Активные ингредиенты: лизиноприл, гидрохлоротиазид.
ЦЕСТОРЕТИК 20 мг + 12,5 мг таблетки
Почему используется Zestoretic? Для чего это?
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КАТЕГОРИЯ
Ингибитор АПФ (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) и диуретик в комбинации.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАНИЯ
Zestoretic показан для лечения эссенциальной гипертензии у пациентов, которым подходит комбинированная терапия.
Противопоказания Когда нельзя использовать Zestoretic
Повышенная чувствительность к лизиноприлу, любому из вспомогательных веществ или другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ.
Повышенная чувствительность к гидрохлоротиазиду и другим препаратам на основе сульфонамидов.
Анурия.
Отек Квинке в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента
Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
Второй и третий триместр беременности (см. Особые предупреждения).
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин).
Тяжелая печеночная недостаточность.
Одновременное применение Zestoretic с продуктами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл / мин / 1,73 м2).
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Zestoretic
Перед началом терапии сообщите своему врачу, если:
- у вас стеноз аортального или митрального клапана / гипертрофическая кардиомиопатия или стеноз почечной артерии;
- у вас есть такие проблемы, как диарея или рвота, подагра, проблемы с печенью или почками, если вы проходите диализ, трансплантацию почки, диету с низким содержанием соли или принимаете десенсибилизирующие лекарства от некоторых аллергий, например, от укусов насекомых;
- у вас были аллергические реакции, возможно, с отеком рук, ног или лодыжек, лица, губ, языка и / или горла с затрудненным дыханием. Сообщите своему врачу, если подобная реакция когда-либо возникала у члена семьи по какой-либо причине.
- необходимо лечение отделения крови (аферез)
- вы принимаете любое из следующих лекарств, используемых для лечения высокого кровяного давления:
- антагонист рецепторов ангиотензина II (AIIRA) (также известный как сартаны, например валсартан, телмисартан, ирбесартан), особенно если у вас проблемы с почками, связанные с диабетом.
- алискирен.
Врач может регулярно проверять функцию почек, артериальное давление и количество электролитов (например, калия) в крови. См. Также информацию в разделе «Противопоказания».
Также сообщите своему врачу, если у вас гипотония (низкое кровяное давление, которое может проявляться в виде чувства слабости или головокружения).
Этническая принадлежность
Ингибиторы конвертирующих ферментов (ингибиторы АПФ) чаще вызывают ангионевротический отек у чернокожих пациентов, чем у не чернокожих. Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл может быть менее эффективным в снижении артериального давления у чернокожих пациентов, чем у чернокожих пациентов. к более высокой распространенности низких концентраций ренина у темнокожих лиц с гипертонией.
Литий
Комбинация ингибиторов АПФ и лития и лизиноприла обычно не рекомендуется (см. Взаимодействие).
Дисбаланс электролитов
Как и в случае с любым пациентом, принимающим диуретики, периодическое определение электролитов сыворотки следует проводить через соответствующие промежутки времени.
Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать дисбаланс жидкости и электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Признаками водного или электролитного дисбаланса являются сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, сонливость, судороги или мышечные боли, утомляемость мышц, гипотензия, олигурия. , тахикардия и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота.
В жаркую погоду у пациентов с отеком может развиться разбавленная гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно умеренный и не требует лечения. Было показано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.
Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать умеренное и периодическое повышение уровня кальция. Заметная гиперкальциемия может указывать на бессимптомный гиперпаратиреоз. Перед проведением тестов функции паращитовидных желез необходимо прекратить терапию тиазидами.
Гиперкалиемия
Повышение уровня калия в сыворотке крови наблюдалось у некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая лизиноприл. Пациенты с риском развития гиперкалиемии включают пациентов с почечной недостаточностью, сахарным диабетом или пациентов, получающих сопутствующее лечение калийсберегающими диуретиками, добавками калия или калийсодержащими заменителями соли, или пациентов, принимающих другие препараты, у которых повышается уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин). Если одновременный прием вышеуказанных средств считается необходимым, рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови (см. Взаимодействие).
Пациенты с диабетом
У пациентов с диабетом, получающих пероральные противодиабетические препараты или инсулин, следует тщательно контролировать гликемический контроль в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ (см. Взаимодействия).
Нейтропения и агранулоцитоз
Сообщалось о нейтропении / агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложняющих факторов нейтропения возникает редко. Нейтропения и агранулоцитоз исчезают после прекращения лечения ингибиторами АПФ.
Лизиноприл следует назначать с особой осторожностью пациентам с коллагеновой болезнью, пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию, аллопуринол или прокаинамид, или пациентам с комбинацией этих осложняющих факторов, особенно при ранее перенесенной почечной недостаточности. У некоторых из этих пациентов развились тяжелые инфекции, которые в некоторых случаях не поддавались интенсивной антибактериальной терапии. Если эти пациенты получают лечение лизиноприлом, рекомендуется периодический мониторинг количества лейкоцитов, и пациенты должны быть проинструктированы сообщать о любых эпизодах инфекции.
Кашель
Сообщалось о кашле при применении ингибиторов АПФ. Он обычно непродуктивный, постоянный и проходит после прекращения терапии.
Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует учитывать при дифференциальной диагностике кашля.
Первоначальная доза может вызвать более сильное падение артериального давления, чем то, которое происходит впоследствии при продолжении лечения. Может возникнуть чувство слабости или головокружения; в этих случаях может быть полезно лечь. Если симптомы не исчезнут, обратитесь к врачу.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Zestoretic
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете или недавно принимали какие-либо другие лекарства, даже те, которые не отпускаются по рецепту.
В частности, перед началом терапии сообщите своему врачу, если:
- вы принимаете другие препараты, особенно диуретики (в том числе калийсберегающие), другие гипотензивные препараты (для лечения высокого кровяного давления), в том числе содержащие алискирен, который при одновременном приеме может усиливать гипотензивный эффект, индометацин (или другие препараты для лечения артрита или мышечных болей), литий (при определенных психических проблемах), инъекционное золото (для лечения ревматоидного артрита), НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты), которые при одновременном применении с ингибиторами АПФ могут снижать антигипертензивный эффект и пациенты с нарушением функции почек могут привести к «дальнейшему снижению функции почек; аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессанты и прокаинамид, которые при совместном применении с ингибиторами АПФ могут увеличивать риск лейкопении;
- у вас диабет, так как тиазидные диуретики могут вызвать необходимость корректировки дозы противодиабетических препаратов, в том числе инсулина;
- принимаете лекарства от давления, содержащие алискирен, и страдаете сахарным диабетом;
- вы принимаете добавки калия или заменители соли, содержащие калий;
- вы принимаете лекарства от артериального давления, содержащие алискирен, и у вас проблемы с почками;
- принимаете препараты, вызывающие пуанты (некоторые антиаритмические средства, некоторые нейролептики),
- принимаете нитроглицерин и другие нитраты или другие сосудорасширяющие средства;
- принимаете миорелаксанты (например, тубокурарина хлорид)
- принимаете трициклические антидепрессанты, нейролептики и анестетики,
- принимаете симпатомиметики;
- вы принимаете амфотерицин B (парентерально), карбеноксолон или стимулирующие слабительные;
- принимаете соли кальция;
- принимаете сердечные гликозиды;
- вы принимаете холестирамин и колестипол;
- вы принимаете триметоприм;
- вы принимаете соталол;
- вы принимаете циклоспорин.
При совместном приеме следующие препараты могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками: Алкоголь - Барбитураты - Наркотики: возможно усиление падения давления в положении стоя.
Кортикостероиды, АКТГ: усиление разрушения электролитов, особенно гипокалиемии.
Прессорные амины (например, адреналин): пониженная реакция на прессорные амины возможна, но не препятствует их использованию.
Вашему врачу может потребоваться изменить дозу и / или принять другие меры предосторожности:
- Если вы принимаете антагонист рецепторов ангиотензина II (AIIRA) или алискирен (см. Также информацию в разделах «Противопоказания» и «Меры предосторожности при использовании»).
Предупреждения Важно знать, что:
В случае госпитализации проинформируйте медицинский персонал и, в частности, анестезиолога, в случае операции, о текущем лечении с помощью Zestoretic. Также рекомендуется сообщить стоматологу, если вам вводят анестетик.
Безопасность и эффективность Zestoretic у детей не установлены, поэтому препарат не следует назначать детям.
Препарат предназначен только для личного использования, и его нельзя принимать другим лицам.
Фертильность, беременность и кормление грудью
Прежде чем принимать какое-либо лекарство, посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Сообщите своему врачу, если вы беременны или хотите забеременеть, кормите грудью или хотите кормить грудью.
Беременность
Ингибиторы АПФ:
Не рекомендуется использовать ингибиторы АПФ в первом триместре беременности.Использование ингибиторов АПФ противопоказано во втором и третьем триместре беременности (см. Противопоказания).
Терапию ингибиторами АПФ не следует начинать во время беременности.
Эпидемиологические данные о риске тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности неубедительны; однако нельзя исключить небольшое увеличение риска, особенно для сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. Если лизиноприл используется в первом триместре беременности, пациенток следует проинформировать о потенциальных рисках для плода.
Пациентам, планирующим беременность, следует немедленно проинформировать врача о том, что следует использовать альтернативные гипотензивные препараты с доказанным профилем безопасности для использования во время беременности, если продолжение терапии препаратом не считается необходимым Ингибитор АПФ.
При диагностировании беременности следует немедленно сообщить об этом врачу, так как лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию. Если воздействие ингибитора АПФ произошло во втором триместре беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа. Новорожденных, матери которых получали ингибиторы АПФ, следует тщательно контролировать на предмет гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. Противопоказания).
Гидрохлоротиазид:
Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в первом триместре, ограничен. Исследования на животных недостаточны.
Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Основываясь на механизме действия, использование гидрохлоротиазида во втором и третьем триместре беременности может нарушить плацентарную перфузию плода и вызвать такие эффекты у плода и новорожденного, как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения.
Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения гестационного отека, гестационной гипертензии или преэклампсии из-за риска уменьшения объема плазмы и гипоперфузии плаценты без благоприятного влияния на течение заболевания.
Гидрохлоротиазид не следует использовать для лечения эссенциальной гипертензии у беременных женщин, за исключением редких случаев, когда нельзя использовать другое лечение.
Время кормления
Ингибиторы АПФ:
Поскольку данные об использовании лизиноприла / гидрохлоротиазида во время лактации отсутствуют, использование лизиноприла / гидрохлоротиазида не рекомендуется, а альтернативные методы лечения с доказанным профилем безопасности для использования во время лактации предпочтительны, особенно при грудном вскармливании, новорожденных или недоношенных младенцев.
Гидрохлоротиазид:
Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Высокие дозы тиазидных диуретиков вызывают интенсивный диурез, который может подавлять выработку молока. Использование Zestoretic в период грудного вскармливания не рекомендуется. Если Zestoretic принимается во время грудного вскармливания, дозы должны быть как можно более низкими. Из-за возможных серьезных реакций, вызываемых гидрохлоротиазидом у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о том, что более уместно: прекратить грудное вскармливание или Zestoretic, учитывая при этом важность препарата для матери.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Как и в случае с другими гипотензивными средствами, комбинация лизиноприла / гидрохлоротиазида может оказывать слабое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. «Связь принимается с алкоголем, но эти эффекты связаны с чувствительностью индивидуума.
При управлении транспортными средствами или механизмами следует учитывать, что может возникнуть головокружение или усталость.
Однако предпочтительно не выполнять эти действия, требующие особого внимания, до тех пор, пока не станет известно, как переносится препарат.
Для тех, кто занимается спортом. Использование препарата без терапевтической необходимости является допингом и в любом случае может определять положительные результаты антидопинговых тестов.
Доза, способ и время приема Как использовать Zestoretic: Дозировка
Вы должны следовать инструкциям своего врача относительно того, как и как часто вы принимать таблетки.
Принимать таблетки, запивая небольшим количеством воды, примерно в одно и то же время, желательно рано утром.
Улучшение здоровья не должно приводить к прекращению лечения, если этого не потребует врач.
Эссенциальная гипертензия
Обычная дозировка - одна таблетка, вводимая один раз в день. Как правило, если желаемый терапевтический эффект не достигается в течение 2-4 недель, дозировка может быть увеличена до 2 таблеток, вводимых разовой суточной дозой.
Дозировка при почечной недостаточности
Тиазиды могут быть неподходящими диуретиками для применения у пациентов с почечной недостаточностью и неэффективны при значениях клиренса креатинина 30 мл / мин или менее (т. Е. При умеренной или тяжелой почечной недостаточности). Зесторетик не следует использовать в качестве начальной терапии. у пациентов с почечной недостаточностью.
У пациентов с клиренсом креатинина> 30 и <80 мл / мин Zestoretic следует использовать только после титрования отдельных компонентов.
При использовании отдельно рекомендуемая начальная доза лизиноприла при легкой почечной недостаточности составляет 5-10 мг.
Предыдущая терапия диуретиками
Симптоматическая гипотензия может возникнуть после начальной дозы Zestoretic; это более вероятно у пациентов с гиповолемией и / или дефицитом натрия в результате предшествующей терапии диуретиками. Терапию диуретиками следует приостановить на 2-3 дня до начала терапии зесторетиками. Если это невозможно, следует начать лечение только лизиноприлом в дозе 5 мг.
Дети
Безопасность и эффективность Zestoretic у детей не установлены.
Использование у пожилых людей
Эффективность и переносимость продукта у пожилых людей не отличаются от таковых у взрослых, поэтому корректировка дозы не требуется.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Zestoretic
В случае случайного проглатывания / приема передозировки Zestoretic немедленно обратитесь к врачу или в ближайшую больницу.
Что делать, если вы забыли принять одну или несколько доз
В случае, если из-за забывчивости прием дозы пропущен, терапию необходимо продолжить с запланированной периодичностью без приема какой-либо дополнительной дозы.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Zestoretic
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Зесторетик обычно хорошо переносится.
В клинических исследованиях нежелательные эффекты, как правило, носили умеренный и временный характер; в большинстве случаев прерывать терапию не приходилось. Наблюдаемые нежелательные эффекты ограничивались теми, о которых ранее сообщалось при приеме лизиноприла или гидрохлоротиазида.
Наиболее частыми нежелательными эффектами (ADR) являются головокружение, которое обычно реагирует на снижение дозы и редко требует прекращения терапии, головная боль, кашель и гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, которая может возникать у 1-10% пролеченных пациентов.
Еще менее распространенными были: диарея, тошнота, рвота, сухость во рту, сыпь, подагра, сердцебиение, дискомфорт в груди, мышечные судороги и слабость, парестезия, астения, импотенция, острая почечная недостаточность и обмороки.
Следующие нежелательные эффекты наблюдались и сообщались во время лечения лизиноприлом / гидрохлоротиазидом со следующей частотой: очень часто (> 10%), часто (> 1%, 0,1%, 0,01%,
Заболевания крови и лимфатической системы
Редко: анемия.
Очень редко: угнетение костного мозга, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Эндокринные патологии
Редко: несоответствующая секреция антидиуретического гормона.
Нарушения обмена веществ и питания
Нечасто: подагра.
Редко: гипергликемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гиперкалиемия.
Расстройства нервной системы и психические расстройства
Часто: головокружение, головная боль, парестезии.
Редко: обонятельные нарушения.
Нечасто: депрессивные симптомы.
Сердечные и сосудистые патологии
Часто: ортостатические эффекты (включая гипотензию), обмороки.
Нечасто: сердцебиение.
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.
Часто: кашель.
Желудочно-кишечные расстройства
Часто: диарея, тошнота, рвота.
Нечасто: сухость во рту.
Редко: панкреатит.
Очень редко: ангионевротический отек кишечника.
Гепатобилиарные расстройства
Очень редко: гепатоцеллюлярный и холестатический гепатит, желтуха, печеночная недостаточность. Очень редко сообщалось о случаях прогрессирования гепатита до печеночной недостаточности у некоторых пациентов. Пациентам, получающим Zestoretic, у которых наблюдается желтуха или заметное повышение уровня ферментов печени, следует прекратить лечение Zestoretic и получить соответствующее медицинское наблюдение.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Часто: кожная сыпь.
Нечасто: гиперчувствительность / ангионевротический отек: ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и / или гортани (см. Раздел «Меры предосторожности при использовании»).
Очень редко: кожная псевдолимфома. Сообщалось о сложных симптомах, которые могут включать одно или несколько из следующих: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия / артрит, антинуклеарные антитела (ANA), повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, светочувствительность и другие дерматологические заболевания. проявления.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Часто: мышечные судороги.
Редко: мышечная слабость.
Заболевания репродуктивной системы и груди
Часто: импотенция.
Общие расстройства и состояния в месте введения
Часто: быстрая утомляемость, астения.
Нечасто: стеснение в груди.
Лабораторные тесты
Часто: повышение уровня мочевины в крови, повышение креатинина сыворотки, повышение ферментов печени, снижение гемоглобина.
Нечасто: снижение гематокрита.
Редко: повышение уровня билирубина в сыворотке крови.
Другие побочные эффекты, о которых сообщалось с отдельными компонентами и которые могут быть потенциальными побочными эффектами Zestoretic, включают:
Гидрохлоротиазид (частота неизвестна):
Прочие побочные эффекты: пурпура, сыпь.
В очень редких случаях может возникнуть синдром Стивенса-Джонсона.
В единичных случаях: гиперкальциемия, при которой необходимы диагностические тесты для выявления возможного гиперпаратиреоза. Возможны сердечные аритмии, острая миопия и острая закрытоугольная глаукома.
Возможны преходящие нарушения зрения, сильная боль в глазах, сопровождающаяся покраснением. Пациентам с острой болью и красными глазами следует немедленно обратиться за медицинской помощью; если его не лечить, это состояние может привести к необратимой потере зрения
Лизиноприл
* Очень редко сообщалось, что у некоторых пациентов нежелательное развитие гепатита перерастает в печеночную недостаточность. Пациентам, получающим лизиноприл / гидрохлоротиазид и у которых развивается желтуха или заметное повышение ферментов печени, следует прекратить прием лизиноприла / гидрохлоротиазида и получить соответствующее лечение.
** Сообщается о симптомокомплексе, который может включать одно или несколько из следующего: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия / артрит, антинуклеарные антитела (АНА), высокая скорость оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь. , светочувствительность или другие дерматологические проявления.
Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, сообщалось о зрительных и / или слуховых галлюцинациях.
Соблюдение инструкций, содержащихся в листке-вкладыше, снижает риск нежелательных эффектов.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. О нежелательных эффектах также можно сообщить напрямую через национальную систему отчетности по адресу: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Срок годности: см. Срок годности, указанный на упаковке.
Указанный срок годности предназначен для продукта в неповрежденной упаковке, хранящейся надлежащим образом.
Предупреждение: не используйте лекарство после истечения срока годности, указанного на блистере и коробке.
Особые меры предосторожности при хранении
Таблетки следует хранить в упаковке, защищенной от света.
Лекарства нельзя выбрасывать в канализацию или бытовые отходы. Узнайте у фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
СОСТАВ
Каждая таблетка содержит: активные ингредиенты: 21,8 мг дигидрата лизиноприла (эквивалент 20 мг безводного лизиноприла), 12,5 мг гидрохлоротиазида.
Вспомогательные вещества: маннит, дигидрат двухосновного фосфата кальция, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, стеарат магния.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА И СОДЕРЖАНИЕ
Таблетки.
В упаковке 14 таблеток.
В упаковке 28 таблеток.
В упаковке 42 таблетки.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ZESTORETIC 20 МГ + 12,5 МГ ТАБЛЕТКИ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка содержит:
действующие вещества: дигидрат лизиноприла 21,8 мг (эквивалент 20 мг безводного лизиноприла) + 12,5 мг гидрохлоротиазида.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетки.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Zestoretic показан для лечения первичной артериальной гипертензии у пациентов, которым подходит комбинированная терапия.
04.2 Дозировка и способ применения
Первичная артериальная гипертензия
Обычная дозировка - одна таблетка, вводимая один раз в день. Как и другие лекарства, принимаемые один раз в день, Zestoretic следует принимать примерно в одно и то же время.
Как правило, если желаемый терапевтический эффект не достигается в течение 2-4 недель, дозировка может быть увеличена до 2 таблеток, вводимых разовой суточной дозой.
Дозировка при почечной недостаточности
Тиазиды могут быть неподходящими диуретиками для применения у пациентов с почечной недостаточностью и неэффективны при значениях клиренса креатинина 30 мл / мин или менее (т. Е. При умеренной или тяжелой почечной недостаточности). Зесторетик не следует использовать в качестве начальной терапии. у пациентов с почечной недостаточностью.
Пациентам с клиренсом креатинина> 30 и титрованием отдельных компонентов.
При использовании отдельно рекомендуемая начальная доза лизиноприла при легкой почечной недостаточности составляет 5-10 мг.
Предыдущая терапия диуретиками
Симптоматическая гипотензия может возникнуть после начальной дозы Zestoretic; это более вероятно у пациентов с гиповолемией и / или дефицитом натрия в результате предшествующей терапии диуретиками. Терапию диуретиками следует приостановить на 2-3 дня до начала терапии зесторетиками. Если это невозможно, следует начать лечение только лизиноприлом в дозе 5 мг.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Zestoretic у детей не установлены.
Использование у пожилых людей
В клинических исследованиях эффективность и переносимость лизиноприла и гидрохлоротиазида, вводимых вместе, были одинаковыми как у пожилых, так и у молодых пациентов с артериальной гипертензией.
Лизиноприл в диапазоне суточной дозировки 20-80 мг был одинаково эффективен у пожилых (65 лет и старше) и не пожилых пациентов с артериальной гипертензией. У пожилых пациентов с артериальной гипертензией монотерапия лизиноприлом была так же эффективна в снижении диастолического артериального давления, как и гидрохлоротиазид или атенолол.
В клинических исследованиях возраст не влиял на переносимость лизиноприла.
04.3 Противопоказания
Зесторетик противопоказан
• у пациентов с гиперчувствительностью к лизиноприлу, к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1, или к другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
• у пациентов с гиперчувствительностью к гидрохлоротиазиду или другим препаратам на основе сульфонамидов.
• у пациентов с анурией.
• у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, связанным с предыдущим лечением ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
• у пациентов с наследственным или идиопатическим ангионевротическим отеком.
• во втором и третьем триместре беременности (см. Разделы 4.4. И 4.6).
• у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
• у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
• одновременный прием Zestoretic с продуктами, содержащими алискирен, противопоказан пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ 2) (см. Разделы 4.5 и 5.1).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Симптоматическая гипотензия
Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией, но чаще возникает у пациентов, которые испытали снижение объема крови или гипомагниемию из-за предшествующей терапии диуретиками, ограничения диетического потребления соли, диализа, диареи или рвоты или с тяжелым ренином. зависимая гипертензия (см. разделы 4.5 и 4.8). У таких пациентов следует регулярно проверять уровень электролитов в сыворотке крови через определенные промежутки времени.
У пациентов с повышенным риском симптоматической гипотензии следует тщательно контролировать начало терапии и корректировку дозы.
Особое внимание следует уделять пациентам с сердечными заболеваниями или ишемической церебропатией, поскольку чрезмерное падение артериального давления может вызвать инфаркт миокарда или цереброваскулярное событие.
При возникновении артериальной гипотензии пациента следует положить в положение лежа на спине и при необходимости ввести физиологический раствор внутривенно. Преходящий гипотензивный ответ не является противопоказанием к дальнейшим дозам препарата. Восстановив эффективный объем крови и артериальное давление, можно возобновить терапию в уменьшенной дозировке; в противном случае можно использовать одного или другого члена ассоциации индивидуально.
У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или низким артериальным давлением при приеме лизиноприла может наблюдаться дальнейшее снижение артериального давления. Этот эффект является ожидаемым и обычно не является причиной для прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может потребоваться снижение дозировки или отмена Zestoretic.
Стеноз аортального или митрального клапана / гипертрофическая кардиомиопатия
Как и другие ингибиторы АПФ, Zestoretic следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией оттока левого желудочка, например стенозом аорты или гипертрофической кардиомиопатией.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Имеются данные о том, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ и рецептора ангиотензина II Поэтому применение антагонистов или алискирена не рекомендуется (см. разделы 4.3 и 4.5).
Если терапия двойным блоком считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при тщательном и частом контроле функции почек, электролитов и артериального давления.
Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.
Хирургия / анестезия
У пациентов, перенесших серьезное хирургическое вмешательство или во время анестезии препаратами, вызывающими гипотензию, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II, вторичное по отношению к компенсаторному высвобождению ренина. Если возникает гипотензия, связанная с этим механизмом, это можно исправить увеличением объема.
Нарушение функции почек
Тиазиды могут не быть подходящими диуретиками при лечении пациентов с почечной недостаточностью и неэффективны при значениях клиренса креатинина 30 мл / мин или менее (то есть при умеренной или тяжелой почечной недостаточности).
Zestoretic не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 80 мл / мин) до тех пор, пока титрование отдельных компонентов не продемонстрирует необходимость введения дозировок, содержащихся в комбинированной таблетке.
У пациентов с сердечной недостаточностью гипотензия после начала терапии ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему нарушению функции почек. В этой ситуации сообщалось об острой почечной недостаточности, обычно обратимой.
У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или моноренальным стенозом почечной артерии при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови и креатинина, обычно обратимое после прекращения терапии. Это особенно верно у пациентов с почечной недостаточностью. Если также присутствует реноваскулярная гипертензия, существует повышенный риск тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. У таких пациентов лечение следует начинать под тщательным медицинским наблюдением в низких дозах и после адекватного титрования дозы. Поскольку лечение диуретиками может способствовать вышеуказанному, почечный Следует контролировать функцию в течение первых недель терапии с Zestoretic.
У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без видимых сосудистых заболеваний почек обычно развивалось легкое и преходящее повышение уровня азота мочевины в крови и креатинина в крови при одновременном применении лизиноприла с диуретиком.
Это более вероятно у пациентов с уже существующей почечной недостаточностью. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозировки и / или прекращении приема диуретика и / или лизиноприла.
У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, функция почек которых может зависеть от ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами АПФ может быть связано с олигурией и / или прогрессирующей азотемией и, в редких случаях, с острой почечной недостаточностью и / или смертью. У таких пациентов лечение ингибиторами АПФ следует назначать с особой осторожностью.
Гепатопатия
Тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения водного и электролитного баланса могут вызвать печеночную кому (см. Раздел 4.3). В редких случаях ингибиторы АПФ могут вызывать синдром, который начинается с холестатического синдрома. желтуха или гепатит и прогрессирует до молниеносного некроза и (иногда) смерти. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациенты, принимающие лизиноприл / гидрохлоротиазид, у которых развивается желтуха или заметное повышение ферментов печени, должны прекратить лечение лизиноприлом / гидрохлоротиазидом и пройти соответствующее медицинское наблюдение. вверх.
Гиперчувствительность / ангионевротический отек
Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и / или гортани редко регистрировался у пациентов, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, включая лизиноприл. Это может произойти в любой момент во время терапии. В таких случаях следует незамедлительно прекратить прием лизиноприла и установить соответствующий мониторинг для обеспечения полной ремиссии симптомов до выписки пациента. Даже в тех случаях, когда отек поражает только язык без респираторной недостаточности, пациенты должны находиться под наблюдением в течение длительного периода, поскольку лечения антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточно.
О летальных исходах из-за отека Квинке, связанного с отеком гортани или языка, сообщалось очень редко. Обструкция дыхательных путей может возникать у пациентов с поражением языка, голосовой щели или гортани, особенно у людей, перенесших в анамнезе операции на дыхательных путях. В этих случаях следует незамедлительно оказать неотложную терапию. Это может включать введение адреналина и / или меры по поддержанию проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.
Ингибиторы конверсионного фермента (ингибиторы АПФ) чаще вызывают ангионевротический отек у чернокожих пациентов, чем у других.
Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с терапией ингибиторами АПФ, могут подвергаться повышенному риску ангионевротического отека при приеме ингибитора АПФ (см. Также раздел 4.3).
У пациентов, принимающих тиазиды, могут возникать реакции гиперчувствительности при наличии в анамнезе эпизодов аллергии или бронхиальной астмы или без них. Сообщалось об обострении или активации системной красной волчанки при применении тиазидов.
Метаболические и эндокринные эффекты
У пациентов с диабетом, принимающих пероральные противодиабетические средства или инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ.
Терапия тиазидами может нарушить толерантность к глюкозе; поэтому может потребоваться корректировка дозировки противодиабетических средств, включая инсулин.
Повышение уровня холестерина и триглицеридов было связано с терапией диуретиками с тиазидами.
У некоторых пациентов лечение тиазидами может спровоцировать гиперурикемию и / или подагру. Однако лизиноприл может вызывать повышение уровня мочевой кислоты в моче и, следовательно, ослаблять гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.
Десенсибилизация
Пациенты, получавшие ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующего лечения (например, яд перепончатокрылых), страдали анафилактоидными реакциями. У тех же пациентов этих реакций удалось избежать при временной отмене ингибитора АПФ, но они снова появились после непреднамеренного повторного введения препарата.
Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе
Применение лизиноприл-гидрохлоротиазида не показано пациентам, нуждающимся в диализе по поводу почечной недостаточности.
Сообщалось об анафилактотидных реакциях у пациентов, подвергающихся определенным процедурам гемодиализа (например, с мембранами с высоким потоком AN 69 и во время афереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), выполняемого с помощью колонок с декстрансульфатом), одновременно получавших ингибиторы АПФ. У таких пациентов следует рассмотреть возможность использования различных типов диализных мембран или различных типов гипотензивных средств.
Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)
В редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с декстрансульфатом, развиваются опасные для жизни анафилактоидные реакции. Этих симптомов можно избежать, временно прекратив лечение ингибиторами АПФ перед каждым сеансом афереза.
Этническая принадлежность
Ингибиторы конверсионных ферментов (ингибиторы АПФ) чаще вызывают ангионевротический отек у чернокожих пациентов, чем у других.
Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл может быть менее эффективным в снижении артериального давления у чернокожих пациентов, чем у других пациентов, возможно, из-за более высокой распространенности низких концентраций ренина у чернокожих пациентов с гипертензией.
Кашель
Сообщалось о кашле при применении ингибиторов АПФ. Он обычно непродуктивный, постоянный и проходит после прекращения терапии.Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует учитывать при дифференциальной диагностике кашля.
Нейтропения и агранулоцитоз
Сообщалось о нейтропении / агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложняющих факторов нейтропения возникает редко. Нейтропения и агранулоцитоз исчезают после прекращения лечения ингибиторами АПФ.
Лизиноприл следует назначать с особой осторожностью пациентам с коллагеновой болезнью, пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию, аллопуринол или прокаинамид, или пациентам с комбинацией этих осложняющих факторов, особенно при ранее перенесенной почечной недостаточности. У некоторых из этих пациентов развились тяжелые инфекции, которые в некоторых случаях не поддавались интенсивной антибактериальной терапии. Если эти пациенты получают лечение лизиноприлом, рекомендуется периодический мониторинг количества лейкоцитов, и пациенты должны быть проинструктированы сообщать о любых эпизодах инфекции.
Беременность
Терапию ингибиторами АПФ не следует начинать во время беременности.
Для пациенток, планирующих беременность, следует использовать альтернативные антигипертензивные препараты с доказанным профилем безопасности для использования во время беременности, если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается необходимым. При диагностировании беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, следует начать альтернативную терапию (см. разделы 4.3 и 4.6).
Предыдущая терапия диуретиками
Перед началом лечения лизиноприлом / гидрохлоротиазидом терапию диуретиками следует приостановить на 2-3 дня. Если это невозможно, следует начать лечение только лизиноприлом в дозе 5 мг.
Пациенты с трансплантацией почки
Поскольку нет опыта работы с пациентами, которые недавно перенесли трансплантацию почки, эту комбинацию использовать не следует.
Дисбаланс электролитов
Как и в случае с любым пациентом, принимающим диуретики, периодическое определение электролитов сыворотки следует проводить через соответствующие промежутки времени.
Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать дисбаланс жидкости и электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Признаками водного или электролитного дисбаланса являются сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, сонливость, судороги или мышечные боли, утомляемость мышц, гипотензия, олигурия. , тахикардия и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота.
В жаркую погоду у пациентов с отеком может развиться разбавленная гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно умеренный и не требует лечения. Было показано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.
Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать умеренное и периодическое повышение уровня кальция. Заметная гиперкальциемия может указывать на бессимптомный гиперпаратиреоз. Перед проведением тестов функции паращитовидных желез необходимо прекратить терапию тиазидами.
Гиперкалиемия
Повышение уровня калия в сыворотке крови наблюдалось у некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая лизиноприл. Пациенты с риском развития гиперкалиемии включают пациентов с почечной недостаточностью, сахарным диабетом или пациентов, получающих сопутствующее лечение калийсберегающими диуретиками, добавками калия или калийсодержащими заменителями соли, или пациентов, принимающих другие препараты, у которых повышается уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин). Если одновременный прием вышеуказанных препаратов считается необходимым, рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови (см. Раздел 4.5).
Пациенты с диабетом
У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные противодиабетические препараты или инсулин, следует тщательно контролировать гликемический контроль в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ (см. Раздел 4.5).
Литий
Комбинация ингибиторов АПФ, лития и лизиноприла обычно не рекомендуется (см. Раздел 4.5).
Допинг-тест
Гидрохлоротиазид, содержащийся в этом лекарственном средстве, может дать положительный результат теста на допинг.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) за счет комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой нежелательных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение почечной недостаточности. функции (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с использованием одного агента, активного в системе РААС (см. разделы 4.3, 4.4 и 5.1). Тщательно контролируйте артериальное давление, функцию почек и электролиты у пациентов, получавших лизиноприл и другие препараты, влияющие на РААС • Не назначать алискирен с лизиноприлом пациентам с диабетом • Не применять алискирен с лизиноприлом у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ 2) (см. Раздел 4.3).
Другие гипотензивные средства
Одновременный прием этих препаратов может усилить гипотензивный эффект лизиноприла / гидрохлоротиазида. Одновременный прием нитроглицерина и других нитратов или других вазодилататоров может еще больше снизить артериальное давление.
Следует избегать комбинации лизиноприла с препаратами, содержащими алискирен (см. Разделы 4.3 и 4.4).
Добавки калия, калийсберегающие диуретики или заменители соли содержащие калий и другие препараты, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови
Истощение запасов калия, вызванное тиазидными диуретиками, обычно ослабляется калий-сберегающим действием лизиноприла.
Использование добавок калия, калийсберегающих агентов или калийсодержащих заменителей соли и других препаратов, которые могут повышать уровень калия в сыворотке (например, гепарин, котримоксазол), может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с ограниченными возможностями. почечная функция или сахарный диабет.Если требуется одновременный прием лизиноприла / гидрохлоротиазида и любого из этих агентов, их следует использовать с осторожностью и с частым контролем уровня калия в сыворотке крови (см. раздел 4.4).
Литий
Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ.
Диуретики и ингибиторы АПФ снижают почечный клиренс лития, что приводит к высокому риску его токсичности.
Поэтому использование лизиноприла / гидрохлоротиазида в сочетании с литием не рекомендуется, но, если комбинация необходима, следует проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови (см. Раздел 4.4). Перед использованием литийсодержащих продуктов ознакомьтесь с соответствующим обзором характеристик продукта.
Золото
Нитритоидные реакции (симптомы вазодилатации, включая приливы, тошноту, головокружение и гипотензию, которые могут быть очень тяжелыми) чаще наблюдались у пациентов, получавших ингибиторы АПФ после введения инъекционного золота (например, ауротиомалата натрия).
Другие сопутствующие методы лечения
Индометацин может снижать антигипертензивную эффективность одновременного приема лизиноприла и гидрохлоротиазида.
Сопутствующее лечение тканевыми активаторами плазминогена может увеличить риск развития ангионевротического отека.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту.
Хроническое введение НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, может снизить антигипертензивный эффект ингибитора АПФ.
Ингибиторы АПФ и НПВП могут оказывать аддитивное действие на ухудшение функции почек. Эти эффекты обычно обратимы.
В редких случаях может возникнуть острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушением функции почек, например у пожилых или обезвоженных. Комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым людям. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, и следует рассмотреть возможность мониторинга артериального давления. функция в начале сопутствующей терапии.
Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарина хлорид)
Действие этих препаратов можно усилить гидрохлоротиазидом.
Аллопуринол
Одновременный прием ингибиторов АПФ и аллопуринола увеличивает риск повреждения почек и может привести к повышенному риску лейкопении.
Цитостатические и иммунодепрессивные средства, прокаинамид, циклофосфамид, метотрексат
Одновременный прием ингибиторов АПФ может увеличить риск лейкопении. Тиазиды могут за счет уменьшения почечной экскреции цитотоксических лекарственных средств усиливать их миелосупрессивный эффект (см. Раздел 4.4).
Препараты, вызывающие пуанты
Из-за риска гипокалиемии следует с осторожностью применять гидрохлоротиазид и препараты, вызывающие пуанты, например некоторые антиаритмические средства, некоторые нейролептики и другие лекарственные средства, которые, как известно, вызывают пуанты.
Трициклические антидепрессанты / нейролептики / анестетики
Одновременный прием некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к «дальнейшему снижению артериального давления» (см. Раздел 4.4).
Симпатомиметики
Симпатомиметики могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.
Возможные лекарственные взаимодействия
Другие гипотензивные средства: возможны аддитивные эффекты.
При совместном приеме следующие препараты могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками: Алкоголь - Барбитураты - Наркотики: возможно усиление падения давления в положении стоя.
Противодиабетические препараты
Лечение тиазидным диуретиком может ухудшить толерантность к глюкозе. Эпидемиологические исследования показали, что одновременный прием ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (пероральные гипогликемические средства и инсулин) может вызвать усиление эффекта снижения уровня глюкозы в крови с риском гипогликемии. в первые несколько недель комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с диабетом может потребоваться корректировка дозировки противодиабетических препаратов, а потребность в других противодиабетических препаратах, включая инсулин, может оставаться неизменной или увеличиваться или уменьшаться.
Другие калийуретические диуретики, амфотерицин B (парентеральный), карбеноксолон, кортикостероиды, кортикотропин (АКТГ) или стимулирующие слабительные, производные салициловой кислоты
Истощающий калий эффект гидрохлоротиазида может усиливаться препаратами, вызывающими потерю калия и гипокалиемию. Гипокалиемия может развиться при одновременном приеме стероидов или адренокортикотропов (АКТГ).
Соли кальция (добавки кальция или витамина D)
При одновременном применении с тиазидными диуретиками они могут вызвать повышение уровня кальция в сыворотке крови, что приведет к снижению экскреции.
Если требуются добавки кальция или витамина D, следует контролировать уровень кальция в сыворотке и соответственно корректировать их дозу.
Сердечные гликозиды
Существует повышенный риск интоксикации наперстянкой, связанной с гипокалиемией, вызванной тиазидами. Гипокалиемия может повышать чувствительность или усиливать реакцию сердца на токсические эффекты наперстянки (например, повышенную возбудимость желудочков).
Холестирамин и колестипол
Они могут уменьшать или замедлять абсорбцию гидрохлоротиазида. Следовательно, сульфаниламидные диуретики следует принимать как минимум за час до или через 4-6 часов после приема этих препаратов.
Триметоприм
Одновременный прием ингибиторов АПФ и тиазидов с триметопримом увеличивает риск гиперкалиемии.
Соталол
Гипокалиемия, вызванная тиазидами, может увеличить риск аритмий, вызванных соталолом.
Циклоспорин
Одновременный прием ингибиторов АПФ с циклоспорином увеличивает риск повреждения почек, гиперкалиемии, гиперурикемии и подагрических осложнений.
Прессорные амины (например, адреналин)
Тиазиды могут снижать артериальный ответ на норадреналин, но не настолько, чтобы препятствовать его использованию в терапии в качестве агента давления.
Диазоксид
Тиазиды могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.
Амантадина
Тиазиды могут увеличивать риск побочных реакций, вызванных амантадином.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Ингибиторы АПФ:
Использование ингибиторов АПФ не рекомендуется в первом триместре беременности (см. Раздел 4.4). Использование ингибиторов АПФ противопоказано во втором и третьем триместре беременности (см. Разделы 4.3 и 4.4).
Эпидемиологические данные о риске тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности неубедительны; однако нельзя исключить небольшое увеличение риска, особенно для сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. Если лизиноприл используется в первом триместре беременности, пациенток следует проинформировать о потенциальных рисках для плода.
Для пациенток, планирующих беременность, следует использовать альтернативные гипотензивные препараты с доказанным профилем безопасности для использования во время беременности, если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается необходимым.
При диагностировании беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.
Известно, что воздействие ингибиторов АПФ во втором и третьем триместрах вызывает токсичность для плода (снижение функции почек, маловодие, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия) у женщин (см. Также параграф 5.3).
Возник материнский олигодрамниоз, предположительно связанный со снижением почечной функции плода и который может привести к контрактуре конечностей, черепно-лицевым деформациям и развитию гипоплазии легких.
Если воздействие ингибитора АПФ произошло во втором триместре беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа.
Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно контролировать на предмет гипотензии (см. Разделы 4.3 и 4.4).
В тех редких случаях, когда использование во время беременности считается необходимым, следует проводить серийные ультразвуковые исследования для проверки внутриамниотических состояний, если воздействие Zestoretic произошло во втором или третьем триместре беременности. В случае выявления олигодрамниоза прием лизиноприла следует прекратить, если это не считается спасением жизни матери.
Однако врачи и пациенты должны знать, что олигодрамниоз также может проявиться только после установления необратимого повреждения плода.
Младенцы, матери которых принимали лизиноприл, также должны находиться под пристальным наблюдением на предмет олигурии и гиперкалиемии.
Лизиноприл, который проникает через плаценту, был удален из кровотока новорожденных с помощью внутрибрюшинного диализа с некоторыми клиническими преимуществами и теоретически может быть удален с помощью плазмафереза.
Гидрохлоротиазид:
Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в первом триместре, ограничен. Исследования на животных недостаточны.
Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Основываясь на его механизме действия, использование гидрохлоротиазида во втором и третьем триместре беременности может нарушить плацентарную перфузию плода и вызвать такие эффекты у плода и новорожденного, как желтуха, электролитные нарушения и тромбоцитопения.
Продолжительное использование диуретиков у здоровых беременных женщин не рекомендуется и подвергает мать и плод ненужному риску, включая неонатальную желтуху, тромбоцитопению и другие побочные реакции, о которых сообщалось у взрослых.
Нет опыта удаления гидрохлоротиазида, проникающего через плаценту, из кровотока новорожденных.
Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения гестационного отека, гестационной гипертензии или преэклампсии из-за риска уменьшения объема плазмы и гипоперфузии плаценты без благоприятного влияния на течение заболевания.
Гидрохлоротиазид не следует использовать для лечения первичной артериальной гипертензии у беременных женщин, за исключением редких случаев, когда нельзя использовать другое лечение.
Время кормления
Ингибиторы АПФ:
Неизвестно, выделяется ли лизиноприл с грудным молоком, поскольку отсутствуют данные относительно использования лизиноприла / гидрохлоротиазида во время кормления грудью. Лизиноприл / гидрохлоротиазид не рекомендуется, и предпочтительны альтернативные методы лечения с доказанным профилем безопасности для использования в период лактации, особенно при кормлении грудью новорожденного или недоношенного ребенка.
Гидрохлоротиазид:
Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Высокие дозы тиазидных диуретиков вызывают интенсивный диурез, который может подавлять выработку молока. Использование Zestoretic в период грудного вскармливания не рекомендуется. Если Zestoretic принимается во время грудного вскармливания, следует сохранять как можно более низкие дозы.
Из-за возможных серьезных реакций, вызываемых гидрохлоротиазидом у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о том, что более целесообразно: прекратить грудное вскармливание или зесторетик, принимая во внимание важность препарата для матери.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Как и в случае с другими гипотензивными средствами, комбинация лизиноприла / гидрохлоротиазида может оказывать слабое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. «Связь принимается с алкоголем, но эти эффекты связаны с чувствительностью индивидуума.
При управлении транспортными средствами или механизмами следует учитывать, что может возникнуть головокружение или усталость.
04.8 Побочные эффекты
Клинические исследования
Зесторетик обычно хорошо переносится. В клинических исследованиях нежелательные эффекты, как правило, носили умеренный и временный характер; в большинстве случаев прерывать терапию не приходилось. Наблюдаемые нежелательные эффекты ограничивались теми, о которых ранее сообщалось при приеме лизиноприла или гидрохлоротиазида.
Наиболее частыми нежелательными эффектами (ADR) являются головокружение, которое обычно реагирует на снижение дозы и редко требует прекращения терапии, головная боль, кашель и гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, которая может возникать у 1-10% пролеченных пациентов.
Еще менее распространенными были: диарея, тошнота, рвота, сухость во рту, сыпь, подагра, сердцебиение, дискомфорт в груди, мышечные судороги и слабость, парестезия, астения, импотенция, острая почечная недостаточность и обмороки.
Пост-маркетинг
Следующие нежелательные эффекты наблюдались и сообщались во время лечения лизиноприлом / гидрохлоротиазидом со следующей частотой: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100,
Заболевания крови и лимфатической системы
Редко: анемия.
Очень редко: угнетение костного мозга, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Эндокринные патологии
Редко: несоответствующая секреция антидиуретического гормона.
Нарушения обмена веществ и питания
Нечасто: подагра.
Редко: гипергликемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гиперкалиемия.
Расстройства нервной системы и психические расстройства
Часто: головокружение, головная боль, парестезии.
Редко: обонятельные нарушения.
Нечасто: депрессивные симптомы.
Сердечные и сосудистые патологии
Часто: ортостатические эффекты (включая гипотензию), обмороки.
Нечасто: сердцебиение.
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.
Часто: кашель.
Желудочно-кишечные расстройства
Часто: диарея, тошнота, рвота.
Нечасто: сухость во рту.
Редко: панкреатит.
Очень редко: ангионевротический отек кишечника.
Гепатобилиарные расстройства
Очень редко: гепатоцеллюлярный и холестатический гепатит, желтуха, печеночная недостаточность. Очень редко сообщалось о случаях прогрессирования гепатита до печеночной недостаточности у некоторых пациентов. Пациентам, получающим Zestoretic, у которых наблюдается желтуха или заметное повышение уровня ферментов печени, следует прекратить лечение Zestoretic и получить соответствующее медицинское наблюдение.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Часто: кожная сыпь.
Нечасто: гиперчувствительность / ангионевротический отек: ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и / или гортани (см. Раздел 4.4).
Очень редко: кожная псевдолимфома.
Сообщалось о сложных симптомах, которые могут включать одно или несколько из следующих: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия / артрит, антинуклеарные антитела (АНА), повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, светочувствительность и другие дерматологические заболевания. проявления.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Часто: мышечные судороги.
Редко: мышечная слабость.
Заболевания репродуктивной системы и груди
Часто: импотенция.
Общие расстройства и условия на месте администрации
Часто: быстрая утомляемость, астения.
Нечасто: стеснение в груди.
Лабораторные тесты
Часто: повышение уровня мочевины в крови, повышение креатинина сыворотки, повышение ферментов печени, снижение гемоглобина.
Нечасто: снижение гематокрита.
Редко: повышение уровня билирубина в сыворотке крови.
Другие побочные эффекты, о которых сообщалось с отдельными компонентами и которые могут быть потенциальными побочными эффектами Zestoretic, включают:
Гидрохлоротиазид (частота неизвестна):
Прочие побочные эффекты: пурпура, системная красная волчанка, сыпь.
В очень редких случаях может возникнуть синдром Стивенса-Джонсона.
В единичных случаях: гиперкальциемия, при которой необходимы диагностические тесты для выявления возможного гиперпаратиреоза. Возможны сердечные аритмии, острая миопия и острая закрытоугольная глаукома.
Лизиноприл
* Очень редко сообщалось, что у некоторых пациентов нежелательное развитие гепатита перерастает в печеночную недостаточность. Пациентам, получающим лизиноприл / гидрохлоротиазид и у которых развивается желтуха или заметное повышение ферментов печени, следует прекратить прием лизиноприла / гидрохлоротиазида и получить соответствующее лечение.
** Сообщается о симптомокомплексе, который может включать одно или несколько из следующего: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия / артрит, антинуклеарные антитела (АНА), высокая скорость оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь. , светочувствительность или другие дерматологические проявления.
Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, сообщалось о зрительных и / или слуховых галлюцинациях.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. "Адрес https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Передозировка
Данные о передозировке у людей ограничены.
Лечение симптоматическое и поддерживающее. Зесторетическую терапию следует прекратить и тщательно наблюдать за пациентом. Лечебные мероприятия зависят от характера и тяжести симптомов. Следует принять меры для предотвращения абсорбции и ускорения выведения препарата.
Симптомы, связанные с передозировкой ингибитора АПФ, могут включать гипотензию, циркуляторный шок, электролитные нарушения, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, сердцебиение, брадикардию, головокружение, беспокойство и кашель. При тяжелой гипотонии пациента следует перевести в шоковое положение. Рекомендуемое лечение передозировки - введение физиологического раствора внутривенно. При возникновении артериальной гипотензии пациента следует поместить в положение лежа на спине. Если возможно, можно также рассмотреть возможность лечения инфузией ангиотензина II и / или внутривенной инъекцией катехоламинов. Если проглатывание произошло недавно, примите меры для устранения лизиноприла (например: рвота, промывание желудка, введение лекарств) абсорбенты и сульфат натрия).
Лизиноприл можно удалить из кровотока путем гемодиализа (см. Раздел 4.4). Избегайте использования диализных мембран из полиакрилонитрила с высокой проницаемостью. Кардиостимуляционная терапия показана при резистентной к терапии брадикардии. Следует часто контролировать показатели жизненно важных функций, уровень электролитов сыворотки и креатинин.
Дополнительными симптомами передозировки гидрохлоротиазида являются повышенный диурез, угнетение сознания (включая кому), судороги, парезы, сердечные аритмии и почечная недостаточность.
Если также вводили наперстянку, гипокалиемия может усилить сердечную аритмию.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: ингибиторы АПФ, комбинации - ингибиторы АПФ и диуретики. Код УВД: C09BA03
Zestoretic - это комбинация фиксированных доз лизиноприла, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), и гидрохлоротиазида, тиазидного диуретика. Оба компонента имеют взаимодополняющие механизмы действия и обладают дополнительным антигипертензивным эффектом.
При сочетании с другими гипотензивными средствами возможно дальнейшее снижение артериального давления.
Лизиноприл представляет собой ингибитор пептидилдипептидазы, который катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающий пептид ангиотензина II.
Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников.Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II, что приводит к снижению вазопрессорной активности и секреции альдостерона, повышению концентрации калия в сыворотке.
Хотя механизм, с помощью которого лизиноприл снижает артериальное давление, по-видимому, в первую очередь заключается в подавлении ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лизиноприл также эффективен у пациентов с гипертензией с низким содержанием ренина. АПФ идентичен кининазе II, ферменту, разрушающему брадикинин. Остается неясным, играет ли повышенный уровень брадикинина, сильнодействующего вазодилататора, роль в терапевтическом эффекте лизиноприла.
Гидрохлоротиазид - мочегонное и антигипертензивное средство, оказывает антигипертензивное действие на механизм электролитической реабсорбции дистальных почечных канальцев и в эквивалентной степени увеличивает выведение хлоридов и натрия. Натрийурез может сопровождаться потерей калия и бикарбонатов. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков не известен. Тиазиды обычно не влияют на нормальное артериальное давление. Одновременный прием других гипотензивных препаратов приводит к аддитивному снижению артериального давления.
В двух крупных рандомизированных контролируемых испытаниях (ONTARGET (Продолжается только телмисартан и в сочетании с глобальным исследованием конечных точек Ramipril) и VA Nephron-D (Нефропатия по делам ветеранов при диабете)) изучали использование комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецептор ангиотензина II.
ONTARGET - это исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, связанным с признаками поражения органов. ВА НЕФРОН-Д - исследование, проведенное на пациентах с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не продемонстрировали какого-либо значительного положительного влияния на почечные и / или сердечно-сосудистые исходы и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого почечного повреждения и / или гипотонии по сравнению с монотерапией.
Эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II, учитывая их аналогичные фармакодинамические свойства.
Следовательно, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (исследование алискирена при диабете 2 типа с использованием конечных точек сердечно-сосудистых и почечных заболеваний) было исследованием, направленным на проверку преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитора АПФ или антагониста рецептора ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек. , сердечно-сосудистое заболевание или и то, и другое. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска нежелательных явлений. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт были численно более частыми в группе алискирена, чем в группе плацебо, а нежелательные явления и серьезные нежелательные явления представляли интерес ( гиперкалиемия, гипотензия и почечная дисфункция) чаще сообщалось в группе алискирена, чем в группе плацебо.
05.2 «Фармакокинетические свойства.
Одновременный прием лизиноприла и гидрохлоротиазида практически не влияет на биодоступность любого из этих препаратов. Предварительно установленная ассоциация биоэквивалентна двум лекарствам, вводимым одновременно.
Абсорбция
После перорального приема лизиноприла пиковые концентрации в плазме крови наблюдаются в течение 7 часов с небольшой задержкой у пациентов с острым инфарктом миокарда. На основании выделения с мочой степень абсорбции лизиноприла составляет примерно 25%, с вариабельностью от 6 до 60% при всех испытанных дозах (5-80 мг). Абсолютная биодоступность снижается примерно на 16% у пациентов с сердечной недостаточностью. Прием пищи не влияет на абсорбцию Zestoretic.
Распределение
Лизиноприл не связывается с другими белками плазмы, кроме циркулирующего АПФ. Исследования на крысах показывают, что лизиноприл плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.
Устранение
Лизиноприл не метаболизируется и выводится почками в неизмененном виде. После приема нескольких доз лизиноприл показывает период полувыведения 12,6 часа. Клиренс лизиноприла у здоровых людей составляет примерно 50 мл / мин. Снижение концентраций в сыворотке указывает на длительную терминальную фазу, которая не способствует накоплению лекарственного средства.Эта терминальная фаза, вероятно, представляет собой насыщаемое связывание на уровне АПФ и не пропорциональна дозе.
Печеночная недостаточность
Нарушение функции печени у пациентов с циррозом приводит к снижению абсорбции лизиноприла (приблизительно на 30% в зависимости от выделения с мочой), но к увеличению воздействия (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми субъектами из-за уменьшения клиренса.
Почечная недостаточность
Нарушение функции почек снижает выведение лизиноприла, который выводится почками, но это снижение становится клинически важным только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации составляет менее 30 мл / мин.
Фармакокинетические параметры лизиноприла в отношении функции почек в различных группах пациентов после введения дозы, кратной 5 мг.
При клиренсе креатинина 30-80 мл / мин средняя AUC увеличивалась только на 13%, тогда как при клиренсе креатинина 5-30 мл / мин наблюдалось 4-5-кратное увеличение.
Лизиноприл можно удалить диализом. Во время 4-часового гемодиализа концентрация лизиноприла в плазме снижается в среднем на 60% при диализном клиренсе от 40 до 55 мл / мин.
Сердечная недостаточность
По сравнению со здоровыми субъектами, пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокую экспозицию лизиноприла (среднее увеличение AUC 125%), но на основе восстановления лизиноприла с мочой отмечается снижение абсорбции примерно на 16%.
Пожилые граждане
По сравнению с молодыми людьми, у пожилых пациентов наблюдается увеличение концентрации в крови и AUC (увеличение примерно на 60%).
Гидрохлоротиазид
При мониторинге уровней в плазме в течение как минимум 24 часов период полувыведения из плазмы колебался в диапазоне 5,6-14,8 часа.
По крайней мере 61% пероральной дозы выводится без изменений в течение 24 часов. После перорального приема гидрохлоротиазида диуретический эффект начинается в течение 2 часов, достигает пика примерно через 4 часа и длится от 6 до 12 ч. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный, но не через гематоэнцефалический барьер.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Лизиноприл
Безопасность лизиноприла широко изучалась на лабораторных животных. Пероральная LD лизиноприла у мышей и крыс превышала 20 г / кг.
Похоже, что токсичность лизиноприла для крыс и собак в основном связана с усилением фармакологических эффектов. Между терапевтической дозой для человека и токсической дозой для животных был большой разрыв.
Отношение нетоксичной дозы для собак (5 мг / кг / день) к рекомендованной для человека дозе 40 мг / день было в 6 раз выше для этого чувствительного вида.
У людей при дозе 40 мг / день была достигнута максимальная концентрация в плазме 468 нг / мл, что значительно ниже уровня 11370 нг / мл в плазме, определяемого нефротоксической дозой у собак.
Основные признаки токсичности у собак были связаны с нарушением функции почек (повышенный уровень азота мочевины и креатинина), иногда с дегенерацией почечных канальцев. Последнее не наблюдалось у крыс, хотя было отмечено увеличение азотемии. Эти изменения функции почек, вероятно, представляют собой преренальные изменения при лекарственной азотемии, связанные с фармакологической активностью лизиноприла. Дополнительный прием физиологического раствора улучшает или предотвращает токсичность лизиноприла у крыс и собак, что дополнительно подтверждает гипотезу токсичности, основанной на механизме.
Исследования канцерогенеза, мутагенеза и фертильности
Не было доказательств онкогенных эффектов при введении лизиноприла самцам и самкам крыс в течение 105 недель в дозах до 90 мг / кг / день (примерно в 110 раз больше максимальной рекомендованной суточной дозы для человека). Лизиноприл также вводили мышам до 92 недель. (мужчины и женщины) в дозах до 135 мг / кг / день (примерно в 170 раз больше максимальной рекомендованной суточной дозы для человека) и не показали признаков канцерогенности. Лизиноприл не проявил мутагенных свойств в микробном мутагенном анализе Эймса с метаболической активацией или без нее. Он дал отрицательный результат в тесте на раннюю мутацию с использованием клеток легких китайского хомячка. Лизиноприл не вызывал одноцепочечных разрывов ДНК в тесте на щелочную элюцию in vitro в гепатоцитах крысы. Лизиноприл также не вызывал увеличения хромосомных аберраций в тесте in vitro на клетках яичников китайского хомячка и в одном исследовании. Исследование костного мозга мыши in vivo. влияние на репродуктивную способность наблюдалось у самцов и самок крыс, получавших лизиноприл в дозах до 300 мг / кг / день.
Тератогенез
Лизиноприл не обладал тератогенным действием у мышей, получавших дозы до 1000 мг / кг / день (в 1250 раз превышающие максимальную рекомендованную суточную дозу для человека) с 6 по 15 день беременности.
При дозах ниже 100 мг / кг увеличения резорбции плода не наблюдалось; при дозах 1000 мг / кг это предотвращалось дополнительным приемом соли. Не было выявлено фетотоксичности или тератогенности у крыс, получавших лизиноприл в дозах до 300 мг / кг / день (375-кратная максимальная рекомендуемая доза) с 6 по 17 день беременности.
У крыс, получавших лизиноприл с 15-го дня беременности и до 21-го дня послеродового периода, наблюдалось увеличение случаев смерти новорожденных между 2-м и 7-м днем послеродового периода.На 21-й день после родов средняя масса тела новорожденных была ниже. При дополнительном снабжении матери солью не наблюдалось ни увеличения смертности, ни снижения веса при рождении. У кроликов лизиноприл не проявлял тератогенности при введении в течение всего органогенетического периода в дозах до 1 мг / кг / сут в присутствии дополнительного приема соли.
Последний использовался для устранения токсических эффектов у матери и обеспечения возможности оценки тератогенного потенциала при максимально возможном уровне дозы.Кролик чрезвычайно чувствителен к ингибиторам превращения ферментов (каптоприл и эналаприл), проявляя материнские и фетотоксические эффекты. на уровнях доз, равных или ниже терапевтических доз, рекомендованных для людей.
У кроликов фетотоксичность возникала при увеличении частоты резорбции плода при дозах лизиноприла 1 мг / кг / день и при повышении частоты неполного окостенения при самой низкой испытанной дозе (0,1 мг / кг / день). Разовая доза лизиноприла 15 мг / кг / день, вводимая внутривенно беременным кроликам в течение 16, 21 и 26 дней беременности, приводила к гибели плода от 88 до 100%.
Гидрохлоротиазид
В исследованиях острой и хронической токсикологии было обнаружено, что гидрохлоротиазид имеет относительно низкую токсичность. В исследованиях острой токсикологии на животных ЛД50 у мышей превышала 10 г / кг в суспензии перорально.
Собаки перорально переносили не менее 2 г / кг без признаков токсичности. Гидрохлоротиазид вводили крысам в исследовании на двух пометах, мышам в исследовании двух поколений и кроликам с положительным тестом на беременность. Ни одно из этих исследований не показало тератогенных эффектов гидрохлоротиазида.
Потомство, выращенное до отъема или зрелого возраста, не показало никаких признаков воздействия, связанного с лечением.
Исследования канцерогенеза, мутагенеза и фертильности
Гидрохлоротиазид в настоящее время изучается Программой тестирования канцерогенеза США. Гидрохлоротиазид не проявил мутагенных свойств in vitro в микробном мутагенном анализе Эймса при концентрациях до 5 мг / чашку с использованием штаммов TA98 и TA100. Образцы мочи пациентов, получавших гидрохлоротиазид, не показали мутагенной активности в тесте Эймса. Некоторые препараты, вызывающие нерасхождение и кроссинговер, были измерены на Aspergillus nidulans. Большое количество лекарств, включая гидрохлоротиазид, индуцировало нерасхождение.
Тератогенез
Исследования репродукции на кроликах, мышах и крысах при дозах до 100 мг / кг / день (в 50 раз превышающей максимальную дозу для человека) не показали никаких доказательств внешних аномалий плода, вызванных гидрохлоротиазидом.
Гидрохлоротиазид, вводимый в исследовании двух поколений на крысах в дозах 4-5-6 мг / кг / день (примерно в 1-2 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека), не влиял на фертильность и не приводил к аномалиям потомства при рождении.
Лизиноприл / гидрохлоротиазид
Введение лизиноприла с гидрохлоротиазидом приводит к токсическим ответам при более низких дозах, чем те, которые наблюдаются при введении каждого соединения отдельно. Поскольку токсичность каждого компонента обусловлена его терапевтической активностью (гипотензия) и поскольку наблюдается повышение фармакологической активности лизиноприла при приеме в сочетании с диуретиками (гидрохлоротиазидом), повышение токсичности этих двух препаратов ожидалось. Поскольку токсичность, вторичная по отношению к усилению фармакологического эффекта, наблюдалась при высоких дозах, нет никаких оснований прогнозировать токсический ответ у людей на терапевтические дозы любого из этих препаратов. Безопасность лизиноприла и гидрохлоротиазида, вводимого в комбинации с терапевтическими дозировками, была продемонстрирована в клинических исследованиях. Лизиноприл в комбинации с гидрохлоротиазидом не проявлял мутагенных свойств в тесте на микробный мутаген с использованием Salmonella typhimurium (тест Эймса) или Escherichia coli без активации или без активации. тест на мутацию с использованием клеток легких китайского хомячка. Лизиноприл-гидрохлоротиазид не вызывал моноэлементных разрывов ДНК в щелочной элюирующей жидкости при анализе гепатоцитов крысы in vitro. Кроме того, он не вызывал увеличения хромосомных аберраций в тесте клеток яичника китайского хомячка in vitro или в исследовании костного мозга мышей in vivo.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Маннит, дигидрат двухосновного фосфата кальция, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, стеарат магния.
06.2 Несовместимость
Неизвестный.
06.3 Срок действия
30 мес.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Храните таблетки в картонной коробке, чтобы защитить их от света.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистеры из ПВХ и алюминия
В упаковке 14 таблеток.
В упаковке 28 таблеток.
В упаковке 42 таблетки.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых мер предосторожности не требуется.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
AstraZeneca S.p.A.
Ferraris Palace, Via Ludovico il Moro, 6 / C - Базильо (Мичиган)
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
«Таблетки 20 мг + 12,5 мг 14 таблеток» A.I.C. 027482013
«Таблетки 20 мг + 12,5 мг, 28 таблеток» A.I.C. 027482025
«Таблетки 20 мг + 12,5 мг 42 таблетки» A.I.C. 027482037
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
29.01.1992/02.2008
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Ноябрь 2015
.jpg)
.jpg)