Активные ингредиенты: линаглиптин.
Тражента 5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Показания Почему используется Тражента? Для чего это?
Тражента содержит активное вещество линаглиптин, которое относится к классу лекарств, называемых «пероральные противодиабетические средства». Оральные противодиабетические средства используются для лечения высокого уровня сахара в крови.
Эти лекарства работают, помогая организму снизить уровень сахара в крови. Траджента используется при «диабете 2 типа» у взрослых, если болезнь не может быть адекватно контролирована с помощью пероральных противодиабетических препаратов (метформин или сульфонилмочевина) или только с помощью диеты и физических упражнений. Тражента можно использовать вместе с другими противодиабетическими лекарствами (инсулином, метформином или сульфонилмочевиной, например глимепиридом, глипизидом).
Важно, чтобы вы продолжали следовать советам вашего врача или медсестры относительно диеты и физических упражнений.
Противопоказания Когда нельзя применять Траженту
Не принимайте традженту
- если у вас аллергия на линаглиптин или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечислены в разделе 6).
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Траженты
Перед приемом Траженты проконсультируйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой, если:
- у вас диабет 1 типа (организм не вырабатывает инсулин) или диабетический кетоацидоз (осложнение диабета с высоким уровнем сахара в крови, быстрой потерей веса, тошнотой или рвотой). Традженту нельзя использовать для лечения этих состояний.
- вы принимаете антидиабетическое лекарство, известное как «сульфонилмочевина» (например, глимепирид, глипизид), ваш врач может решить уменьшить дозу сульфонилмочевины, если вы принимаете ее вместе с Тражентой, чтобы избежать слишком низкого уровня сахара в крови.
- были аллергические реакции на любые другие лекарства, которые вы принимаете для контроля уровня сахара в крови.
- страдаете заболеванием поджелудочной железы или болеете ранее.
Если вы испытываете симптомы острого панкреатита, такие как стойкие и сильные боли в животе, вам следует обратиться к врачу.
Характерные для диабета кожные поражения - частое осложнение этого заболевания. Рекомендуется соблюдать рекомендации врача или медсестры по уходу за кожей и ногами.
Дети и подростки
Тражента не рекомендуется детям и подросткам младше 18 лет.
Пожилые граждане
Опыт работы с пациентами старше 80 лет ограничен.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Траженты?
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
В частности, вы должны сообщить своему врачу, если вы принимаете лекарства, содержащие какие-либо из следующих активных ингредиентов:
- Карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин. Их можно использовать для контроля припадков или хронической боли.
- Рифампицин. Это антибиотик, используемый для лечения таких инфекций, как туберкулез.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Если вы беременны или кормите грудью, подозреваете, что беременны или планируете беременность, перед приемом этого лекарства проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом. Желательно избегать приема Траженты, если вы беременны. Неизвестно, опасен ли Тражента для плода.
Неизвестно, попадает ли Trajenta в грудное молоко человека.
Вождение и использование машин
Нет данных о влиянии Траженты на способность управлять автомобилем и машинами.
Прием Традженты в сочетании с лекарствами, называемыми сульфонилмочевины и / или инсулином, может вызвать слишком низкий уровень сахара в крови (гипогликемию), что может повлиять на вашу способность управлять автомобилем и работать с механизмами или работать без защитных барьеров.
Доза, способ и время приема Как применять Тражента: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Рекомендуемая доза Траженты составляет одну таблетку 5 мг один раз в день.
Принимать Траженту можно независимо от еды.
Ваш врач может назначить Траженту в сочетании с другим пероральным противодиабетическим лекарством. Не забывайте принимать все лекарства в соответствии с предписаниями врача, чтобы добиться наилучших результатов для вашего здоровья.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Траженты
Если вы приняли больше Траженты, чем предусмотрено
Если вы приняли больше Траженты, чем предусмотрено, немедленно обратитесь к врачу.
Если вы забыли принять Траженту
- Если вы забыли принять дозу Траженты, примите ее, как только вспомните. Однако, если пришло время принять следующую дозу, пропустите пропущенную дозу.
- Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу. Никогда не принимайте две дозы в один и тот же день.
Если вы перестанете использовать Trajenta
Не прекращайте использование Trajenta без предварительной консультации с врачом. Ваш уровень сахара в крови может повыситься, когда вы перестанете принимать Траженту.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Trajenta
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Некоторые симптомы требуют немедленной медицинской помощи
Вам следует прекратить прием Траженты и немедленно обратиться к врачу, если вы испытываете следующие симптомы низкого уровня сахара в крови: дрожь, потливость, беспокойство, помутнение зрения, покалывание губ, бледность, изменение настроения или спутанность сознания (гипогликемия). Гипогликемия (частота: очень часто, может наблюдаться более чем у 1 из 10 человек) - известный побочный эффект сочетания Траженты с метформином и сульфонилмочевиной.
Некоторые пациенты испытали аллергические реакции (гиперчувствительность; частота неизвестна), которые могут быть серьезными и могут включать хрипы и одышку (гиперреактивность бронхов; частота неизвестна). У некоторых пациентов наблюдалась сыпь (редко), крапивница (редко) и отек лица, губ, языка и горла, которые могут вызывать затруднение дыхания или глотания (ангионевротический отек; редко). Если вы испытываете какие-либо признаки упомянутого выше заболевания, прекратите прием Траженты и немедленно обратитесь к врачу.Ваш врач может прописать лекарство для лечения аллергической реакции и другое лекарство от диабета.
У некоторых пациентов наблюдалось воспаление поджелудочной железы (панкреатит; частота неизвестна, невозможно оценить по имеющимся данным).
Прекратите прием Траженты и немедленно обратитесь к врачу, если вы заметили любой из следующих серьезных побочных эффектов:
- Сильная и постоянная боль в животе (в области живота), которая может поражать спину, а также тошнота и рвота, поскольку они могут быть признаками воспаления поджелудочной железы (панкреатита).
Некоторые пациенты испытали следующие побочные эффекты при приеме только Траженты:
- Нечасто (им может быть подвержено до 1 человека из 100): воспаление носа или горла (ринофарингит), кашель, повышение уровня фермента амилазы в плазме крови.
- Неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным): аллергические реакции (гиперчувствительность).
Некоторые пациенты испытали следующие побочные эффекты при приеме Траженты и метформина:
- Нечасто: воспаление носа или горла (ринофарингит), аллергические реакции (гиперчувствительность), кашель.
Некоторые пациенты испытали следующие побочные эффекты при приеме Траженты и инсулина:
- Нечасто: воспаление носа или горла (ринофарингит), кашель, панкреатит, запор, повышение уровня фермента амилазы в плазме крови.
- Неизвестно: аллергические реакции (гиперчувствительность).
Некоторые пациенты испытали следующие побочные эффекты при приеме традженты, метформина и сульфонилмочевины:
- Неизвестно: воспаление носа или горла (ринофарингит), аллергические реакции (гиперчувствительность), кашель, повышение уровня фермента амилазы в плазме крови.
Другие побочные эффекты Trajenta включают:
- Неизвестно: образование волдырей на коже (буллезный пемфигоид).
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не перечисленные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, перечисленную в Приложении V. Побочные эффекты, которым вы можете помочь предоставьте дополнительную информацию о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на блистере и коробке после EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Это лекарство не требует особых условий хранения.
Не используйте Trajenta, если вы заметили, что упаковка повреждена или имеет признаки взлома.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Что содержит Тражента
- Действующее вещество - линаглиптин. Каждая таблетка, покрытая оболочкой (таблетка), содержит 5 мг линаглиптина.
- Другие ингредиенты: ядро таблетки: маннит, прежелатинизированный крахмал, кукурузный крахмал, коповидон, стеарат магния. Пленочное покрытие: гипромеллоза, диоксид титана (E171), тальк, макрогол, красный оксид железа (E172).
Описание того, как выглядит Тражента, и что содержится в упаковке
- Таблетки Trajenta 5 мг имеют диаметр 8 мм, светло-красные, круглые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с тиснением «D5» на одной стороне и логотипом Boehringer Ingelheim на другой.
- Trajenta выпускается в алюминиевых / алюминиевых перфорированных блистерах для стандартных доз. В упаковках содержится 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 и 120 x 1 таблеток.
Не все размеры упаковки могут продаваться в вашей стране.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
TRAJENTA 5 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
▼ Лекарственный препарат, подлежащий дополнительному мониторингу.Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях. См. Раздел 4.8 для получения информации о том, как сообщать о побочных реакциях.
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка содержит 5 мг линаглиптина.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка (таблетка), покрытая пленочной оболочкой.
Круглые, диаметром 8 мм, светло-красные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «D5» на одной стороне и логотипом Boehringer Ingelheim на другой.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Траджента показан при лечении сахарного диабета 2 типа для улучшения контроля уровня глюкозы в крови у взрослых:
как монотерапия
• у пациентов, которым недостаточно диеты и физических упражнений, и которым метформин не подходит из-за непереносимости или противопоказан из-за почечной недостаточности.
как комбинированная терапия
• в сочетании с метформином, когда диета и физические упражнения вместе с одним метформином не обеспечивают адекватного гликемического контроля.
• в сочетании с сульфонилмочевиной и метформином, когда диета и физические упражнения вместе с комбинированной терапией этими двумя лекарствами не обеспечивают адекватного гликемического контроля.
• в комбинации с инсулином, с метформином или без него, когда этот режим монотерапии вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивает адекватного гликемического контроля.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Доза линаглиптина составляет 5 мг 1 раз в сутки. Когда линаглиптин добавляется к метформину, дозу метформина следует поддерживать и одновременно вводить линаглиптин. Когда линаглиптин используется в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином, более низкая доза сульфонилмочевины или инсулина может быть рассмотрена для снижения риска гипогликемии (см. Раздел 4.4).
Особые группы населения
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы Траженты не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетические исследования показывают, что коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется, но клинический опыт у этих пациентов недостаточен.
Пожилые граждане
Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.
Однако клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, и при лечении этой популяции следует соблюдать осторожность.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность линаглиптина у детей и подростков еще не установлены.
Нет данных.
Способ применения
Trajenta можно принимать во время еды или без еды в любое время дня. Если доза пропущена, ее следует принять, как только пациент вспомнит об этом. Не следует принимать двойную дозу в тот же день.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Общий
Тражента не следует применять пациентам с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Гипогликемия
Монотерапия линаглиптином показала сравнимую «частоту гипогликемии с плацебо». В клинических испытаниях линаглиптина в составе комбинированной терапии с лекарственными средствами, которые, как известно, не вызывают гипогликемию (метформин), частота гипогликемии, о которой сообщалось при применении линаглитпина, была аналогична таковой у пациентов, принимавших плацебо.
Когда линаглиптин добавлялся к сульфонилмочевине (метформин в качестве фоновой терапии), частота гипогликемии увеличивалась по сравнению с плацебо (см. Раздел 4.8).
Известно, что сульфонилмочевина и инсулин вызывают гипогликемию. Поэтому следует соблюдать осторожность при использовании линаглиптина в сочетании с сульфонилмочевиной и / или инсулином. Можно рассмотреть возможность снижения дозы сульфонилмочевины или инсулина (см. Раздел 4.2).
Панкреатит
Во время постмаркетингового приема линаглиптина спонтанно сообщалось о нежелательных реакциях острого панкреатита.Пациентов следует проинформировать о характерном симптоме острого панкреатита: сильной, стойкой боли в животе, панкреатите. При подозрении на панкреатит лечение Тражентой следует прекратить.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Оценка взаимодействий in vitro
Линаглиптин является слабым конкурентом и ингибитором от слабого до умеренного (механическое ингибирование) изофермента CYP3A4, но не ингибирует другие изоферменты CYP. Он не является индуктором изоферментов CYP.
Линаглиптин является субстратом Р-гликопротеина и ингибирует опосредованный P-гликопротеином транспорт дигоксина.
с малой мощностью. На основе этих результатов и исследований взаимодействия in vivo, считается, что линаглиптин не вызывает взаимодействия с другими субстратами P-gp.
Оценка взаимодействий in vivo
Влияние других лекарственных средств на линаглиптин
Описанные ниже клинические данные позволяют предположить, что риск клинически значимых взаимодействий в результате совместного приема лекарственных средств невелик.
Метформин: Одновременное применение метформина в дозе 850 мг три раза в сутки и линаглиптина в дозе 10 мг один раз в сутки не привело к значительному изменению фармакокинетики линаглиптина у здоровых добровольцев.
Сульфонилмочевины: на фармакокинетику устойчивого состояния линаглиптина 5 мг не влияло одновременное введение однократной дозы 1,75 мг глибенкламида (глибурида).
Ритонавир: Одновременное введение одной пероральной дозы линаглиптина 5 мг и нескольких пероральных доз 200 мг ритонавира, мощного ингибитора P-гликопротеина и CYP3A4, увеличивало AUC и Cmax линаглиптина примерно в два и три раза. Несвязанные концентрации лекарственного средства, которые обычно составляют менее 1% при терапевтической дозе линаглиптина, увеличивались в 4–5 раз после одновременного приема с ритонавиром. Моделирование стационарных концентраций линаглиптина в плазме с ритонавиром и без него показало, что повышенное воздействие не связано с повышенным накоплением. Эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считаются клинически значимыми. Поэтому никаких взаимодействий не ожидается. Клинически значимое с другими ингибиторами Р-гликопротеина и CYP3A4.
Рифампицин: многократное совместное введение линаглиптина 5 мг с рифампицином, мощным индуктором P-гликопротеина и CYP3A4, привело к снижению AUC и Cmax линаглиптина на 39,6% и 43,8% соответственно. Устойчивое состояние и примерно 30% снижение ингибирования DPP-4 вниз по течению. Следовательно, полная эффективность линаглиптина в комбинации с сильными индукторами P-gp может быть недостижима, особенно если они вводятся в течение длительного времени. Совместное применение с другими мощными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, не изучалось.
Влияние линаглиптина на другие лекарственные препараты
Как описано ниже, линаглиптин не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, варфарина, дигоксина или оральных контрацептивов в клинических испытаниях, что дает доказательства. in vivo низкая склонность к взаимодействию с лекарственными средствами субстратов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-гликопротеина и переносчика органических катионов (OCT).
Метформин: Совместное введение нескольких суточных доз 10 мг линаглиптина с 850 мг метформина, субстрата ОКТ, не оказало значимого влияния на фармакокинетику метформина у здоровых добровольцев, поэтому линаглиптин не является ингибитором опосредованного ОКТ транспорта.
Сульфонилмочевины: Совместное применение нескольких пероральных доз линаглиптина по 5 мг и однократной пероральной дозы 1,75 мг глибенкламида (глибурида) привело к клинически незначительному снижению AUC и Cmax глибенкламида на 14%. Поскольку глибенкламид в основном метаболизируется CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически значимого взаимодействия с другими препаратами сульфонилмочевины (например, глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, не ожидаются. Они в основном устраняются CYP2C9.
Дигоксин: Совместное применение многократных доз линаглиптина 5 мг с многократными дозами 0,25 мг дигоксина не влияло на фармакокинетику дигоксина у здоровых добровольцев. Следовательно, линаглиптин не является ингибитором транспорта. in vivo опосредовано Р-гликопротеином.
Варфарин: Многократные суточные дозы линаглиптина по 5 мг не влияли на фармакокинетику двух S (-) или R (+) энантиомеров субстратного варфарина CYP2C9 при введении в виде однократной дозы.
Симвастатин: Многократные ежедневные дозы линаглиптина у здоровых добровольцев оказали минимальное влияние на стационарную фармакокинетику субстрата CYP3A4 симвастатина. После ежедневного введения более высокой, чем терапевтическая доза 10 мг линаглиптина в комбинации с 40 мг симвастатина в течение 6 дней, AUC симвастатина в плазме увеличивалась на 34%, а Cmax в плазме - на 10%.
Оральные контрацептивы: Совместное применение с линаглиптином в дозе 5 мг не повлияло на стационарную фармакокинетику левоноргестрела или этинилэстрадиола.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Применение линаглиптина у беременных женщин не изучалось. Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные вредные воздействия в отношении репродуктивной токсичности (см. Раздел 5.3). В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать использования Траженты во время беременности.
Время кормления
Доступные фармакокинетические данные у животных показали экскрецию линаглиптина / метаболитов с молоком. Нельзя исключить риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении / отказе от терапии траджентой. С учетом преимуществ грудного вскармливания. для ребенка и польза терапии для женщины.
Плодородие
Не проводилось исследований влияния Trajenta на фертильность человека.Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на фертильность (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Trajenta не имеет или незначительно влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Однако следует предупреждать пациентов о риске гипогликемии, особенно в сочетании с сульфонилмочевиной и / или инсулином.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Безопасность Trajenta была оценена в общей сложности у 6 602 пациентов с сахарным диабетом 2 типа; из них 5 955 пациентов получили целевую дозу 5 мг.
В плацебо-контролируемые исследования были включены 6 666 пациентов, и 4 302 пациента получали терапевтическую дозу 5 мг линаглиптина. 3964 пациента получали линаглиптин в дозе 5 мг один раз в сутки в течение ≥ 12 недель.
В объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших плацебо, была аналогична таковой у пациентов, получавших линаглиптин в дозе 5 мг (63,1% против 60,3%).
Прекращение терапии из-за побочных эффектов было больше у пациентов, получавших плацебо, чем у пациентов, получавших линаглиптин в дозе 5 мг (4,4% против 3,3%).
Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, которая наблюдалась у 14,6% пациентов, получавших тройную комбинированную терапию: линаглиптин + метформин + сульфонилмочевина, по сравнению с 7,6% пациентов, получавших плацебо.
В плацебо-контролируемых исследованиях у 6,2% пациентов наблюдалась «гипогликемия» как побочная реакция на линаглиптин. Из них 5,1% были легкими, 1,0% - умеренными и 0,1% - тяжелыми. Случаи панкреатита чаще регистрировались у пациентов, рандомизированных для приема линаглиптина (5 случаев у 4302 пациентов, получавших линаглиптин, по сравнению с 1 эпизодом у 2364 пациентов, получавших плацебо. ).
Таблица побочных реакций
Из-за влияния фоновой терапии на побочные реакции (например, гипогликемию), побочные реакции были проанализированы и показаны в соответствии с соответствующими схемами лечения (монотерапия в дополнение к метформину, в дополнение к метформину и сульфонилмочевине и в дополнение к инсулину).
Плацебо-контролируемые исследования включали исследования, в которых линаглиптин вводили как
• кратковременная монотерапия до 4 недель
• монотерапия продолжительностью ≥ 12 недель
• в дополнение к метформину
• помимо метформина + сульфонилмочевины
• в дополнение к инсулину с метформином или без него
Нежелательные реакции, классифицированные по системным классам органов и терминологии MedDRA, зарегистрированные у пациентов, которым вводили линаглиптин 5 мг в двойных слепых исследованиях, в качестве монотерапии или в качестве дополнительной терапии, представлены в таблице ниже в соответствии с терапевтическим режимом (см. Таблицу 1).
Побочные реакции перечислены по абсолютной частоте. Частоты определены как очень общие (≥1 / 10), обычные (≥1 / 100,
Таблица 1 Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших линаглиптин в дозе 5 мг в день в качестве монотерапии или дополнительной терапии (частота установлена объединенным анализом плацебо-контролируемых исследований) в условиях клинических испытаний и в постмаркетинговом опыте
* На основе постмаркетингового опыта
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
04.9 Передозировка
Симптомы
Во время контролируемых клинических испытаний на здоровых добровольцах однократные дозы линаглиптина до 600 мг (что в 120 раз превышают рекомендуемую дозу) обычно хорошо переносятся. Нет опыта применения доз выше 600 мг для человека.
Терапия
В случае передозировки целесообразно использовать обычные поддерживающие меры, например, удаление неабсорбированного материала из желудочно-кишечного тракта, прибегнуть к клиническому мониторингу и, при необходимости, назначить клинические меры.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Лекарства, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DPP-4), код АТХ: A10BH05.
Механизм действия
Линаглиптин является ингибитором фермента DPP-4 (дипептидилпептидаза 4, EC 3.4.14.5), фермента, участвующего в инактивации инкретиновых гормонов GLP-1 и GIP (глюкагоноподобный пептид-1, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид). . Эти гормоны быстро разлагаются ферментом DPP-4. Оба инкретина участвуют в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Инкретины секретируются на низком исходном уровне в течение дня, и уровни повышаются сразу после еды.ГПП-1 и GIP увеличивают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы в присутствии нормального и повышенного уровней инсулина, глюкозы в крови. Кроме того, GLP-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к снижению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин очень эффективно связывается с DPP-4 обратимым образом и, таким образом, приводит к устойчивому увеличению и продлению уровней активного инкретина. Глюкозозависимый линаглиптин увеличивает секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к общему улучшению гомеостаза глюкозы. Линаглиптин селективно связывается с DPP-4 и проявляется in vitro селективность> 10 000 раз выше, чем у ДПП-8 или ДПП-9.
Клиническая эффективность и безопасность
Было проведено восемь рандомизированных контролируемых исследований фазы III с участием 5 239 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, из которых 3 319 получали лечение линаглиптином для оценки его эффективности и безопасности. Эти исследования включали 929 пациентов в возрасте или возрасте. Более 65 лет принимали линаглиптин. 1238 пациентов с Почечная недостаточность легкой степени, и 143 пациента с умеренной почечной недостаточностью также принимали линаглиптин. Линаглиптин, принимаемый один раз в день, приводил к клинически значимым улучшениям гликемического контроля без клинически значимого изменения массы тела. Аналогичное снижение уровня гликозилированного гемоглобина A1c (HbA1c) было обнаружено во всех подгруппах, включая те, которые связаны с полом, возрастом, почечной недостаточностью и индексом массы тела (ИМТ). Более высокий исходный уровень HbA1c был связан с большим снижением HbA1c. В объединенных исследованиях наблюдалась значительная разница в снижении HbA1c между азиатскими пациентами (0,8%) и пациентами европеоидной расы (0,5%).
Линаглиптин в качестве монотерапии у пациентов, которым нельзя лечить метформин
Эффективность и безопасность линаглиптина в качестве монотерапии оценивали в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Лечение линаглиптином в дозе 5 мг один раз в день привело к значительному улучшению HbA1c (изменение -0,69% по сравнению с плацебо) у пациентов с исходный уровень HbA1c составляет примерно 8%. Линаглиптин также показал значительное улучшение уровня глюкозы натощак (ГПН) и глюкозы через 2 часа после еды (ППГ) по сравнению с плацебо. Частота гипогликемии, наблюдаемая у пациентов, получавших линаглиптин, была аналогична таковой у пациентов лечился плацебо.
Эффективность и безопасность монотерапии линаглиптином также оценивалась в 18-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов, которым терапия метформией не подходит из-за непереносимости или противопоказаний по причине почечной недостаточности. Линаглиптин вызывал значительное улучшение HbA1c (-0,57% изменение по сравнению с плацебо) по сравнению со средним исходным уровнем HbA1c, равным 8,09%. Линаглиптин также показал значительное улучшение уровня глюкозы натощак (ГПН) по сравнению с плацебо. Частота гипогликемии, наблюдаемая у пациентов, получавших линаглиптин, была аналогичен таковому у пациентов, получавших плацебо.
Линаглиптин в дополнительной комбинированной терапии с метформином
Эффективность и безопасность линаглиптина в комбинации с метформином оценивались в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Линаглиптин вызывал значительное улучшение HbA1c (изменение -0,64% по сравнению с плацебо) по сравнению со средним исходным HbA1c, равным 8%. Линаглиптин также показал значительное улучшение уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) и глюкозы через 2 часа после еды (PPG) по сравнению с плацебо.Частота гипогликемии, наблюдаемая у пациентов, получавших линаглиптин, была аналогична таковой у пациентов, получавших плацебо.
Линаглиптин в дополнительной комбинированной терапии с метформином и сульфонилмочевиной
Было проведено 24-недельное плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности и безопасности линаглиптина в дозе 5 мг по сравнению с плацебо у пациентов, которые недостаточно контролировались комбинацией метформина и сульфонилмочевины. Линаглиптин вызывал значительное улучшение HbA1c (изменение -0,62% по сравнению с плацебо) по сравнению со средним исходным уровнем HbA1c, равным 8,14%. Линаглиптин также показал значительное улучшение уровня глюкозы в крови натощак (ГПН) и через 2 часа после приема пищи (ППГ) у пациентов по сравнению с плацебо. .
Линаглиптин в комбинированной терапии с инсулином
Эффективность и безопасность линаглиптина в дозе 5 мг в комбинации с инсулином отдельно или в комбинации с метформином и / или пиоглитазоном оценивались в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Линаглиптин вызывал значительное улучшение артериального давления. HbA1c (-0,65%) изменение по сравнению с плацебо) от среднего исходного уровня HbA1c в 8,3%. Линаглиптин также привел к значительному повышению уровня глюкозы натощак (ГПН), и более высокая доля пациентов достигла целевой массы тела HbA1c между группами. Влияние на липиды плазмы было незначительным. Уровень гипогликемии у пациентов, получавших линаглиптин, был аналогичен таковому у пациентов, получавших плацебо (линаглиптин 22,2%; плацебо 21,2%).
24-месячные данные о линаглиптине в комбинации с метформином в сравнении с глимепиридом
В исследовании, сравнивающем эффективность и безопасность добавления 5 мг линаглиптина или глимепирида (средняя доза 3 мг) только к метформину, у пациентов с недостаточным гликемическим контролем среднее снижение HbA1c составило 0,16% с линаглиптином (средний исходный уровень HbA1c 7,69%). ) и -0,36% с глимепиридом (средний исходный HbA1c 7,69%), при средней разнице лечения 0,20% (97,5% ДИ: 0,09; 0,299). Частота гипогликемии в группе линаглиптина (7,5%) была значительно ниже, чем в группе глимепирида (36,1%). Пациенты, получавшие линаглиптин, показали значительное среднее снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем по сравнению со значительным увеличением веса у пациентов, получавших глимепирид (-1,39 против +1,29 кг).
Линаглиптин в комбинированной терапии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, 12-недельные плацебо-контролируемые данные (стабильная фоновая терапия) и плацебо-контролируемое 40-недельное продление (вариабельная фоновая терапия)
Эффективность и безопасность линаглиптина также оценивалась у пациентов с диабетом 2 типа с тяжелой почечной недостаточностью в 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором фоновая гипогликемическая терапия оставалась стабильной. Большинство пациентов (80,5%) получали инсулин в качестве фона. терапия, отдельно или в сочетании с другими пероральными противодиабетическими средствами, такими как сульфонилмочевина, глинид и пиоглитазон.
Затем последовал дополнительный 40-недельный период лечения, в течение которого разрешалось корректировать дозу противодиабетических лекарственных средств.
Линаглиптин вызывал значительное улучшение HbA1c (изменение -0,59% по сравнению с плацебо через 12 недель) по сравнению со средним исходным уровнем HbA1c, равным 8,2%. Наблюдаемая разница в HbA1c по сравнению с плацебо составила -0,72% через 52 недели.
Существенных различий в массе тела между группами не было. Частота гипогликемии, наблюдаемая у пациентов, получавших линаглиптин, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо, из-за увеличения бессимптомной гипогликемии. Не было различий между группами по частоте тяжелой гипогликемии.
Линаглиптин в комбинированной терапии у пожилых людей (≥ 70 лет) с сахарным диабетом 2 типа
Эффективность и безопасность линаглиптина у пожилых людей (≥ 70 лет) с сахарным диабетом 2 типа оценивалась в ходе 24-недельного двойного слепого исследования. Пациенты получали метформин и / или сульфонилмочевину и / или инсулин в качестве фоновой терапии. Дозы фоновых противодиабетических лекарственных препаратов продукты поддерживались стабильными в течение первых 12 недель, после чего дозу можно было скорректировать. Линаглиптин вызывал значительные улучшения HbA1c (изменение -0,64% по сравнению с плацебо через 24 недели) по сравнению со средним исходным уровнем HbA1c, равным 7,8%. Линаглиптин также приводил к значительным улучшениям в глюкоза плазмы натощак (ГПН) по сравнению с плацебо Тенденции массы тела существенно не различались между группами.
Сердечно-сосудистый риск
В независимом проспективном метаанализе сердечно-сосудистых событий из 19 клинических испытаний (продолжительностью от 18 недель до 24 месяцев) с участием 9 459 пациентов с диабетом 2 типа, лечение линаглиптином не было связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Первичная конечная точка, состоящая из: возникновения события или времени до первого события сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, была не значительно ниже для линаглиптина, чем в группе лечения компаратором. комбинация активного вещества и плацебо [коэффициент риска 0,78 (95% доверительный интервал 0,55; 1,12)]. Всего в группе линаглиптина произошло 60 первичных событий, а в группах сравнения - 62. На сегодняшний день нет свидетельств повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, но количество событий в клинических испытаниях не позволяет сделать окончательные выводы. Однако сердечно-сосудистые события были сходными для линаглиптина и плацебо (1,03% для линаглиптина по сравнению с 1,35% для плацебо).
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований линаглиптина в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции с диабетом 2 типа (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 «Фармакокинетические свойства.
Фармакокинетика линаглиптина была подробно изучена у здоровых субъектов и пациентов с диабетом типа 2. После перорального приема дозы 5 мг здоровым пациентам или добровольцам линаглиптин быстро абсорбировался с максимальной концентрацией в плазме (медиана Tmax). прием дозы.
Концентрации линаглиптина в плазме снижаются трехфазным образом с длительным конечным периодом полувыведения (конечный период полураспада линаглиптина более 100 часов), что в основном связано с близким насыщаемым связыванием линаглиптина с DPP-4 и не способствует накопление наркотиков.
Эффективный период полувыведения для накопления линаглиптина, определяемый после перорального приема нескольких доз линаглиптина по 5 мг, составляет примерно 12 часов. После ежедневного приема 5 мг линаглиптина стабильные плазменные концентрации достигаются к третьей дозе. AUC линаглиптина в плазме увеличивалась примерно на 33% после стационарных доз 5 мг по сравнению с первой дозой. Коэффициенты вариации AUC линаглиптина внутри индивидуума и между индивидуумами были низкими (12,6% и 28,5% соответственно). Поскольку связывание линаглиптина с DPP-4 зависит от концентрации, фармакокинетика линаглиптина, основанная на общем воздействии, не является линейной; фактически, общая AUC линаглиптина в плазме была увеличена в меньшей степени, чем пропорциональность дозе, в то время как AUC доза несвязанного препарата увеличивается почти пропорционально.Фармакокинетика линаглиптина в целом была сходной у здоровых субъектов и у пациентов с диабетом 2 типа.
Абсорбция
Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30%.Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и линаглипином продлил время достижения Cmax на 2 часа и снизил Cmax на 15%, но не наблюдалось никакого влияния на AUC0-72h. Клинически значимых изменений Cmax и Tmax не ожидается; поэтому линаглиптин можно вводить с пищей или без нее.
Распределение
В результате тканевого связывания средний кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии после однократного внутривенного введения 5 мг линаглиптина здоровым субъектам составляет приблизительно 1110 литров, что указывает на то, что линаглиптин широко распределяется в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации и снижается с приблизительно 99% при 1 нмоль / л до 75-89% при ≥ 30 нмоль / л, что отражает насыщение связывания DPP-4 с увеличением концентрации линаглиптина При высоких концентрациях, когда DPP- 4 полностью насыщен, 70-80% линаглиптина было связано с белками плазмы, отличными от DPP-4, поэтому 30-20% было в свободной плазме.
Биотрансформация
После перорального приема 10 мг [14C] линаглиптина примерно 5% радиоактивности выводилось с мочой. Метаболизм играет второстепенную роль в элиминации линаглиптина. Основной метаболит был обнаружен при относительной экспозиции линаглиптина 13,3% в устойчивом состоянии, который был фармакологически неактивен и, следовательно, не вносил вклад в ингибирующую активность линаглиптина в плазме DPP-4.
Устранение
После перорального приема [14C] линаглиптина здоровым субъектам примерно 85% введенной радиоактивности выводилось с фекалиями (80%) или мочой (5%) в течение 4 дней после приема. Устойчивый почечный клиренс составлял около 70 мл / сут. мин.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
Открытое исследование множественных доз было проведено для оценки фармакокинетики линаглиптина (доза 5 мг) у пациентов с различной степенью хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. В исследование были включены пациенты с почечной недостаточностью, классифицированные на основании клиренса креатинина как легкие (от 50 до гемодиализа. Кроме того, пациенты с СД2 и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина оценивался по суточным измерениям клиренса креатинина в моче или определялся по креатинину сыворотки). на основе формулы Кокрофта-Голта:
CrCl = (140 - возраст) x вес / 72 x креатинин сыворотки [x 0,85 для женщин], где возраст выражается в годах, вес - в кг, а креатинин сыворотки - в мг / дл.
В стабильном состоянии экспозиция линаглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью была аналогична таковой у здоровых субъектов. При умеренной почечной недостаточности наблюдалось умеренное 1,7-кратное увеличение экспозиции по сравнению с контролем. Воздействие L "у пациентов с СД2 с тяжелой почечной недостаточностью было увеличился примерно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с СД2 с нормальной функцией почек. Прогнозы для стационарной AUC линаглиптина у пациентов с ТПН показали воздействие, аналогичное таковому у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью. Кроме того, не ожидается, что линаглиптин в значительной степени терапевтически удаляется гемодиализом или перитонеальным диализом. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью любой степени коррекции дозировки линаглиптина не требуется.
Печеночная недостаточность
У пациентов, не страдающих диабетом, с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени (согласно классификации Чайлд-Пью), средние AUC и Cmax линаглиптина были аналогичны таковым у их здоровых контролей после введения нескольких доз 5 мг линаглиптина. линаглиптина предлагается пациентам с сахарным диабетом с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью.
Индекс массы тела (ИМТ)
Коррекция дозировки на основе ИМТ не требуется. В популяционном фармакокинетическом анализе данных фазы I и фазы II индекс массы тела не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина. Перед регистрацией на рынок были проведены клинические исследования со значениями ИМТ до 40 кг / м2.
Секс
Коррекция дозировки в зависимости от пола не требуется. В популяционном фармакокинетическом анализе данных фазы I и фазы II пол не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина.
Пожилые граждане
Коррекция дозировки не требуется в зависимости от возраста до 80 лет, поскольку возраст не оказал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина в популяционном фармакокинетическом анализе данных фазы I и фазы II. Пожилые пациенты (65-80 лет, самому старому пациенту было 78 лет. ) имели плазменные концентрации линаглиптина, сравнимые с таковыми у более молодых субъектов.
Педиатрическая популяция
Исследования для характеристики фармакокинетики линаглиптина у педиатрических пациентов еще не проводились.
Гонка
Коррекция дозы в зависимости от расы не требуется. В комплексном анализе доступных фармакокинетических данных, включая пациентов европеоидной расы, латиноамериканского, африканского и азиатского происхождения, раса не оказала видимого влияния на концентрацию линаглиптина в плазме. Кроме того, фармакокинетические характеристики линаглиптина были аналогичными в клинических исследованиях. Фаза I посвящена японскому языку. , Здоровые добровольцы из Китая и Кавказа.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Печень, почки и желудочно-кишечный тракт являются основными органами-мишенями токсичности для мышей и крыс при повторных дозах линаглиптина, в 300 раз превышающих воздействие на человека.
У крыс воздействие на репродуктивные органы, щитовидную железу и лимфатические органы наблюдалось на уровнях, более чем в 1500 раз превышающих воздействие человека. У собак при средних дозах наблюдались сильные псевдоаллергические реакции, вторичные по отношению к сердечно-сосудистым изменениям, которые считаются специфическими. почки, желудок, репродуктивные органы, тимус, селезенка и лимфатические узлы были органами-мишенями для токсичности у обезьян Cynomolgus на уровнях, более чем в 450 раз превышающих воздействие на человека. При уровнях, превышающих 100-кратное воздействие на человека, основным результатом у этих обезьян было раздражение желудка.
Линаглиптин и его основные метаболиты не обладают генотоксическим потенциалом.
Двухлетние исследования оральной канцерогенности на крысах и мышах не показали никаких доказательств канцерогенности у самцов крыс или мышей. Только у самок мышей была значительно выше частота злокачественной лимфомы при наивысшей дозе (> 200 раз по сравнению с воздействием на человека), но это не считается актуальным для человека (объяснение: заболеваемость не связана с лечением, но из-за высокой вариабельности частота этого события). На основании этих исследований нет никаких опасений по поводу канцерогенности для человека.
УННВВ для фертильности, раннего эмбрионального развития и тератогенности у крыс был установлен более чем в 900 раз по сравнению с воздействием на человека.УННВВ для материнской, эмбриональной и потомственной токсичности у крыс в 49 раз превышал воздействие на человека. Никаких тератогенных эффектов не наблюдалось у кроликов при более чем 1000-кратном воздействии на человека.УННВВ в 78 раз превышающее воздействие на человека, было получено для эмбрионально-плодовой токсичности у кроликов, а для материнской токсичности NOAEL в 2,1 раза превышало воздействие на человека.
Поэтому считается, что линаглиптин вряд ли повлияет на репродуктивную функцию человека при терапевтическом воздействии.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро планшета
Маннитол
Прежелатинизированный крахмал (из кукурузы)
Кукурузный крахмал
Коповидон
Стеарат магния
Пленка для покрытия
Гипромеллоза
Диоксид титана (E171)
Тальк
Макрогол
Красный оксид железа (E172)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистеры с перфорацией из алюминия / алюминия в картонных коробках по 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 и 120 х 1 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Бингера, 173
D-55216 Ингельхайм-на-Рейне
Германия
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/11/707/001 (10 таблеток)
041401011
EU / 1/11/707/002 (14 таблеток)
041401023
EU / 1/11/707/003 (28 таблеток)
041401035
EU / 1/11/707/004 (30 таблеток)
041401047
EU / 1/11/707/005 (56 таблеток)
041401050
EU / 1/11/707/006 (60 таблеток)
041401062
EU / 1/11/707/007 (84 таблетки)
041401074
EU / 1/11/707/008 (90 таблеток)
041401086
EU / 1/11/707/009 (98 таблеток)
041401098
EU / 1/11/707/010 (100 таблеток)
041401100
EU / 1/11/707/011 (120 таблеток)
041401112
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 24 августа 2011 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
D.CCE сентябрь 2014 г.
