Активные ингредиенты: флуконазол.
Дифлюкан 10 мг / мл порошок для пероральной суспензии
Пакеты-вкладыши Diflucan доступны для размеров упаковки:- Твердые капсулы дифлюкан 50 мг, твердые капсулы дифлюкан 100 мг, твердые капсулы дифлюкан 150 мг, твердые капсулы дифлюкан 200 мг,
- Дифлюкан 10 мг / мл порошок для пероральной суспензии
- Дифлюкан 2 мг / мл раствор для инфузий
Почему используется Дифлюкан? Для чего это?
Дифлюкан принадлежит к группе препаратов, называемых «противогрибковыми». Действующее вещество - флуконазол.
Дифлюкан используется для лечения дрожжевых инфекций и может использоваться для предотвращения кандидозных инфекций. Наиболее частой причиной дрожжевых инфекций являются дрожжевые грибки. Candida
Взрослые
Ваш врач может назначить это лекарство для лечения следующих грибковых инфекций:
- Криптококковый менингит - «грибковая инфекция головного мозга».
- Кокцидиоидомикоз - заболевание бронхолегочной системы.
- Инфекции, вызванные Candida и обнаруженные в кровотоке, органах (например, сердце, легких) или мочевыводящих путях.
- Кандидоз слизистых оболочек - инфекция слизистой оболочки полости рта, инфекция горла и воспаление ротовой полости от зубного протеза
- Генитальный кандидоз - инфекция влагалища или полового члена. Кожные инфекции - например, микоз, стригущий лишай, зуд в области гениталий,
- инфекции ногтей
Дифлюкан вам могут назначить при:
- предотвратить рецидив криптококкового менингита
- предотвратить повторное появление кандидоза слизистых оболочек
- уменьшить рецидивы вагинального кандидоза
- предотвратить заражение Candida (если ваша иммунная система слаба или не работает должным образом)
Дети и подростки (от 0 до 17 лет)
Ваш врач может назначить это лекарство для лечения следующих грибковых инфекций:
- Кандидоз слизистых оболочек - инфекция слизистой оболочки полости рта, инфекция горла.
- Инфекции, вызванные Candida и обнаруженные в кровотоке, органах (например, сердце, легких) или мочевыводящих путях.
- Криптококковый менингит - «грибковая инфекция головного мозга».
Дифлюкан вам могут назначить при:
- предотвратить заражение Candida (если ваша иммунная система слаба или не работает должным образом)
- предотвратить рецидив криптококкового менингита
Противопоказания.
Когда нельзя применять Дифлюкан
Не принимайте Дифлюкан
- если у вас аллергия (гиперчувствительность) на флуконазол, на другие лекарства, которые вы использовали для лечения грибковых инфекций, или на какие-либо другие ингредиенты этого лекарства. Симптомами могут быть зуд, покраснение кожи или затрудненное дыхание.
- если вы принимаете астемизол, терфенадин (антигистаминные препараты, применяемые для лечения аллергии)
- если вы принимаете цизаприд (используется для лечения расстройства желудка)
- если вы принимаете пимозид (используется для лечения психических расстройств)
- если вы принимаете хинидин (используется для лечения сердечной аритмии)
- если вы принимаете эритромицин (антибиотик, используемый для лечения бактериальных инфекций).
Предупреждения и меры предосторожности
Перед приемом Дифлюкана проконсультируйтесь с врачом или медсестрой.
- если у вас проблемы с печенью или почками
- если у вас есть сердечные заболевания, в том числе сердечная аритмия
- если у вас аномальный уровень калия, кальция или магния в крови
- если у вас есть серьезные кожные реакции (зуд, покраснение кожи или затрудненное дыхание).
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменять действие дифлюкана
Другие лекарственные препараты и Дифлюкан
Немедленно сообщите своему врачу, если вы принимаете астемизол, терфенадин (антигистаминный препарат для лечения аллергии) или цизаприд (используемый для лечения заболеваний желудка), пимозид (используемый для лечения психических расстройств) или хинидин (используемый для лечения сердечной аритмии) или эритромицин (используемый антибиотик. для лечения бактериальных инфекций), так как их нельзя принимать с Дифлюканом
Есть некоторые лекарства, которые могут взаимодействовать с Дифлюканом. Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо из следующих лекарств:
- рифампицин или рифабутин (антибиотики для лечения бактериальных инфекций)
- альфентанил, фентанил (анестетики)
- амитриптилин, нортриптилин (антидепрессанты)
- амфотерицин B, вориконазол (противогрибковые)
- лекарства, разжижающие кровь для предотвращения образования тромбов (варафрин или аналогичные лекарства)
- бензодиазепины (мидазолам, триазолам или аналогичные лекарства), которые помогают вам уснуть или от беспокойства
- карбамазепин, фенитоин (используется для лечения судорог)
- нифедипин, исрадипин, амлодипин, фелодипин и лозартан (используются для лечения гипертонии - высокого кровяного давления)
- циклоспорин, эверолимус, сиролимус или такролимус (используются для предотвращения отторжения трансплантата)
- циклофосфамид, алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин или аналогичные лекарства), используемые для лечения рака
- галофантрин (используется для лечения малярии)
- статины (аторвастатин, симвастатин, флувастатин и аналогичные препараты), используемые для снижения высокого уровня холестерина
- метадон (используется для лечения боли)
- целекоксиб, флурбипрофен, напроксен, ибупрофен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак (нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП)
- оральные контрацептивы
- преднизон (стероид)
- зидовудин, также известный как AZT; саквинавир (используется у пациентов с ВИЧ)
- лекарства от диабета, такие как хлорпропамид, глибенкламид, глипизид или толбутамид
- теофиллин (используется для контроля астмы)
- витамин А (пищевая добавка)
- ивакафтор (используется для лечения муковисцидоза)
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность, кормление грудью и фертильность
Если вы беременны или кормите грудью, подозреваете, что беременны или планируете беременность, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать это лекарство.
Вождение и использование машин
Следует учитывать, что головокружение или судороги могут возникнуть при управлении автомобилем или работе с механизмами.
Дифлюкан с едой и напитками
Вы можете принимать лекарство вместе с едой или без нее.
Порошок дифлюкана для приготовления суспензии для приема внутрь содержит сахарозу (сахар)
- Если у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
- Порции по 10 мл содержат 5,5 г и более сахара. Это следует учитывать, если у вас диабет.
- Он может быть вредным для зубов, если используется более 2 недель.
Доза, способ и время приема Как применять Дифлюкан: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Лучше всего принимать лекарство каждый день в одно и то же время.
Рекомендуемые дозы этого лекарства, которые следует принимать в зависимости от инфекции, перечислены ниже.
Взрослые
Подростки от 12 до 17 лет
Всегда принимайте дозу, назначенную врачом (или дозировку для взрослых или детей).
Дети до 11 лет
Максимальная доза у детей - 400 мг в сутки.
Доза будет зависеть от веса ребенка в килограммах.
Применение у детей в возрасте от 0 до 4 недель.
Применение у детей в возрасте от 3 до 4 недель:
Такая же дозировка, как описано выше, но каждые 2 дня. Максимальная доза составляет 12 мг на кг массы тела каждые 48 часов.
Применение у младенцев младше 2 недель:
Такая же дозировка, как описано выше, но каждые 3 дня. Максимальная доза составляет 12 мг на кг массы тела каждые 72 часа.
Пожилые граждане
Следует использовать ту же дозу, что и для взрослых, если у вас нет проблем с почками.
Пациенты с проблемами почек
Ваш врач может скорректировать дозировку в зависимости от функции почек.
Инструкции по восстановлению суспензии:
Рекомендуется, чтобы восстановление суспензии Дифлюкана проводилось фармацевтом до доставки лекарственного средства. В любом случае, если фармацевт не восстанавливает этот продукт, инструкции включены в конце этой брошюры в раздел «Эта информация предназначена для медицинских работников или пациентов (если фармацевт не восстанавливает этот продукт)».
Инструкция по применению:
Каждый раз перед использованием встряхивайте закрытую бутылку.
Инструкция по применению педиатрического шприца
- Хорошо встряхните восстановленную суспензию. Откройте бутылку (предохранительный колпачок);
- Вставьте адаптер шприца в горлышко бутылки;
- Переверните флакон со шприцем вверх дном и наберите количество суспензии, предписанное врачом. Отметки на шприце указаны в мл. Максимальная доза у детей - 400 мг в сутки.
- Вынуть шприц из флакона;
- Детям младшего возраста лекарство можно вводить в рот прямо из шприца. Во время приема ребенок должен оставаться в вертикальном положении. Вставьте шприц в щеку и медленно слейте суспензию в рот ребенку.Детям постарше суспензию можно перелить в ложку, чтобы ребенок выпил.
- Сполосните шприц после использования.
- Закройте бутылку предохранительной крышкой; адаптер останется на горлышке бутылки.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Дифлюкана
Прием слишком большого количества дифлюкана может вызвать у вас проблемы. Немедленно обратитесь к врачу или обратитесь в ближайшую больницу. В случае случайной передозировки симптомы могут включать в себя нереальные слух, зрение, чувство и мышление (галлюцинации и параноидальное поведение). Симптоматическое лечение (с адекватными поддерживающими мерами и, возможно, промыванием желудка) может быть целесообразным.
Если вы забыли принять Дифлюкан
Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу. Если вы забыли принять дозу, примите ее как можно скорее. Если пришло время принять следующую дозу, пропустите пропущенную дозу.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, спросите своего врача или фармацевта.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Дифлюкана
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Некоторые люди испытывают аллергические реакции, хотя тяжелые аллергические реакции возникают редко. Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или фармацевтом, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Если вы испытываете какие-либо из следующих симптомов, немедленно сообщите об этом своему врачу.
- внезапное свистящее дыхание, затрудненное дыхание или стеснение в груди
- отек век, лица или губ
- зуд по всему телу, красная кожа или зудящие красные пятна
- кожная сыпь
- серьезные кожные реакции, такие как сыпь, которая вызывает волдыри (может поражать ротовую полость и язык).
Дифлюкан может повлиять на печень. Симптомы проблем с печенью включают:
- усталость
- потеря аппетита
- Его рвало
- пожелтение кожи и белков глаз (желтуха)
Если у вас появятся какие-либо из этих симптомов, прекратите прием Дифлюкана и сразу же сообщите своему врачу.
Другие побочные эффекты
Если какой-либо из побочных эффектов станет серьезным или вы заметите какие-либо побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке, сообщите об этом своему врачу или фармацевту.
Общие побочные эффекты (им могут быть подвержены до 1 человека из 10):
- Головная боль
- расстройство желудка, диарея, тошнота, рвота
- повышение показателей функции печени в анализах крови
- кожная сыпь.
Необычные побочные эффекты (им могут быть подвержены до 1 человека из 100):
- уменьшение количества красных кровяных телец, что может вызвать бледность, слабость или одышку
- снижение аппетита
- бессонница, сонливость
- судороги, головокружение, ощущение головокружения, покалывания, покалывания или онемения, изменение вкуса
- запор, затруднение пищеварения, метеоризм, сухость во рту
- мышечная боль
- повреждение печени и пожелтение кожи и глаз (желтуха)
- отек, образование волдырей (крапивница), зуд, повышенное потоотделение
- утомляемость, общее недомогание, повышение температуры тела.
Редкие побочные эффекты (им могут быть подвержены до 1 человека из 1000):
- более низкий, чем обычно, уровень лейкоцитов, которые помогают защитить от инфекции, и тромбоцитов, которые способствуют свертыванию крови
- изменение цвета кожи (красный или пурпурный), которое может быть вызвано уменьшением тромбоцитов, другими изменениями в клетках крови
- изменение химического состава крови (повышенный уровень холестерина, жира)
- низкий уровень калия в крови
- озноб
- измененная электрокардиограмма (ЭКГ), изменение ритма и частоты сердечных сокращений
- печеночная недостаточность
- аллергические реакции (иногда тяжелые), включая сыпь с обширными волдырями и шелушением кожи, тяжелые кожные реакции, отек губ и лица
- выпадение волос.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не указанные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности .agenziafarmaco.gov.it / it / ответственный. Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на этикетке после EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Условия сохранения
- Стеклянные флаконы: не замораживать.
- Пакеты из ПВХ с пластиковым покрытием: не хранить при температуре выше 30 ° C. Не мерзни. Это лекарство предназначено только для одноразового использования. После открытия все неиспользованные лекарства следует выбросить.
- Порошок для пероральной суспензии
- Не хранить при температуре выше 25 ° C. Держите флакон плотно закрытым.
- После восстановления не храните суспензию при температуре выше 30 ° C; не мерзни.
- Срок действия приостановки после восстановления составляет 28 дней.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
содержимое пакета
Что содержит Дифлюкан
- Действующее вещество - флуконазол.
- Другие ингредиенты: сахароза, безводный коллоидный диоксид кремния, диоксид титана (E 171), ксантановая камедь, цитрат натрия, безводная лимонная кислота, бензоат натрия и натуральный апельсиновый ароматизатор (содержащий апельсиновое масло и мальтодекстрин).
Как выглядит порошок Дифлюкан 10 мг / мл для приготовления суспензии для приема внутрь и что содержится в упаковке:
Порошок для пероральной суспензии 10 мг / мл во флаконе 60 мл: 35 мл суспензии после восстановления.
Порошок для пероральной суспензии 10 мг / мл во флаконе 175 мл: 100 мл суспензии после восстановления.
Порошок Дифлюкан 10 мг / мл для пероральной суспензии выпускается во флаконах двух размеров:
- Одна бутылка 60 мл, содержащая 24,4 г порошка. После разведения объем суспензии составляет 35 мл.
- Одна бутылка 175 мл, содержащая 67,1 г порошка. После разведения объем суспензии составляет 100 мл.
- Порошок дифлюкан 10 мг / мл для пероральной суспензии представляет собой порошок от белого до кремового цвета. После добавления воды (как описано в инструкции для медицинских работников) порошок имеет форму суспензии от белого до желтовато-белого цвета со вкусом апельсина.
- В каждом флаконе из смеси порошка и воды получается 35 мл или 100 мл суспензии.
- Чтобы правильно отмерить дозу, с суспензией на 35 мл поставляется мерный стакан на 5 мл и / или градуированный шприц на 5 мл с вставным адаптером для бутылок.
- Для правильного измерения дозы в мерный стаканчик входит суспензия на 100 мл.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Эта информация предназначена для медицинских работников или пациентов (если фармацевт не восстанавливает продукт):
Инструкции по приготовлению суспензии. После восстановления суспензия выглядит как белая или не совсем белая суспензия с апельсиновым привкусом.
Порошок для пероральной суспензии 10 мг / мл во флаконе 60 мл: 35 мл суспензии после разведения.
- Слегка постучите по бутылке, чтобы порошок сошел со стенок.
- Добавьте небольшое количество простой воды и энергично встряхните. Добавьте воды до уровня, отмеченного (?) На бутылке (это добавит требуемые 24 мл воды).
- Хорошо взболтать 1-2 минуты до получения однородной суспензии.
- После восстановления будет полезный объем 35 мл.
- Напишите дату истечения срока годности восстановленной суспензии на этикетке флакона (срок хранения восстановленной суспензии составляет 28 дней). Неиспользованную суспензию не следует использовать после этой даты, и ее необходимо вернуть фармацевту.
Порошок для пероральной суспензии 10 мг / мл во флаконе 175 мл: 100 мл суспензии после восстановления.
- Слегка постучите по бутылке, чтобы порошок сошел со стенок.
- Добавьте небольшое количество простой воды и энергично встряхните. Добавьте воды до уровня, отмеченного (?) На бутылке (при этом добавляются необходимые 66 мл воды).
- Хорошо взболтать 1-2 минуты до получения однородной суспензии.
- После восстановления получится полезный объем 100 мл.
- Напишите дату истечения срока годности восстановленной суспензии на этикетке флакона (срок хранения восстановленной суспензии составляет 28 дней). Неиспользованную суспензию нельзя использовать после этой даты, и ее необходимо вернуть фармацевту.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
DIFLUCAN 10 МГ / МЛ ПОРОШОК ДЛЯ ОСТАЛЬНОЙ ПОДВЕСКИ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
1 мл восстановленной суспензии содержит 10 мг флуконазола.
Наполнитель с известным эффектом: 0,58 г сахарозы на мл восстановленной суспензии.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Порошок для пероральной суспензии
Белый или не совсем белый порошок для пероральной суспензии, который после восстановления дает белую или не совсем белую суспензию со вкусом апельсина.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Дифлюкан показан при следующих грибковых инфекциях (см. Раздел 5.1).
Дифлюкан показан взрослым для лечения:
• Криптококковый менингит (см. Раздел 4.4).
• Кокцидиоидомикоз (см. Раздел 4.4).
• Инвазивный кандидоз.
• Кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода, кандидурию и хронический кандидоз кожно-слизистой оболочки.
• Хронический атрофический кандидоз полости рта (стоматит зубных протезов), когда гигиена полости рта и местное лечение недостаточны.
• Вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не подходит.
• Баланит от Candidaкогда местная терапия не подходит.
• Дерматомикоз, в том числе опоясывающий лишай стопы, опоясывающий лишай, tinea cruris, tinea versicolor и кожные инфекции от Candida, когда показана системная терапия.
• Опоясывающий лишай (онихомикоз), когда другие методы лечения не считаются целесообразными.
Дифлюкан показан взрослым для профилактики:
• Рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива.
• Рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива.
• Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год).
• Профилактика кандидемии у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями, проходящих химиотерапию, или пациентов, которым проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (см. Раздел 5.1)).
Дифлюкан показан доношенным новорожденным, младенцам, младенцам, детям и подросткам от 0 до 17 лет:
Дифлюкан используется для лечения кандидоза слизистых оболочек (ротоглотки и пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и для профилактики кандидоза у пациентов с ослабленным иммунитетом. Дифлюкан можно использовать в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива (см. Раздел 4.4).
Терапия может быть назначена до того, как станут известны результаты посева или других лабораторных анализов, но когда результаты станут доступны, противоинфекционную терапию следует скорректировать соответствующим образом.
Следует учитывать официальные рекомендации по правильному использованию противогрибковых средств.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Дозировка должна основываться на характере и тяжести грибковой инфекции. Лечение инфекций, требующих многократного приема, должно продолжаться до тех пор, пока клинические параметры или другие лабораторные тесты не продемонстрируют исчезновение активной грибковой инфекции. Неадекватный период лечения может привести к рецидиву активной инфекции.
Взрослые
Особые группы населения
Пожилые граждане:
Дозировку следует корректировать в зависимости от функции почек (см. "Почечная недостаточность').
Почечная недостаточность
При проведении терапии однократной дозой никаких корректировок не требуется. Однако, когда терапия флуконазолом с повторной дозой используется у пациентов с почечной недостаточностью (включая педиатрическое население), следует вводить начальную дозу от 50 до 400 мг, исходя из рекомендованной суточной дозы для показания. Суточную дозировку (в зависимости от показаний) следует изменять по следующей схеме:
Пациенты, находящиеся на обычном диализе, должны получать 100% рекомендованной дозы после каждого сеанса диализа; в дни без диализа пациенты должны получать сниженную дозу в зависимости от клиренса креатинина.
Печеночная недостаточность
Данные о пациентах с нарушением функции печени ограничены, поэтому флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции печени (см. Разделы 4.4 и 4.8).
Педиатрическая популяция
В педиатрической практике нельзя превышать максимальную дозу 400 мг / день.
Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинической и микологической реакции. Дифлюкан назначают в виде однократной суточной дозы.
Для педиатрических пациентов с нарушением функции почек см. Дозирование в разделе «Почечная недостаточность». Фармакокинетика флуконазола не изучалась в педиатрической популяции с почечной недостаточностью (для «доношенных новорожденных», у которых часто наблюдается преимущественно почечная незрелость, см. Ниже).
Младенцы, младенцы и дети (от 28 дней до 11 лет):
Подростки (от 12 до 17 лет):
В зависимости от веса и пубертатного развития врачу необходимо определить, какая дозировка является наиболее подходящей (взрослые или дети).Клинические данные показывают, что у детей клиренс флуконазола выше, чем у взрослых. Доза 100, 200 и 400 мг для взрослых соответствует дозе 3, 6 и 12 мг / кг для детей для достижения сопоставимого системного воздействия.
Безопасность и эффективность показаний генитального кандидоза в педиатрической популяции не установлены. Данные по безопасности, доступные в настоящее время для других педиатрических показаний, описаны в разделе 4.8. В случаях, когда лечение кандидоза половых органов у подростков (от 12 до 17 лет) абсолютно необходимо, дозировка должна быть такой же, как и для взрослых.
Доношенные дети (от 0 до 27 дней):
Выведение флуконазола у новорожденных происходит медленно. Фармакокинетических данных, подтверждающих эту дозировку у доношенных новорожденных, немного (см. Раздел 5.2).
Способ применения
Дифлюкан можно вводить перорально или внутривенно, в зависимости от клинического состояния пациента. При переходе с внутривенного на пероральный или наоборот нет необходимости изменять суточную дозировку.
Дифлюкан можно принимать во время еды или без нее.
Инструкции по восстановлению порошка для пероральной суспензии см. В разделе 6.6. После восстановления порошок образует белую или не совсем белую суспензию с апельсиновым привкусом.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу, родственным азольным соединениям или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Сопутствующий прием терфенадина противопоказан пациентам, получающим терапию дифлюканом с несколькими дозами ≥ 400 мг / день на основании результатов исследования взаимодействия с несколькими дозами. Сопутствующий прием других препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся через цитохром P450 (CYP) 3A4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин, противопоказан пациентам, получающим терапию флуконазолом (см. Разделы 4.4 и 4.5).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Опоясывающий лишай на голове
Флуконазол изучался для лечения опоясывающий лишай на голове у детей. Было показано, что он не превосходит гризеофульвин, и общий показатель успеха составил менее 20%. Поэтому Дифлюкан не следует использовать для опоясывающий лишай на голове.
Криптококкоз
Доказательства эффективности флуконазола при лечении криптококкоза других локализаций (например, кожного и легочного криптококкоза) ограничены, поэтому рекомендации по дозировке невозможны.
Глубокие эндемические микозы
Доказательства эффективности флуконазола при лечении глубоких эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, лимфокожный споротрихоз и гистоплазмоз, ограничены, и поэтому рекомендации по дозировке невозможны.
Почечная система
Дифлюкан следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью (см. Раздел 4.2).
Гепатобилиарная система
Дифлюкан следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции печени (см. Раздел 4.2).
Дифлюкан был связан с редкими случаями тяжелого, иногда со смертельным исходом, токсического действия на печень, особенно у пациентов с тяжелым основным заболеванием. В случаях гепатотоксичности, связанной с флуконазолом, невозможно было установить взаимосвязь с используемой суточной дозой, продолжительностью терапии, полом или возрастом пациента. Гепатотоксичность флуконазола обычно была обратимой после прекращения лечения.
Пациенты, у которых наблюдаются нарушения функции печени во время терапии флуконазолом, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного развития более тяжелого поражения печени.
Пациентов следует проинформировать о симптомах, указывающих на тяжелые поражения печени (выраженная астения, анорексия, стойкая тошнота, рвота и желтуха). Лечение флуконазолом следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.
Сердечно-сосудистая система
Некоторые азолы, включая флуконазол, были связаны с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Во время постмаркетингового этапа у пациентов, принимавших дифлюкан, наблюдались очень редкие случаи удлинения интервала QT и torsades de pointes. В эти случаи входили тяжелобольные пациенты с множественными смешанными факторами риска, такими как структурное заболевание сердца, аномалии. Электролиты и сопутствующие лекарства, которые могли способствовать нарушениям ритма.
Дифлюкан следует назначать с осторожностью пациентам с этими потенциальными проаритмическими состояниями. Одновременный прием других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью цитохрома P450 (CYP) 3A4, противопоказан (см. Разделы 4.3 и 4.5).
Галофантрин
Было показано, что галофантрин удлиняет интервал QTc в рекомендованной терапевтической дозе и является субстратом CYP3A4. Поэтому одновременный прием флуконазола и галофантрина не рекомендуется (см. Раздел 4.5).
Дерматологические реакции
При терапии флуконазолом возникали редкие эпизоды эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций на многие лекарства. Если у пациента, получающего флуконазол от поверхностных грибковых инфекций, появляется кожная сыпь, связанная с приемом флуконазола, лечение этим лекарственным средством следует прекратить. Если у пациентов с инвазивными / системными грибковыми инфекциями появляется кожная сыпь, за ними следует тщательно наблюдать и прекратить лечение флуконазолом, если развиваются буллезные поражения или многоформная эритема.
Гиперчувствительность
В редких случаях сообщалось об анафилаксии (см. Раздел 4.3).
Цитохром P450
Флуконазол сильно ингибирует цитохром CYP2C9 и умеренно ингибирует цитохром CYP3A4. Флуконазол также подавляет цитохром CYP2C19. Пациенты, принимающие дифлюкан, которые одновременно получают препараты с узким терапевтическим окном и метаболизируются через CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, должны находиться под наблюдением (см. Раздел 4.5).
Терфенадин
Следует тщательно контролировать одновременный прием флуконазола в дозах ниже 400 мг / сут и терфенадина (см. Разделы 4.3 и 4.5).
Вспомогательные вещества
Порошок дифлюкана для приготовления суспензии для приема внутрь содержит сахарозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать это лекарство.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Противопоказано одновременное применение следующих лекарственных средств. :
ЦизапридСообщалось о случаях сердечных приступов, в том числе torsades de pointes, у пациентов, одновременно получавших флуконазол и цизаприд. В контролируемом исследовании сообщается, что одновременный прием 200 мг флуконазола один раз в день и цизаприда 20 мг четыре раза в день приводит к значительному повышению уровня цизаприда в плазме и удлинению интервала QTc. Совместное применение цизаприда и флуконазола противопоказано (см. Раздел 4.3).
ТерфенадинИсследования взаимодействия проводились после возникновения тяжелых нарушений ритма после удлинения интервала QTc у пациентов, получавших азольные противогрибковые препараты и терфенадин. Исследование, проведенное с суточной дозой флуконазола 200 мг, не продемонстрировало удлинения интервала QTc. Другое исследование с суточными дозами флуконазола 400 мг и 800 мг показало, что прием флуконазола в дозах 400 мг / день или выше значительно повышал уровни терфенадина в плазме при одновременном введении. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг / день или выше и терфенадина противопоказано (см. Раздел 4.3). Следует тщательно контролировать одновременный прием флуконазола в дозах ниже 400 мг / день и терфенадина.
Астемизол: Одновременный прием флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Возникающее в результате повышение концентрации астемизола в плазме может привести к удлинению интервала QT и возникновению редких случаев пуантинной трепетания. Одновременный прием флуконазола и астемизола противопоказан (см. Раздел 4.3).
Пимозид: Хотя не изучено in vitro или in vivo, одновременный прием флуконазола и пимозида может привести к угнетению метаболизма пимозида, что может привести к увеличению его концентрации в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT и возникновению в редких случаях пуантах деформации. Одновременный прием флуконазола и пимозида противопоказан (см. Раздел 4.3).
Хинидин: Хотя не изучено in vitro или in vivo, одновременный прием флуконазола и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина. Использование хинидина было связано с удлинением интервала QT и возникновением редких случаев пуантах де torsades. Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано ( см. раздел 4.3).
Эритромицин: Одновременный прием флуконазола и эритромицина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsades de pointes) и, следовательно, внезапной сердечной смерти. Одновременный прием флуконазола и эритромицина противопоказан (см. Раздел 4.3).
Не рекомендуется одновременный прием следующих лекарственных средств. :
Галофантрин: Флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего действия на CYP3A4. Одновременный прием флуконазола и галофантрина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsades de pointes) и, следовательно, внезапной сердечной смерти. Поэтому следует избегать использования этих двух препаратов в комбинации (см. Раздел 4.4).
Одновременное применение следующих лекарственных средств требует соблюдения мер предосторожности и корректировки дозы. :
Влияние других лекарственных средств на флуконазол
Рифампицин: Одновременное применение флуконазола и рифампицина привело к снижению AUC на 25% и снижению периода полувыведения флуконазола на 20%. Поэтому пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рассмотреть возможность увеличения дозы флуконазола.
Исследования взаимодействия показали, что не происходит клинически значимых изменений абсорбции флуконазола при одновременном приеме флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или после общего облучения организма для трансплантации костного мозга.
Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо наблюдаемых / задокументированных взаимодействий, перечисленных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других соединений, метаболизируемых изоферментами CYP2C9 и CYP3A4 в сочетании с флуконазолом. Поэтому следует проявлять большую осторожность. при назначении этих комбинаций и тщательном наблюдении за пациентами.Подавляющее действие флуконазола на фермент сохраняется через 4-5 дней после прекращения лечения из-за длительного периода полувыведения флуконазола (см. раздел 4.3).
Альфентанил: Во время сопутствующего лечения внутривенным флуконазолом (400 мг) и внутривенным введением альфентанила (20 мг / кг) у здоровых добровольцев AUC10 альфентанила увеличивалась вдвое, возможно, из-за ингибирования альфентанила CYP3A4.
Амитриптилин, нортриптилин: Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. 5-нортриптилин и / или S-амитриптилин можно измерить в начале сопутствующей терапии и после одной недели лечения. При необходимости следует скорректировать дозировку амитриптилина / нортриптилина.
Амфотерицин B: Одновременное введение флуконазола и амфотерицина B инфицированным нормальным мышам и мышам с подавленным иммунитетом показало следующие результаты: Мягкий аддитивный противогрибковый эффект при системных инфекциях, вызванных C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепных инфекциях отКриптококк neoformans, и антагонизм двух препаратов при системных инфекциях от Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость результатов, полученных в этих исследованиях, неизвестна.
Антикоагулянты: В постмаркетинговом опыте, как и в случае применения других азольных противогрибковых средств, сообщалось о случаях кровотечения (ушибы, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в связи с удлинением протромбинового времени у пациентов, получающих одновременно флуконазол и варфарин. флуконазол и варфарин протромбиновое время было увеличено вдвое, возможно, из-за ингибирования метаболизма варфарина через CYP2C9. У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты одновременно с флуконазолом, следует тщательно контролировать протромбиновое время. Также может потребоваться корректировка дозировки варфарина.
Бензодиазепины (быстрый эффект), например. мидазолам, триазоламПосле одновременного приема перорального мидазолама и флуконазола наблюдалось значительное увеличение концентрации мидазолама и психомоторные эффекты.Одновременный прием флуконазола 200 мг и мидазолама 7,5 мг перорально увеличивал AUC и период полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Флуконазол 200 мг / день, вводимый одновременно с 0,25 мг триазолама перорально, увеличивал AUC и наполовину. продолжительность жизни триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. Во время одновременного лечения флуконазолом наблюдались потенцирование и пролонгирование эффектов триазолама. считается.
Карбамазепин: Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина, наблюдается повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития токсического действия карбамазепина. В зависимости от измерений и / или влияния концентраций может потребоваться корректировка дозировки карбамазепина.
Блокаторы кальциевых каналов: Некоторые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются CYP3A4. Флуконазол может увеличить системное воздействие блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг побочных эффектов.
Целекоксиб: При одновременном лечении флуконазолом (200 мг / сут) и целекоксибом (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба увеличивались на 68% и 134% соответственно. В комбинации с флуконазолом доза целекоксиба увеличивалась.
Циклофосфамид: Одновременное лечение циклофосфамидом и флуконазолом приводит к повышению уровня билирубина и креатинина сыворотки. Эти два препарата можно использовать в комбинации при условии, что учитывается риск, связанный с повышением уровня билирубина и креатинина в сыворотке.
Фентанил: Сообщалось об одном смертельном случае отравления фентанилом из-за возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Кроме того, было обнаружено, что флуконазол значительно замедляет выведение фентанила у здоровых добровольцев. Повышенные концентрации фентанила могут привести к угнетению дыхания. Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет потенциального риска угнетения дыхания. Может потребоваться корректировка дозировки фентанила. Фентанил.
Ингибиторы HMG-CoA редуктазы: Риск миопатии и рабдомиолиза увеличивается при совместном применении флуконазола с ингибиторами HMG-CoA редуктазы, метаболизируемыми CYP3A4, такими как аторвастатин и симвастатин, или CYP2C9, такими как флувастатин. Если сопутствующее введение необходимо, за пациентом следует наблюдать, поскольку могут появиться симптомы миопатии и рабдомиолиза, а также следует контролировать креатинкиназу. Введение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить, если обнаружено значительное повышение креатинкиназы или если диагностирована или подозревается миопатия или рабдиомиолиз.
Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус):
Циклоспорин: Флуконазол значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. Увеличение AUC циклоспорина на 1,8 произошло при одновременном лечении флуконазолом 200 мг / день и циклоспорином (2,7 мг / кг / день). Эти два препарата можно использовать в комбинации, уменьшая дозировку циклоспорина в зависимости от концентрации самого циклоспорина.
Эверолимус: Хотя исследований нет in vivo или in vitroфлуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови за счет ингибирования CYP3A4.
Сиролимус: Флуконазол увеличивает концентрацию сиролимуса в плазме, предположительно подавляя метаболизм сиролимуса через CYP3A4 и Р-гликопротеин. Эти два препарата можно использовать в сочетании с корректировкой дозы сиролимуса на основе анализа эффекта / концентрации.
Такролимус: Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса через CYP3A4 в кишечнике. Существенных фармакокинетических изменений при внутривенном введении такролимуса не обнаружено. Повышение уровня такролимуса было связано с нефротоксичностью. Дозировку перорального приема такролимуса следует уменьшить в зависимости от концентрации самого такролимуса.
Лозартан: Флуконазол подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-31 74), который лежит в основе большей части антагонистической активности рецепторов ангиотензина II, возникающей во время лечения лозартаном. Пациентов следует постоянно контролировать на предмет артериального давления.
Метадон: Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. Может потребоваться корректировка дозировки метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличивались на 23% и 81% соответственно при приеме в комбинации с флуконазолом по сравнению с приемом только флурбипрофена. Аналогичным образом Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S - (+) - ибупрофена] увеличивались на 15% и 82%, соответственно, при введении флуконазола в комбинации с рацемическим ибупрофеном (400 мг) по сравнению с введением только рацемический ибупрофен.
Хотя никаких конкретных исследований не проводилось, флуконазол может увеличивать системное воздействие других НПВП, метаболизируемых CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг побочных эффектов и токсичности, связанной с НПВП. Может потребоваться корректировка дозировки НПВП. требуется.
Фенитоин: Флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Повторное одновременное введение флуконазола 200 мг и фенитоина 250 мг внутривенно вызывало повышение AUC24 фенитоина на 75% и Cmin на 128%. В случае одновременного введения следует контролировать концентрации фенитоина в сыворотке, чтобы избежать токсичности фенитоина.
Преднизон: Был описан случай пациента с трансплантацией печени, получавшего преднизон, у которого развилась острая надпочечниковая недостаточность после прекращения трехмесячной терапии флуконазолом. Прекращение приема флуконазола предположительно привело к усилению активности CYP3A4, что привело к усилению метаболизма преднизона. Пациенты, длительно принимающие флуконазол и преднизолон, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного возникновения недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.
Рифабутин: флуконазол увеличивает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. Сообщалось о случаях увеита у пациентов, одновременно получавших флуконазол и рифабутин. Следовательно, при комбинированном лечении необходимо учитывать симптомы отравления рифабутином.
Саквинавир: Флуконазол увеличивает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно из-за ингибирования метаболизма саквинавира в печени с помощью CYP3A4 и ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром / ритонавиром не изучалось и может быть более выраженным. Может потребоваться корректировка дозировки саквинавира.
Сульфонилмочевины: Флуконазол, вводимый здоровым добровольцам, приводил к увеличению периода полувыведения из сыворотки при одновременном пероральном введении сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). дозировка.
Теофиллин: В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия введение 200 мг флуконазола в течение 14 дней привело к снижению среднего плазменного клиренса теофиллина на 18%. Пациенты, получающие терапию высокими дозами теофиллина или имеющие повышенный риск эпизодов токсичности, вызванной теофиллином, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности теофиллина при одновременном приеме флуконазола, и при появлении таких признаков следует соответствующим образом скорректировать терапию.
Алкалоиды барвинка: Хотя никаких конкретных исследований не проводилось, флуконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме (например, винкристина и винбластина), что приводит к нейротоксичности, которая возможна из-за ингибирующего действия на CYP3A4.
Витамин А: В сообщенном случае у пациента, получающего сопутствующую терапию полностью транс-ретиноевой кислотой (кислой формой витамина А) и флуконазолом, побочные эффекты, связанные с центральной нервной системой, развивались в виде псевдоопухоль головного мозга, которые исчезли после прекращения лечения флуконазолом. Эти два препарата можно использовать в комбинации, но следует учитывать частоту возникновения нежелательных эффектов, связанных с центральной нервной системой.
Вориконазол: (Ингибитор CYP2C9 и CYP3A4): Одновременный прием перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в день 1, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) через 8 дней. у здоровых мужчин-мужчин наблюдалось увеличение Cmax и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%), соответственно. Этого не произошло. определено, какое снижение дозы и / или частоты приема вориконазола и флуконазола устранит этот эффект.Если вориконазол используется последовательно после флуконазола, рекомендуется мониторинг побочных эффектов, связанных с вориконазолом.
Зидовудин: Флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно, из-за снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме примерно на 45%. Аналогичным образом, период полувыведения зидовудина увеличивался примерно на 128% после одновременного приема с флуконазолом.Пациентов, получающих эту сопутствующую терапию, следует контролировать на предмет возможного возникновения побочных реакций, связанных с зидовудином, а также возможности снижения доз зидовудина.
Азитромицин: В открытом рандомизированном перекрестном исследовании с тремя группами с участием 18 здоровых добровольцев было определено влияние однократной пероральной дозы 1200 мг азитромицина на фармакокинетику однократной пероральной дозы 800 мг флуконазола, а также влияние флуконазола на фармакокинетику. Значимого фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не наблюдалось.
Оральные контрацептивы: Было проведено два фармакокинетических исследования комбинированных пероральных контрацептивов, вводимых в сочетании с несколькими дозами флуконазола. Не наблюдалось значимых эффектов на уровни гормонов у пациентов, получавших флуконазол 50 мг, в то время как AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела в группе, принимавшей флуконазол 200 мг / день, увеличивалась на 40% и 24% соответственно. Эти дозировки вряд ли повлияют на эффективность КОК.
Ивакафтор: Одновременное применение с ивакафтором, усилителем трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR), увеличивало воздействие ивакафтора в 3 раза, а воздействие гидроксиметил-ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Пациентам, принимающим сопутствующие ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг в сутки.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Данные нескольких сотен беременных женщин, получавших стандартные дозы флуконазола (первый триместр, не показали побочных эффектов для плода. У младенцев, матери которых получали терапию флуконазолом в высоких дозах (400-800 мг / смерть) по поводу кокцидиоидомикоза в течение периода ≥ 3 месяцев), Сообщалось о множественных врожденных аномалиях (включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, гигантский передний родничок, искривление бедренной кости и радиоплечевой синостоз).
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3).
Флуконазол в стандартных дозах и в течение коротких периодов лечения не следует применять во время беременности без крайней необходимости.
Флуконазол в высоких дозах и / или в течение длительного периода лечения следует использовать только во время беременности при инфекциях, угрожающих жизни.
Время кормления
Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации ниже уровня в плазме. Грудное вскармливание можно продолжить после приема стандартной разовой дозы флуконазола 200 мг или меньше.Кормление грудью не рекомендуется после многократного применения или после приема высоких доз флуконазола.
Плодородие
Флуконазол не влиял на фертильность самцов или самок крыс (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования влияния дифлюкана на способность управлять автомобилем и механизмами не проводились. Пациентам следует сообщить, что во время терапии дифлюканом время от времени могут возникать головокружение или судороги (см. Раздел 4.8), и что им не следует водить машину или работать с механизмами при появлении любого из этих симптомов.
04.8 Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными реакциями (> 1/10) являются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови и сыпь.
Следующие побочные реакции наблюдались и сообщались во время лечения флуконазолом со следующей частотой: очень часто (≥1 / 10); общие (≥1 / 100,
Педиатрическая популяция
Тип и частота побочных реакций и лабораторных изменений, наблюдаемых в педиатрических клинических исследованиях, за исключением показаний для генитального кандидоза, сопоставимы с таковыми у взрослых.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. "Адрес http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка
Поступали сообщения о передозировке дифлюканом, а также о сопутствующих галлюцинациях и параноидальном поведении.
В случае случайной передозировки может потребоваться симптоматическое лечение (с «адекватной поддерживающей терапией и, возможно, промыванием желудка).
Флуконазол в основном выводится с мочой; форсированный диурез, вероятно, увеличивает скорость выведения. Трехчасовой сеанс гемодиализа снижает уровень в плазме примерно на 50%.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковые препараты для системного применения, производные триазола, код АТХ: J02AC01.
Механизм действия
Флуконазол - это противогрибковое средство на основе триазола. Его основной механизм действия - ингибирование грибкового цитохрома P-450, опосредованного деметилированием 14 альфа-ланостерола, что является важным этапом биосинтеза грибкового эргостерола.
Накопление 14 альфа-метил-стеролов связано с последующей потерей эргостерина в клеточной мембране грибов и может быть основой противогрибковой активности флуконазола.
Было очевидно, что флуконазол более селективен к ферментам цитохрома Р-450 грибов, чем к различным ферментным системам цитохрома Р-450 млекопитающих.
Было показано, что флуконазол в дозе 50 мг / день на срок до 28 дней не изменяет ни концентрацию тестостерона в плазме у мужчин, ни концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов или реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.Исследования взаимодействия с антипирином показывают, что однократная или многократная доза флуконазола в дозе 50 мг не изменяет его метаболизм.
Чувствительность in vitro
В пробирке, флуконазол проявляет противогрибковую активность против большинства видов Candida клинически наиболее часто (в том числе C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Там C. glabrata показывает широкий диапазон чувствительности, в то время как C. krusei устойчив к флуконазолу.
Флуконазол также проявляет активность in vitro к Криптококк neoformans А также Cryptococcus gattoi а также к эндемическим дрожжам Blastomyces дерматидит, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum А также Paracoccidioides brasiliensis.
Фармакокинетические / фармакодинамические (PK / PD) отношения
В исследованиях на животных существует корреляция между значениями МИК и эффективностью против экспериментальных микозов в зависимости от того, какие виды Candida. В клинических испытаниях наблюдается линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола почти 1: 1. Существует также прямая, хотя и несовершенная, взаимосвязь между AUC или дозой и эффективным клиническим ответом на лечение кандидоза полости рта и, в меньшей степени, , кандидемия. Точно так же излечение менее вероятно при инфекциях, вызванных штаммами с более высоким МПК флуконазола.
Механизмы сопротивления
В Candida spp разработали некоторые механизмы устойчивости к азольным противогрибковым средствам. Известно, что штаммы грибов, у которых развился один или несколько из этих механизмов устойчивости, демонстрируют повышенные МИК к флуконазолу, что отрицательно сказывается на эффективности. in vivo и на клиническом уровне.
Были сообщения о суперинфекции видами из Candida Кроме как C. albicans, которые часто по своей природе нечувствительны к флуконазолу (например, Candida krusei). В этих случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.
Точки останова (EUCAST)
На основании анализа данных PK / PD чувствительность in vitro и клинический ответ, "EUCAST-AFST (Европейский комитет по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам - подкомитет по тестированию противогрибковой чувствительности)" определил контрольные точки для флуконазола для данного вида Candida(Рациональный документ EUCAST по флуконазолу - версия 2).
Они были разделены на контрольные точки, не связанные с видами, которые были определены в основном на основе данных PK / PD и не зависят от распределения MIC отдельных видов и контрольных точек, связанных с видами, для видов, наиболее часто связанных с инфекциями в " man. Точки останова показаны в таблице ниже:
S = чувствительный, R = стойкий
A = контрольные точки, не связанные с видами, были определены в основном на основе данных PK / PD и не зависят от распределения MIC для отдельных видов. Они используются только для организмов, у которых нет определенных точек останова.
- - = Тестирование на чувствительность не рекомендуется, поскольку медикаментозная терапия не является наиболее подходящей для этого вида. IE = Недостаточно доказательств того, что лекарственная терапия наиболее подходит для этого вида.
05.2 Фармакокинетические свойства
Фармакокинетические свойства флуконазола аналогичны как при внутривенном, так и при пероральном введении.
Абсорбция
При пероральном применении флуконазол хорошо всасывается, а его уровни в плазме (и системная биодоступность) превышают 90% от уровней, достигаемых после внутривенного введения. Пероральная абсорбция не изменяется при одновременном приеме пищи. Пики концентрации в плазме крови натощак достигаются через период между 30 и 90 минутами после приема. Концентрации в плазме пропорциональны введенной дозе.
90% от уровня устойчивое состояние это достигается через 4 или 5 дней повторного приема один раз в день. Введение ударной дозы (в день 1), равной удвоенной обычной суточной дозе, позволяет уровням в плазме достичь почти 90% уровней. устойчивое состояние уже на 2-й день.
Распределение
Кажущийся объем распределения сопоставим с общим количеством воды в организме. Связывание с белками плазмы низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все исследованные органические жидкости. Уровни флуконазола в слюне и мокроте аналогичны уровням в плазме.У пациентов с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют примерно 80% от соответствующих уровней в плазме.
Повышенные концентрации флуконазола в коже по сравнению с концентрациями в сыворотке достигаются в роговом слое, эпидермисе и дерме, а также в эккринных потовых железах. Флуконазол накапливается в роговом слое. После применения дозы 50 мг / день в течение 12 дней была обнаружена концентрация флуконазола 73 мг / г, и через 7 дней после прекращения терапии концентрация препарата все еще оставалась равной 5,8 мг / г. После еженедельного введения одной дозы от 150 мг концентрация флуконазола в роговом слое 7-го числа день терапии составил 23,4 мг / г, а через 7 дней после введения 2-й дозы уровень оставался равным 7,1 мг / г.
После 4 месяцев приема 150 мг флуконазола 1 раз в неделю концентрация флуконазола составила 4,05 мг / г в здоровых ногтях и 1,8 мг / г в пораженных ногтях. Более того, флуконазол все еще обнаруживался в образцах ногтей через 6 месяцев после окончания терапии.
Биотрансформация
Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. Из радиоактивной дозы только 11% выводится в модифицированной форме с мочой. Флуконазол является селективным ингибитором изофензинов CYP2C9 и CYP3A4 (см. Раздел 4.5). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.
Устранение
Период полувыведения флуконазола из плазмы составляет примерно 30 ч. Основной путь выведения - почечный: примерно 80% введенной дозы препарата обнаруживается в неизмененном виде с мочой. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Нет свидетельств циркулирующих метаболитов.
Длительный период полувыведения из плазмы составляет основу однократной терапии вагинальным кандидозом один раз в день и один раз в неделю при других показаниях.
Фармакокинетика при почечной недостаточности
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ
Поэтому необходимо уменьшить дозировку. Флуконазол удаляется гемодиализом и, в меньшей степени, перитонеальным диализом.После трехчасового сеанса гемодиализа примерно 50% флуконазола выводится из крови.
Фармакокинетика у детей
Фармакокинетические данные были оценены у 113 педиатрических пациентов из 5 исследований: 2 исследования однократных доз, 2 исследования многократных доз и одно исследование недоношенных новорожденных. Данные первого исследования не могли быть интерпретированы из-за изменения формулировок в ходе исследования. Дополнительные данные получены в результате исследования использования из соображений сострадания.
После введения флуконазола в дозах 2-8 мг / кг детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет наблюдалась AUC примерно 38 мкг • ч / мл на единицу дозы 1 мг / кг. Средний период полувыведения флуконазола из плазмы составлял от 15 до 18 часов, а объем распределения после введения нескольких доз составлял приблизительно 880 мл / кг. Более высокий период полувыведения из плазмы наблюдался после однократного приема, приблизительно 24 часа. сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы после однократного внутривенного введения 3 мг / кг детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в этой возрастной группе составил примерно 950 мл / кг.
Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничен фармакокинетическими исследованиями у недоношенных детей. Для 12 недоношенных новорожденных с гестационным возрастом примерно 28 недель средний возраст приема первой дозы составлял 24 часа (диапазон 9-36 часов), а средняя масса тела при рождении составляла 0,9 кг. (диапазон 0,75-1,10 кг). Семь пациентов завершили протокол; каждые 72 часа вводили максимум пять внутривенных доз флуконазола по 6 мг / кг. В первый день средний период полувыведения составлял 74 часа (диапазон 44-185), а затем снизился на седьмой день до среднего значения 53 часа (диапазон 30-131) до достижения на тринадцатый день. , значение 47 часов (диапазон 27-68). В первый день площадь под кривой (мкг • ч / мл) составляла 271 (диапазон 173-385), затем увеличивалась на седьмой день до среднее значение составляет 490 (диапазон 292-734) и вместо этого уменьшится на тринадцатый день до среднего значения 360 (диапазон 167-566). В первый день объем распределения (мл / кг) составлял 1183 (диапазон 1070-1470), затем увеличивался со временем, достигнув среднего значения 1184 (диапазон 510-2130) на седьмой день и 1328 ( диапазон 1040-1680) на тринадцатый день.
Фармакокинетика у пожилых людей
Фармакокинетическое исследование было проведено с участием 22 пациентов в возрасте 65 лет и старше, которым была введена однократная пероральная доза 50 мг флуконазола. Десять из этих субъектов одновременно получали диуретики. Cmax 1,54 мкг / мл был зарегистрирован через 1,3 часа после дозирования. Средняя AUC составила 76,4 ± 20,3 мкг • ч / мл, а средний период полувыведения - 46,2 часа. Эти значения фармакокинетических параметров выше, чем аналогичные значения, полученные для здоровых молодых мужчин-добровольцев. Одновременное применение диуретиков не привело к значительному изменению AUC или Cmax. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл / мин), процент лекарственного средства, обнаруженного в моче без изменений (0-24 часа, 22%), и оценки почечного клиренса флуконазола (0,124 мл / мин). мин / кг) для пожилых людей, как правило, ниже, чем для молодых добровольцев.
Таким образом, изменение поведения флуконазола в организме пожилых пациентов, по-видимому, связано со снижением функции почек, характерным для этой группы пациентов.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Эффекты в доклинических исследованиях наблюдались только при воздействии, которое, как считается, значительно превышает максимальные уровни воздействия на человека, что указывает на незначительное отношение к клиническому применению.
Канцерогенез
Флуконазол не показал канцерогенного потенциала у мышей и крыс, получавших перорально в течение 24 месяцев в дозах 2,5, 5 или 10 мг / кг / день (примерно в 2-7 раз больше рекомендуемой дозы для человека). У самцов крыс, получавших 5 и 10 мг / кг. Было обнаружено увеличение частоты гепатоцеллюлярных аденом в день.
Нарушение фертильности
Флуконазол не влиял на фертильность самцов или самок крыс, получавших перорально суточные дозы 5, 10 или 20 мг / кг или парентеральные дозы 5, 25 или 75 мг / кг.
При дозах 5 или 10 мг / кг воздействия на плод не наблюдалось; при дозах, равных или превышающих 25 и 50 мг / кг, наблюдалось увеличение анатомических вариантов плода (дополнительные ребра, расширение почечной лоханки) и задержка окостенения. При дозах от 80 мг / кг до 320 мг / кг c «было увеличение эмбриолетальности у крыс, а аномалии плода включали волнистые ребра, волчью пасть и аномалии черепно-лицевой оссификации».
Начало отела было немного отложено при пероральном приеме доз 20 мг / кг, а у некоторых беременных крыс при внутривенном введении 20 мг / кг и 40 мг / кг наблюдалась дистоция и удлинение родов. мертворождения и снижения неонатальной выживаемости при этих дозировках.Влияние на роды у крыс согласуется с видоспецифичным свойством снижения эстрогена, вызванным высокими дозами флуконазола. У женщин, получавших терапию флуконазолом, такого гормонального нарушения не наблюдалось (см. Раздел 5.1).
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Сахароза
Безводный коллоидный диоксид кремния
Диоксид титана (E 171)
Ксантановая камедь
Цитрат натрия
Безводная лимонная кислота
Бензоат натрия
Натуральный апельсиновый ароматизатор (содержащий апельсиновое масло и мальтодекстрин)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
Срок годности порошка для пероральной суспензии - 24 месяца.
Срок годности восстановленной суспензии - 28 суток.
Восстановленная суспензия: не хранить при температуре выше 30 ° C; не мерзни.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 10 мг / мл: Не хранить при температуре выше 25 ° C.
Держите флакон плотно закрытым.
Условия хранения восстановленного лекарственного средства см. В разделе 6.3.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Флакон 60 мл или 175 мл из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с пластиковым колпачком, защищенным от детей, или с алюминиевой крышкой с непрерывной резьбой, содержащий белый или не совсем белый порошок для пероральной суспензии, который после восстановления дает белый или нечеткий -белая суспензия со вкусом апельсина.
Дифлюкан и связанные названия порошок 10 мг / мл для пероральной суспензии:
Один флакон вместимостью 60 мл содержит 24,4 г порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. После разведения объем суспензии составляет 35 мл.
Один флакон вместимостью 175 мл содержит 67,1 г порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. После разведения объем суспензии составляет 100 мл.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
К бутылке на 60 мл может поставляться мерная ложка на 5 мл и / или градуированный шприц на 5 мл с нажимным адаптером.
Одна мерная чашка поставляется с бутылкой на 175 мл.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Инструкции по восстановлению:
Восстановленная суспензия будет состоять из белой или не совсем белой суспензии с апельсиновым привкусом после восстановления.
Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 10 мг / мл во флаконе 60 мл.: 35 мл суспензии после разведения:
1. Слегка постучите по бутылке, чтобы порошок сошел со стенок.
2. Добавьте небольшое количество простой воды и энергично встряхните. Добавьте воды до уровня (è), отмеченного на бутылке (при этом добавляются необходимые 24 мл воды).
3. Хорошо встряхните 1-2 минуты, чтобы получить однородную суспензию.
4. После восстановления будет полезный объем 35 мл.
5. Напишите срок годности восстановленной суспензии на этикетке флакона (срок хранения восстановленной суспензии составляет 28 дней).
Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 10 мг / мл во флаконе 175 мл.: 100 мл суспензии после разведения:
1. Слегка постучите по бутылке, чтобы порошок сошел со стенок.
2. Добавьте небольшое количество простой воды и энергично встряхните. Добавьте воды до уровня (è), отмеченного на бутылке (при этом добавляются необходимые 66 мл воды).
3. Хорошо встряхните 1-2 минуты, чтобы получить однородную суспензию.
4. После восстановления будет полезный объем 100 мл.
5. Напишите срок годности восстановленной суспензии на этикетке флакона (срок хранения восстановленной суспензии составляет 28 дней).
Инструкция по применению:
Перед каждым использованием встряхивайте закрытый флакон с восстановленной суспензией.
Инструкция по применению педиатрического шприца:
хорошо взболтать приготовленную суспензию.
1. Откройте бутылку (предохранительный колпачок).
2. Вставьте адаптер шприца в горлышко бутылки.
3. Переверните флакон со шприцем вверх дном и извлеките количество суспензии, прописанное врачом. Маркировка на шприце указана в мл.
У детей нельзя превышать максимальную рекомендуемую дозу для взрослых (см. Раздел 4.2).
4. Выньте шприц из флакона.
5. Детям младшего возраста лекарство можно вводить в рот прямо из шприца. Во время приема ребенок должен оставаться в вертикальном положении. Направьте шприц внутрь щеки, медленно выдавите суспензию в рот ребенку.Детям старшего возраста суспензию можно перелить в ложку и дать ребенку выпить.
6. После использования промойте шприц.
7. Закройте бутылку предохранительной крышкой; адаптер останется в горлышке бутылки.
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные из этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
Любая остаточная приостановка должна быть отменена через 28 дней после восстановления.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Pfizer Italia S.r.l.
Via Isonzo, 71 - 04100 Латина
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
ДИФЛЮКАН «Порошок 10 мг / мл для пероральной суспензии» 1 флакон 60 мл, суспензия 35 мл после восстановления »
AIC n. 027267057
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
ДИФЛУКАН, 10 мг / мл порошка для пероральной суспензии: 9 июня 1995 г./31 мая 2010 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
4 февраля 2015 г.
