени 2–4) снизилась по сравнению с исходным уровнем примерно на 50% с 15 дня до конца лечения в течение 6 месяцев лечения. .
TRA100773B: L "конечная точка первичная эффективность представляла собой долю ответчики, определялись как пациенты с ИТП, у которых было увеличение количества тромбоцитов до ≥ 50000 / мкл на 43-й день по сравнению с исходным значением 200000 / мкл. ответчики, те, кто прекратил выпуск по какой-либо другой причине, считались не ответившие независимо от количества тромбоцитов. В общей сложности 114 пациентов с ранее леченным хроническим ИТП были рандомизированы 2: 1 на элтромбопаг (n = 76) и плацебо (n = 38).
Таблица 5: Результаты исследования эффективности TRA100773B
a - Модель логистической регрессии с поправкой на рандомизированные переменные стратификации
И в RAISE, и в TRA100773B реакция на элтромбопаг по сравнению с плацебо была аналогичной независимо от используемого препарата ИТП, спленэктомии и исходного количества тромбоцитов (≤ 15000 / мкл,> 15000 / мкл) при рандомизации.
В исследованиях RAISE и TRA100773B в подгруппе пациентов с ИТП с исходным количеством тромбоцитов ≤ 15000 / мкл требуемый уровень (> 50000 / мкл) среднего количества тромбоцитов не был достигнут, хотя в обоих исследованиях 43% этих пациентов, получавших элтромбопаг, ответили. в конце 6-недельного периода лечения. Кроме того, в исследовании RAISE 42% пациентов с исходным уровнем тромбоцитов ≤ 15000 / мкл, получавших элтромбопаг, дали ответ в конце 6-месячного периода лечения. От 42 до 60% пациентов, получавших элтромбопаг в исследовании RAISE, получали 75 мг с 29 дня до конца лечения.
Открытое исследование с повторной дозой (3 курса по 6 недель лечения, перемежающихся с 4 неделями без лечения) показало, что эпизодическое использование с несколькими курсами элтромбопага не привело к снижению ответа.
Элтромбопаг вводили 302 пациентам с ИТП в открытом продолжающемся исследовании EXTEND (TRA105325), 218 завершили 1 год, 180 завершили 2 года, 107 завершили 3 года, 75 завершили 4 года, 34 завершили 5 лет и 18 завершили 6 лет. Среднее количество тромбоцитов на исходном уровне было 19000 / мкл до введения элтромбопага. Среднее количество тромбоцитов на 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7 лет исследования составило 85 000 на микролитр, 85 000 на микролитр, 105 000 на микролитр, 64 000 на микролитр, 75 000 на микролитр, 119 000 на микролитр и 76 000 / микролитр микролитр соответственно.
Никаких клинических исследований, сравнивающих элтромбопаг с другими терапевтическими вариантами (например, спленэктомией), не проводилось. До начала лечения следует учитывать долгосрочную безопасность элтромбопага.
Детское население (в возрасте 1-17 лет)
Безопасность и эффективность элтромбопага у детей оценивалась в двух исследованиях. TRA115450 (PETIT2): Первичной конечной точкой был устойчивый ответ, определяемый как доля субъектов, получавших элтромбопаг, по сравнению с плацебо, у которых было достигнуто количество тромбоцитов ≥50 000 / мкл в течение по крайней мере 6 из 8 недель (в отсутствие терапии спасения) в течение 5 и 5 недель. 12. в течение рандомизированного двойного слепого периода. Субъекты, которым был поставлен диагноз хронической ИТП в течение не менее 1 года и которые были рефрактерными или рецидивировали по крайней мере к одной предыдущей терапии ИТП или не могли продолжать другие виды лечения ИТП по какой-либо причине и имели количество тромбоцитов.
В целом, значительно более высокий процент субъектов в группе элтромбопага (40%) достиг основной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95% ДИ: 2,3, 140,9] p
Таблица 6: Уровни устойчивого ответа тромбоцитов в зависимости от возраста когорты у педиатрических субъектов с хронической ИТП
Статистически меньшему количеству субъектов, получавших элтромбопаг, потребовалось экстренное лечение в течение рандомизированного периода, чем участникам, получавшим плацебо (19% [12/63] против 24% [7/29], p = 0,032).
Исходно 71% субъектов в группе элтромбопага и 69% в группе плацебо сообщили о кровотечении (1–4 степени по классификации ВОЗ). На 12-й неделе доля пациентов, получавших элтромбопаг и сообщивших о кровотечении, уменьшилась вдвое по сравнению с исходным уровнем (36%). Для сравнения, на 12-й неделе 55% пациентов, получавших плацебо, не сообщили об отсутствии кровотечений.
Субъектам было разрешено уменьшить или прекратить фоновую терапию ИТП только во время открытой фазы исследования, и 53% (8/15) субъектов смогли уменьшить (n = 1) или прекратить (n = 7) базовую терапию. для ИТП, в основном кортикостероиды, без необходимости спасательной терапии.
TRA108062 (ПЕТИТ): Первичной конечной точкой была доля субъектов, у которых количество тромбоцитов ≥50 000 / мкл хотя бы один раз между 1 и 6 неделями рандомизированного периода. Субъекты были резистентными или имели рецидив по крайней мере к одной предыдущей терапии ИТП и с тромбоцитами.
В целом, значительно более высокий процент субъектов в группе элтромбопага (62%) достиг основной конечной точки (отношение шансов: 4,3 [95% ДИ: 1,4, 13,3] p = 0,011).
Устойчивый ответ наблюдался у 50% первоначальных респондентов через 20 из 24 недель в исследовании PETIT 2 и через 15 из 24 недель в исследовании PETIT.
Исследования тромбоцитопении, связанной с хроническим гепатитом ВГС
Эффективность и безопасность элтромбопага для лечения тромбоцитопении у пациентов, инфицированных ВГС, оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В ENABLE 1 использовался пегинтерферон альфа-2a плюс рибавирин для противовирусного лечения, а в ENABLE 2 использовался пегинтерферон альфа- 2b плюс рибавирин. Пациенты не получали противовирусные препараты прямого действия. В обоих исследованиях были включены пациенты с определенным количеством тромбоцитов (
Исходные характеристики заболевания в обоих исследованиях были схожими и соответствовали популяции пациентов, инфицированных ВГС с компенсированным циррозом печени. Большинство пациентов имели генотип 1 HCV (64%) и имели мостовой фиброз / цирроз. Тридцать один процент пациентов ранее лечился терапией от инфекции ВГС, в основном пегилированным интерфероном и рибавирином. Среднее количество тромбоцитов на исходном уровне составляло 59 500 / мкл в обеих группах лечения: 0,8%, 28% и 72% набранных пациентов имели тромбоциты. считает
Исследования состояли из двух фаз - фазы предварительной антивирусной терапии и фазы противовирусной терапии.На этапе предварительного лечения противовирусными препаратами пациенты получали элтромбопаг открытого типа для увеличения количества тромбоцитов до ≥ 90 000 / мкл для ENABLE 1 и ≥ 100 000 / мкл для ENABLE 2. Среднее время достижения целевого количества тромбоцитов ≥ 90 000 / мкл (ENABLE 1 ) или ≥ 100000 / мкл (РАЗРЕШЕНИЕ 2) составляло 2 недели.
L "конечная точка первичной эффективностью обоих исследований был устойчивый вирусологический ответ (устойчивый вирусологический ответ, УВО), определяемый как процент пациентов с инфекцией ВГС с неопределяемой РНК ВГС через 24 недели после завершения запланированного периода лечения.
В обоих исследованиях, инфицированных HCV, значительно более высокая доля пациентов, получавших элтромбопаг (n = 201, 21%), достигла УВО по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (n = 65, 13%) (см. Таблицу 7). Улучшение доли пациентов, достигших УВО, было постоянным во всех подгруппах по страте рандомизации (исходное количество тромбоцитов (по сравнению с> 50 000), вирусная нагрузка (по сравнению с ≥ 800 000 МЕ / мл) и генотип (2/3 против. 1/4/6).
Таблица 7: Вирусологический ответ пациентов с инфекцией ВГС в ENABLE 1 и ENABLE 2
элтромбопаг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а (180 мкг один раз в неделю в течение 48 недель для генотипов 1/4/6; в течение 24 недель для генотипов 2/3) плюс рибавирин (от 800
по 1200 мг в сутки в 2 приема внутрь)
b Элтромбопаг вводится в сочетании с пегинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг / кг один раз в неделю в течение 48 недель для генотипа 1/4/6; в течение 24 недель для генотипа 2/3) плюс рибавирин (от 800 до 1400 мг перорально в 2 приема)
c Целевое количество тромбоцитов составляло ≥ 90 000 / мкл для ENABLE 1 и ≥ 100 000 / мкл для ENABLE 2. Для ENABLE 1 682 пациента были рандомизированы для фазы противовирусного лечения; однако 2 субъекта отозвали свое согласие перед получением противовирусной терапии.
значение d п по сравнению с плацебо
и 64% субъектов, участвовавших в исследованиях ENABLE 1 и ENABLE 2, имели генотип 1.
ж Постфактум анализы
Другие вторичные наблюдения в исследованиях включали следующее: значительно меньше пациентов, получавших элтромбопаг, преждевременно прекратили противовирусную терапию по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (45% против. 60%, p = против 27%). Лечение элтромбопагом отсрочивало и уменьшало количество снижений дозы пегинтерферона.
Тяжелая апластическая анемия
Элтромбопаг изучался в рамках одноцентрового открытого клинического исследования с участием 43 пациентов с тяжелой апластической анемией с рефрактерной тромбоцитопенией после как минимум одной предшествующей иммуносупрессивной терапии (ИППП) и с количеством тромбоцитов ≤ 30 000 / мкл.
У большинства субъектов, 33 (77%), было выявлено «первичное рефрактерное заболевание», определяемое как «отсутствие адекватного первого ответа на иммуносупрессивную терапию в любой линии. У остальных 10 субъектов был ответ тромбоцитов. Недостаточный на предыдущий Все 10 пациентов прошли как минимум 2 предыдущих режима иммуносупрессивной терапии, а 50% из них получали как минимум 3 предыдущие схемы иммуносупрессивной терапии. Пациенты с диагнозом анемия
Fanconi, инфекция, не реагирующая на соответствующую терапию, клон ПНГ с нейтрофилами размером ≥ 50%, были исключены из исследования.
Исходно среднее количество тромбоцитов составляло 20000 / мкл, гемоглобин составлял 8,4 г / дл, абсолютное количество нейтрофилов составляло 0,58 x 109 / л, а абсолютное количество ретикулоцитов составляло 24,3 x 109 / 1. Восемьдесят шесть процентов пациентов зависели от эритроцитов. переливания крови, а 91% зависели от переливания тромбоцитов. Большинство пациентов (84%) ранее получали как минимум 2 иммуносупрессивные терапии. У трех пациентов на исходном уровне были цитогенетические аномалии.
Первичной конечной точкой был гематологический ответ, оцениваемый через 12 недель лечения элтромбопагом. Гематологический ответ определялся как достижение одного или нескольких из следующих критериев: 1) увеличение количества тромбоцитов до 20000 / мкл выше исходного уровня или стабильное количество тромбоцитов с независимостью от переливания крови для минимум 8 недель; 2) повышение гемоглобина> 1,5 г / дл или уменьшение количества переливаний ≥ 4 единиц эритроцитов (эритроцитов) в течение 8 недель подряд; 3) увеличение абсолютного количества нейтрофилов (АНК) на 100% или увеличение АНК> 0,5 x 109 / л.
Частота гематологического ответа составила 40% (17 из 43 пациентов; 95% ДИ 25, 56), и большинство ответов было ограничено одной строкой (13 / 17,76%), в то время как было зарегистрировано 3 ответа. - линейный ответ на 12 неделе. Прием элтромбопага был отменен через 16 недель, если не наблюдалось гематологического ответа или независимости от переливания крови. Респонденты продолжали терапию в расширенной фазе исследования. В общей сложности 14 пациентов приняли участие в расширенной фазе исследования. Девять из этих пациентов достигли полилинейного ответа, 4 из 9 продолжили лечение и 5 постепенно снизили лечение элтромбопагом и сохранили ответ (медиана последующего наблюдения: 20,6 месяцев, диапазон: от 5,7 до 22,5 месяцев). Остальные 5 пациентов прекратили лечение, трое из-за рецидив наблюдается на третьем месяце визита в фазу продления.
Во время лечения элтромбопагом 59% (23/39) перестали зависеть от переливания тромбоцитов (28 дней без переливания тромбоцитов) и 27% (10/37) перестали зависеть от переливания эритроцитов (56 дней без переливания эритроцитов). Самый длинный период без переливания тромбоцитов для пациентов, не ответивших на лечение, составил 27 дней (медиана). Самый длинный период без переливания тромбоцитов для респондентов составил 29 дней (медиана). Самый продолжительный период без переливания эритроцитов у респондеров составил 266 дней (медиана).
Более чем у 50% респондеров, которые исходно зависели от переливания крови, потребность в переливании тромбоцитов и эритроцитов снизилась более чем на 80% по сравнению с исходным уровнем.
Предварительные результаты поддерживающего исследования (Исследование ELT116826), продолжающегося нерандомизированного, фазы II, однорангового, открытого исследования с участием рефрактерных субъектов с ААС, показали согласованные результаты. Данные ограничены 21 из 60 прогнозируемых пациентов, гематологический ответ наблюдался у 52% пациентов через 6 месяцев. Многолинейные ответы наблюдались у 45% пациентов.
05.2 Фармакокинетические свойства
Фармакокинетика.
Данные о концентрации элтромбопага в плазме - время, собранные у 88 пациентов с ИТП в TRA100773A и TRA100773B, были объединены с данными 111 здоровых взрослых субъектов в популяционном фармакокинетическом анализе. Представлены оценки значений AUC (0-?) И Cmax элтромбопага в плазме у пациентов с ИТП (таблица 8).
Таблица 8: Среднее геометрическое (95% доверительный интервал) фармакокинетических параметров плазмы элтромбопага в стабильном состоянии у взрослых с ИТП
а - Оценки AUC (0-?) и Cmax на основе апостериорных популяционных фармакокинетических значений.
Данные о плазменных концентрациях элтромбопага с течением времени, собранные у 590 инфицированных ВГС субъектов, включенных в исследования фазы III TPL103922 / ENABLE 1 и TPL108390 / ENABLE 2, были объединены с данными пациентов, инфицированных ВГС, включенных в исследование фазы II TPL102357, и здоровых взрослых субъектов в исследовании. популяционный фармакокинетический анализ.Оценки Cmax элтромбопага в плазме и AUC (0-?) у пациентов с HCV, включенных в исследования фазы 3, перечислены для каждой дозы в таблице 9.
Таблица 9 Среднее геометрическое (95% ДИ) алло устойчивое состояние Фармакокинетические параметры плазмы элтромбопага у пациентов с хронической инфекцией ВГС
Данные представлены как среднее геометрическое (95% ДИ).
AUC (0-?) И Cmax на основе оценок постфактум популяционная фармакокинетика при максимальной дозе в данных каждого пациента.
Абсорбция и биодоступность
Элтромбопаг абсорбируется с максимальной концентрацией через 2-6 часов после перорального приема. Назначение элтромбопага одновременно с антацидами и другими продуктами, содержащими поливалентные катионы, такими как молочные продукты и минеральные добавки, значительно снижает воздействие элтромбопага (см. Раздел 4.2).. В исследовании относительной биодоступности у взрослых порошок элтромбопага для пероральной суспензии показал на 22% более высокую AUC (0-?) В плазме по сравнению с таблетированной формой. Абсолютная пероральная биодоступность элтромбопага после введения человеку не установлена. На основании экскреции с мочой и метаболитов, выделяемых с фекалиями, пероральная абсорбция веществ, связанных с лекарственными препаратами, после приема разовой дозы раствора из 75 мг элтромбопага оценивалась как минимум 52%.
Распределение
Элтромбопаг сильно связан с белками плазмы человека (> 99,9%), преимущественно с альбумином.Элтромбопаг является субстратом BCRP, но не является субстратом P-гликопротеина или OATP1B1.
Биотрансформация
Элтромбопаг в основном метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. В исследовании на людях с радиоактивной меткой на элтромбопаг приходится примерно 64% AUC0-? концентрация радиоактивно меченного угля в плазме. Также были обнаружены незначительные метаболиты из-за глюкуронизации и окисления. Образование in vitro предполагают, что CYP1A2 и CYP2C8 ответственны за окислительный метаболизм элтромбопага. Уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственны за глюкуронирование, а бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта могут быть ответственны за расщепление.
Устранение
После всасывания элтромбопаг интенсивно метаболизируется. Преобладающий путь выведения элтромбопага - через фекалии (59%), при этом 31% дозы обнаруживается с мочой в виде метаболитов. Неизмененное соединение (элтромбопаг) в моче не обнаруживается. Неизмененный элтромбопаг, выделяемый с фекалиями, составляет примерно 20% дозы. Период полувыведения элтромбопага из плазмы составляет примерно 21-32 часа.
Фармакокинетические взаимодействия
Основываясь на исследовании с участием людей с радиоактивно меченным элтромбопагом, глюкуронизация играет второстепенную роль в метаболизме элтромбопага. Исследования на микросомах печени человека идентифицировали UGT1A1 и UGT1A3 как ферменты, ответственные за глюкуронирование элтромбопага. Элтромбопаг является ингибитором некоторых UG. in vitro. Клинически значимые лекарственные взаимодействия, включающие глюкуронирование, не ожидаются из-за ограниченного вклада отдельных ферментов UGT в глюкуронизацию элтромбопага и потенциальных совместно вводимых препаратов.
Примерно 21% дозы элтромбопага может подвергаться окислительному метаболизму. Исследования микросом печени человека идентифицировали CYP1A2 и CYP2C8 как ферменты, ответственные за окисление элтромбопага. На основании данных элтромбопаг не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP. in vitro а также in vivo (см. раздел 4.5)
Образование in vitro продемонстрировали, что элтромбопаг является ингибитором переносчика OATP1B1 и является ингибитором переносчика BCRP и элтромбопага, в исследовании клинического взаимодействия увеличивает экспозицию OATP1B1 и BCRP субстрата розувастатина (см. раздел 4.5). В клинических исследованиях с элтромбопагом он показал рекомендовано снижение дозы статинов на 50%. Совместное введение 200 мг циклоспорина (ингибитор BCRP) снижает Cmax и AUCinf элтромбопага на 25% и 18% соответственно. Совместное введение 600 мг циклоспорина снижает Cmax и AUCinf элтромбопага на 39% и 24% соответственно.
Элтромбопаг хелатирует поливалентные катионы, такие как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк (см. Разделы 4.2 и 4.5).
Введение разовой дозы элтромбопага в таблетках 50 мг вместе со стандартной высококалорийной едой и завтраком с высоким содержанием жиров, который включал молочные продукты, снизило среднюю AUC элтромбопага в плазме на 59% и Cmax. В среднем на 65%.
Введение разовой дозы порошка элтромбопага 25 мг для пероральной суспензии с пищей с высоким содержанием кальция, умеренным содержанием жира и калорий снижало среднюю AUC0-? Элтромбопага в плазме на 75% и среднюю Cmax на 79%. разовая доза порошка элтромбопага 25 мг для пероральной суспензии вводилась за 2 часа до приема пищи с высоким содержанием кальция (средняя AUC0-? уменьшилась на 20%, а средняя Cmax составила 14%).
Продукты с низким содержанием кальция (фрукты, нежирная ветчина, говядина и фруктовые соки без добавления кальция, магния или железа), соевое молоко без добавления и пшеница не оказывают значительного влияния на воздействие элтромбопага в плазме, независимо от калорийности и содержания жира (см. Разделы 4.2. и 4.5).
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
Фармакокинетика элтромбопага изучалась после введения элтромбопага взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема однократной дозы 50 мг AUC0-? Элтромбопага была на 32–36% ниже у субъектов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и на 60% ниже у субъектов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. вариабельность и значительное совпадение воздействия между пациентами с почечной недостаточностью и здоровыми добровольцами. Концентрации свободного (активного) элтромбопага для этого лекарственного средства с высокой степенью связывания белка не измерялись. Пациенты с нарушением функции почек должны использовать элтромбопаг с осторожностью и под тщательным наблюдением, например, с помощью выполнение креатинина сыворотки и / или анализа мочи (см. раздел 4.2) Эффективность и безопасность элтромбопага не установлены у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени и печеночной недостаточностью.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика элтромбопага изучалась после введения элтромбопага взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После введения однократной дозы 50 мг AUC0-? Элтромбопага была на 41% выше у субъектов с легкой печеночной недостаточностью и на 80-93% выше у субъектов с умеренной или умеренной печеночной недостаточностью, тяжелой, по сравнению со здоровыми добровольцами. Наблюдалась значительная вариабельность и значительное совпадение воздействий между пациентами с печеночной недостаточностью и здоровыми добровольцами. Концентрации свободного (активного) элтромбопага для этого лекарственного препарата с высокой степенью связывания белка не измерялись.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику элтромбопага после повторного введения оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа у 28 здоровых взрослых и 714 пациентов с печеночной недостаточностью (673 пациента с инфекцией ВГС и 41 пациент с хроническим заболеванием печени другой этиологии). Из этих 714 пациентов 642 имели печеночную недостаточность легкой степени, 67 - умеренную печеночную недостаточность и 2 - тяжелую печеночную недостаточность. По сравнению со здоровыми добровольцами, пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности имели значения AUC (0-?) Элтромбопага в плазме выше примерно 111% (95% ДИ: от 45% до 283%), а пациенты с умеренной печеночной недостаточностью имели значения AUC элтромбопага в плазме ( 0-?) Больше, чем приблизительно 183% (95% ДИ: от 90% до 459%).
Следовательно, элтромбопаг не следует применять у пациентов с ИТП с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью ≥ 5), если ожидаемая польза не превышает установленный риск тромбоза воротной вены (см. Разделы 4.2 и 4.4). Пациентам, инфицированным ВГС, назначают элтромбопаг в дозе 25 мг один раз в сутки (см. Раздел 4.2).
Гонка
Влияние восточноазиатской этнической принадлежности на фармакокинетику элтромбопага оценивалось с использованием популяционного фармакокинетического анализа у 111 здоровых взрослых (31 выходец из Восточной Азии) и 88 пациентов с ИТП (18 выходцев из Восточной Азии). (например, японцы, китайцы, тайваньцы и корейцы) имели примерно на 49% более высокие значения AUC (0-?) плазменного элтромбопага по сравнению с пациентами из не восточноазиатских стран, которые были преимущественно европеоидной расы (см. раздел 4.2).
Влияние восточноазиатской национальности (например, китайцев, японцев, тайваньцев, корейцев и тайцев) на фармакокинетику элтромбопага было оценено с использованием популяционного фармакокинетического анализа у 635 пациентов, инфицированных ВГС (145 жителей Восточной Азии и 69 жителей Юго-Восточной Азии). Фармакокинетический анализ показал, что пациенты восточноазиатской национальности имели примерно на 55% более высокие значения AUC (0-?) элтромбопага в плазме по сравнению с пациентами других рас, среди которых они были преимущественно европеоидной расы (см. раздел 4.2).
Секс
Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа у 111 здоровых взрослых (14 женщин) у 88 пациентов ИТП (57 женщин). Основываясь на оценках популяционного фармакокинетического анализа, пациенты женского пола с ИТП имели приблизительно на 23% более высокие значения AUC (0-?) Элтромбопага в плазме по сравнению с пациентами мужского пола без поправок на разницу в весе.
Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа у 635 пациентов, инфицированных ВГС (260 женщин). Основываясь на модельных оценках, пациенты женского пола с инфекцией ВГС имели примерно на 41% более высокие значения AUC (0-?) Элтромбопага в плазме по сравнению с пациентами мужского пола.
Возраст
Влияние возраста на фармакокинетику элтромбопага оценивалось с помощью популяционного фармакокинетического анализа у 28 здоровых субъектов, 673 пациентов с инфекцией ВГС и 41 пациента с хроническим заболеванием печени другой этиологии в возрасте 19 лет. Возраст 74. Фармакокинетические данные отсутствуют. использование элтромбопага у пациентов старше 75 лет. Основываясь на модельных оценках, пожилые пациенты (≥ 65 лет) имели примерно на 41% более высокие значения AUC (0-?) Элтромбопага в плазме по сравнению с более молодыми пациентами (см. Раздел 4.2).
Детское население (в возрасте 1-17 лет)
Фармакокинетика элтромбопага оценивалась у 168 педиатрических субъектов с ИТП в двух исследованиях, проводимых один раз в день, TRA108062 / PETIT и TRA115450 / PETIT-2. Очевидный плазменный клиренс элтромбопага после перорального приема (CL / F) увеличивался с увеличением массы тела.
Влияние расы и пола на оценки CL / F плазменного элтромбопага было согласованным между педиатрическими и взрослыми пациентами. У педиатрических пациентов с ИТП из Восточной Азии была примерно на 43% выше AUC элтромбопага в плазме (0-?) По сравнению с пациентами из неазиатских стран. У педиатрических женщин-пациентов с ИТП AUC в плазме увеличивалась примерно на 25% ». AUC (0-?) Элтромбопага в плазме по сравнению с пациентами мужского пола.
Фармакокинетические параметры элтромбопага у детей с ИТП показаны в таблице 10.
Таблица 10. Среднее геометрическое (95% ДИ) стационарных фармакокинетических параметров концентрации элтромбопага в плазме у детей с ИТП (режим дозирования 50 мг один раз в сутки)
Данные представлены как среднее геометрическое (95% ДИ). AUC (0-?) И Cmax основаны на апостериорных популяционных фармакокинетических оценках.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Элтромбопаг не стимулирует выработку тромбоцитов у мышей, крыс или собак из-за специфичности уникального рецептора ТПО. Таким образом, данные, полученные от этих животных, не представляют собой полную модель для оценки потенциальных связанных с фармакологией неблагоприятных эффектов элтромбопага на людей. исследования репродукции и канцерогенности.
Катаракта, связанная с лечением, была обнаружена у грызунов и зависела от дозы и времени. При облучении более чем в 6 раз превышающем клиническое воздействие на человека у взрослых пациентов с ИТП в дозе 75 мг / день и при воздействии в 3 раза превышающем клиническое воздействие на человека у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, при дозе 100 мг / день, воздействия, основанные на AUC, катаракты были наблюдается у мышей через 6 недель и у крыс после 28 недель лечения. При воздействии, превышающем или равном 4-кратном клиническом воздействии на человека у пациентов с ИТП в дозе 75 мг / день, и при воздействии 2-кратного клинического воздействия на человека при инфицировании ВГС у пациентов в дозе 100 мг / день, воздействие основано на AUC, катаракта наблюдалась у мышей через 13 недель и у крыс через 39 недель лечения. При непереносимых дозах у молодых крыс до отъема, вводимых с 4-го по 32-й день (примерно 2 человеческих года в конце периода дозирования), при равных дозах от 75 до 75 мг / день наблюдались помутнения глаз (гистология не проводилась). В 9 раз больше максимального клинического воздействия на человека у педиатрических пациентов с ИТП, на основе AUC. Однако катаракта не наблюдалась у молодых крыс, получавших переносимые дозы, в 5 раз превышающие клиническое воздействие на человека у педиатрических пациентов с ИТП, на основе AUC. Катаракта не наблюдалась у взрослых собак после 52 недель лечения (в 2 раза превышающих клиническое воздействие у людей у взрослых или педиатрических пациентов с ИТП в дозе 75 мг / день, что эквивалентно клиническому воздействию на людей у пациентов с инфекцией ВГС в дозе 100 мг / день, на основе AUC).
В исследованиях на мышах и крысах продолжительностью до 14 дней токсичность почечных канальцев наблюдалась при воздействии, которое обычно ассоциировалось с заболеваемостью и смертностью. Трубчатая токсичность также наблюдалась в 2-летнем исследовании оральной канцерогенности на мышах в дозах 25, 75 и 150 мг / кг / день. Эффекты были менее серьезными при более низких дозах и характеризовались рядом регенеративных модификаций. Воздействие при самой низкой дозе было в 1,2 или 0,8 раза больше клинического воздействия на человека на основе AUC у взрослых или детей с ИТП при 75 мг / день и в 0,6 раза больше клинического воздействия на человека у пациентов с ВГС при дозе 100 мг / день, экспозиции на основе AUC. Почечные эффекты не наблюдались у крыс через 28 недель или у собак через 52 недели при воздействии, в 4 и 2 раза превышающем клиническое воздействие. У людей у взрослых пациентов с ИТП и в 3 и 2 раза превышающем клиническое воздействие на человека у педиатрических пациентов. с ИТП в дозе 75 мг / день и при 2-кратном воздействии, что эквивалентно клиническому воздействию на человека у пациентов с HCV в дозе 100 мг / день, воздействия основаны на AUC.
Дегенерация и / или некроз гепатоцитов, часто сопровождающаяся повышением уровня ферментов печени в сыворотке крови, наблюдалась у мышей, крыс и собак в дозах, которые были связаны с заболеваемостью и смертностью или плохо переносились. Не наблюдалось никаких эффектов со стороны печени после хронического лечения крыс (28 недель) и собак (52 недели) при воздействии, в 4 или 2 раза превышающем клиническое воздействие на человека у взрослых пациентов с ИТП, и при воздействии, в 3 или 2 раза превышающем клиническое воздействие. Человек в педиатрических пациентах ИТП в дозе 75 мг / день и 2 раза или эквивалентной клинической экспозиции человека у пациентов, инфицированных HCV, в дозе 100 мг / день, экспозиции основаны на AUC.
В краткосрочных исследованиях в плохо переносимых дозах у крыс и собак (воздействие более чем в 10 или 7 раз превышает клиническое воздействие на человека у взрослых или педиатрических пациентов с ИТП в дозе 75 мг / день и воздействие более чем в 4 раза превышает клиническое воздействие на человека. Наблюдалось воздействие у пациентов, инфицированных ВГС, в дозе 100 мг / день, воздействие основано на AUC), снижение количества ретикулоцитов и регенеративная эритроидная гиперплазия костного мозга (только крысы). Заметные эффекты на количество красных кровяных телец или ретикулоцитов после лечения до 28 недель у крыс, 52 недели у собак и 2 года у мышей или крыс при максимально переносимых дозах, что соответствует 2–4-кратному клиническому воздействию на человека у взрослых или детей ИТП в дозе 75 мг / день и при воздействии менее чем в 2 раза превышающем клиническое воздействие человека на пациентов, инфицированных ВГС, в дозе 100 мг / день, ионы на основе AUC.
Эндостальный гиперостоз наблюдался в 28-недельном исследовании токсичности на крысах при непереносимой дозе 60 мг / кг / день (в 6 или 4 раза превышающей клиническое воздействие человека у взрослых или детей ИТП при дозе 75 мг / день и 3 раза в день). раз клиническое воздействие на человека у пациентов, инфицированных ВГС, в дозе 100 мг / день, воздействия основаны на AUC). Не наблюдалось изменений костей у мышей или крыс после воздействия в течение всей жизни (2 года) при 4 или 2 раза превышающем клиническое воздействие на человека у взрослых или педиатрических пациентов с ИТП в дозе 75 мг / день и в 2 раза превышающей клиническую экспозицию человека у пациентов с HCV в дозе 100 мг / день, экспозиции основаны на AUC.
Элтромбопаг не был канцерогенным у мышей при дозах до 75 мг / кг / день или у крыс при дозах до 40 мг / кг / день (воздействие в 4 или 2 раза превышает клиническое воздействие на человека у взрослых или педиатрических пациентов с ИТП при доза 75 мг / день и 2-кратное клиническое воздействие на человека у пациентов с HCV в дозе 100 мг / день, воздействие основано на AUC). Элтромбопаг не был мутагенным или кластогенным в тестовой мутации на бактериях или в двух тестах in vivo у крыс (микроядра и внеплановый синтез ДНК, в 10 или 8 раз больше клинического воздействия на человека у взрослых или педиатрических пациентов с ИТП в дозе 75 мг / день и в 7 раз больше клинического воздействия на человека у пациентов с инфекцией ВГС в дозе 100 мг / день, экспозиции основаны на Cmax). В тесте in vitro при лимфоме мыши элтромбопаг был незначительно положительным (увеличение количества мутаций). Эти наблюдения in vitro А также in vivo предполагают, что элтромбопаг не представляет генотоксического риска для человека.
Элтромбопаг не влияет на фертильность самок, раннее развитие эмбриона или развитие эмбриона и плода у крыс в дозах до 20 мг / кг / день (в 2 раза больше клинического воздействия на человека у взрослых или подростков (от 12 до 17 лет) с ИТП в дозе 75 мг / день и эквивалентен клиническому воздействию на человека у пациентов с инфекцией HCV в дозе 100 мг / день, воздействия на основе AUC). Кроме того, не наблюдалось влияния на развитие эмбриона и плода у кроликов в дозах до 150 мг / кг / день, самая высокая испытанная доза (от 0,3 до 0,5 раза больше клинического воздействия на человека у пациентов с ИТП в дозе 75 мг / день и при ВГС. -инфицированные пациенты в дозе 100 мг / день, экспозиции основаны на AUC). клиническое воздействие на человека у пациентов с ИТП в дозе 75 мг / день и в 3 раза больше клинического воздействия на человека у пациентов с инфекцией ВГС в дозе 100 мг / день, экспозиции на основе AUC), лечение элтромбопагом было связано с эмбриональной летальностью (увеличение до- и постимплантационной потери), снижением массы тела плода и веса беременной матки в исследовании женской фертильности и низкой частоты цервикальных поражений. ребра и снижение массы тела плода в исследовании женской фертильности. Исследование развития эмбриона и плода. Элтромбопаг следует использовать во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода (см. раздел 4.6). Элтромбопаг не влиял на фертильность у самцов крыс в дозах до 40 мг / кг / день, самая высокая испытанная доза (3-кратное клиническое воздействие на человека у пациентов с ИТП при 75 мг / день и 2-кратное клиническое воздействие на человека у пациентов, инфицированных ВГС. в дозе 100 мг / день, воздействие основано на AUC). В исследовании пре- и постнатального развития крыс не было выявлено неблагоприятных эффектов на беременность, роды или лактацию самок крыс F0 в нетоксичных для матери дозах (10 и 20 мг / кг / день) и не влияет на рост, развитие, неврологическое поведение или репродуктивную функцию потомства (F1).
Эльтромбопаг был обнаружен в плазме всех потомков крыс F1 в течение всего 22-часового периода отбора проб после введения препарата матерям F0, что позволяет предположить, что воздействие элтромбопага на новорожденных крыс, вероятно, происходило в период лактации.
Образование in vitro с элтромбопагом предполагают потенциальный риск фототоксичности; однако у грызунов не было доказательств кожной фототоксичности (в 10 или 7 раз больше клинического воздействия на человека у взрослых или детей при ИТП в дозе 75 мг / день и в 5 раз больше клинического воздействия на человека у пациентов с инфекцией ВГС при дозе 100 мг / сут). день, воздействие на основе AUC) или глазная фототоксичность (воздействие более чем в 4 раза превышает клиническое воздействие на человека у взрослых или педиатрических пациентов с ИТП в дозе 75 мг / день и в 3 раза превышает клиническое воздействие на человека у пациентов, инфицированных ВГС, в дозе 100 мг / день, экспозиции основаны на AUC). Кроме того, клиническое фармакологическое исследование с участием 36 человек не показало никаких доказательств того, что светочувствительность повышалась после приема 75 мг элтромбопага. Это было измерено с помощью индекса отсроченной фототоксичности, однако нельзя исключить потенциальный риск фотоаллергии, поскольку невозможно провести специальные доклинические исследования.
На молодых крысах нет данных, свидетельствующих о более высоком риске токсичности при лечении элтромбопагом у педиатрических пациентов, чем у взрослых с ИТП.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Revolade 12,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Ядро планшета
Стеарат магния
Маннитол (E421)
Микрокристаллическая целлюлоза
Повидон (K30)
Натрий крахмалгликолят
Покрытие таблеток
Гипромеллоза
Макрогол 400
Полисорбат 80
Диоксид титана (E171)
Revolade 25 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Ядро планшета
Стеарат магния
Маннитол (E421)
Микрокристаллическая целлюлоза
Повидон
Натрий крахмалгликолят
Покрытие таблеток
Гипромеллоза
Макрогол 400
Полисорбат 80
Диоксид титана (E171)
Revolade 50 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Ядро планшета
Стеарат магния
Маннитол (E421)
Микрокристаллическая целлюлоза
Повидон
Натрий крахмалгликолят
Покрытие таблеток
Гипромеллоза
Красный оксид железа (E172)
Желтый оксид железа (E172)
Макрогол 400
Диоксид титана (E171)
Revolade 75 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Ядро планшета
Стеарат магния
Маннитол (E421)
Микрокристаллическая целлюлоза
Повидон
Натрий крахмалгликолят
Покрытие таблеток
Гипромеллоза
Красный оксид железа (E172)
Оксид железа черный (E172)
Макрогол 400
Диоксид титана (E171)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
4 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Алюминиевые блистеры (PA / Alu / PVC / Alu) в упаковке, содержащей 14 или 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и в групповой упаковке, содержащей 84 (3 упаковки по 28) таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Новартис Еврофарм Лимитед
Бизнес-парк Фримли
Camberley GU16 7SR
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Revolade 12,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
EU / 1/10/612/010
039827100
EU / 1/10/612/011
039827112
EU / 1/10/612/012
039827124
Revolade 25 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
EU / 1/10/612/001
039827011
EU / 1/10/612/002
039827023
EU / 1/10/612/003
039827035
Revolade 50 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
EU / 1/10/612/004
039827047
EU / 1/10/612/005
039827050
EU / 1/10/612/006
039827062
Revolade 75 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
EU / 1/10/612/007
039827074
EU / 1/10/612/008
039827086
EU / 1/10/612/009
039827098
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 11 марта 2010 г.
Дата последнего обновления: 15 января 2015 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Ноябрь 2016
---consigli-e-controindicazioni.jpg)
