Активные ингредиенты: Летрозол.
Фемара 2,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Почему используется Фемара? Для чего это?
Что такое Фемара и как это работает
Фемара содержит активное вещество под названием летрозол. Он принадлежит к группе лекарств, называемых ингибиторами ароматазы. Это гормональное (или «эндокринное») лечение рака груди. Рост рака груди часто стимулируется эстрогеном, женским половым гормоном. Femara снижает количество эстрогена, блокируя фермент («ароматазу»), который участвует в производстве эстрогена и, следовательно, может блокировать рост опухолей груди, которым для роста нужен эстроген. В результате рост раковых клеток и / или их распространение на другие части тела замедляется или прекращается.
Для чего используется Фемара
Фемара используется для лечения рака груди у женщин в постменопаузе, у которых больше нет менструации.
Он используется для предотвращения рецидива рака груди. Его можно использовать в качестве первого лечения перед операцией на груди, если немедленная операция невозможна, или в качестве первого лечения после операции на груди или после пяти лет лечения тамксофеном. Фемара также используется для предотвращения распространения рака груди на другие части тела. у пациентов с распространенным раком груди.
Если у вас есть какие-либо вопросы о том, как работает Фемара или почему вам было прописано это лекарство, спросите своего врача.
Противопоказания Когда нельзя применять Фемара
Тщательно следуйте инструкциям вашего врача. Они могут отличаться от общей информации, представленной в этом буклете.
Не принимайте Фемара
- если у вас аллергия на летрозол или любой другой ингредиент этого лекарства
- если у вас все еще менструация, т.е. если у вас еще нет менопаузы,
- если вы беременны,
- если вы кормите грудью.
Если что-то из перечисленного относится к вам, не принимайте это лекарство и сообщите об этом своему врачу.
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Фемары
Перед приемом Фемары проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
- если у вас тяжелая болезнь почек,
- если у вас тяжелое заболевание печени,
- если у вас есть в анамнезе остеопороз или переломы костей (см. также «Мониторинг лечения с помощью Femara» в разделе).
Если что-либо из этого относится к вам, сообщите об этом своему врачу. Это будет учтено вашим доктором во время лечения препаратом Фемара.
Дети и подростки (до 18 лет)
Детям и подросткам нельзя применять это лекарство.
Пожилые (65 лет и старше)
Женщины в возрасте 65 лет и старше могут использовать это лекарство в той же дозе, что и взрослым женщинам.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Фемары
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства, включая лекарства, отпускаемые без рецепта.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность, кормление грудью и фертильность
- Ей следует принимать Фемара только в период менопаузы. Однако ваш врач обсудит с вами необходимость использования эффективной системы контрацепции, поскольку вы потенциально можете забеременеть во время лечения Фемарой.
- Вы не должны принимать Фемара, если вы беременны или кормите грудью, так как это может нанести вред ребенку.
Вождение и использование машин
Если вы чувствуете головокружение, усталость, сонливость или общее недомогание, не садитесь за руль и не работайте с механизмами, пока вы снова не почувствуете себя нормально.
Фемара содержит лактозу
Фемара содержит лактозу (молочный сахар). Если врач сказал вам, что у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Для тех, кто занимается спортом: использование препарата без терапевтической необходимости является допингом и в любом случае может определять положительные результаты антидопинговых тестов.
Доза, способ и время приема Как применять Фемара: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам объяснили врач или фармацевт.
В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом. Обычная доза - одна таблетка Фемара один раз в день. Ежедневный прием Фемары в одно и то же время поможет вам вспомнить, когда принимать таблетку.
Таблетку следует принимать с пищей или без нее и глотать целиком, запивая стаканом воды или другого напитка.
Как долго принимать Фемара
Продолжайте принимать Фемара каждый день до тех пор, пока вам не назначил врач. Возможно, ему потребуется принимать это в течение нескольких месяцев или даже лет. Если у вас есть какие-либо вопросы о том, как долго принимать Фемара, поговорите со своим врачом.
Мониторинг во время лечения Фемара
Вы должны принимать это лекарство под строгим контролем врача. Ваш врач будет регулярно проверять ваше здоровье, чтобы убедиться, что лечение дает правильный эффект.
Фемара может вызвать ломкость или потерю костной массы (остеопороз) из-за снижения уровня эстрогена в организме. Ваш врач может решить измерить плотность вашей кости (способ проверить наличие остеопороза) до, во время и после лечения.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Фемары
Если вы приняли больше Фемары, чем предусмотрено
Если вы приняли слишком много Фемары или если кто-то случайно принял ваши таблетки, немедленно обратитесь к врачу или в больницу за советом. Покажите им упаковку таблеток. Возможно, вам понадобится медицинская помощь.
Если вы забыли принять Фемара
- Если близкое время для вашей следующей дозы (например, в пределах 2 или 3 часов), пропустите пропущенную дозу и примите следующую дозу, когда вы должны это сделать.
- В противном случае примите пропущенную дозу, как только вспомните, а затем примите следующую таблетку, как обычно.
- Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Если вы перестанете принимать Фемара
Не прекращайте прием Фемары, если только ваш врач не сказал вам об этом. См. Также выше в разделе «Как долго принимать Фемара».
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Фемары
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Большинство побочных эффектов от легких до умеренных и обычно исчезают после периода лечения от нескольких дней до нескольких недель.
Некоторые из этих побочных эффектов, такие как приливы, выпадение волос или вагинальное кровотечение, могут быть вызваны нехваткой эстрогена в организме.
Не беспокойтесь об этом списке возможных побочных эффектов. Это может не подпадать под это.
Некоторые побочные эффекты могут быть серьезными:
Редкие или необычные эффекты (например, могут наблюдаться от 1 до 100 пациентов из 10000):
- Слабость, паралич или потеря чувствительности в любой другой части тела (особенно в руке или ноге), потеря координации, тошнота или затруднение речи или дыхания (симптом расстройства мозга, такого как инсульт).
- Внезапная сжимающая боль в груди (симптом порока сердца).
- Затрудненное дыхание, боль в груди, обморок, учащенное сердцебиение, посинение кожи или внезапная боль в руке, ноге или ступне (симптомы возможного образования тромба).
- Отек и покраснение вены, которая очень чувствительна и болезненна на ощупь.
- Высокая температура, озноб или изъязвление во рту, вызванные инфекциями (недостаток лейкоцитов).
- Сильное и стойкое затуманивание зрения.
Если произойдет что-либо из этого, немедленно сообщите об этом своему врачу.
Вы должны немедленно сообщить своему врачу, если у вас возникнут какие-либо из следующих симптомов во время лечения Femara:
- Отеки преимущественно лица и горла (признаки аллергической реакции).
- Желтоватая кожа и глаза, тошнота, потеря аппетита, темная моча (признаки гепатита).
- Сыпь, покраснение кожи, образование волдырей на губах, глазах или губах, шелушение кожи, повышение температуры тела (признаки кожного заболевания).
Некоторые побочные эффекты очень распространены. Эти побочные эффекты могут наблюдаться более чем у 10 из 100 пациентов.
- Приливы
- Повышенный уровень холестерина (гиперхолестеринемия)
- Усталость
- Повышенное потоотделение
- Боль в костях и суставах (артралгия)
Если какой-либо из этих факторов серьезно повлияет на вас, сообщите об этом своему врачу.
Некоторые побочные эффекты встречаются часто. Эти побочные эффекты могут наблюдаться от 1 до 10 из 100 пациентов.
- Сыпь
- Головная боль
- Головокружение
- Недомогание (обычно плохое самочувствие)
- Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота, расстройство желудка, запор, диарея.
- Повышение или потеря аппетита
- Мышечная боль
- Хрупкость или потеря костной массы (остеопороз), что в некоторых случаях приводит к переломам костей (см. Также «Мониторинг во время лечения препаратом Фемара» в разделе)
- Отек рук, кистей, стоп, лодыжек (отек)
- Депрессия
- Увеличение веса
- Выпадение волос
- Повышенное артериальное давление (гипертония)
- Боль в животе
- Сухость кожи
- Вагинальное кровотечение
- Если какой-либо из этих факторов серьезно повлияет на вас, сообщите об этом своему врачу.
Другие побочные эффекты встречаются редко. Эти побочные эффекты могут наблюдаться от 1 до 10 из 1000 пациентов.
- Расстройства нервной системы, такие как беспокойство, нервозность, раздражительность, сонливость, проблемы с памятью, сонливость, бессонница.
- Боль или жжение в руках или запястье (синдром запястного канала)
- Нарушение чувствительности, особенно к прикосновению
- Заболевания глаз, такие как помутнение зрения, раздражение глаз
- Сердцебиение, учащенное сердцебиение
- Кожные заболевания, такие как зуд (крапивница).
- Выделения из влагалища или сухость
- Жесткость суставов (артрит)
- Боль в груди
- Высокая температура
- Жажда, нарушение вкуса, сухость во рту
- Сухость слизистых оболочек.
- Потеря веса
- Инфекции мочевыводящих путей, учащенное мочеиспускание
- Кашель
- Повышенный уровень ферментов в печени
Частота нежелательных эффектов неизвестна.
Щелкающий палец - состояние, при котором один из пальцев руки застревает в согнутом положении.
Если какой-либо из этих факторов серьезно повлияет на вас, сообщите об этом своему врачу.
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или фармацевтом. Это включает любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности по адресу https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Сообщив о побочных эффектах, вы поможете получить дополнительную информацию о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
- Хранить в недоступном для детей месте.
- Не используйте Фемара после истечения срока годности, указанного на упаковке после EXP. Срок годности относится к последнему дню месяца.
- Не хранить при температуре выше 30 ° C.
- Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
- Не используйте упаковку, которая повреждена или имеет признаки взлома.
Что содержит Фемара
- Действующее вещество - летрозол. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг летрозола.
- Другими ингредиентами являются моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, стеарат магния и безводный коллоидный диоксид кремния. Покрытие состоит из гипромеллозы, талька, макрогола 8000, диоксида титана (E 171) и желтого оксида железа (E 172).
Как выглядит Фемара и что содержится в упаковке
- Фемара выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, темно-желтого цвета и имеют круглую форму. Они помечены с одной стороны буквами «FV» и «CG» с другой стороны.
- В каждом блистере содержится 10, 14, 28, 30 или 100 таблеток. Не все размеры упаковки могут быть доступны в вашей стране.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ФЕМАРА 2,5 МГ ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Действующее вещество: летрозол.
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг летрозола.
Каждая таблетка содержит 61,5 мг лактозы. Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой.
Темно-желтые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями. На одной части надпись «FV», на другой - «CG».
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Адъювантное лечение раннего инвазивного рака груди у женщин в постменопаузе с положительным статусом рецепторов гормонов.
Адъювантное лечение инвазивного гормоночувствительного рака груди у женщин в постменопаузе после стандартного адъювантного лечения тамоксифеном продолжительностью 5 лет.
Лечение первой линии гормоночувствительного распространенного рака груди у женщин в постменопаузе.
Лечение распространенного рака груди у естественно или искусственно вызванных женщин в постменопаузе после рецидива или прогрессирования заболевания, которые ранее получали антиэстрогены.
Неоадъювантное лечение у женщин в постменопаузе с положительным по рецепторам гормона, HER-2-отрицательным раком молочной железы, когда химиотерапия невозможна и немедленное хирургическое вмешательство не показано.
Эффективность не была продемонстрирована у пациентов с отрицательным статусом рецепторов гормонов.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Взрослые и пожилые пациенты
Рекомендуемая доза Фемары составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. У пожилых пациентов изменение дозы не требуется.
У пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы лечение препаратом Фемара следует продолжать до тех пор, пока не станет очевидным прогрессирование опухоли.
При адъювантном лечении и адъювантном лечении после стандартной терапии тамоксифеном лечение Фемара следует продолжать в течение 5 лет или до тех пор, пока не произойдет рецидив опухоли, в зависимости от того, что наступит раньше.
Последовательная схема лечения (летрозол в течение 2 лет, затем тамоксифен в течение 3 лет) также может рассматриваться в качестве адъювантной терапии (см. Разделы 4.4 и 5.1).
При неоадъювантном лечении лечение Фемарой следует продолжать в течение 4-8 месяцев для достижения оптимального уменьшения размера опухоли. Если ответ неадекватный, лечение Фемара следует прекратить.
необходимо запланировать операцию и / или обсудить с пациентом дополнительные терапевтические альтернативы.
Педиатрическая популяция
Фемара не рекомендуется для детей и подростков. Безопасность и эффективность Фемара у детей и подростков старше 17 лет еще не установлены. Доступны ограниченные данные, и нельзя дать никаких рекомендаций по дозировке.
Почечная недостаточность
Для пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина ≥ 10 мл / мин изменение дозы препарата Фемара не требуется. Недостаточно данных о почечной недостаточности с клиренсом креатинина ниже 10 мл / мин (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Печеночная недостаточность
Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (по шкале Чайлд-Пью A или B) изменение дозы препарата Фемара не требуется. Недостаточно данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) требуют тщательного наблюдения (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Способ применения
Фемара следует принимать перорально, с пищей или без нее.
Пропущенную дозу следует принять, как только пациент вспомнит. Однако, если почти настало время для следующей дозы (в пределах 2–3 часов), пропущенную дозу принимать не следует, и пациенту следует вернуться к своему обычному графику приема. Дозы не следует удваивать, поскольку при суточных дозах, превышающих рекомендованную дозу 2,5 мг, наблюдалось чрезмерное системное воздействие (см. Раздел 5.2).
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Предменопаузальный гормональный статус
Беременность (см. Раздел 4.6)
Грудное вскармливание (см. Раздел 4.6)
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Менопаузальное состояние
У пациенток с неясным менопаузальным статусом до начала лечения препаратом Фемара необходимо измерить уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и / или эстрадиола. Принимать Фемара могут только женщины с гормональным статусом в постменопаузе.
Почечная недостаточность
Фемара не изучалась у достаточного количества пациентов с клиренсом креатинина менее 10 мл / мин. У таких пациентов следует тщательно рассмотреть соотношение потенциальная польза / риск перед назначением Фемары.
Печеночная недостаточность
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) системное воздействие и конечный период полувыведения примерно вдвое больше, чем у здоровых добровольцев. Поэтому за такими пациентами следует внимательно наблюдать (см. Раздел 5.2).
Воздействие на кость
Фемара - мощное средство, снижающее эстроген. Пациенты с остеопорозом и / или переломами в анамнезе или с повышенным риском остеопороза должны пройти оценку минеральной плотности костной ткани до начала адъювантной и адъювантной терапии после стандартной терапии тамоксифеном и должны находиться под наблюдением во время и после лечения летрозолом. Лечение или профилактика.
Остеопороз следует начинать надлежащим образом и тщательно контролировать.Последовательная схема лечения (летрозол в течение 2 лет, затем тамоксифен в течение 3 лет) также может рассматриваться в качестве адъювантной терапии на основе профиля безопасности пациента (см. разделы 4.2, 4.8 и 5.1).
Прочие предупреждения
Следует избегать одновременного приема Фемары с тамоксифеном, другими антиэстрогенами или препаратами, содержащими эстроген, поскольку эти вещества могут снижать фармакологическое действие летрозола (см. Раздел 4.5).
Поскольку таблетки содержат лактозу, Фемара не рекомендуется пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, тяжелой недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Метаболизм летрозола частично опосредуется CYP2A6 и CYP3A4. Циметидин, слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP450, не влиял на плазменные концентрации летрозола. Эффект сильнодействующих ингибиторов CYP450 неизвестен.
На сегодняшний день нет клинического опыта использования Фемары в комбинации с эстрогеном или другими противоопухолевыми средствами, кроме тамоксифена. Тамоксифен, другие антиэстрогены или препараты, содержащие эстроген, могут снижать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, было показано, что одновременный прием тамоксифена с летрозолом существенно снижает плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного приема летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенами или эстрогенами.
In vitro, летрозол ингибирует изоферменты 2A6 цитохрома P450 и, в умеренной степени, 2C19, но его клиническое значение неизвестно.Поэтому следует проявлять осторожность, если необходимо назначать летрозол одновременно с лекарственными средствами, выведение которых зависит в основном от этих изоферментов и терапевтический индекс которых является узким (например, фенитоин, клопидрогель).
04.6 Беременность и кормление грудью
Женщины в перименопаузальном состоянии или в детородном возрасте
Фемара следует использовать только женщинам с четко определенным постменопаузальным статусом (см. Раздел 4.4). Поскольку есть сообщения о женщинах, у которых функция яичников восстановилась во время лечения препаратом Фемара, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач должен при необходимости обсудить адекватные методы контрацепции.
Беременность
Основываясь на данных о людях, в которых были единичные случаи врожденных дефектов (сращение губ, неоднозначные гениталии), Femara может вызывать врожденные пороки при применении во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3).
Фемара противопоказан во время беременности (см. Разделы 4.3 и 5.3).
Время кормления
Неизвестно, выделяются ли летрозол / метаболиты с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев.
Фемара противопоказан в период лактации (см. Раздел 4.3).
Плодородие
Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении выработки эстрогена за счет ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогена приводит к повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышенный уровень ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов и может вызвать овуляцию.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Фемара оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами, поскольку при применении Фемары сообщалось об усталости, головокружении и необычной сонливости.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Частота побочных реакций для Femara в основном основана на данных, собранных в ходе клинических исследований.
Около одной трети пациентов, получавших Фемара в метастатической фазе, и около 80% пациентов, получавших адъювантное лечение, а также адъювантное лечение после стандартной терапии тамоксифеном, испытали побочные реакции. Большинство побочных реакций возникло в течение первых недель лечения. лечение.
Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях были гиперхолестеринемия, артралгия, повышенная утомляемость, повышенное потоотделение и тошнота.
Дополнительные важные побочные реакции, которые могут возникнуть при приеме Femara, включают: события со стороны скелета, такие как остеопороз и / или переломы костей, и сердечно-сосудистые события (включая цереброваскулярные и тромбоэмболические события). Категория частоты этих побочных реакций приведена в таблице 1.
Табличный список побочных реакций
Частота побочных реакций для Femara в основном основана на данных, собранных в ходе клинических исследований.
Следующие побочные реакции, перечисленные в таблице 1, были зарегистрированы в ходе клинических исследований и постмаркетингового опыта с Femara:
Таблица 1
Побочные реакции классифицируются в каждом частотном классе в порядке убывания частоты, используя следующее соглашение: очень часто - 10%, часто - от 1% до 10%, нечасто - от 0,1% до 1%, редко - от 0,01% до 0,1%, очень редко - 0,01%. , неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии
Нечасто: инфекция мочевыводящих путей.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Нечасто: опухолевые боли 1.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто: лейкопения.
Нарушения иммунной системы
Неизвестно: анафилактические реакции.
Нарушения обмена веществ и питания
Очень часто: гиперхолестеринемия.
Часто: анорексия, повышенный аппетит.
Психиатрические расстройства
Часто: депрессия.
Нечасто: беспокойство (включая нервозность), раздражительность.
Расстройства нервной системы
Часто: головная боль, головокружение.
Нечасто: сонливость, бессонница, нарушение памяти, дизестезия.
(включая парестезию, гипестезию), извращение вкуса, несчастный случай
цереброваскулярный, синдром запястного канала
Заболевания глаз
Нечасто катаракта, раздражение глаз, нечеткость зрения
Сердечные патологии
Нечасто: сердцебиение1, тахикардия, сердечные ишемические события (включая
впервые возникшая стенокардия или обострение стенокардии, стенокардия че
требуется операция, инфаркт миокарда и ишемия
миокард)
Сосудистые патологии
Очень часто: промывание.
Часто: гипертония.
Нечасто: тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных вен и
глубокий)
Редко: легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт.
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.
Нечасто: одышка, кашель.
Желудочно-кишечные расстройства
Часто: тошнота, диспепсия, запор, боль в животе, диарея,
Его рвало
Нечасто: сухость во рту, стоматит 1.
Гепатобилиарные расстройства
Нечасто: повышение ферментов печени.
Неизвестно: гепатит.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Очень часто: повышенное потоотделение.
Часто: алопеция, сыпь (в том числе эритематозная сыпь,
макулопапулезный, похожий на псориаз, и везикулярную эритему),
сухость кожи
Нечасто: зуд, крапивница.
Неизвестно: ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Очень часто: артралгия.
Общий:
Нечасто:
Миалгия, боль в костях1, остеопороз, переломы костей
Артрит
Неизвестно: щелчок пальцем
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: учащенное мочеиспускание.
Заболевания репродуктивной системы и груди
Часто: вагинальное кровотечение.
Нечасто: выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в груди.
Общие расстройства и состояния в месте введения
Очень часто: утомляемость (включая астению, недомогание).
Часто: периферический отек.
Нечасто: общий отек, сухость слизистых оболочек, жажда, гипертермия.
Диагностические тесты
Часто: увеличение веса.
Нечасто: потеря веса.
1 Сообщалось о нежелательных реакциях на лекарства только при лечении метастатической фазы
Сообщалось о некоторых побочных реакциях со значительными различиями в частоте при адъювантном лечении. В следующих таблицах представлена информация о значительных различиях между Фемара и одним тамоксифеном и между Фемара-тамоксифеном при последовательном лечении:
Таблица 2 Адъювантная монотерапия фемарой по сравнению с монотерапией тамоксифеном - нежелательные явления с
Значительные различия
Таблица 3 Последовательное лечение в сравнении с монотерапией Фемара - нежелательные явления с различиями
Существенный
Описание избранных побочных реакций
Сердечные побочные реакции
При адъювантном лечении, в дополнение к данным, представленным в таблице 2, были зарегистрированы следующие побочные реакции для фемары и тамоксифена, соответственно (при средней продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1,0% против 1,0%). %); сердечная недостаточность (1,1% против 0,6%); гипертония (5,6% против 5,7%); нарушение мозгового кровообращения / преходящая ишемическая атака (2,1% против 1,9%).
При адъювантном лечении после стандартной терапии тамоксифеном сообщалось о стенокардии, требующей хирургического вмешательства (0,8% против 0, соответственно) для Femara (средняя продолжительность лечения 5 лет) и плацебо (средняя продолжительность лечения 3 года), соответственно, 6%); впервые возникшая стенокардия или обострение стенокардии (1,4% против 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%); тромбоэмболические события * (0,9% против 0,3%); инсульт / преходящая ишемическая атака * (1,5% против 0,8%).
События, отмеченные знаком *, имели статистически значимые различия в двух группах лечения.
Побочные реакции со стороны скелета
Данные по безопасности костных явлений при адъювантном лечении см. В таблице 2.
При адъювантном лечении после стандартной терапии тамоксифеном значительно больше пациентов, получавших Фемара, сообщили о переломах костей или остеопорозе (переломы костей, 10,4% и остеопороз, 12,2%), чем пациенты в группе (5,8% и 6, соответственно, 4%). Средняя продолжительность лечения для Femara составляла 5 лет по сравнению с 3 годами для плацебо.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, которые возникают после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет непрерывно отслеживать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через Итальянское агентство по лекарственным средствам. , сайт: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Передозировка
Поступали единичные сообщения о передозировке Фемара.
Специфического лечения передозировки не известно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: эндокринная терапия. Антагонист гормона и родственные им агенты: ингибитор ароматазы, код АТС: L02BG04.
Фармакодинамические эффекты
«Ингибирование эстроген-опосредованной стимуляции роста клеток является предпосылкой для опухолевого ответа в тех случаях, когда рост опухоли зависит от присутствия эстрогена и используется эндокринная терапия. У женщин в постменопаузе эстроген в первую очередь происходит из« действия фермента ароматазы, который превращает эстрогены надпочечников - в основном андростендион и тестостерон - в эстрон и эстрадиол. Таким образом, подавление биосинтеза эстрогена в периферических тканях и в самой неопластической ткани может быть достигнуто путем специфического ингибирования фермента ароматазы.
Летрозол - нестероидный ингибитор ароматазы. Он ингибирует фермент ароматазы, полностью связываясь с гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогена во всех тканях, где он присутствует.
У здоровых женщин в постменопаузе прием однократных доз 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг летрозола снижает сывороточные уровни эстрона и эстрадиола на 75-78% и 78% соответственно по сравнению с исходными значениями. Максимальное подавление достигается в течение 48-78 часов.
У пациентов в постменопаузе с распространенным раком молочной железы ежедневные дозы 0,1-5 мг снижают плазменные концентрации эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона на 75-95% от исходного уровня у всех пациентов, получавших лечение. При дозах 0,5 мг и выше многие значения эстрона и сульфата эстрона ниже порога чувствительности анализа; Это означает, что в этих дозах достигается большее подавление выработки эстрогена. Это подавление сохранялось на протяжении всего лечения у всех пациентов.
Ингибирование активности ароматазы летрозолом является высокоспецифичным. Нарушения стероидогенеза надпочечников не обнаружено. Не обнаружено клинически значимых изменений плазменных концентраций кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидрокси. Прогестерона и АКТГ, а также активности ренина плазмы. у пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе 0,1-5 мг. Тест на стимуляцию АКТГ, проведенный через 6 и 12 недель лечения с ежедневным введением 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг, не показал какого-либо снижения выработки альдостерона или кортизола. Следовательно, не было необходимости вводить
добавки на основе глюкокортикоидов и минералокортикоидов.
Не наблюдалось изменений плазменных концентраций андрогенов (андростендиона и тестостерона) среди здоровых женщин в постменопаузе после однократных доз 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг летрозола или концентраций андростендиона в плазме у пациентов в постменопаузе, получавших ежедневные дозы от
От 0,1 до 5 мг, что указывает на то, что блокирование биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенных предшественников. Летрозол не влияет ни на уровни ЛГ и ФСГ в плазме, ни на функцию щитовидной железы, оцениваемую по ТТГ и тестам на поглощение Т3 и Т4.
Адъювантное лечение
Исследование BIG 1-98
BIG 1-98 - это многоцентровое двойное слепое исследование, в котором более 8000 женщин в постменопаузе с гормонально-положительным раком груди на ранней стадии были рандомизированы для получения одного из следующих видов лечения: A. тамоксифен в течение 5 лет; Б. Фемара на 5 лет; C. тамоксифен в течение 2 лет, затем Фемара для
3 года; D. Фемара в течение 2 лет, затем тамоксифен в течение 3 лет.
Первичной конечной точкой была безрецидивная выживаемость (DFS); вторичными конечными точками эффективности были время до отдаленных метастазов (TDM), отдаленная безрецидивная выживаемость (DDFS), общая выживаемость (OS), системная безрецидивная выживаемость (SDFS), частота инвазивного рака контралатеральной молочной железы и времени до рецидива рака молочной железы.
Результаты эффективности при среднем сроке наблюдения 26 и 60 месяцев.
Данные в таблице 4 отражают результаты первичного анализа керна (PCA), основанные на данных из групп монотерапии.
(A и B) и по данным двух групп, в которых ожидалось переключение (C и D) на лечение со средней продолжительностью 24 месяца и средним периодом наблюдения 26 месяцев и на лечение со средней продолжительностью продолжительность 32 месяца и средний период наблюдения 60 месяцев.
Частота 5-летнего DFS составила 84% для Femara и 81,4% для тамоксифена.
Таблица 4 Первичный основной анализ: безрецидивная и общая выживаемость при медиане наблюдения 26 месяцев и медиане наблюдения 60 месяцев (популяция ITT)
HR = коэффициент опасности; ДИ = доверительный интервал
1 Логарифмический ранговый тест, стратифицированный по рандомизации и использованию химиотерапии (да / нет)
2 события DFS: локально-регионарный рецидив, отдаленные метастазы, инвазивный рак контралатеральной молочной железы, второе первичное (не связанное с молочной железой) злокачественное новообразование, смерть от любой причины без предшествующего опухолевого события.
Результаты при среднем периоде наблюдения 96 месяцев (только для групп монотерапии)
Анализ групп монотерапии (MAA) с долгосрочным обновлением эффективности монотерапии Femara по сравнению с монотерапией тамоксифеном (средняя продолжительность адъювантного лечения: 5 лет) представлен в таблице 5.
Таблица 5 Анализ групп монотерапии: выживаемость без болезней и общая выживаемость
при среднем периоде наблюдения 96 месяцев (популяция ITT)
1 Логарифмический ранговый тест, стратифицированный по рандомизации и использованию химиотерапии (да / нет)
2 события DFS: локально-регионарный рецидив, отдаленные метастазы, инвазивный рак молочной железы.
контралатеральное, второе первичное (не связанное с молочной железой) злокачественное новообразование, смерть по любой причине без предшествующего ракового события.
3 Наблюдения в группе лечения тамоксифеном во время селективного перехода на летрозол
Последовательный анализ лечения (STA)
Последовательный анализ лечения (STA) направлен на второй основной вопрос исследования BIG 1-98, направленный на определение того, превосходит ли последовательность летрозола и тамоксифена монотерапию летрозолом.Существенных различий в DFS, OS, SDFS или DDFS между переключателем и монотерапия (таблица 6).
Таблица 6 Анализ последовательного лечения для выживаемости без болезни с использованием летрозола в качестве исходного эндогенного агента (STA для измененной популяции)
1 Определение протокола, включая вторичные первичные злокачественные новообразования, не связанные с молочной железой, после переключения / более двух лет
2 Скорректировано для использования химиотерапии
Не было значительных различий в DFS, OS, SDFS или DDFS в любом из STA из рандомизированных парных сравнений (таблица 7).
Таблица 7 Анализ последовательного лечения на основе рандомизации (STA-R) выживаемости без болезней (популяция ITT STA-R)
1 С поправкой на использование химиотерапии (да / нет)
2626 (40%) пациентов выборочно перешли на летрозол после открытия группы лечения тамоксифеном в 2005 г.
Исследование D2407
Исследование D2407 - это открытое рандомизированное многоцентровое исследование безопасности после утверждения, разработанное для сравнения эффектов адъювантного лечения летрозолом и тамоксифеном на минеральную плотность костной ткани (МПК) и липидный профиль сыворотки крови. летрозол в течение 5 лет или тамоксифен в течение 2 лет, затем летрозол в течение 3 лет.
Через 24 месяца наблюдалась статистически значимая разница в первичной конечной точке; минеральная плотность костной ткани (МПК) в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) показала среднее снижение на 4,1% в группе лечения летрозолом по сравнению со средним увеличением на 0,3% в группе лечения. группа лечения тамоксифеном.
Ни у одного пациента с нормальной исходной МПК за 2 года лечения не развился остеопороз, и только у 1 пациента с исходной остеопенией (Т-балл -1,9) развился остеопороз в течение периода лечения (оценка централизованного обзора).
Результаты для общей МПК бедра были аналогичны таковым для поясничного отдела позвоночника, но менее выражены. Не было значительных различий в частоте переломов - 15% в группе лечения летрозолом, 17% в группе лечения тамоксифеном.
Средний уровень общего холестерина в группе лечения тамоксифеном снизился на 16% через 6 месяцев по сравнению с исходным уровнем, и это снижение сохранялось при последующих посещениях до 24 месяцев. В группе лечения летрозолом уровни общего холестерина были относительно стабильными с течением времени, показывая статистически значимую разницу в пользу тамоксифена в каждый момент времени.
Адъювантное лечение после стандартной терапии тамоксифеном (МА-17)
В многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (MA-17) приняли участие более 5100 женщин в постменопаузе с рецептор-положительным или неизвестным первичным раком молочной железы, которые завершили адъювантное лечение тамоксифеном (от 4,5 до 6 лет). лечение Фемара или плацебо в течение 5 лет.
Первичной конечной точкой была выживаемость без заболевания, определяемая как интервал между рандомизацией и первым событием локорегионального рецидива, отдаленных метастазов или контралатерального рака молочной железы.
Первый промежуточный анализ, запланированный на средний период наблюдения примерно 28 месяцев (25% пациентов наблюдались в течение не менее 38 месяцев), показал, что Femara значительно снизил риск рецидива рака груди на 42% по сравнению с плацебо (HR 0,58). 95% ДИ 0,45, 0,76; П.= 0,00003). Преимущество летрозола наблюдалось независимо от статуса лимфатических узлов. Не было значительных различий в общей выживаемости: Femara 51 смерть; плацебо 62; HR 0,82; 95% ДИ 0,56, 1,19).
Следовательно, после первого промежуточного анализа исследование было продолжено открытым, и пациентам в группе лечения плацебо было разрешено перейти на Femara в течение 5 лет. Более 60% подходящих пациентов (без заболевания на момент открытия исследования) решили перейти на Femara. Окончательный анализ включал 1551 женщину, которые перешли с плацебо на Femara в среднем за 31 месяц (диапазон 12 месяцев). Через 106 месяцев) после завершения адъювантная терапия тамоксифеном. Средняя продолжительность лечения Фемара составила 40 месяцев.
Окончательные анализы, проведенные при среднем сроке наблюдения 62 месяца, подтвердили значительное снижение риска рецидива рака груди с помощью Femara.
Таблица 8 Период без болезней и общая выживаемость (модифицированная популяция ITT)
HR = коэффициент опасности; ДИ = доверительный интервал
1 Когда исследование началось в 2003 году, 1551 пациент в рандомизированной группе лечения плацебо (60% из них соответствовали критериям перехода, т. Е. Не имели заболевания) перешли на лечение летрозолом в среднем через 31 месяц после рандомизации. Представленные здесь анализы игнорируют селективный кроссовер.
2 Стратифицировано по статусу рецепторов, статусу лимфатических узлов и предыдущей адъювантной химиотерапии.
3 Протокол определения событий безрецидивной выживаемости: локально-региональный рецидив,
отдаленные метастазы или рак контралатеральной груди.
4 Исследовательский анализ времени последующего наблюдения на дату перехода (если таковой имеется) в группе лечения плацебо.
5 Средний срок наблюдения 62 месяца.
6 Среднее время наблюдения до перехода (если таковое имеется) 37 месяцев.
В субисследовании костной ткани MA-17, где одновременно вводили кальций и витамин D, наблюдалось большее снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) по сравнению с исходным уровнем при приеме Фемары по сравнению с плацебо. Единственное статистическое различие, наблюдаемое через 2 года, было в общей МПК бедра. (среднее снижение на 3,8% при приеме летрозола по сравнению с медианой снижения при приеме плацебо на 3,8%).
2,0%).
В субисследовании липидов MA-17 не было выявлено статистически значимых различий между летрозолом и плацебо по общему холестерину или какой-либо липидной фракции.
В обновленном подисследовании качества жизни не было выявлено значительных различий между видами лечения в отношении суммарной оценки физического или психического компонента или в какой-либо области оценки по шкале SF-36. По шкале MENQOL, значительное большинство женщин в группе лечения Femara по сравнению с теми, кто получал плацебо, были более обеспокоены (обычно в первый год лечения) теми симптомами, которые возникли в результате лишения эстрогена, - приливом крови и сухостью влагалища. Наиболее тревожным симптомом у большинства пациентов в обеих группах лечения была мышечная боль со статистически значимой разницей в пользу плацебо.
Неоадъювантное лечение
Двойное слепое исследование (P024) было проведено с участием 337 пациентов с раком молочной железы в постменопаузе, рандомизированных для приема Фемара 2,5 мг в течение 4 месяцев или Тамоксифена в течение 4 месяцев. Исходно все пациенты имели стадии T2-T4c, N0-2, M0, ER и / или PgR-положительные раковые заболевания, и ни одна из пациенток не могла быть допущена к операции по сохранению груди. На основании клинической оценки объективные ответы были зарегистрированы в 55% группы лечения Фемара по сравнению с 36% группы лечения тамоксифеном (П.Фемара УЗИ 35% по сравнению с тамоксифеном 25%, П.= 0,04) и по данным маммографии Femara 34% по сравнению с 16% тамоксифеном, П.P = 0,02) перенесла операцию по сохранению груди. В течение 4-месячного предоперационного периода лечения у 12% пациентов, получавших Femara, и 17% пациентов, получавших тамоксифен, при клинической оценке наблюдалось прогрессирование заболевания.
Лечение первой линии
Было проведено двойное слепое контролируемое исследование для сравнения Фемара (летрозол) 2,5 мг и тамоксифена 20 мг в качестве терапии первой линии у женщин в постменопаузе с распространенным раком груди. У 907 женщин летрозол превосходил тамоксифен по времени до прогрессирования (первичная конечная точка) и скорости объективного ответа, времени до неэффективности лечения и клинической эффективности.
Полученные результаты представлены в Таблице 9:
Таблица 9 Результаты при среднем периоде наблюдения 32 месяца
Время до прогрессирования было значительно больше, а скорость ответа на летрозол была значительно выше, независимо от того, применялась ли адъювантная антиэстрогеновая терапия или нет. Время до прогрессирования было значительно больше для летрозола независимо от доминантного очага заболевания. Среднее время до прогрессирования составляло 12,1 месяца для Femara и 6,4 месяца для тамоксифена у пациентов с локализацией заболевания только в мягких тканях и в среднем 8,3 месяца для Femara и 4,6 месяца для тамоксифена у пациентов с висцеральными метастазами.
Дизайн исследования позволял пациентам перейти на альтернативную терапию или прекратить исследование при прогрессировании заболевания.Примерно 50% пациентов переходят в группу противоположного лечения, и переход фактически завершился в течение 36 месяцев. Среднее время перехода составляло 17 месяцев (от фемары к тамоксифену) и 13 месяцев (от тамоксифена к фемарам).
Лечение первой линии распространенного рака молочной железы привело к средней общей выживаемости для Femara 34 месяца по сравнению с 30 месяцами для тамоксифена (логарифмический тест P = 0,53, не значимо). Отсутствие преимущества Femara в отношении общей выживаемости можно объяснить перекрестным дизайном исследования.
Лечение второй линии
У женщин в постменопаузе с распространенным раком груди, ранее лечившихся антиэстрогенами, были проведены два контролируемых клинических испытания, сравнивающих две дозы летрозола (0,5 мг и 2,5 мг) и мегестрола, соответственно, ацетата и аминоглутетимида.
Время до прогрессирования достоверно не различается между 2,5 мг летрозола и мегестрола ацетата (П.= 0,07). Были статистически значимые различия в пользу летрозола 2,5 мг по сравнению с мегестрола ацетатом в отношении общего объективного ответа опухоли (24% против 16%, П.= 0,04), а время до неэффективности лечения (П.= 0,04). Общая выживаемость существенно не различалась между двумя группами (П.=0,2).
Во втором исследовании частота ответа существенно не различалась между летрозолом 2,5 мг и аминоглютетимидом (П.= 0,06). Летрозол 2,5 мг статистически превосходил аминоглутетимид по времени до прогрессирования (П.= 0,008), время до неэффективности лечения (П.= 0,003) и общая выживаемость (П.=0,002).
Рак груди у мужчин
Применение Фемары у мужчин с раком груди не изучалось.
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Летрозол быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (средняя абсолютная биодоступность: 99,9%). Пища немного снижает скорость абсорбции (медиана Tmax через 1 час натощак по сравнению с 2 часами после еды; и средняя Cmax 129 ± 20,3 нмоль / литр натощак по сравнению с 98,7 ± 18,6 нмоль / л после еды), но степень абсорбции (AUC) снижает не меняются. Считается, что это умеренное влияние на скорость абсорбции не имеет клинического значения, и поэтому летрозол можно принимать во время еды или без нее.
Распределение
Связывание летрозола с белками плазмы составляет примерно 60%, большая часть из которых (55%) связана с альбумином.Концентрация летрозола в эритроцитах составляет примерно 80% от уровня в плазме. После введения 2,5 мг летрозола, меченного 14C, примерно 82% радиоактивности плазмы приходится на исходное соединение. Системное воздействие метаболитов низкое. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Его кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии составляет приблизительно 1,87 ± 0,47 л / кг.
Биотрансформация
Основным путем выведения летрозола является метаболический клиренс с образованием фармакологически неактивного метаболита карбинола CLm = 2,1 л / ч, но он относительно медленный по сравнению с кровотоком в печени (около 90 л / ч). Изоферменты цитохрома P450 3A4 и 2A6 способны превращать летрозол в этот метаболит. Образование этих неидентифицированных минорных метаболитов и прямая экскреция через почки и фекалии играют второстепенную роль в общей элиминации летрозола. После введения 2,5 мг летрозола, меченного 14C, здоровым добровольцам в постменопаузе, 88,2 ± 7,6% радиоактивности было восстановлено в моча и 3,8 ± 0,9% с калом в течение 2 недель. По крайней мере, 75% радиоактивности, выделенной с мочой до 216 часов (84,7 ± 7,8% дозы), было связано с глюкуронидом метаболита карбинола, примерно 9% - с двумя неидентифицированными метаболитами и 6% - с неизмененным летрозолом.
Устранение
Очевидный конечный период полувыведения составляет примерно от 2 до 4 дней. После ежедневного приема 2,5 мг стабильное состояние было достигнуто в течение 2-6 недель. Концентрации в плазме в стабильном состоянии примерно в 7 раз выше, чем концентрации, обнаруженные после разовая доза 2,5 мг, хотя они в 1,5-2 раза превышают ожидаемые стабильные значения, основанные на концентрациях, обнаруженных после однократного приема, это свидетельствует о небольшом отсутствии линейности фармакокинетики летрозола после ежедневного приема. введение 2,5 мг. Поскольку стабильные уровни поддерживаются с течением времени, можно сделать вывод об отсутствии постоянного накопления летрозола.
Линейность / нелинейность
Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после приема однократных пероральных доз до 10 мг (диапазон доз: 0,01–30 мг) и после суточных доз до 1,0 мг (диапазон доз: 0,1–5 мг). После однократного перорального приема 30 мг наблюдалось небольшое пропорциональное дозе увеличение значения AUC. Чрезмерная пропорциональность, вероятно, является результатом насыщения метаболических процессов выведения. Устойчивые уровни были достигнуты через 1-2 месяца при всех испытанных схемах дозирования (0,1-5,0 мг в день).
Особые группы населения
Пожилые пациенты
Возраст не влияет на фармакокинетику летрозола.
Почечная недостаточность
В исследовании с участием 19 добровольцев с различной степенью почечной функции (24-часовой клиренс креатинина 9-116 мл / мин) не было обнаружено влияния на фармакокинетику летрозола после однократного приема 2,5 мг дозы. В дополнение к этому исследованию, оценивающему влияние почечной недостаточности на летрозол, был проведен ковариативный анализ данных двух основных исследований (Исследование AR / BC2 и Исследование AR / BC3).
Расчетный клиренс креатинина (CLcr) [Исследование AR / BC2: диапазон: 19–187 мл / мин; Исследование AR / BC3: диапазон: 10–180 мл / мин] не продемонстрировало статистически значимой связи между стабильными минимальными уровнями летрозола в плазме (Cmin). Кроме того, данные исследований AR / BC2 и AR / BC3 при метастатическом раке молочной железы второй линии не показали отрицательного эффекта летрозола на CLcr или нарушение функции почек.
Следовательно, нет необходимости корректировать дозу у пациентов с почечной недостаточностью (CLcr ≥ 10 мл / мин). Информация о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr
Печеночная недостаточность
В аналогичном исследовании с участием субъектов с различной степенью печеночной функции средние значения AUC у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлд-Пью) были на 37% выше, чем у здоровых субъектов, но все же в пределах, наблюдаемых у субъектов без нарушение функции печени. Фармакокинетика летрозола оценивалась в сравнительном исследовании, в котором после введения однократной пероральной дозы восьми мужчинам с циррозом печени и тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) и здоровым добровольцам (N = 8) область под кривой AUC и период полувыведения t½ увеличился на 95 и 187%, соответственно. Таким образом, этим пациентам следует назначать Фемара с осторожностью и после тщательного рассмотрения потенциального соотношения риск / польза.
05.3 Доклинические данные по безопасности
В ряде доклинических токсикологических исследований, проведенных на стандартных видах животных, не было доказательств системной токсичности или токсичности для органов-мишеней.
Острая токсичность летрозола была низкой у грызунов, подвергшихся воздействию доз до 2000 мг / кг. У собак летрозол вызывал признаки умеренной токсичности в дозах до 100 мг / кг.
В контексте токсикологических исследований повторного введения крысам и собакам продолжительностью до 12 месяцев основные наблюдаемые результаты можно отнести к фармакологической активности соединения. Доза без побочных эффектов составила 0,3 мг / кг для обоих видов.
Пероральное введение летрозола крысам-самкам привело к снижению соотношения спаривание и беременность и увеличению предимплантационных потерь.
Исследования мутагенного потенциала летрозола проводились как in vitro что in vivo не документировал никаких доказательств генотоксичности.
В 104-недельном исследовании канцерогенности на самцах крыс опухолей, связанных с лечением, обнаружено не было. У самок крыс было обнаружено снижение частоты возникновения как доброкачественных, так и злокачественных опухолей молочной железы при всех используемых дозах летрозола.
В 104-недельном исследовании канцерогенности на мышах у самцов мышей не было обнаружено опухолей, связанных с лечением. У самок мышей обычно дозозависимое увеличение частоты доброкачественных опухолей клеток яичника гранулезной теки наблюдалось при всех испытанных дозах летрозола.Считается, что эти опухоли связаны с фармакологическим ингибированием синтеза эстрогена и могут быть вызваны повышением уровня ЛГ в результате снижения циркулирующего эстрогена.
Было показано, что у беременных крыс и кроликов летрозол проявляет эмбриотоксичность и фетотоксичность после перорального приема в клинически значимых дозах. У крыс, родивших живые зародыши, наблюдалась повышенная частота пороков развития плода, включая куполообразную головку и слияние шейных и центральных позвонков. У кроликов не наблюдалось увеличения пороков развития плода. Неизвестно, были ли эти пороки развития косвенным следствием фармакологических свойств (ингибирование биосинтеза эстрогенов) или прямым действием препарата (см. Разделы 4.3 и 4.6).
Наблюдения, полученные в результате доклинических исследований, ограничиваются наблюдениями, связанными с известной фармакологической активностью, что представляет собой единственную область, вызывающую беспокойство с точки зрения безопасности для использования у людей, полученную в результате экстраполяции исследований, проведенных на животных.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Состав таблетки: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, стеарат магния и безводный коллоидный диоксид кремния.
Покрытие: гипромеллоза, тальк, макрогол 8000, диоксид титана (E171) и желтый оксид железа (E172).
06.2 Несовместимость
Не имеет значения
06.3 Срок действия
5 лет
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Не хранить при температуре выше 30 ° C.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
ПВХ / ПЭ / ПВДХ / алюминиевые блистеры.
Упаковки по 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) таблеток
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых инструкций
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Новартис Еврофарм Лимитед
Wimblehurst Road
Horsham
Западный Сассекс, RH12 5AB Великобритания
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
30 таблеток: 033242013
100 таблеток: 033242025
10 таблеток 033242037
14 таблеток 033242049
28 таблеток 033242052
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первой авторизации: 21.03.1997
Дата обновления: 24.07.2006
.jpg){kind=spacer}
