Активные ингредиенты: абиратерон (абиратерона ацетат).
ЗИТИГА 250 мг таблетки
Показания Почему используется Zytiga? Для чего это?
ZYTIGA содержит лекарство под названием ацетат абиратерона. Он используется для лечения рака простаты у взрослых мужчин, который распространился на другие части тела. ZYTIGA препятствует выработке организмом тестостерона, который может замедлить рост рака простаты.
Когда вы принимаете это лекарство, ваш врач также пропишет другое лекарство, называемое преднизоном или преднизолоном. Это лекарство используется для снижения вероятности высокого кровяного давления, слишком большого количества воды в организме (задержка жидкости) или низкого уровня в крови химического вещества, известного как калий.
Противопоказания, когда нельзя использовать Zytiga
Не принимайте ZYTIGA
- если у вас аллергия на абиратерона ацетат или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечислены в разделе 6).
- если вы женщина, особенно если вы беременны. Использование ZYTIGA показано только для мужчин.
- если у вас тяжелое поражение печени.
Не принимайте это лекарство, если что-либо из вышеперечисленного относится к вам. Если вы не уверены, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать это лекарство.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Зитига
Перед приемом этого лекарства проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом:
- если у вас проблемы с печенью
- если вам сказали, что у вас высокое кровяное давление, сердечная недостаточность или низкий уровень калия в крови (низкий уровень калия может увеличить риск проблем с сердечным ритмом)
- если у вас когда-либо были другие проблемы с сердцем или кровеносными сосудами
- если у вас нерегулярное или учащенное сердцебиение
- если у вас одышка
- если вы быстро набрали вес
- если у вас отек ступней, лодыжек или ног
- если вы в прошлом принимали лекарство под названием кетоконазол от рака простаты
- о необходимости приема данного препарата с преднизоном или преднизолоном
- о возможном влиянии на кости
- если у вас высокий уровень сахара в крови.
Сообщите своему врачу, если вам сказали, что у вас есть проблемы с сердцем или кровеносными сосудами, в том числе проблемы с сердечным ритмом (аритмия), или если вы лечитесь лекарствами от этих состояний.
Сообщите своему врачу, если у вас желтая кожа или глаза, темная моча, сильная тошнота или рвота, так как это могут быть признаки или симптомы проблем с печенью. В редких случаях может возникнуть проблема с функцией печени (острая печеночная недостаточность), которая может привести к смерти.
Может возникнуть снижение эритроцитов, снижение полового влечения (либидо), мышечная слабость и / или мышечные боли.
Если вы не уверены, применим ли к вам какой-либо из вышеперечисленных пунктов, поговорите со своим врачом или фармацевтом, прежде чем принимать это лекарство.
Мониторинг крови
ZYTIGA может влиять на печень и может не иметь симптомов. Когда вы принимаете это лекарство, ваш врач будет периодически анализировать кровь, чтобы проверять влияние ZYTIGA на печень.
Дети и подростки
Препарат не назначают детям и подросткам. Если ZYTIGA случайно проглотил ребенок или подросток, немедленно обратитесь в больницу и возьмите с собой листок-вкладыш, чтобы показать его врачу отделения неотложной помощи.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Zytiga
Прежде чем принимать какие-либо лекарства, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства. Это важно, потому что ZYTIGA может усиливать действие некоторых лекарств, включая сердечные, транквилизаторы, лекарственные травы (например, зверобой) и др. Ваш врач может решить изменить дозу этих лекарств. Кроме того, некоторые лекарства могут увеличивать или уменьшать эффекты ZYTIGA, которые могут привести к побочным эффектам, или ZYTIGA могут не работать должным образом.
Другие лекарства, принимаемые вместе с ZYTIGA
Лечение андрогенной депривации может увеличить риск нарушений сердечного ритма.
Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо лекарства:
- используется для лечения нарушений сердечного ритма (например, хинидин, прокаинамид, амиодарон и соталол);
- известно, что он увеличивает риск нарушений сердечного ритма [например, метадон (используется для облегчения боли и лечения наркозависимости), моксифлоксацин (антибиотик), нейролептики (используются при тяжелых психических заболеваниях)].
ЗЫТИГА с едой
- Это лекарство нельзя принимать с пищей (см. Раздел «Прием этого лекарства»).
- Прием ZYTIGA с пищей может вызвать побочные эффекты.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Применение ZYTIGA не показано женщинам.
- Это лекарство может нанести вред плоду при приеме беременными женщинами.
- Беременным женщинам или беременным женщинам следует надевать перчатки, если им нужно прикасаться к ZYTIGA или прикасаться к нему.
- Если вы занимаетесь сексом с женщиной детородного возраста, вам следует использовать презерватив и еще одно «эффективное средство контрацепции. Если вы занимаетесь сексом с беременной женщиной, используйте презерватив для защиты плода».
Вождение и использование машин
Это лекарство вряд ли повлияет на вашу способность управлять автомобилем и пользоваться какими-либо инструментами или механизмами.
ZYTIGA содержит лактозу и натрий.
- ZYTIGA содержит лактозу (разновидность сахара). Если врач сказал вам, что у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
- Этот лекарственный препарат содержит примерно 27 мг натрия в суточной дозе четырех таблеток. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с пониженным содержанием натрия.
Доза, способ и время приема Как использовать Zytiga: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. Если вы не уверены, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Сколько брать
Рекомендуемая доза составляет 1000 мг (четыре таблетки) 1 раз в сутки.
Принимая это лекарство
- Принимайте это лекарство внутрь.
- Не принимайте ZYTIGA во время еды.
- Принимайте ZYTIGA по крайней мере через два часа после еды и ничего не ешьте в течение как минимум одного часа после приема ZYTIGA (см. Раздел 2 «ZYTIGA во время еды»).
- Глотать таблетки целиком, запивая небольшим количеством воды.
- Не ломайте таблетки.
- ZYTIGA принимается с лекарством под названием преднизон или преднизолон. Принимайте преднизон или преднизолон, точно следуя указаниям врача.
- Вы должны принимать преднизон или преднизолон каждый день, пока принимаете ZYTIGA.
- В экстренных случаях может потребоваться изменить количество преднизона или преднизолона. Ваш врач сообщит вам, нужно ли вам изменить количество принимаемого преднизона или преднизолона. Не прекращайте прием преднизона или преднизолона, если только ваш врач не скажет вам об этом.
Ваш врач может также назначить другие лекарства, пока вы принимаете ZYTIGA и преднизон или преднизолон.
Если вы забыли принять ZYTIGA
- Если вы забыли принять ZYTIGA, преднизон или преднизолон, примите обычную дозу на следующий день.
- Если вы забыли принять ZYTIGA, преднизон или преднизолон более одного дня, поговорите со своим врачом, не дожидаясь слишком долгого времени.
Если вы перестанете принимать ЗЫТИГА
Не прекращайте прием ZYTIGA, преднизона или преднизолона, если только ваш врач не скажет вам об этом.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Zytiga
Если вы приняли больше ZYTIGA, чем предусмотрено, немедленно обратитесь к врачу или обратитесь в больницу.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Zytiga
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Если вы заметили какой-либо из побочных эффектов, перечисленных в этой брошюре, прекратите прием ZYTIGA и немедленно обратитесь к врачу:
- мышечная слабость, мышечные спазмы или ощущение учащенного сердцебиения (сердцебиение). Это могут быть признаки низкого уровня калия в крови.
Другие побочные эффекты включают:
Очень часто (может наблюдаться более чем у 1 из 10 пациентов)
Жидкость в ногах или ступнях, низкий уровень калия в крови, высокое кровяное давление, инфекция мочевыводящих путей, диарея.
Часто (им может быть подвержено до 1 из 10 пациентов)
Высокий уровень жира в крови, повышенные показатели функции печени, боль в груди, нарушения сердечного ритма, сердечная недостаточность, учащенный сердечный ритм, тяжелая инфекция, называемая сепсисом, переломы костей, несварение желудка, кровь в моче, сыпь.
Нечасто (им может быть подвержено до 1 пациента из 100)
Проблемы с надпочечниками (связанные с проблемами соли и воды), мышечная слабость и / или мышечные боли.
Редко (может наблюдаться у 1 из 1000 пациентов)
Раздражение легких (также называемое аллергическим альвеолитом). Проблемы с функцией печени (также называемые острой печеночной недостаточностью).
Неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным)
Инфаркт, изменения ЭКГ - электрокардиограмма (удлинение интервала QT).
Потеря костной массы может произойти у мужчин, лечившихся от рака простаты. ZYTIGA в сочетании с преднизоном или преднизолоном может увеличить потерю костной массы.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
- Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
- Не принимайте это лекарство после истечения срока годности, указанного на этикетке коробки и флакона. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
- Хранить при температуре ниже 30 ° C.
- Не выбрасывайте лекарства в воду или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Срок »> Другая информация
Что содержит ZYTIGA
- Действующее вещество - ацетат абиратерона. Каждая таблетка содержит 250 мг ацетата абиратерона.
- Другие вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскармеллоза, моногидрат лактозы; стеарат магния, повидон (K29 / K32), безводный коллоидный диоксид кремния и лаурилсульфат натрия (см. раздел 2 «ZYTIGA содержит лактозу и натрий»).
Описание внешнего вида ЗЫТИГА и содержимого упаковки
- Таблетки ZYTIGA имеют овальную форму, цвет от белого до кремового, с тиснением «AA250» на одной стороне.
- Таблетки поставляются в пластиковых флаконах с пластиковой крышкой, защищенной от доступа детей. Каждый флакон содержит 120 таблеток. Каждая коробка содержит одну бутылку.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА -
ZYTIGA 250 мг ТАБЛЕТКИ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ -
Каждая таблетка содержит 250 мг ацетата абиратерона.
Вспомогательные вещества с известными эффектами
Каждая таблетка содержит 189 мг лактозы и 6,8 мг натрия.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА -
Планшет
Таблетки овальной формы от белого до кремового цвета (длина 15,9 мм, ширина 9,5 мм), с тиснением AA250 на одной стороне.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтические показания -
ZYTIGA показан вместе с преднизоном или преднизолоном для:
• лечение метастатического резистентного к кастрации рака предстательной железы у взрослых мужчин с бессимптомными или слабо выраженными симптомами после неудачной терапии андрогенной депривации и для которых химиотерапия еще не показана (см. Раздел 5.1).
• лечение метастатического устойчивого к кастрации рака простаты у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессировало во время или после режима химиотерапии на основе доцетаксела.
04.2 Дозировка и способ применения -
Это лекарство должно быть назначено врачом, имеющим опыт применения противоопухолевой терапии.
Дозировка
Рекомендуемая доза составляет 1000 мг (четыре таблетки по 250 мг), которые следует принимать натощак в виде однократной суточной дозы (см. «Способ применения» ниже). Прием таблеток во время еды приводит к увеличению системного воздействия абиратерона (см. Разделы 4.5 и 5.2).
ZYTIGA следует принимать с низкой дозой преднизона или преднизолона. Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг в сутки.
Лечебная кастрация аналогом гонадотропин-рилизинг-фактора (рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона, LHRH) следует продолжать во время лечения пациентов, не кастрированных хирургическим путем.
Перед началом лечения уровни трансаминаз в сыворотке следует измерять каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения и каждый месяц после этого. Ежемесячно контролируйте артериальное давление, уровень калия в сыворотке и задержку жидкости (см. Раздел 4.4). Однако пациенты со значительным риском застойной сердечной недостаточности должны наблюдаться каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем (см. Раздел 4.4).
Рассмотрите возможность поддержания уровня калия ≥ 4,0 мМ у пациентов с ранее существовавшей гипокалиемией или у тех, у кого гипокалиемия развивается во время лечения ZYTIGA.
Пациентам, у которых развивается токсичность ≥ 3 степени, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек и другие, неминералокортикоидные токсические эффекты, лечение следует прекратить и назначить соответствующую терапию. Лечение ZYTIGA не следует возобновлять до тех пор, пока симптомы токсичности не снизятся до уровня 1 или исходного уровня.
Если пропущена суточная доза ZYTIGA, преднизона или преднизолона, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы.
Гепатотоксичность
У пациентов, у которых во время лечения развивается гепатотоксичность (повышение уровня аланинаминотрансферазы [ALT] или аспартатаминотрансферазы [AST] более чем в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы [ULN]), лечение следует немедленно прекратить (см. Раздел 4.4). Возобновление лечения после того, как показатели функции печени пациента вернутся к исходному уровню, можно проводить с уменьшенной дозой 500 мг (две таблетки) один раз в день. У пациентов, проходящих повторное лечение, уровень трансаминаз в сыворотке следует контролировать не реже одного раза в две недели в течение трех месяцев, а затем каждый месяц. В случае рецидива гепатотоксичности с уменьшенной дозой 500 мг в день, лечение необходимо прекратить.
Если у пациентов развивается тяжелая гепатотоксичность в любое время во время терапии (АЛТ или АСТ в 20 раз больше ВГН), лечение следует прекратить и пациентов не следует лечить повторно.
Печеночная недостаточность
У пациентов с ранее существовавшей легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.
Умеренная печеночная недостаточность (класс B по классификации Чайлд-Пью) приводит к примерно четырехкратному увеличению системного воздействия абиратерона после приема однократных пероральных доз абиратерона ацетата 1000 мг (см. Раздел 5.2). Клинических данных и данных по безопасности нет. Эффективность многократных доз абиратерона ацетата при введении пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс B или C по ребенку). Коррекции дозы ожидать не приходится. Применение ZYTIGA следует рассматривать с осторожностью у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, у которых польза должна явно перевешивать возможный риск (см. Разделы 4.2 и 5.2). ZYTIGA не следует применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы 4.3, 4.4). и 5.2).
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2). Однако клинического опыта у пациентов с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью нет. Этим пациентам рекомендуется соблюдать осторожность (см. Раздел 4.4).
Педиатрическая популяция
Нет никаких показаний для конкретного использования ZYTIGA в педиатрической популяции.
Способ применения
ZYTIGA предназначен для перорального применения.
Таблетки следует принимать не менее чем через два часа после еды, и в течение как минимум одного часа после приема таблеток нельзя принимать пищу. Таблетки следует глотать целиком, запивая небольшим количеством воды.
04.3 Противопоказания -
- Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
- Беременные женщины или женщины детородного возраста (см. Раздел 4.6).
• Тяжелая печеночная недостаточность [шкала класса C Child-Plugh (см. Разделы 4.2, 4.4 и 5.2)].
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании -
Гипертония, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность, вызванные избытком минералокортикоидов.
ZYTIGA может вызвать гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости (см. Раздел 4.8), как следствие повышения уровня минералокортикоидов, вызванного ингибированием CYP17 (см. Раздел 5.1). Совместное назначение кортикостероидов подавляет активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с основными клиническими состояниями, которые могут быть нарушены повышением артериального давления. от гипокалиемии (например, при лечении сердечными гликозидами) или задержки жидкости (например, при сердечной недостаточности), при тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии, а также при строгой почечной недостаточности.
ZYTIGA следует применять с осторожностью пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. В клинические испытания фазы 3 были исключены пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимым заболеванием сердца, подтвержденным инфарктом миокарда, или атеротромботическими событиями в течение последних 6 месяцев, тяжелой или нестабильной стенокардией или сердечной недостаточностью III или IV класса. Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) (исследование 301) или сердечная недостаточность II - IV степени (исследование 302) или измерение фракции выброса сердца, фибрилляции предсердий или других сердечных аритмий, требующих медикаментозной терапии. Безопасность у пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ)
Перед лечением пациентов со значительным риском застойной сердечной недостаточности (например, сердечная недостаточность в анамнезе, неконтролируемая гипертензия или сердечные события, такие как ишемическая болезнь сердца) рассмотрите возможность оценки сердечной функции (например, эхокардиограммы). Перед лечением ZYTIGA следует провести лечение сердца недостаточность и оптимизация сердечной функции. Гипертонию, гипокалиемию и задержку жидкости следует корректировать и контролировать. Во время лечения следует контролировать артериальное давление, уровень калия в сыворотке и задержку жидкости (увеличение веса, периферические отеки), а также любые другие признаки и симптомы застойной сердечной недостаточности. 2 недели в течение 3 месяцев, а затем ежемесячно и с коррекцией отклонений. У пациентов с гипокалиемией в сочетании с лечением ZYTIGA наблюдалось удлинение интервала QT. Оцените сердечную функцию по клиническим показаниям, назначьте соответствующее лечение и рассмотрите возможность прекращения этого лечения в случае значительного снижения сердечной функции (см. Раздел 4.2).
Гепатотоксичность и печеночная недостаточность
Заметное повышение уровня ферментов печени, приводящее к прерыванию лечения или изменению дозы, наблюдалось в контролируемых клинических испытаниях (см. Раздел 4.8). Уровни трансаминаз в сыворотке следует измерять каждые две недели перед началом лечения. В течение первых трех месяцев лечения и каждый месяц. после этого. Если развиваются клинические признаки и симптомы, указывающие на гепатотоксичность, следует немедленно измерить уровень трансаминаз в сыворотке крови. Если в какой-либо момент уровень АЛТ или АСТ повысился в 5 раз, лечение следует немедленно прекратить и тщательно контролировать функцию печени. . Лечение можно возобновить в уменьшенной дозе только после того, как показатели функции печени пациента вернутся к исходному уровню (см. Раздел 4.2).
Если у пациентов разовьется тяжелая гепатотоксичность (повышение АЛТ или АСТ в 20 раз) на любом этапе терапии, лечение следует прекратить, и таких пациентов не следует лечить повторно.
Пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом были исключены из клинических исследований; поэтому нет данных, подтверждающих использование ZYTIGA в этой популяции.
Нет данных о клинической безопасности и эффективности многократных доз абиратерона ацетата при назначении пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по Child-Plugh). Следует с осторожностью оценивать применение ZYTIGA у пациентов. умеренная печеночная недостаточность, при которой польза должна явно перевешивать возможный риск (см. разделы 4.2 и 5.2). ZYTIGA нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы 4.2, 4.3 и 5.2).
Были редкие постмаркетинговые сообщения об острой печеночной недостаточности и фульминантном гепатите, некоторые со смертельным исходом (см. Раздел 4.8).
Прекращение приема кортикостероидов и лечение стрессовых ситуаций
Если пациенты прекращают лечение преднизоном или преднизолоном, рекомендуется соблюдать осторожность и контролировать недостаточность коры надпочечников. Если прием ZYTIGA продолжается после отмены кортикостероидов, пациенты должны находиться под наблюдением на предмет любых симптомов избытка минералокортикоидов (см. Информацию выше).
Пациентам, принимающим преднизон или преднизолон, которые подвержены необычному стрессу, может быть рекомендовано увеличение дозы кортикостероидов до, во время и после стрессовой ситуации.
Плотность костной ткани
Снижение плотности костной ткани может наблюдаться у мужчин с метастатическим распространенным раком простаты (устойчивый к кастрации рак простаты). Использование ZYTIGA в сочетании с глюкокортикоидами может усилить этот эффект.
Предыдущее применение кетоконазола
Пациенты с раком простаты, ранее получавшие кетоконазол, могут достичь более низких показателей ответа.
Гипергликемия
Использование глюкокортикоидов может усилить гипергликемию, поэтому у пациентов с диабетом следует часто измерять уровень глюкозы в крови.
Использование в химиотерапии
Безопасность и эффективность ZYTIGA, применяемого одновременно с цитотоксической химиотерапией, не установлены (см. Раздел 5.1).
Непереносимость вспомогательных веществ
Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство. Кроме того, это лекарство содержит более 1 ммоль (или 27,2 мг) натрия в четырех таблетках. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с пониженным содержанием натрия.
Потенциальные риски
Анемия и сексуальная дисфункция могут возникать у мужчин с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты, в том числе у тех, кто лечится ZYTIGA.
Воздействие на скелетные мышцы
Сообщалось о случаях миопатии у пациентов, получавших ZYTIGA. У некоторых пациентов был рабдомиолиз с нарушением функции почек. Большинство случаев развились в течение первого месяца лечения и разрешились после отмены ZYTIGA. Следует соблюдать осторожность пациентам, одновременно принимающим лекарственные препараты, которые, как известно, связаны с миопатией / рабдомиолизом.
Взаимодействие с другими лекарствами
Во время лечения следует избегать применения сильнодействующих индукторов CYP3A4, если нет терапевтической альтернативы, из-за риска снижения воздействия абиратерона (см. Раздел 4.5).
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия -
Влияние пищи на ацетат абиратерона
Прием с пищей значительно увеличивает абсорбцию абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность при приеме с пищей еще не установлены, поэтому этот лекарственный препарат не следует принимать с пищей (см. Разделы 4.2 и 5.2).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Возможность влияния других лекарственных средств на экспозицию абиратерона
В клиническом исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых субъектов, предварительно получавших мощный индуктор CYP3A4, рифампицин 600 мг в день в течение 6 дней с последующим однократным приемом 1000 мг абиратерона ацетата, средняя AUC∞ абиратерона в плазме снизилась на 55%.
Мощные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой [Зверобой продырявленный]) следует избегать во время лечения, если нет терапевтической альтернативы.
В другом клиническом исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых субъектов совместное введение кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не оказало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.
Возможность влиять на воздействие других лекарственных средств
Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8.
В исследовании по определению эффектов абиратерона ацетата (плюс преднизон) с однократной дозой декстрометорфана, субстрата CYP2D6, системное воздействие (AUC) декстрометорфана было увеличено примерно в 2,9 раза. AUC24 на декстрорфан, активный метаболит декстрометорфана, увеличился примерно на 33%.
Рекомендуется соблюдать осторожность при приеме лекарственных средств, активируемых или метаболизируемых CYP2D6, особенно лекарственных средств с низким терапевтическим индексом. Следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственных средств с низким терапевтическим индексом, метаболизируемых CYP2D6. Примеры лекарственных средств, метаболизируемых CYP2D6, включают метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флеканид, кодеин, оксикодон и трамадол (последние три препарата требуют активности CYP2D6 для образования их активных анальгетических метаболитов).
В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия CYP2C8 у здоровых субъектов AUC пиоглитазона была увеличена на 46%, а AUC для M-III и M-IV, активных метаболитов пиоглитазона, снизилась на 10% при введении пиоглитазона. вместе с однократной дозой абиратерона ацетата 1000 мг. Хотя эти результаты показывают, что клинически значимого увеличения воздействия не ожидается, когда ZYTIGA сочетается с лекарственными средствами, которые в первую очередь выводятся из организма CYP2C8, пациенты должны тщательно контролироваться на предмет признаков токсичности, связанных с CYP2C8. субстраты с узким терапевтическим индексом при одновременном применении.
В пробирке, основные метаболиты абиратерона сульфата и N-оксида абиратерона сульфата ингибируют переносчикусвоение печеночный OATP1B1 и, как следствие, это может увеличить концентрацию лекарственных средств, выводимых OATP1B1. Нет клинических данных, подтверждающих взаимодействие с переносчиком.
Использование с лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QT
Поскольку терапия андрогенной депривации может удлинять интервал QT, следует проявлять осторожность при назначении ZYTIGA вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QT, или лекарственными средствами, способными вызывать torsade de pointes, такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т. Д.
Использование со спиронолактоном
Спиронолактон связывает рецептор андрогенов и может повышать уровень специфического антигена простаты (ПСА). Использование с ZYTIGA не рекомендуется (см. Раздел 5.1).
04.6 Беременность и кормление грудью -
Женщины детородного возраста
Нет данных о применении ZYTIGA беременными женщинами, и использование этого лекарства противопоказано женщинам детородного возраста.
Контрацепция у мужчин и женщин
Неизвестно, выделяется ли абиратерон или его метаболиты со спермой. Если пациентка вступает в половую связь с женщиной во время беременности, рекомендуется использовать презерватив. Если пациент вступает в половую связь с женщиной, способной к деторождению, рекомендуется использовать презерватив вместе с другим эффективным средством контрацепции. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3).
Беременность
ZYTIGA не показан женщинам и противопоказан во время беременности или женщинам детородного возраста (см. Разделы 4.3 и 5.3).
Время кормления
Применение ZYTIGA противопоказано женщинам.
Плодородие
Абиратерон влияет на фертильность у самцов и самок крыс, но эти эффекты полностью обратимы (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами -
ZYTIGA не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
04.8 Побочные эффекты -
Резюме профиля безопасности
Наиболее частыми побочными реакциями являются периферические отеки, гипокалиемия, гипертензия и инфекции мочевыводящих путей.
Другие важные побочные реакции включают болезни сердца, гепатотоксичность, переломы и аллергический альвеолит.
ZYTIGA может вызывать гипертонию, гипокалиемию и задержку жидкости в качестве фармакодинамического следствия механизма действия. В клинических исследованиях ожидаемые побочные реакции минералокортикоидов чаще наблюдались у пациентов, получавших абиратерона ацетат, чем у пациентов, получавших плацебо: гипокалиемия, соответственно. % против 11%, гипертония 16% против 11% и задержка жидкости (периферические отеки) 26% против 20%. У пациентов, получавших абиратерона ацетат, гипокалиемия 3 и 4 степени и гипертензия 3 и 4 степени (общие терминологические критерии нежелательных явлений, CTCAE, версия 3.0) наблюдались у 4% и 2% пациентов, соответственно. Реакции на минералокортикоиды купировались фармакологически с положительными результатами. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и тяжесть этих побочных реакций (см. Раздел 4.4).
Таблица побочных реакций
Исследования, проведенные у пациентов с запущенным метастатическим раком простаты, принимающих терапию аналогами LHRH или ранее перенесших орхиэктомию, включали введение дозы ZYTIGA 1000 мг в день в сочетании с низкой дозой преднизона или преднизолона (10 мг в день). ).
Побочные реакции на лекарства, наблюдаемые во время клинических испытаний и постмаркетингового опыта, перечислены ниже по категориям частоты. Категории частот определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); общие (≥ 1/100,
В каждой частотной категории нежелательные эффекты приводятся в порядке уменьшения степени тяжести. Таблица 1: Побочные реакции, выявленные в клинических и постмаркетинговых исследованиях.
* Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, левожелудочковую недостаточность и снижение фракции выброса.
** Переломы включают все переломы, кроме патологического перелома.
a Спонтанные отчеты из постмаркетингового опыта
У пациентов, получавших абиратерона ацетат, наблюдались следующие побочные реакции 3 степени (CTCAE версии 3.0): гипокалиемия 3%; инфекция мочевыводящих путей, повышение уровня аланинаминотрансферазы, гипертония, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, переломы 2%; периферические отеки, сердечная недостаточность и фибрилляция предсердий по 1%. Гипертриглицеридемия 3 степени и стенокардия (CTCAE версии 3.0) наблюдались у
Описание избранных побочных реакций
Сердечно-сосудистые реакции
Из обоих клинических испытаний фазы 3 были исключены пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимым заболеванием сердца, подтвержденным инфарктом миокарда или атеротромботическими событиями в течение последних 6 месяцев, тяжелой или нестабильной стенокардией или сердечной недостаточностью III или IV класса по NYHA (исследование 301) или сердечной недостаточностью. класс II - IV (исследование 302) o измерение апоплексии фракции выброса сердца и внезапной сердечной смерти. В клинических испытаниях фазы 3 частота нежелательных реакций сосудистого типа у пациентов, принимавших абиратерона ацетат, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, составляла: гипертензия 14,5% против 10,5%, фибрилляция предсердий 3,4% против 3,4%, тахикардия 2,8% против 1,7%, стенокардия 1,9% против 0,9%, сердечная недостаточность 1,9% против 0,6%, аритмия 1,1% против 0,4%.
Гепатотоксичность
Сообщалось о гепатотоксичности с повышением АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, получавших абиратерона ацетат. Во всех клинических исследованиях повышение показателей функции печени (повышение АЛТ или АСТ> 5 x ULN [верхний предел нормы] или билирубина> 1,5 x ULN) было зарегистрировано примерно у 4% пациентов, которые получали ацетат абиратерона, обычно во время первые 3 месяца после начала лечения. В клиническом исследовании 301 пациенты с повышенным исходным уровнем АЛТ или АСТ чаще имели повышенные показатели функции печени, чем пациенты, которые начинали с нормальных значений. Наблюдалось> 3 x ULN, абиратерона ацетат был прекращен или прекращен. В двух случаях наблюдалось заметное повышение показателей функции печени (см. Раздел 4.4). У двух пациентов с нормальной функцией печени на исходном уровне наблюдалось повышение ALT или AST от 15 до 40 x ULN. а в билирубине от 2 до 6 х ULN. Функциональные тесты печени у обоих пациентов вернулись к норме, и один пациент прошел повторное лечение, без повторного увеличения показателей. В исследовании 302 повышение уровня АЛТ или АСТ 3 или 4 степени наблюдалось у 35 пациентов (6,5%), получавших абиратерона ацетат. Повышение уровня аминотрансферазы разрешилось у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением AST примерно через 3 недели после последней дозы ацетата абиратерона). Прерывания лечения из-за повышения ALT и AST были зарегистрированы у 1,7% и 1,3% пациентов леченных абиратерона ацетатом и 0,2% и 0% пациентов, получавших плацебо, соответственно; смертей из-за гепатотоксических явлений не зарегистрировано.
В клинических испытаниях риск гепатотоксичности был снижен за счет исключения пациентов с исходным гепатитом или со значительными отклонениями в тестах функции печени. В клиническом исследовании 301 пациенты с исходным уровнем АЛТ и АСТ ≥ 2,5 x ULN, без метастазов в печень и> 5 x ВГН, метастазы в печень были исключены. В клиническое исследование не включались 302 пациента с метастазами в печень, а пациенты с исходным уровнем АЛТ и АСТ ≥ 2,5 х ВГН были исключены.Патологические тесты функции печени, наблюдаемые у пациентов, участвовавших в клинических испытаниях, контролировались динамически, прибегая к прекращению терапии и разрешая повторное лечение только после того, как показатели функции печени вернулись к исходному уровню пациента (см. Раздел 4.2). Пациенты с АЛТ или Повышение АСТ> 20 x ULN не подвергалось повторному лечению. У таких пациентов безопасность повторного лечения неизвестна. Механизм ассоциированной гепатотоксичности ZYTIGA неизвестен.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. "Адрес www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка -
Человеческий опыт передозировки ZYTIGA ограничен.
Специфического антидота нет. В случае передозировки следует прекратить прием препарата и принять общие поддерживающие меры, включая мониторинг аритмий, гипокалиемии и признаков и симптомов задержки жидкости. Также следует выполнить оценку функции печени.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА -
05.1 «Фармакодинамические свойства -
Фармакотерапевтическая группа: эндокринная терапия, антагонисты других гормонов и родственные агенты.
Код УВД: L02BX03.
Механизм действия
Ацетат абиратерона (ZYTIGA) превращается in vivo в абиратероне, ингибиторе биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон избирательно ингибирует фермент 17α-гидроксилазу / C17,20-лиазу (CYP17). Этот фермент обычно экспрессируется и необходим для биосинтеза андрогенов в тканях яичек, надпочечников и опухолей предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона, ДГЭА и андростендион, соответственно, за счет 17α-гидроксилирования и расщепления связи C17 20. Ингибирование CYP17 также вызывает увеличение выработки минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел 4.4).
Андроген-чувствительный рак простаты поддается лечению снижением уровня андрогенов. Терапия с депривацией андрогенов, такая как лечение аналогами LHRH или орхиэктомия, снижает выработку андрогенов в яичках, не оказывая никакого влияния на выработку андрогенных гормонов надпочечниками или опухолью. Лечение ZYTIGA снижает уровень тестостерона в сыворотке до неопределяемого уровня (с использованием коммерческих тестов) при введении с аналогами LHRH (или после орхиэктомии).
Фармакодинамические эффекты
ZYTIGA снижает уровень тестостерона и других андрогенных гормонов в сыворотке до уровней ниже, чем при использовании аналогов LHRH или только орхиэктомии. Этот эффект является следствием избирательного ингибирования фермента CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. ПСА действует как биомаркер в Пациенты с раком простаты. В клиническом исследовании фазы 3, проведенном у пациентов с прогрессирующим прогрессом после предыдущей химиотерапии таксаном, 38% пациентов, получавших абиратерона ацетат, показали снижение как минимум на 50% уровней ПСА по сравнению с исходным уровнем по сравнению с 10% пациентов, получавших плацебо.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность была установлена в двух фазах 3 многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний (исследования 301 и 302) у пациентов с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты. В исследование 302 были включены пациенты, не получавшие доцетаксел, а в исследование 301 был включен пациент, который ранее лечился. получали доцетаксел. Пациенты принимали аналог LHRH или ранее перенесли орхиэктомию. В группе лечения активным веществом ZYTIGA вводили в дозе 1000 мг в день в сочетании с низкой дозой преднизона или преднизолона 5 мг два раза в день. Пациенты контрольной группы получали плацебо и низкую дозу преднизона или преднизолона 5 мг два раза в день.
Вариации, обнаруженные в концентрации ПСА в сыворотке по отдельности, не всегда позволяют прогнозировать клиническую пользу. Таким образом, в обоих клинических испытаниях было рекомендовано, чтобы пациенты поддерживали режим лечения с назначенными исследуемыми препаратами до тех пор, пока критерии прекращения, указанные ниже, не будут выполнены для каждого клинического исследования.
В обоих исследованиях использование спиронолактона не разрешалось, поскольку он связывает рецептор андрогенов и может повышать уровень ПСА.
Исследование 302 (пациенты, ранее не получавшие химиотерапии)
В это исследование были включены пациенты, ранее не получавшие химиотерапии, у которых не было симптомов или слабо выражены симптомы, и которым химиотерапия еще не была показана. Эпизод более интенсивной боли за последние 24 часа с оценкой 0-1 считался бессимптомным вторым. Краткое описание боли - краткая форма (BPI-SF) и оценка 2-3 считалась легкой симптоматической.
В исследовании 302 (n = 1088) средний возраст включенных пациентов составлял 71 год для пациентов, получавших ZYTIGA плюс преднизон или преднизолон, и 70 лет для пациентов, получавших плацебо плюс преднизон или преднизолон. Число пациентов, получавших ZYTIGA, по расовому признаку. группа состояла из 520 европеоидов (95,4%), 15 чернокожих (2,8%), 4 азиатов (0,7%) и 6 других (1,1%).Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) был 0 для 76% пациентов и 1 для 24% пациентов в обеих группах. У пятидесяти процентов пациентов были только метастазы в кости, еще у 31% пациентов были метастазы в кости и мягкие ткани или лимфатические узлы, а у 19% пациентов были метастазы только в мягкие ткани или лимфатические узлы. Исключались пациенты с висцеральными метастазами. В конечная точка первичными показателями эффективности были общая выживаемость и выживаемость без радиологического прогрессирования (rPFS). Помимо размера конечная точка Польза также оценивалась с использованием времени употребления опиоидов при боли при раке, времени до начала цитотоксической химиотерапии, времени до регресса ≥ 1 балла по шкале ECOG и времени до прогрессирования ПСА на основе критериев Рабочая группа по раку простаты-2 (PCWG2). Прием исследуемых препаратов прекращался во время однозначного клинического прогрессирования. Лечение также могло быть прекращено по усмотрению исследователя во время подтвержденного радиологического прогрессирования.
Радиологическую выживаемость без прогрессирования (rPFS) оценивали с использованием визуализация последовательный, как определено критериями PCWG2 (для поражений костей) и модифицированными критериями Критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) (при травмах мягких тканей). В анализе rPFS использовалась централизованная радиологическая оценка прогрессирования.
При «запланированном анализе rPFS c» было 401 событие, 150 (28%) пациентов, получавших ZYTIGA, и 251 (46%) пациентов, получавших плацебо, имели радиологические доказательства прогрессирования или умерли. Между группами лечения наблюдалась значительная разница в rPFS (см. Таблицу 2).
NE = Не оценивается
* P-значение, основанное на лог-ранговом тесте, скорректированном с учетом факторов стратификации ECOG (0 или 1)
** Коэффициент опасности
Однако сбор данных о пациентах продолжался до даты второго анализа. временно Общая выживаемость (Общая выживаемость - ОПЕРАЦИОННЫЕ СИСТЕМЫ). Радиологическое исследование rPFS, проведенное исследователем, представлено в таблицах 3.
Шестьсот семь пациентов имели радиологическое прогрессирование или умерли: 271 (50%) в группе абиратерона ацетата и 336 (62%) в группе плацебо. Лечение абиратерона ацетатом снижало риск радиологического прогрессирования или смерти на 47% по сравнению с плацебо (HR = 0,530; 95% ДИ: [0,451; 0,623], p
* P-значение на основе лог-рангового теста с поправкой на факторы стратификации ECOG (0 или 1)
** Коэффициент опасности
Плановый промежуточный анализ (IA) OS был проведен после наблюдения за 333 смертельными случаями. На основании наблюдаемой значительной клинической пользы исследование было открыто, и лечение ZYTIGA было предложено пациентам в группе плацебо. В целом выживаемость была дольше для ZYTIGA, чем для плацебо с снижение риска смерти на 25% (HR = 0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), но OS не была зрелой, и промежуточные результаты не соответствовали целевым пределам остановки для статистической значимости (см. Таблица 4). Выживание продолжалось и после этого ИИ.
Окончательный запланированный анализ ОВ был проведен после наблюдения за 741 смертельным исходом (средний период наблюдения - 49 месяцев). Шестьдесят пять процентов пациентов (354 из 546), получавших ZYTIGA, по сравнению с 71% (387 из 542) пациентов. получавшие плацебо, умерли. Статистически значимое преимущество по ОВ в группе ZYTIGA было продемонстрировано с уменьшением риска смерти на 19,4% (HR = 0,806; 95% ДИ: [0,697; 0,931], p = 0,0033) и Среднее улучшение ОВ составило 4,4 месяца (ZYTIGA 34,7 месяца, плацебо 30,3 месяца) (см. Таблицу 4). Это улучшение было продемонстрировано, несмотря на то, что 44% пациентов в группе плацебо получали ZYTIGA в качестве последующей терапии.
NE = Не оценивается
* P-значение, основанное на лог-ранговом тесте, скорректированном с учетом факторов стратификации ECOG (0 или 1)
** Коэффициент опасности
Помимо наблюдаемых улучшений общей выживаемости и rPFS, было продемонстрировано преимущество лечения ZYTIGA. против плацебо во всем конечная точка вторичные следующим образом:
Время до прогрессирования ПСА на основе критериев PCWG2: среднее время до прогрессирования ПСА составляло 11,1 месяца для пациентов, получавших ZYTIGA, и 5,6 месяцев для пациентов, получавших плацебо (HR = 0,488; 95% ДИ: [0,420; 0,568], p
Время до употребления опиоидов при онкологической боли: среднее время до употребления опиоидов при боли, вызванной раком простаты, на момент окончательного анализа составляло 33,4 месяца для пациентов, получавших ZYTIGA, и 23,4 месяца для пациентов, получавших плацебо (HR = 0,721; 95%). CI: [0,614, 0,846], p
Время до цитотоксической химиотерапии: среднее время до цитотоксической химиотерапии составляло 25,2 месяца для пациентов, получавших ZYTIGA, и 16,8 месяцев для пациентов, получавших плацебо (HR = 0,580; 95% ДИ: [0,487; 0,691], p
Время до ухудшения показателя ECOG ≥ 1 балла: Среднее время до ухудшения показателя ECOG ≥ 1 балла составляло 12,3 месяца для пациентов, получавших ZYTIGA, и 10,9 месяца для пациентов, получавших плацебо (HR = 0,821; 95% ДИ: [0,714, 0,943], p = 0,0053).
Следующие конечные точки продемонстрировали статистически значимое преимущество в пользу лечения ZYTIGA:
Объективный ответ: Объективный ответ определялся как процент пациентов с поддающимся измерению заболеванием, достигших полного или частичного ответа в соответствии с критериями RECIST (исходный размер лимфатических узлов ≥ 2 см должен был считаться целевым поражением). Процент пациентов с поддающимся измерению заболеванием на исходном уровне с объективным ответом составил 36% в группе ZYTIGA и 16% в группе плацебо (p
Боль: Лечение ZYTIGA значительно снижало риск прогрессирования средней интенсивности боли на 18% по сравнению с группой плацебо (p = 0,0490). Среднее время до прогрессирования составляло 26,7 месяцев в группе ZYTIGA и 18,4 месяца в группе плацебо.
Время до ухудшения FACT-P (общий балл): лечение ZYTIGA снижало риск ухудшения FACT-P (общий балл) на 22% по сравнению с плацебо (p = 0,0028). Среднее время до ухудшения FACT-P (общий балл) составляло 12,7 месяца в группе ZYTIGA и 8,3 месяца в группе плацебо.
Исследование 301 (пациенты, ранее получавшие химиотерапию)
В исследование 301 был включен пациент, ранее получавший доцетаксел. Пациентам не требовалось прогрессировать при приеме доцетаксела, поскольку токсичность этой химиотерапии могла привести к ее отмене. Пациенты продолжали лечение в рамках исследования до прогрессирования ПСА (подтвержденного повышения на 25% по сравнению с исходным уровнем / более низких уровней), наряду с определенным протоколом радиологическим прогрессированием и симптоматическим или клиническим прогрессированием. Пациенты, ранее принимавшие кетоконазол по поводу рака простаты, были исключены из этого исследования. L "конечная точка первичной эффективностью была общая выживаемость.
Средний возраст включенных в исследование пациентов составлял 69 лет (диапазон 39-95). Число пациентов, получавших ZYTIGA по расовым группам, составляло 737 белых (93,2%), 28 чернокожих (3,5%), 11 азиатских (1,4%) и 14 других. (1,8%). 11% включенных пациентов имели оценку оценка производительности по шкале ECOG 2; 70% представили рентгенологические доказательства прогрессирования заболевания с прогрессированием или без прогрессирования ПСА; 70% ранее прошли цитотоксическую химиотерапию, а 30% - две. Метастазы в печени присутствовали у 11% пациентов, получавших ZYTIGA.
Согласно запланированному анализу, проведенному после 552 смертей, 42% (333 из 797) пациентов, получавших ZYTIGA, умерли, по сравнению с 55% (219 из 398) пациентов, получавших плацебо. Наблюдалось статистически значимое улучшение в группе плацебо. y медиана общей выживаемости пациентов, получавших ZYTIGA (см. таблицу 5).
p-значение, основанное на лог-ранговом тесте, скорректированном с учетом факторов стратификации ECOG (0-1 против 2), оценки боли (отсутствует или присутствует), количества предыдущих схем химиотерапии (1 против 2) и типа прогрессирования заболевания (только ПСА в сравнении с радиологическим).
b Соотношение рисков на основе моделей риска, скорректированных с учетом факторов стратификации. Соотношение риска
На всех этапах оценки после первых нескольких месяцев лечения более высокая доля пациентов, получавших ZYTIGA, оставалась в живых, чем доля пациентов, получавших плацебо.
Анализ подгрупп выживаемости показал значительное улучшение выживаемости при лечении ZYTIGA.
Помимо наблюдаемого улучшения общей выживаемости, все конечная точка Вторичные результаты исследования были в пользу ZYTIGA, а также были статистически значимыми после корректировки для нескольких испытаний на основании следующего:
Пациенты, получавшие ZYTIGA, имели значительно более высокий уровень общего ответа ПСА (определяемый как снижение ≥ 50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, 38% против 10%, p
Среднее время прогрессирования ПСА составляло 10,2 месяца для пациентов, получавших ZYTIGA, и 6,6 месяцев для пациентов, получавших плацебо (HR = 0,580; 95% ДИ: [0,462; 0,728], p
Средняя выживаемость без прогрессирования, определенная радиологическим исследованием, составила 5,6 месяца для пациентов, получавших ZYTIGA, и 3,6 месяца для пациентов, получавших плацебо (HR = 0,673; 95% ДИ: [0,585; 0,776], p
Болит
Процент пациентов, сообщивших об уменьшении боли, был статистически значимо выше в группе ZYTIGA, чем в группе плацебо (44% против 27%, p = 0,0002). ответчик для облегчения боли определялся как пациент, у которого наблюдалось снижение как минимум на 30% по сравнению с исходным уровнем балла наихудшей интенсивности боли согласно BPI SF за последние 24 часа, без увеличения показателя использования анальгетиков, наблюдаемого в двух последовательных оценках с интервалом в четыре недели.Только пациенты с баллом ≥ 4 и по крайней мере одним баллом после базового уровня были проанализированы (N = 512) для облегчения боли.
У меньшего процента пациентов, получавших ZYTIGA, наблюдалось прогрессирование боли, чем у пациентов, которые принимали плацебо в 6 (22% против 28%), 12 (30% против 38%) и 18 месяцев (35% против 46%). Прогрессирование боли определялось как увеличение на ≥ 30% по сравнению с исходным уровнем показателя интенсивности боли по шкале BPI SF за предыдущие 24 часа, без снижения оценки использования анальгетиков во время двух последовательных посещений или увеличения показателя использования анальгетиков на ≥ 30% во время два последовательных посещения Время до прогрессирования боли до 25-го процентиля составляло 7,4 месяца в группе ZYTIGA по сравнению с 4,7 месяцами в группе плацебо.
События, влияющие на костную систему
У меньшего процента пациентов в группе ZYTIGA наблюдались явления со стороны скелетной системы по сравнению с пациентами в группе плацебо через 6 месяцев (18% против 28%), 12 месяцев (30% против 40%) и 18 месяцев (35% против 40%). . В группе лечения ZYTIGA время до первого скелетного события на 25-м процентиле было вдвое больше, чем в контрольной группе через 9,9 месяца по сравнению с 4,9 месяца. Событие скелетной системы определялось как патологический перелом, компрессия спинного мозга, паллиативное облучение кости или хирургическое вмешательство на кости.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований ZYTIGA во всех подгруппах педиатрической популяции с запущенным раком простаты. Информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2.
05.2 «Фармакокинетические свойства -
После введения абиратерона ацетата фармакокинетический профиль абиратерона и абиратерона ацетата изучали у здоровых субъектов, у пациентов с метастатической карциномой простаты на поздней стадии и у субъектов, не страдающих раком, с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерона ацетат быстро превращается in vivo в абиратероне, ингибиторе биосинтеза андрогенов (см. раздел 5.1).
Абсорбция
После перорального приема абиратерона ацетата натощак время, необходимое для достижения максимальной концентрации абиратерона в плазме, составляет приблизительно 2 часа.
Введение абиратерона ацетата с пищей, по сравнению с приемом натощак, приводит к увеличению средней системной экспозиции абиратерона до 10 раз [AUC] и до 17 раз [Cmax] выше, в зависимости от жира, содержащегося в пище. Принимая ZYTIGA во время еды, при нормальных различиях в содержании и составе пищи воздействие может сильно варьироваться. Поэтому ZYTIGA не следует принимать во время еды. Таблетки следует принимать не менее чем за час до или как минимум через два часа после еды. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды (см. Раздел 4.2).
Распределение
Связывание меченного 14С абиратерона с белками плазмы составляет 99,8%. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 5630 л, что указывает на обширное распределение абиратерона в периферических тканях.
Биотрансформация
После введения меченного радиоактивным изотопом 14C абиратерона ацетата в капсулах, абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который затем подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, прежде всего в печени. Большая часть радиоактивности, присутствующей в кровотоке (приблизительно 92%), была обнаружена в форме метаболитов абиратерона. Два основных метаболита из 15 поддающихся обнаружению, абиратерона сульфата и N-оксида абиратерона сульфата, на каждый приходится примерно 43% общей радиоактивности.
Устранение
Средний период полувыведения абиратерона в плазме составляет приблизительно 15 часов, основываясь на данных, полученных от здоровых субъектов. После перорального приема 1000 мг меченного радиоактивным изотопом 14C ацетата 14C примерно 88% радиоактивной дозы было выделено с фекалиями и 5% моча circanell. Основными соединениями, присутствующими в фекалиях, являются неизмененный ацетат абиратерона и абиратерон (приблизительно 55% и 22% введенной дозы соответственно).
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика абиратерона ацетата изучалась у субъектов с ранее существовавшим легким или умеренным нарушением функции печени (класс A и B по классификации Чайлд-Пью, соответственно) и у здоровых контрольных субъектов.Системное воздействие абиратерона после однократного перорального приема 1000 мг увеличивалось примерно на 11% и 260%, соответственно, у субъектов с ранее существовавшим легким и умеренным нарушением функции печени. Средний период полувыведения абиратерона был увеличен примерно до 18 часов у субъектов с легкой печеночной недостаточностью и приблизительно до 19 часов у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.
В другом клиническом исследовании фармакокинетика абиратерона изучалась у субъектов с ранее существовавшим тяжелым нарушением функции печени (n = 8) (класс C по классификации Чайлд-Пью) и у 8 здоровых контрольных субъектов с нормальной функцией печени. AUC абиратерона увеличивалась примерно на 600%, а свободная фракция препарата - на 80% у субъектов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени.
Для пациентов с уже существующей легкой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Применение абиратерона ацетата следует рассматривать с осторожностью у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, у которых польза должна явно перевешивать возможный риск (см. Разделы 4.2 и 4.4). Абиратерона ацетат не следует применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы 4.2). , 4.3 и 4.4).
Для пациентов, у которых во время лечения развивается гепатотоксичность, может потребоваться прерывание лечения и корректировка дозы (см. Разделы 4.2 и 4.4)..
Почечная недостаточность
Фармакокинетика абиратерона ацетата сравнивалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, проходящих стабильный режим гемодиализа, с подобранными контрольными субъектами с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона после однократной пероральной дозы 1000 мг не увеличивалось у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на диализе. Назначение пациентам с почечной недостаточностью, в том числе тяжелой, не требует снижения дозы (см. Раздел 4.2. Однако клинического опыта нет. у пациентов с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Этим пациентам рекомендуется соблюдать осторожность.
05.3 Доклинические данные по безопасности -
Во всех исследованиях токсичности на животных наблюдалось значительное снижение уровня циркулирующего тестостерона. Следовательно, было обнаружено снижение веса органов и морфологические и / или гистопатологические изменения репродуктивных органов и надпочечников, гипофиза и молочных желез. Все изменения показали полную или частичную обратимость. Изменения репродуктивных органов и органов, чувствительных к андрогенным гормонам, совместимы с фармакологией абиратерона. Все гормональные изменения, связанные с приемом лекарств, исчезнут или исчезнут после 4-недельного периода восстановления.
В исследованиях фертильности как у самцов, так и у самок крыс, абиратерона ацетат снижал фертильность, эффект, который полностью обратим через 4–16 недель после прекращения приема абиратерона ацетата.
В исследовании токсичности для развития на крысах абиратерона ацетат влиял на беременность, включая снижение веса плода и выживаемость. Наблюдались эффекты на наружных половых органах, хотя ацетат абиратерона не был тератогенным.
В этих исследованиях фертильности и токсичности для развития крыс все эффекты коррелировали с фармакологической активностью ацетата абиратерона.
Помимо вариаций, обнаруженных в репродуктивных органах во всех токсикологических исследованиях, проведенных на животных, доклинические данные не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях. фармакология безопасности, токсичность повторных доз, генотоксичность и канцерогенный потенциал. Абиратерона ацетат не был канцерогенным в 6-месячном исследовании на трансгенных мышах (Tg.rasH2). В 24-месячном исследовании канцерогенности на крысах абиратерона ацетат увеличивал частоту межклеточных новообразований в семенниках. Считается, что это открытие связано с фармакологическим действием абиратерона и специфично для крыс. Абиратерона ацетат не был канцерогенным для самок крыс.
Активное вещество абиратерон представляет опасность для водной среды, особенно для рыб.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Вспомогательные вещества -
Микрокристаллическая целлюлоза
Кроскармеллоза натрия
Моногидрат лактозы
Стеарат магния
Повидон (K29 / K32)
Безводный коллоидный диоксид кремния
Лаурилсульфат натрия
06.2 Несовместимость »-
Не имеет значения.
06.3 Срок действия »-
2 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении -
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Тип непосредственной упаковки и содержимое упаковки -
Круглые белые флаконы из полиэтилена высокой плотности с закрывающейся крышкой из полипропилена с защитой от детей, содержащие 120 таблеток. Каждая упаковка содержит одну бутылку.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению -
Из-за механизма действия это лекарство может нанести вред развивающемуся плоду; поэтому беременным женщинам или женщинам детородного возраста не следует обращаться с ним, не используя средства защиты, такие как перчатки.
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами. Этот лекарственный препарат может представлять опасность для водной среды (см. Раздел 5.3).
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ «МАРКЕТИНГОВОГО РАЗРЕШЕНИЯ» -
Янссен-Силаг Интернэшнл Н.В.
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Бельгия
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ -
EU / 1/11/714/001
041427016
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ -
Дата первой авторизации: 05 сентября 2011 г.
Дата последнего обновления: 26 мая 2016 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА -
11/2016
