Активные ингредиенты: аторвастатин.
АРКАС 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
АРКАС 20 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
АРКАС 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Почему используется Аркас? Для чего это?
ARKAS принадлежит к группе препаратов, известных как статины, которые регулируют уровень липидов (жиров).
ARKAS используется для снижения уровня липидов в крови, известных как холестерин и триглицериды, когда диета с низким содержанием жиров и изменение образа жизни не увенчались успехом. Если вы подвержены высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний, ARKAS также можно использовать для снижения этого риска, даже если ваш уровень холестерина в норме. Во время лечения следует продолжать стандартную диету для снижения холестерина.
Противопоказания Когда нельзя применять Аркас
Не принимайте АРКАС
- если у вас аллергия на аторвастатин или аналогичные лекарства, используемые для снижения уровня липидов в крови, или на любой из других ингредиентов этого лекарства
- перечисленные в пункте 6.
- Если у вас есть или когда-либо было заболевание печени.
- Если результаты функциональных проб печени показали необъяснимо измененные значения.
- Если вы женщина детородного возраста и не используете надежный метод контрацепции.
- Если вы беременны или планируете забеременеть.
- Если вы кормите грудью.
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Аркас
Перед приемом АРКАС посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Ниже приведены причины, по которым ARKAS может вам не подходить:
- если у вас в анамнезе был инсульт с кровоизлиянием в мозг или в мозгу остались небольшие очаги жидкости от предыдущего инсульта.
- Если у вас проблемы с почками.
- Если у вас плохо функционирует щитовидная железа (гипотиреоз).
- Если у вас были повторяющиеся или необъяснимые мышечные боли, проблемы с мышцами в личном или семейном анамнезе. Также сообщите своему врачу или фармацевту, если у вас постоянная мышечная слабость. Для диагностики и лечения этого состояния могут потребоваться дополнительные тесты и лекарства.
- Если у вас ранее были проблемы с мышцами во время лечения другими гиполипидемическими препаратами (например, другими лекарствами из класса статинов или фибратов).
- Если вы регулярно употребляете большое количество алкоголя.
- Если у вас в анамнезе есть заболевания печени.
- Если вам больше 70 лет.
Пока вы принимаете это лекарство, ваш врач внимательно проверит, есть ли у вас диабет или есть ли у вас риск развития диабета. Если у вас высокий уровень сахара и жира в крови, у вас избыточный вес и высокое кровяное давление, вы, вероятно, подвержены риску развития диабета.
Перед приемом АРКАС проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
- Если вы страдаете тяжелой дыхательной недостаточностью.
Если что-либо из этого относится к вам, вашему врачу необходимо будет провести анализ крови до и, возможно, во время лечения ARKAS, чтобы предсказать риск побочных эффектов, связанных с мышцами. Известно, что риск побочных эффектов, связанных с мышцами (например, рабдиомиолиза), увеличивается при одновременном приеме некоторых лекарств (см. Раздел 2 «Другие лекарства и ARKAS»).
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Аркаса
Другие лекарственные препараты и АРКАС
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Некоторые лекарства могут изменить действие АРКАС или действие этих лекарств может быть изменено АРКАС. Этот тип взаимодействия может снизить эффект одного или обоих лекарств. В качестве альтернативы, он может увеличить риск или серьезность побочных эффектов, включая истощение мышц, известное как рабдиомиолиз, описанное в разделе 4.
- Лекарства, используемые для изменения работы иммунной системы, например циклоспорин.
- Некоторые антибиотики или противогрибковые средства, например. эритромицин, кларитромицин, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, позаконазол, рифампицин, фузидовая кислота.
- Другие лекарства, используемые для регулирования уровня липидов, например. гемфиброзил, другие фибраты, колестипол.
- Некоторые блокаторы кальциевых каналов, применяемые при стенокардии или повышенном артериальном давлении, например амлодипин, дилтиазем; лекарства для регулирования сердечного ритма, например дигоксин, верапамил, амиодарон.
- Лекарства, используемые для лечения ВИЧ, например ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. Д.
- Другие лекарства, которые, как известно, взаимодействуют с ARKAS, включают эзетимиб (снижает уровень холестерина), варфарин (снижает образование тромбов), пероральные контрацептивы, стирипентол (противосудорожное средство для лечения эпилепсии), циметидин (от желудочного сока и язвенной болезни), феназон (болеутоляющее). и антациды (продукты расстройства желудка, содержащие алюминий или магний).
- Это касается и лекарств, которые можно купить без рецепта: зверобой.
АРКАС с едой и напитками
Пожалуйста, обратитесь к разделу 3 для получения инструкций о том, как принимать АРКАС. Помните следующее:
Грейпфрутовый сок
Вы не должны пить более одного или двух небольших стаканов грейпфрутового сока в день, так как большое количество грейпфрутового сока может изменить действие ARKAS.
Алкоголь
Избегайте употребления слишком большого количества алкоголя во время приема этого лекарства. См. Более подробную информацию в Разделе 2. «Предупреждения и меры предосторожности».
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Вы не должны использовать АРКАС, если вы беременны или планируете забеременеть. Вам не следует использовать ARKAS, если вы думаете, что можете забеременеть, если вы не используете эффективный метод контрацепции.
Не принимайте АРКАС, если вы кормите грудью.
Безопасность ARKAS во время беременности и грудного вскармливания еще не доказана. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Вождение и использование машин
Препарат обычно не влияет на способность управлять автомобилем или механизмами. Однако не водите машину, если это лекарство влияет на вашу способность управлять автомобилем. Не используйте инструменты или машины, если это лекарство ухудшает вашу способность их использовать.
Доза, способ и время приема Как применять Аркас: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Перед началом лечения ваш врач назначит вам диету с низким содержанием холестерина, которую необходимо продолжать во время лечения ARKAS.
Обычная доза АРКАС составляет 10 мг 1 раз в сутки для взрослых и детей от 10 лет. При необходимости эта доза может быть увеличена вашим врачом до тех пор, пока не будет достигнута необходимая вам доза. Ваш врач будет корректировать дозировку с интервалом в 4 или более недель. Максимальная доза АРКАС составляет 80 мг один раз в сутки для взрослых и 20 мг один раз в сутки для детей.
Таблетки АРКАС следует проглатывать целиком, запивая водой, и их можно принимать в любое время дня, с едой или без нее, однако старайтесь принимать таблетки каждый день в одно и то же время.
Продолжительность лечения АРКАСом определяет врач.
Проконсультируйтесь с врачом, если вам кажется, что действие АРКАС слишком сильное или слишком слабое.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Аркаса
Если вы приняли больше АРКАС, чем предусмотрено
Если вы случайно приняли слишком много таблеток ARKAS (больше, чем ваша обычная доза), обратитесь за советом к своему врачу или в ближайшую больницу.
Если вы забыли принять АРКАС
Если вы забыли принять дозу, примите следующую дозу в правильное время.Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Если вы перестанете принимать АРКАС
Если у вас есть дополнительные вопросы об использовании этого лекарства или вы хотите прекратить лечение, спросите своего врача или фармацевта.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Аркас
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
При возникновении любого из следующих серьезных побочных эффектов прекратите прием таблеток и немедленно обратитесь к врачу или обратитесь в ближайшее отделение неотложной помощи.
Редко: поражает от 1 до 10 из 10000:
- Тяжелая аллергическая реакция, вызывающая отек лица, языка и трахеи с возможными серьезными респираторными последствиями.
- Тяжелое состояние, характеризующееся сильным шелушением и отеком кожи, образованием волдырей с поражением кожи, рта, глаз и половых органов, а также лихорадкой. Сильная сыпь, характеризующаяся розово-красными пятнами, в основном на ладонях рук или подошвах ног, с возможным образованием волдырей.
- Мышечная слабость, болезненность или боль, и особенно если вы одновременно чувствуете недомогание или лихорадку, возможно, в результате ненормального, потенциально опасного для жизни разрушения мышц, которое может привести к проблемам с почками.
Очень редко: встречается менее чем у 1 из 10 000 пользователей:
- Неожиданное или необычное кровотечение или синяк могут указывать на проблему с печенью. Как можно скорее обратитесь к врачу.
Другие побочные эффекты, о которых сообщалось с ARKAS:
Общие побочные эффекты (затрагивают от 1 до 10 пользователей из 100):
- Воспаление носовых ходов, боль в горле, носовые кровотечения
- Аллергические реакции
- Повышение уровня сахара в крови (если у вас диабет, внимательно следите за уровнем сахара в крови), повышение уровня креатинкиназы в крови
- Головная боль
- Тошнота, запор, ветер, несварение желудка, диарея
- Боль в суставах, мышцах и боли в спине
- Результаты анализа крови, указывающие на возможное нарушение функции печени.
Необычные побочные эффекты (затрагивает от 1 до 10 пользователей из 1000):
- Анорексия (потеря аппетита), увеличение веса, низкий уровень сахара в крови (если у вас диабет, внимательно следите за уровнем сахара в крови).
- Кошмары, бессонница
- Головокружение, онемение или покалывание в пальцах ног и рук, снижение чувствительности к боли или прикосновению, изменение вкусовых ощущений, потеря памяти
- Затуманенное зрение
- Звон в ушах или в голове
- Рвота, отрыжка, боль в верхней и нижней части живота, панкреатит (воспаление поджелудочной железы, которое может вызвать боль в животе)
- Гепатит (воспаление печени)
- Сыпь, сыпь и зуд, крапивница, выпадение волос
- Боль в шее, мышечная усталость
- Усталость, плохое самочувствие, слабость, боль в груди, отек, особенно в области лодыжек (отек), повышение температуры
- Положительные анализы мочи на лейкоциты
Редкие побочные эффекты (затрагивает от 1 до 10 пользователей из 10000):
- Изменения зрения
- Неожиданное кровотечение или синяк
- Холестаз (пожелтение кожи и белков глаз)
- Травма сухожилий
Очень редкие побочные эффекты (затрагивает менее 1 пользователя из 10 000):
- Аллергическая реакция - симптомы могут включать внезапное свистящее дыхание и боль в груди или стеснение в груди, отек век, лица, губ, рта, языка или горла, затрудненное дыхание, коллапс.
- Потеря слуха
- Гинекомастия (увеличение груди у мужчин и женщин)
Нежелательные эффекты неизвестной частоты (частота не может быть оценена по имеющимся данным):
- постоянная мышечная слабость
Возможные побочные эффекты, о которых сообщают некоторые статины (препараты той же группы):
- Затруднения в сексуальной сфере
- Депрессия
- Проблемы с дыханием, включая постоянный кашель и / или одышку или лихорадку.
- Диабет. Это более вероятно, если у вас высокий уровень сахара и жира в крови, избыточный вес и высокое кровяное давление. Ваш врач будет наблюдать за вами, пока вы принимаете это лекарство.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности по адресу https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Сообщив о побочных эффектах, вы поможете получить дополнительную информацию о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Пластиковая бутылка: не хранить при температуре выше 25 ° C.
Блистеры Al / Al: не хранить при температуре выше 30 ° C.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на блистере или внешней упаковке после {exp.}. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Состав и лекарственная форма
Что АРКАС
Действующее вещество - аторвастатин.
АРКАС 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка содержит 10 мг аторвастатина (кальций аторвастатина).
АРКАС 20 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка содержит 20 мг аторвастатина (кальций аторвастатина).
АРКАС 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка содержит 40 мг аторвастатина (кальций аторвастатина).
Другие ингредиенты: маннит, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, карбонат натрия, повидон K30, метионин и стеарат магния. Покрытие таблеток с пленочным покрытием ARKAS содержит гипромеллозу 6cP, диоксид титана (E171) и макрогол 6000.
Описание внешнего вида АРКАС и содержимого упаковки
АРКАС 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Белые двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением 10 на одной стороне и буквой А на другой.
АРКАС 20 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Белые двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением 20 с одной стороны и буквой А с другой.
АРКАС 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Белые двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением 40 с одной стороны и буквой А с другой.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ПЛАНШЕТЫ ARKAS, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
АРКАС 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 10 мг аторвастатина (кальций аторвастатина).
АРКАС 20 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 20 мг аторвастатина (кальций аторвастатина).
АРКАС 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 40 мг аторвастатина (кальций аторвастатина). Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой.
АРКАС 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Белые двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением 10 с одной стороны и буквой A с другой.
АРКАС 20 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Белые двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением 20 с одной стороны и буквой А с другой.
АРКАС 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Белые двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением 40 на одной стороне и буквой А - на другой.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Гиперхолестеринемия
ARKAS показан в дополнение к диете для снижения высокого уровня общего холестерина (C-total),
липопротеины низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеин B и триглицеридный холестерин у взрослых, подростков и детей в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанную) гиперлипидемию (соответствует типам IIa и IIb классификации Фредриксона), когда реакция на диету и другие немедикаментозные меры неадекватна.
ARKAS также показан для снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП у взрослых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим препаратам (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, которые, как считается, имеют высокий риск первого сердечно-сосудистого события (см. Раздел 5.1), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Перед приемом АРКАС пациент должен быть переведен на стандартную диету, снижающую уровень холестерина.
вы должны продолжать эту диету во время лечения АРКАС.
Дозировку следует подбирать индивидуально с учетом исходного уровня холестерина ЛПНП, цели терапии и реакции пациента.
Обычная начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Дозировку следует корректировать с интервалом в 4 недели и более. Максимальная доза - 80 мг 1 раз в сутки.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия
Большинство пациентов находятся под наблюдением АРКАС в дозе 10 мг один раз в сутки. Терапевтический ответ очевиден в течение двух недель, а максимальный терапевтический ответ обычно достигается в течение 4 недель. Лечебный эффект сохраняется при длительном лечении.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Пациентам следует начинать лечение АРКАС в дозе 10 мг / сут. Дозировку следует подбирать индивидуально и каждые 4 недели корректировать до 40 мг в день. После этого доза может быть увеличена до максимум 80 мг в день или может быть назначен агент, связывающий желчные кислоты, вместе с 40 мг аторвастатина один раз в день.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Доступны только ограниченные данные (см. Раздел 5.1).
Дозировка аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг / сут (см. Раздел 5.1). Аторвастатин следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим препаратам (например, аферез ЛПНП) у этих пациентов или если такие методы лечения недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Доза 10 мг / день использовалась в исследованиях первичной профилактики. Для достижения уровня холестерина (ЛПНП), требуемого действующими руководящими принципами, могут потребоваться более высокие дозировки.
Почечная недостаточность
Коррекции дозы не требуется (см. Раздел 4.4).
Печеночная недостаточность
АРКАС следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени (см. Разделы 4.4 и 5.2). АРКАС противопоказан пациентам с активным заболеванием печени (см. Раздел 4.3).
Использование у пожилых людей
Эффективность и переносимость у пациентов старше 70 лет, получавших рекомендованные дозы, аналогичны таковым в общей популяции.
Педиатрическое использование
Гиперхолестеринемия: Педиатрическое использование должно быть зарезервировано для врачей, специализирующихся на лечении детской гиперлипидемии, и пациенты должны регулярно пересматриваться для оценки прогресса лечения.
Рекомендуемая начальная доза для пациентов с 10 лет - 10 мг аторвастатина в сутки с увеличением до 20 мг / сут. У педиатрических пациентов дозу следует увеличивать в соответствии с индивидуальной реакцией и переносимостью. Информация о безопасности для педиатрических пациентов, получающих дозы выше 20 мг, что составляет примерно 0,5 мг / кг, ограничена.
Опыт применения у детей в возрасте 6-10 лет ограничен (см. Раздел 5.1) Аторвастатин не показан для лечения пациентов младше 10 лет.
Для этой популяции пациентов могут быть более подходящими другие фармацевтические препараты.
Способ применения
АРКАС - это препарат для перорального применения. Каждая суточная доза аторвастатина назначается однократно и может применяться в любое время дня, независимо от приема пищи.
04.3 Противопоказания
АРКАС противопоказан пациентам:
- при гиперчувствительности к действующему веществу или к любому другому компоненту продукта,
- с активным заболеванием печени или необъяснимым и стойким повышением сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы,
- во время беременности, кормления грудью и у женщин детородного возраста, не использующих соответствующие меры контрацепции (см. раздел 4.6).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Печеночные эффекты
Функциональные пробы печени следует проводить до начала лечения и периодически после этого. Пациенты с признаками или симптомами, указывающими на поражение печени, должны контролироваться на предмет функции печени. Пациенты с повышенным уровнем трансаминаз должны находиться под наблюдением для нормализации показателей.
Если повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, рекомендуется снизить дозу или отменить ARKAS (см. Раздел 4.8).
АРКАС следует применять с осторожностью у пациентов, употребляющих большое количество алкоголя и / или имеющих в анамнезе заболевания печени.
Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина (исследование SPARCL)
«Апостериорный анализ подтипов инсульта у пациентов без ишемической кардиомиопатии (ИБС), у которых был инсульт или недавняя транзиторная ишемическая атака (ТИА)», обнаружил «более высокую частоту геморрагического инсульта у пациентов, которые начали лечение аторвастатином в дозе 80 мг, по сравнению с с группой плацебо. Повышенный риск особенно наблюдался у пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом при включении в исследование.
Для пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом соотношение польза / риск при использовании аторвастатина в дозе 80 мг неясно, и перед началом лечения следует тщательно рассмотреть потенциальный риск геморрагического инсульта (см. Раздел 5.1).
Воздействие на скелетные мышцы
Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях может поражать скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза, потенциально смертельного состояния, характеризующегося заметным повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) (> 10 раз). верхняя граница нормы), миоглобинемия и миоглобинурия, которые могут привести к почечной недостаточности.
До лечения
Аторвастатин следует назначать с осторожностью пациентам с предрасполагающими факторами к рабдомиолизу.Уровень креатинфосфокиназы (КФК) следует измерять перед началом лечения при наличии следующих клинических состояний:
- Нарушение функции почек.
- гипотиреоз
- Личный или семейный анамнез наследственных заболеваний мышц
- История мышечной токсичности статинами или фибратами
- История болезни печени и / или при употреблении большого количества алкогольных напитков
- В пожилом возрасте (старше 70 лет) необходимость такого измерения следует рассматривать в соответствии с наличием других факторов, предрасполагающих к рабдомиолизу.
- Ситуации, в которых могут возникнуть повышенные уровни лекарства в плазме, например, в случае взаимодействий (см. Раздел 4.5) и особых популяций, включая генетические субпопуляции (см. Раздел 5.2).
В таких ситуациях следует сопоставить риск лечения с возможными преимуществами и рекомендуется клиническое наблюдение за пациентом.
Если исходный уровень КФК значительно повышен (> 5 раз выше верхнего предела нормы), лечение начинать не следует.
Измерение креатинкиназы
Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после физических упражнений или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения КК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученного значения. Если уровни КК значительно увеличиваются по сравнению с на исходном уровне (> 5 раз ULN) уровни КФК следует повторно измерить в течение следующих 5-7 дней для подтверждения результатов.
Во время лечения
- Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать об эпизодах мышечной боли, судорог или слабости, особенно если они связаны с недомоганием или лихорадкой.
- Если эти симптомы возникают во время лечения аторвастатином, следует измерить уровень КФК. Если эти уровни значительно увеличены (> 5 раз ВГН), лечение следует прекратить.
- Если мышечные симптомы тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни КФК ≤5 раз выше ВГН, следует рассмотреть возможность прекращения лечения.
- Если симптомы исчезнут и уровни КК нормализуются, можно рассмотреть возможность возобновления приема аторвастатина или другого статина в более низкой дозе и тщательного наблюдения.
- Лечение аторвастатином следует прекратить, если происходит клинически значимое повышение КК (> 10 x ВГН) или если диагностирован или подозревается рабдомиолиз.
Сопутствующее лечение другими препаратами
Риск рабдомиолиза увеличивается при совместном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут повышать плазменные концентрации аторвастатина, например, в случае сильных ингибиторов CYP3A4 или транспортных белков (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, вориконазола, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.). Риск миопатии также может увеличиваться при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, эритромицина, ниацина и эзетимиба. Если возможно, альтернативные (невзаимодействующие) методы лечения следует рассматривать как альтернативу этим лекарственным средствам. В случаях, когда необходимо одновременное применение этих лекарственных средств и аторвастатина, следует тщательно взвесить риски и преимущества лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, которые увеличивают концентрацию аторвастатина в плазме, рекомендуется более низкая максимальная доза аторвастатина. В случае одновременного лечения сильнодействующими ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть возможность более низкой начальной дозы аторвастатина и соответствующего клинического наблюдения за этими пациентами. рекомендуется (см. раздел 4.5).
Одновременное применение аторвастатина и фузидовой кислоты не рекомендуется; поэтому следует рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина во время лечения фузидиевой кислотой (см. Раздел 4.5).
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что класс статинов повышает уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета может вызывать уровень гипергликемии, требующий формального лечения диабета. Однако этот риск компенсируется снижением сосудистого риска при применении статинов и, следовательно, не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты из группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль / л, ИМТ> 30 кг / м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) должны находиться под клиническим и биохимическим наблюдением в соответствии с национальными рекомендациями.
Интерстициальное заболевание легких
Сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких после приема некоторых статинов, особенно в контексте длительной терапии (см. Раздел 4.8). Первоначальные симптомы могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья. (утомляемость, потеря веса и лихорадка) Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.
Педиатрическое использование
Безопасность развития у детей не установлена (см. Раздел 4.8).
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Влияние лекарственных средств на одновременный прием аторвастатина
Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом транспортных белков, таких как транспортер OATP1B1, участвующий в захвате печенью. Концентрации аторвастатина в плазме повышают риск миопатии. Этот риск также может увеличиваться после одновременного приема аторвастатина. с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб (см. раздел 4.4).
Ингибиторы CYP3A4
Было показано, что мощные ингибиторы CYP3A4 вызывают заметное повышение концентрации аторвастатина (см. Таблицу 1 и конкретную информацию ниже). Следует избегать одновременного приема сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, индазанавир и т. Д.).
В том случае, если нельзя избежать одновременного лечения этими препаратами и аторвастатином, следует рассмотреть более низкие начальные и максимальные дозы аторвастатина и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг этих пациентов (см. Таблицу 1).
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме (см. Таблицу 1). Повышенный риск миопатии наблюдался при одновременном применении эритромицина и статинов. Не проводились исследования взаимодействия для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин. И амиодарон, и верапамил являются известными ингибиторами активности CYP3A4, и совместное применение с аторвастатином может привести к усилению воздействия аторвастатина. Поэтому рассматривается более низкая максимальная доза аторвастатина, и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг этих пациентов при одновременном лечении умеренными ингибиторами CYP3A4. После начала лечения ингибитором или после корректировки дозировки ингибитора рекомендуется соответствующий клинический мониторинг.
Индукторы CYP3A4
Одновременное назначение аторвастатина и индукторов цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренц, рифампицин, зверобой) может приводить к различным снижениям концентрации аторвастатина в плазме. Из-за двойного механизма взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A и ингибирование переносчика OATP1B1 на уровне гепатоцитов) рекомендуется одновременное введение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченное введение аторвастатина после введения рифампицина было связано с значительное снижение концентрации аторвастатина в плазме, однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно; Если нельзя избежать одновременного применения, следует тщательно наблюдать за пациентами, чтобы убедиться в эффективности лечения.
Ингибиторы транспорта
Ингибиторы транспорта (например, циклоспорин) могут увеличивать системную экспозицию аторвастатина (см. Таблицу 1). Ингибирующее действие транспортеров, участвующих в захвате печенью, на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В том случае, если нельзя избежать сопутствующего лечения, рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг для оценки эффективности.
Гемфиброзил / производные фиброевой кислоты
Использование только фибратов иногда связано с мышечными нарушениями, включая рабдомиолиз. Этот риск может быть увеличен при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если нельзя избежать одновременного приема, следует использовать самую низкую дозу аторвастатина, необходимую для достижения терапевтической цели; за пациентом следует адекватно наблюдать (см. Раздел 4.4).
Эзетимиб
Использование только эзетимиба было связано с мышечными нарушениями, включая рабдомиолиз.
Следовательно, этот риск может увеличиваться при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется соответствующий клинический мониторинг этих пациентов.
Колестипол
Плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов были снижены (примерно на 25%) при совместном применении колестипола с ARKAS. Однако при одновременном применении ARKAS и колестипола влияние на липиды было больше, чем при применении по отдельности.
Фузидиевая кислота
Исследования взаимодействия с аторвастатином и фузидиевой кислотой не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговый период после совместного приема аторвастатина и фузидовой кислоты не сообщалось о мышечных явлениях, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия неизвестен. .
Пациенты должны находиться под очень тщательным наблюдением, и может потребоваться временная приостановка лечения аторвастатином.
Влияние аторвастатина на одновременно принимаемые лекарственные средства
Дигоксин
Одновременное применение повторных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина приводило к небольшому увеличению стационарной концентрации дигоксина в плазме. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением.
Оральные контрацептивы
Совместное применение ARKAS и перорального контрацептива приводило к увеличению концентрации норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови.
Варфарин
В клиническом исследовании с участием пациентов, длительно принимающих варфарин, совместное назначение аторвастатина 80 мг / день и варфарина привело к небольшому снижению протромбинового времени примерно на 1,7 секунды в течение первых 4 дней терапии, которое нормализовалось в течение 15 дней лечения аторвастатином. Хотя клинически значимые взаимодействия с антикоагулянтами наблюдаются очень редко, протромбиновое время следует определять до начала лечения аторвастатином у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, и с достаточной частотой во время ранней терапии, чтобы гарантировать отсутствие значительного изменения протромбинового времени.
После регистрации стабильного протромбинового времени можно отслеживать протромбиновое время в интервалах, обычно рекомендуемых для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. Если доза аторвастатина изменена или отменена, ту же процедуру необходимо повторить. Терапия аторвастатином не связана с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, не получающих антикоагулянтную терапию.
Педиатрическая популяция
Исследования взаимодействия проводились только со взрослыми. Степень взаимодействия в педиатрической популяции неизвестна. Взаимодействия, указанные выше и наблюдаемые для взрослых, и предупреждения в разделе
4.4 следует рассмотреть для педиатрической популяции.
Таблица 1: Влияние одновременно принимаемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина
& данные, показанные как изменение в x раз, представляют простую взаимосвязь между комбинированным введением и введением только аторвастатина (например, однократное = без изменений). Данные, представленные в виде процентного изменения, представляют собой процентную разницу по сравнению с аторвастатином, когда его вводили отдельно (например: 0% = без изменений).
# Клиническое значение см. В разделах 4.4 и 4.5.
* Содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повышать плазменные концентрации препаратов, метаболизируемых CYP3A4. Потребление грейпфрутового сока в количестве, равном
240 мл также привели к снижению AUC активного орто-гидроксилированного метаболита на 20,4%.Большие количества грейпфрутового сока (более 1,2 л / день в течение 5 дней) привели к 2,5-кратному увеличению AUC аторвастатина и увеличению AUC активного ингредиента (аторвастатина и метаболитов).
^ Общая эквивалентная активность аторвастатина
Увеличение обозначается символом «↑», уменьшение - символом «↓».
OD = один раз в день; SD = разовая доза; BID = два раза в день; QID = четыре раза в день.
Таблица 2: Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно принимаемых лекарственных средств
& данные, представленные в виде процентного изменения, представляют собой процентную разницу по сравнению с аторвастатином.
когда дается отдельно (например: 0% = без изменений).
* Совместное введение нескольких доз аторвастатина и феназона привело к незначительному или неопределяемому влиянию на клиренс феназона.
«Увеличение обозначается символом« ↑ », уменьшение - символом« ↓ »OD = один раз в день; SD = разовая доза
04.6 Беременность и кормление грудью
Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста должны использовать во время лечения эффективные методы контрацепции (см. Раздел 4.3).
Беременность
АРКАС противопоказан во время беременности (см. Раздел 4.3). Безопасность применения препарата беременным женщинам не установлена. Контролируемых клинических исследований аторвастатина у беременных женщин не проводилось. Были редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов HMG-CoA редуктазы.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3).
Лечение матери аторвастатином может снизить уровень мевалоната у плода, предшественника биосинтеза холестерина. Атеросклероз - хронический процесс, и обычное прекращение приема препаратов, снижающих уровень холестерина во время беременности, не должно иметь большого влияния на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.
По этим причинам АРКАС не следует применять беременным женщинам, пытающимся или подозревающим беременность. Лечение АРКАС следует приостановить на время беременности или до тех пор, пока не будет установлено, что женщина не беременна (см. Раздел 4.3).
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли аторвастатин или его метаболиты с грудным молоком.У крыс концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогичны таковым в материнском молоке (см. Раздел 5.3).
Из-за возможного возникновения серьезных побочных реакций у младенцев, женщины, получающие АРКАС, не должны кормить ребенка грудью (см. Раздел 4.3). Аторвастатин противопоказан во время грудного вскармливания (см. Раздел 4.3).
Плодородие
Исследования на животных показали, что аторвастатин не влияет на мужскую или женскую фертильность (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
ARKAS не оказывает никакого влияния на способность управлять автомобилем и машинами.
04.8 Побочные эффекты
Из анализа данных, относящихся к плацебо-контролируемому клиническому исследованию аторвастатина с участием 16 066 пациентов (8 755, получавших липитор, против 7 311, получавших плацебо), получавших в среднем 53 недели, было отмечено, что 5,2% пациентов, получавших аторвастатин, должны были прекратить терапию из-за побочных реакций по сравнению с 4,0% пациентов, получавших плацебо.
Информация о профиле побочных реакций для ARKAS, представленная в таблице ниже, относится к проведенным клиническим исследованиям и обширному постмаркетинговому опыту.
Группирование частот определяется в соответствии со следующим соглашением: общие (≥1 / 100,
Инфекции и инвазии:
Часто: ринофарингит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редко: тромбоцитопения.
Нарушения иммунной системы
Часто: аллергические реакции.
Очень редко: анафилаксия.
Нарушения обмена веществ и питания
Часто: гипергликемия.
Нечасто: гипогликемия, увеличение веса, анорексия.
Психиатрические расстройства
Нечасто: кошмары, бессонница.
Нервные патологии
Часто: головная боль.
Нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия.
Редко: периферическая невропатия.
Заболевания глаз
Нечасто: нечеткое зрение.
Редко: изменение зрения.
Нарушения уха и лабиринта
Нечасто: шум в ушах.
Очень редко: потеря слуха.
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.
Часто: боль в глотке, носовое кровотечение.
Желудочно-кишечные расстройства
Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.
Нечасто: рвота, боли внизу и вверху живота, отрыжка, панкреатит.
Гепатобилиарные расстройства
Нечасто: гепатит.
Редко: холестаз.
Очень редко: печеночная недостаточность.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Нечасто: крапивница, сыпь, кожный зуд, алопеция.
Редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боль в спине.
Нечасто: боль в шее, мышечная усталость.
Редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложняется разрывом.
Заболевания репродуктивной системы и груди
Очень редко: гинекомастия.
Общие расстройства и состояния в месте введения
Нечасто: недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, гипертермия.
Диагностические тесты
Часто: аномальные функциональные пробы печени, повышенный уровень креатинкиназы в крови.
Нечасто: моча с положительным результатом на лейкоциты.
Как и в случае с другими ингибиторами HMG-CoA редуктазы, у пациентов, получавших ARKAS, сообщалось об увеличении сывороточных трансаминаз. Эти повышения обычно были незначительными и преходящими и не требовали прекращения лечения. Клинически значимое (> 3-кратное ULN) увеличение сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,8% пациентов, получавших ARKAS. Это увеличение было дозозависимым и обратимым у всех пациентов.
Повышенные уровни креатинкиназы (КК), превышающие верхний предел нормы в 3 раза, наблюдались в клинических испытаниях у 2,5% пациентов, получавших ARKAS, аналогично другим ингибиторам HMG-CoA редуктазы. Уровни, превышающие верхний предел нормы в 10 раз, наблюдались у 0,4% пациентов, получавших ARKAS (см. Раздел 4.4).
Сообщалось о следующих побочных эффектах при приеме некоторых статинов:
- сексуальная дисфункция
- депрессия
Сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно в контексте длительной терапии (см. Раздел 4.4).
Сахарный диабет: частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль / л, ИМТ> 30 кг / м2, повышение уровня триглицеридов, гипертония в анамнезе).
Педиатрическая популяция
База данных клинической безопасности включает данные о безопасности 249 педиатрических пациентов, получавших аторвастатин, из которых 7 были «моложе 6 лет, 14 -« от 6 до 9 лет и 228 »- от 10 до 17 лет.
Нервные патологии
Часто: головная боль.
Желудочно-кишечные расстройства
Часто: боль в животе.
Диагностические тесты
Часто: уровни аланинтрансферазы повышены, уровни креатинфосфокиназы повышены.
На основании имеющихся данных считается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей сопоставимы с таковыми у взрослых. В настоящее время долгосрочный опыт применения безопасности в педиатрической популяции ограничен.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. "Адрес https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Передозировка
Специального лечения передозировки АРКАС не существует. В этом случае пациенту следует лечить симптоматически и назначать соответствующие поддерживающие меры. Следует проводить функциональные пробы печени и контролировать уровень КФК в сыворотке. Из-за высокого связывания аторвастатина с белками плазмы не ожидается, что гемодиализ значительно увеличит клиренс аторвастатина.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: вещества, модифицирующие липиды, ингибиторы HMG-CoA редуктазы.
Код УВД: C10AA05.
Аторвастатин является селективным и конкурентным ингибитором HMG-CoA редуктазы, фермента, ограничивающего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента А в мевалоновую кислоту, предшественник стеринов, включая холестерин. Триглицериды и холестерин, синтезируемые в печени, включаются в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и высвобождаются в плазму для распределения в периферических тканях. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и в основном катаболизируются высокоаффинным рецептором ЛПНП (рецептором ЛПНП).
Аторвастатин снижает уровень холестерина в плазме и концентрации липопротеинов в сыворотке крови, ингибируя HMG-CoA редуктазу и, следовательно, биосинтез холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП, присутствующих на поверхности клеток, с последующим повышенным захватом и катаболизмом ЛПНП.
Аторвастатин снижает выработку ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает заметное и продолжительное повышение активности рецепторов ЛПНП вместе с «полезным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНП». Аторвастатин эффективен в снижении уровня холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, популяция, которая обычно не реагирует на гиполипидемические препараты.
В исследовании доза-ответ аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина (30-46%), холестерина ЛПНП (41-61%), аполипопротеина B (34-50%) и триглицеридов (14-33%). %), вызывая одновременно вариабельное повышение холестерина ЛПВП и аполипопротеина А1. Эти результаты были показаны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипемии, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Было показано, что снижение общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина B снижает риск сердечно-сосудистых событий и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
В 8-недельном открытом многоцентровом исследовании «сострадательное использование» с необязательной расширенной фазой переменной продолжительности приняли участие 335 пациентов, 89 из которых были идентифицированы как пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Среднее процентное снижение холестерина ЛПНП у этих 89 пациентов составило примерно 20%. Аторвастатин применялся в дозах до 80 мг / сут.
Артериосклероз
В исследовании обратимого атеросклероза с агрессивным снижением уровня липидов (REVERSAL) оценивался эффект агрессивного гиполипидемического лечения аторвастатином 80 мг и стандартного лечения правастатином 40 мг на коронарный атеросклероз с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ). ангиография у пациентов с ишемической болезнью сердца. В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом контролируемом клиническом исследовании ВСУЗИ была проведена у 502 пациентов на исходном уровне и через 18 месяцев. В группе аторвастатина прогрессирования атеросклероза не наблюдалось (n = 253).
Медиана процентных изменений общего объема атеромы (основная цель исследования) по сравнению с исходным уровнем составила -0,4% (p = 0,98) для группы аторвастатина и + 2,7% (p = 0,001) для группы правастатина (n = 249). Сравнение эффектов аторвастатина по сравнению с правастатином была статистически значимой (p = 0,02). Влияние агрессивной гиполипидемической терапии на сердечно-сосудистые конечные точки (например, необходимость реваскуляризации, нефатальный инфаркт миокарда, коронарная смерть) в этом исследовании не оценивалось.
В группе аторвастатина уровень холестерина ЛПНП снизился в среднем до 2,04 ммоль ± 0,8 (78,9 мг / дл ± 30) от исходного уровня 3,89 ммоль / л ± 0,7 (150 мг / дл ± 28), а в группе правастатина уровень холестерина ЛПНП снизился. до среднего значения 2,85 ммоль / л ± 0,7 (110 мг / дл ± 26) от исходного уровня 3,89 ммоль / л ± 0,7 (150 мг / дл ± 26) (pPCR равняется 36,4% в группе аторвастатина по сравнению с Снижение на 5,2% наблюдалось в группе правастатина (p
Результаты исследования были получены при дозе 80 мг и поэтому не могут быть экстраполированы на более низкие дозировки.
Профили безопасности и переносимости были сопоставимы между двумя группами лечения.
Влияние агрессивной гиполипидемической терапии на основные сердечно-сосудистые конечные точки в этом исследовании не оценивалось, поэтому клиническое значение этих результатов визуализации для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий неизвестно.
Острый коронарный синдром
В исследовании MIRACL аторвастатин в дозе 80 мг оценивался у 3086 пациентов (аторвастатин n = 1538; плацебо n = 1548) с острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда не Q или нестабильная стенокардия). Лечение было начато в острой фазе после госпитализации и продолжалось в течение 16 недель. Лечение аторвастатином 80 мг / день увеличивало время до наступления комбинированной первичной конечной точки, определяемой как смерть от любой причины, нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца при реанимации или стенокардия с признаками ишемии миокарда. требуется госпитализация, что указывает на снижение риска на 16% (p = 0,048). Это произошло в основном из-за снижения на 26% риска повторной госпитализации по поводу стенокардии с признаками ишемии миокарда (p = 0,018). Другие вторичные конечные точки индивидуально не достигли статистической значимости (в целом: плацебо: 22,2%; аторвастатин: 22,4%).
Профиль безопасности аторвастатина в исследовании MIRACL соответствовал профилю, описанному в разделе 4.8.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Эффект аторвастатина на смертельную и нефатальную болезнь коронарных артерий оценивали в группе снижения уровня липидов Англо-скандинавской группы исследования сердечных исходов (ASCOT-LLA), рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Пациенты были с гипертонической болезнью, в возрасте от 40 до 79 лет, без перенесенного инфаркта миокарда или лечения стенокардии и с уровнем общего холестерина (СТ) ≤ 6,5 ммоль / л (251 мг / дл). Все пациенты имели не менее 3 предопределенных рисков. факторы сердечно-сосудистые: мужчина, возраст = 55 лет, курение, диабет, ишемическая болезнь сердца у родственников первой степени в анамнезе, КТ: ЛПВП> 6, заболевание периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, предыдущие цереброваскулярные события, специфические изменения ЭКГ, протеинурия / альбуминурия. Не все включенные пациенты имели высокий риск первого сердечно-сосудистого события.
Пациенты получали антигипертензивную терапию (режим на основе амлодипина или атенолола) и аторвастатин в дозе 10 мг / день (n = 5168) или плацебо (n = 5137).
Влияние аторвастатина на снижение абсолютного и относительного риска следующее:
1 На основе разницы в частоте событий, которые произошли в течение среднего периода наблюдения 3,3 года.
ИБС = ишемическая болезнь сердца, ИМ = инфаркт миокарда.
Общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний существенно не снизились (185 случаев против 212, p = 0,17 и 74 против 82 случаев, p = 0,51). В анализах подгрупп, основанных на полу (81% мужчин, 19% женщин), положительный эффект аторвастатина был обнаружен у мужчин, но не мог быть установлен у женщин, возможно, из-за низкой частоты событий в подгруппе женщин. Общая и сердечно-сосудистая смертность была численно выше у женщин (38 против 30 и 17 против 12), но это не было статистически значимым.
Из-за антигипертензивной терапии на исходном уровне наблюдалось значительное терапевтическое взаимодействие. Первичная конечная точка (смертельная ИБС и нефатальный ИМ) была значительно снижена аторвастатином у пациентов, получавших амлодипин (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), но не у пациентов, получавших атенолол (HR 0,83 (0,59-1,17). ), p = 0,287).
Влияние аторвастатина на летальные и нефатальные заболевания сердца также оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), проведенном у пациентов с диабетом 2 типа в возрасте от 40 лет. 75 лет, без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе и с ХС ЛПНП = 4,14 ммоль / л (160 мг / дл) и ТГ = 6,78 ммоль / л (600 мг / дл). Все пациенты имели по крайней мере 1 из следующих факторов риска: артериальная гипертензия, продолжающееся курение, ретинопатия, микроальбуминурия или макроальбуминурия. Пациенты получали аторвастатин 10 мг / день (n = 1428) или плацебо (n = 1410) в течение среднего периода наблюдения 3,9 года.
Влияние аторвастатина на снижение абсолютного и относительного риска следующее:
1 На основе разницы в частоте событий, которые произошли в течение среднего периода наблюдения 3,9 года.
ОИМ = острый инфаркт миокарда, АКШ = аортокоронарное шунтирование, ИБС = ишемическая болезнь сердца, ИМ = инфаркт миокарда; ЧТКА = чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика.
Никаких различий в эффекте лечения в зависимости от пола, возраста или исходного уровня ХС-ЛПНП не наблюдалось. Наблюдалась положительная динамика смертности (82 случая смерти в группе плацебо против 61 смерти в группе аторвастатина, p = 0,0592).
Рецидивирующий инсульт
В исследовании «Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина» (SPARCL) влияние аторвастатина 80 мг один раз в сутки или плацебо на инсульт оценивалось у 4731 пациента, перенесшего инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) за 6 месяцев до этого и у которых отсутствие в анамнезе заболеваний сердца (ИБС). 60% пациентов составляли мужчины в возрасте от 21 до 92 лет (средний возраст 63 года) со средним исходным уровнем ЛПНП 133 мг / дл (3,4 ммоль / л). Среднее значение ХС ЛПНП составляло 73 мг / дл (1,9 ммоль / л) во время лечения аторвастатином и 129 мг / дл (3,3 ммоль / л) во время лечения плацебо.
Среднее время наблюдения составило 4,9 года.
Аторвастатин 80 мг снижает риск первичного конечного результата фатального или нефатального инсульта на 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p = 0,05 или 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p = 0,03 после поправка на исходные факторы) по сравнению с плацебо. Смертность от всех причин составила 9,1% (216/2365) для аторвастатина по сравнению с 8,9% (211/2366) для плацебо.
Апостериорный анализ показал, что аторвастатин в дозе 80 мг снижает частоту ишемического инсульта (218/2365, 9,2% по сравнению с 274/2366, 11,6%, p = 0,01) и увеличивает частоту геморрагического инсульта (55/2365, 2,3% по сравнению с 33/2366, 1,4%, 1,4%) по сравнению с плацебо.
Риск геморрагического инсульта был повышен у пациентов, включенных в исследование с предшествующим геморрагическим инсультом (7/45 аторвастатин по сравнению с 2/48 плацебо; HR 4,06; 95% ДИ 0,84-19,57), а риск ишемического инсульта одинаков для обоих. группы (3/45 аторвастатина по сравнению с 2/48 плацебо; ОР 1,64; 95% ДИ 0,27–9,82).
Риск геморрагического инсульта был повышен у пациентов, включенных в исследование, и с предшествующим лакунарным инфарктом (20/708 аторвастатина по сравнению с 4/701 плацебо; HR 4,99; 95% ДИ 1,71-14,61), но и у этих пациентов риск был снижен. y ишемического инсульта (79/708 аторвастатин против 102/701 плацебо; ОР 0,76; 95% ДИ 0,57–1,02). Возможно, что чистый риск инсульта выше у пациентов с предшествующим лакунарным инфарктом, принимающих аторвастатин 80 мг / день. Смертность от всех причин составила 15,6% (7/45) в группе аторвастатина по сравнению с 10,4% (5/48) в группе аторвастатина. подгруппа пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом. Смертность от всех причин составила 10,9% (77/708) для аторвастатина по сравнению с 9,1% (64/701) для плацебо в подгруппе пациентов с предшествующим лакунарным инфарктом.
Педиатрическая популяция
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей 6-17 лет.
Было проведено 8-недельное открытое исследование для оценки фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и переносимости аторвастатина у детей и подростков с генетически подтвержденной гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходным уровнем холестерина ЛПНП = 4 ммоль / л. были зачислены в возрасте от 6 до 17 лет. В группу A вошли 15 детей в возрасте от 6 до 12 лет. Группа B включала 24 ребенка в возрасте от 10 до 17 лет и этап Tanner = 2.
Начальная доза аторвастатина составляла одну жевательную таблетку 5 мг в день в группе A и одну таблетку 10 мг в день в группе B. Если субъект не достиг целевого уровня холестерина ЛПНП
Средние значения холестерина ЛПНП, общего холестерина, холестерина ЛПОНП и аполипопротеина В снизились на 2-й неделе у всех субъектов. У субъектов, у которых доза была увеличена вдвое, дальнейшее снижение наблюдалось уже в начале 2-й недели, первая оценка после увеличения дозы. Среднее процентное снижение липидных параметров было одинаковым для обеих групп, независимо от того, остались ли субъекты на начальной дозе или удвоили начальную дозу. На 8 неделе процентное изменение от исходного уровня для ЛПНП и общего холестерина в среднем составило 40% и 30% соответственно во всем диапазоне воздействия препарата.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей в возрасте от 10 до 17 лет.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с последующей открытой фазой участвовали 187 мальчиков и девочек (фаза постменархе) в возрасте 10-17 лет (средний возраст 14,1 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГ) или тяжелой гиперхолестеринемией. были рандомизированы для лечения аторвастатином (n = 140) или плацебо (n = 47) в течение 26 недель, а затем все лечились аторвастатином в течение 26 недель. Дозировка аторвастатина (один раз в сутки) составляла 10 мг в течение первых 4 недель, а затем постепенно увеличивалась до 20 мг, если уровень холестерина ЛПНП был> 3,36 ммоль / л. Аторвастатин значительно снижал уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина В в плазме в течение 26-недельной двойной слепой фазы. Средний достигнутый холестерин ЛПНП составил 3,38 ммоль / л (диапазон: 1,81-6,26 ммоль / л) при лечении аторвастатином. по сравнению с 5,91 ммоль / л (диапазон: 3,93–9,96 ммоль / л), полученным в группе плацебо в 26-недельной двойной слепой фазе.
Другое педиатрическое исследование с применением аторвастаина в сравнении с колестиполом у пациентов с гиперхолестеринемией в возрасте 10-18 лет показало, что аторвастатин (N = 25) вызывал значительное снижение холестерина ЛПНП на 26 неделе (p
Исследование сострадательного использования у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией (включая гомозиготную гиперхолестеринемию) включало 46 пациентов, получавших аторвастатин, титрованный в зависимости от ответа на лечение (некоторые пациенты получали 80 мг аторвастатина в день). Исследование длилось 3 года: уровень холестерина ЛПНП был снижен на 36%.
Долгосрочная эффективность педиатрического лечения аторвастатином в снижении заболеваемости и смертности среди взрослых не установлена.
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований аторвастатина у детей в возрасте до 0 лет и лечения гетерозиготной гиперхолестеринемии и у детей в возрасте от 0 до
05.2 «Фармакокинетические свойства.
Абсорбция
Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются в течение 1-2 часов.
Степень абсорбции увеличивается пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет 95-99% по сравнению с пероральным раствором аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности HMG-CoA редуктазы составляет примерно 30%. Низкая системная доступность объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или метаболизмом в печени первого прохождения.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Аторвастатин на 98% или более связан с белками плазмы.
Биотрансформация
Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 до орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Помимо других метаболических путей, эти продукты также метаболизируются посредством глюкуронизации. Ингибирование HMG-CoA редуктазы in vitro орто- и пара -гидроксилированные метаболиты эквивалентны аторвастатину.Приблизительно 70% циркулирующей ингибирующей активности HMG-CoA редуктазы приписывается активным метаболитам.
Экскреция
Аторвастатин выводится в основном с желчью после печеночного и / или внепеченочного метаболизма. Однако, по-видимому, препарат не подвергается значительной энтерогепатической рециркуляции. У людей средний период полувыведения аторвастатина из плазмы составляет приблизительно 14 часов. Активность ингибирования HMG-CoA редуктазы составляет примерно 20-30 часов из-за вклада активных метаболитов.
Особые группы населения
Пожилые пациенты: Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме у здоровых пожилых людей выше, чем у молодых людей, в то время как влияние на липиды сравнимо с таковым у более молодых пациентов.
Педиатрия: В 8-недельном открытом исследовании педиатрические пациенты в возрасте 6-17 лет, стадия Таннера 1 (N = 15) и стадия Таннера ≥2 (N = 24), с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходным уровнем холестерина ЛПНП ≥ 4 ммоль / L лечили один раз в день жевательными таблетками аторвастатина 5 или 10 мг или аторвастатином 10 мг или 20 мг таблеток, покрытых пленочной оболочкой, соответственно. Вес тела был единственным значимым ковариантом в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина. Очевидный пероральный клиренс аторвастатина у детей был аналогичен таковому у взрослых с использованием аллометрических уравнений, основанных на массе тела. Значительное снижение холестерина ЛПНП и общего холестерина наблюдалось в диапазоне доз воздействия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина.
Пол: Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличаются от концентраций у мужчин (женщины: примерно на 20% выше Cmax и примерно на 10% ниже AUC). Эти различия не имели клинического значения, что привело к отсутствию клинически значимых различий в влиянии на липиды. между мужчинами и женщинами.
Почечная недостаточность: Заболевание почек не влияет на концентрацию в плазме или гиполипидемические эффекты аторвастатина и его активных метаболитов.
Печеночная недостаточность: Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме заметно увеличиваются (примерно в 16 раз Cmax и примерно в 11 раз AUC) у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс B по классификации Чайлд-Пью).
Полиморфизм SLCO1B1. Поглощение печенью всех ингибиторов HMG-CoA редуктазы, включая аторвастатин, связано с транспортером OATP1B1. Пациенты с полиморфизмом SLCO1B1 подвержены риску повышенного воздействия аторвастатина, что приводит к повышенному риску рабдомиолиза (см. Параграф 4.4). Полиморфизм в гене, кодирующем OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), связан с увеличением экспозиции аторвастатина (AUC) в 2,4 раза больше, чем у лиц без этого варианта генотипа (c.521TT). У этих пациентов он также является генетически нарушенным захватом печенью. Возможен прием аторвастатина Возможные последствия для эффективности неизвестны.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Аторвастатин не выявил мутагенного и кластогенного потенциала в серии из 4 тестов in vitro и одного теста in vivo. Аторвастатин не был канцерогенным для крыс; однако введение высоких доз мышам (с AUC 0-24 ч в 6-11 раз выше, чем у людей при максимальной рекомендованной дозе), однако, приводило к появлению гепатоцеллюлярных аденом у самцов и гепатоцеллюлярные карциномы у женщин.
Экспериментальные исследования на животных предоставили доказательства того, что ингибиторы HMG-CoA редуктазы могут влиять на развитие эмбрионов или плодов. Аторвастатин не оказывал влияния на фертильность у крыс, кроликов и собак и не проявлял каких-либо тератогенных эффектов. Однако токсичность для плода наблюдалась у крыс и кроликов после введения доз, токсичных для матери. Развитие детенышей крыс задерживалось, а постнатальная выживаемость снижалась после воздействия высоких доз аторвастатина. Доказательства плацентарного переноса были обнаружены у крыс.
У крыс концентрации аторвастатина в плазме аналогичны концентрациям в грудном молоке. Неизвестно, выделяется ли аторвастатин или его метаболиты с грудным молоком.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро планшета:
Маннитол
Микрокристаллическая целлюлоза
Кросповидон
Безводный карбонат натрия
Повидон К30
Метионин
Стеарат магния
Покрытие:
Гипромеллоза 6cP
Диоксид титана (E 171)
Макрогол 6000
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
2 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Пластиковая бутылка: не хранить при температуре выше 25 ° C.
Блистеры Al / Al: не хранить при температуре выше 30 ° C.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистерные упаковки из алюминия / алюминия или бутылки из полиэтилена высокой плотности и круглая белая пластиковая крышка из полиэтилена низкой плотности с отрывным отверстием и уплотнительным кольцом и пластиковый контейнер из полиэтилена высокой плотности, заполненный силикагелем в качестве осушителя, содержащий:
Блистерные упаковки по 7 или 10 таблеток: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100, 112, 126, 140, 168, 500.
Бутылки:
10 мг: 10, 28, 30, 100, 200 таблеток
20 мг: 7, 10, 14, 28, 30, 100 таблеток
40 мг: 10, 14, 28, 30, 50,56, 100 таблеток
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых мер предосторожности.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 - 20136 Милан
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 7 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460015
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, блистер по 10 таблеток Al / Al AIC n. 041460027
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 14 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460039
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 28 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460041
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 30 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460054
АРКАС 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460066
АРКАС 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 56 таблеток Al / Al блистеры AIC n. 041460078
АРКАС 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 84 таблетки в блистере Al / Al AIC n. 041460080
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 100 таблеток Al / Al блистеры AIC n. 041460092
АРКАС 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 112 таблеток Al / Al блистеры AIC n. 041460104
АРКАС 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 126 таблеток в блистерной упаковке Al / Al AIC n. 041460116
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, блистер из алюминия / алюминия 140 сПЗ AIC n. 041460128
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, блистер 168 сПЗ Al / Al AIC n. 041460130
АРКАС 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460142
АРКАС 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 таблеток ПЭВП флакон AIC n. 041460155
АРКАС 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 28 таблеток Бутылка из полиэтилена высокой плотности AIC n. 041460167
АРКАС 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 таблеток Бутылка из полиэтилена высокой плотности AIC n. 041460179
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 100 таблеток Бутылка из полиэтилена высокой плотности AIC n. 041460181
АРКАС 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 таблеток Бутылка из полиэтилена высокой плотности AIC n. 041460193
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, блистер 7 таблеток Al / Al AIC n. 041460205
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, 10 таблеток Al / Al блистеры AIC n. 041460217
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, 14 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460229
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, 28 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460231
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, 30 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460243
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, 50 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460256
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, 56 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460268
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, блистер 84 таблетки Al / Al AIC n. 041460270
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, 100 таблеток Al / Al блистеры AIC n. 041460282
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 112 таблеток Al / Al блистеры AIC n. 041460294
ARKAS Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 126 таблеток Al / Al блистеры AIC n. 041460306
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, 140 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460318
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, 168 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460320
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, 500 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460332
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 7 таблеток Бутылка из полиэтилена высокой плотности AIC n. 041460344
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 10 таблеток Бутыль из полиэтилена высокой плотности AIC n. 041460357
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 14 таблеток Бутылка из ПЭНД AIC n. 041460369
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 28 таблеток Бутылка из полиэтилена высокой плотности AIC n. 041460371
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 30 таблеток Бутылка ПНД AIC n. 041460383
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 100 таблеток Бутылка из полиэтилена высокой плотности AIC n. 041460395
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг, 7 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460407
ARKAS Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг, 10 таблеток Al / Al блистеры AIC n. 041460419
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг, 14 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460421
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг, 28 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460433
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг, 30 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460445
АРКАС 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460458
ARKAS Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг, 56 таблеток Al / Al блистеры AIC n. 041460460
АРКАС 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 84 таблетки в блистере Al / Al AIC n. 041460472
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг, 100 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460484
АРКАС 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 112 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460496
ARKAS Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг, 126 таблеток Al / Al блистеры AIC n. 041460508
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг, 140 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460510
АРКАС Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг, 168 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460522
АРКАС 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 таблеток Al / Al блистер AIC n. 041460534
АРКАС 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 таблеток ПЭВП флакон AIC n. 041460546
АРКАС 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 14 таблеток Бутылка из полиэтилена высокой плотности AIC n. 041460559
АРКАС 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 28 таблеток Бутылка из полиэтилена высокой плотности AIC n. 041460561
ARKAS 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 таблеток Бутылка из полиэтилена высокой плотности AIC n. 041460573
АРКАС 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 таблеток ПЭВП флакон AIC n. 041460585
АРКАС 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 56 таблеток Бутылка из полиэтилена высокой плотности AIC n. 041460597
ARKAS Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг, 100 таблеток Бутылка из полиэтилена высокой плотности AIC n. 041460609
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
22 марта 2012 г.