Токсикодинамика

Что касается токсикодинамики, к лучшему или худшему, используются концепции фармакодинамики. Концепции взаимодействия с рецептором неспецифическим и специфическим образом, взаимодействия субстрат (токсик) -рецептор, сродство токсического вещества к рецептору, эффективность и, наконец, антагонизм должны быть хорошо известны. Эти концепции не принимаются, потому что они те же, что были проиллюстрированы для препарата; однако мы подробно остановимся на некоторых типичных механизмах действия токсичных веществ.
Токсичное вещество, как и лекарство, действует с молекулой-мишенью, которая будет первой точкой исследования.

ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ЦЕЛЬЮ ТОКСИКА? Мишенью яда является клетка, состоящая из белков, липидов, нуклеиновых кислот и других компонентов.

Второй пункт исследования - это тип связи между токсичной клеткой и клеткой-мишенью, важный фактор серьезного воздействия токсина.Как мы знаем, связь может быть обратимой и необратимой.

Если токсичное вещество обратимо связано, оно может отделиться, и эффект будет менее серьезным, чем при его связывании с мишенью ковалентной связью, поэтому он необратим.

Третий пункт исследования - это последствия взаимодействия токсичной клетки и клетки-мишени.

Что изменяет токсичность, связываясь с молекулой-мишенью?

Может произойти изменение производства энергии, поэтому клетка не будет производить АТФ и будет противостоять смерти; может произойти изменение гомеостаза внутриклеточного кальция, который является одним из наиболее важных вторичных посредников, или, наконец, может произойти изменение плазматической мембраны.

Все это примеры клеточных функций, которые изменяются токсикантом при связывании с целевым сайтом.

ЦЕЛЕВЫЕ МОЛЕКУЛЫ

Как упоминалось ранее, клетка состоит из белков, липидов, нуклеиновых кислот и других компонентов.

Таким образом, возможными молекулами-мишенями являются:

БЕЛКИ (мембрана, ферменты ...);
ЛИПИДЫ (мембранные фосфолипиды);
ГРУППЫ -SH (белки цитоскелета);
ЯДЕРНЫЕ КИСЛОТЫ (будет объяснено в статье о канцерогенезе и повреждении ДНК).

1) БЕЛКОВЫЕ ЦЕЛИ

Вот несколько примеров белковых мишеней. В первом примере мы рассматриваем «гемопротеин, который представляет собой гемоглобин», и очень похожий токсичный элемент, которым является оксид углерода (CO). Окись углерода, будучи в 250 раз более похожей на кислород, связывается с группой гемоглобина -EME, препятствуя транспортировке кислорода.Клетки тканей умирают от АНЕМИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ, потому что они не получают кислорода, необходимого для клеточного дыхания.
Во втором примере принимается во внимание ферментативная белковая молекула, которой является Cyt C оксидаза, и связанный с ней токсичный цианид. Cyt C-оксидаза - это фермент, принадлежащий к цепи переноса электронов. Клеточное дыхание происходит на уровне митохондрии, и оксидаза Cyt C использует кислород, чтобы гарантировать, что четыре иона H + удаляются из митохондрии; это изгнание ионов водорода формирует разность потенциалов, необходимую для синтеза АТФ. Фермент блокируется цианидом. , Cyt C оксидаза больше не использует молекулярный кислород, оптимальный протонный градиент не формируется вне митохондрии; следовательно, клетка не синтезирует АТФ. Также в этом случае клетки идут против гибели из-за гипоксии; мы говорим, в частности, о ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ.
Среди всех белковых мишеней мы находим рецепторы, которые были объяснены в общей фармакологии. Наиболее важные токсины, такие как никотин и стрихнин, могут взаимодействовать с различными рецепторами.

2) ЛИПИДНЫЕ ЦЕЛИ

Липиды, наиболее подверженные действию свободных радикалов, - это липиды мембраны. Свободный радикал с химической точки зрения образуется из-за отсутствия «гетеролиза» между двумя атомами, поэтому два иона с однородным зарядом не образуются, но есть «гомолиз».

Гомолиз характеризуется неравномерным распределением зарядов.

Свободные радикалы образуются из внешних веществ (ксенобиотиков), но также и внутри нашего организма (свободные радикалы кислорода). Поэтому мы можем сказать, что свободные радикалы могут образовываться как снаружи, так и внутри нашего организма.

Как образуются эти радикалы?

Свободные кислородные радикалы могут образовываться при изменении парциального напряжения кислорода в ячейке, поэтому происходят внезапные изменения давления кислорода. Этот внезапный недостаток кислорода способствует образованию радикалов в ишемизированных (мозг) или сердечных тканях. К радикальным видам кислорода относятся, в основном, СУПЕРОКСИД-АНИОН и ОКСИДРИЛ. Нехватка антиоксидантов (витаминов А, С и Е), клеточное старение, ксенобиотики и, наконец, острые и / или хронические воспалительные состояния - все это явления, которые могут привести к образование свободных радикалов.

Как уже упоминалось, больше всего страдают липиды мембраны, и исследуемый процесс - ЛИПОПЕРОКСИДАЦИЯ. Этот биологический процесс приводит к разрушению организации фосфолипидной мембраны, поэтому изменяется как функциональный, так и структурный аспект клеточной мембраны. Липопероксидирование липидов является частью явления, известного как ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС, которое влияет на все биомолекулы, такие как белки, липиды и ДНК.

Клетка может реагировать на эти возможные повреждения из-за появления свободных радикалов кислорода, потому что у нее есть особые ферменты, которые противодействуют активности радикалов.

В качестве примера взяты два самых опасных радикала. Супероксид-анион можно деактивировать и превратить в перекись водорода (H2O2) благодаря ферменту супероксиддисмутаза (SOD). Перекись водорода, образующаяся в результате действия СОД, токсична для нашего организма и должна каким-то образом устраняться. Ферменты каталаза и ГПО (глутатионпероксидаза) обеспечивают удаление перекиси водорода в виде воды. Если бы этих двух систем было недостаточно для удаления перекиси водорода, она бы реагировала с Fe2 + с образованием гидроксильного радикала. Реакция между перекисью водорода и Fe2 + называется РЕАКЦИЕЙ ФЕНТОНА. Все описанные реакции должны происходить последовательно. таким образом, чтобы удалить перекись водорода и уменьшить возможность образования гидроксильных радикалов последней.