Активные ингредиенты: улипристал (улипристал ацетат).
Эсмя 5 мг таблетки
Зачем используют Эсмию? Для чего это?
Эсмия содержит действующее вещество улипристала ацетат. Он используется для лечения умеренных и тяжелых симптомов миомы матки (также называемой миомой), которые являются доброкачественными опухолями матки.
Эсмия применяется у взрослых женщин (старше 18 лет), не достигших менопаузы.
У некоторых женщин миома матки может вызывать обильное менструальное кровотечение («менструацию»), боль в области таза (дискомфорт в нижней части живота) и давление на другие органы.
Это лекарство работает, изменяя активность прогестерона, естественного гормона в организме. Он используется перед операцией для удаления миомы или для длительного лечения миомы, чтобы уменьшить их размер, остановить или уменьшить кровотечение и повысить уровень эритроцитов.
Противопоказания Когда нельзя применять Эсмю
Вы должны знать, что у большинства женщин не бывает менструального кровотечения (менструации) во время лечения и в течение нескольких недель после него.
Не принимайте Эсмю
- если у вас аллергия на улипристала ацетат или любой другой ингредиент Эсмии
- если вы беременны или кормите грудью;
- если у вас вагинальное кровотечение, не вызванное миомой матки;
- если у вас рак матки, шейки матки (шейки матки), яичников или груди.
Меры предосторожности при применении Что нужно знать перед приемом Эсмьи
- Если вы принимаете гормональные противозачаточные средства (например, противозачаточные таблетки) (см. «Другие лекарства и Эсмия»), вы должны использовать надежный альтернативный барьерный метод контрацепции (например, презерватив) во время приема Эсмии.
- Если у вас есть заболевание печени или почек, сообщите об этом своему врачу или фармацевту, прежде чем принимать Эсмию.
- Если у вас тяжелая форма астмы, Эсмия может вам не подойти. Обсудите это со своим врачом.
Лечение Эсмией обычно приводит к значительному сокращению менструального кровотечения (менструации) или даже может остановить его в течение первых 10 дней лечения. Однако, если у вас по-прежнему сильное кровотечение, сообщите об этом своему врачу.
Менструация обычно возобновляется в течение 4 недель после прекращения лечения Эсмией. В результате лечения Эсмией слизистая оболочка матки может утолщаться или измениться. Эти изменения исчезают после прекращения лечения и возобновления менструации.
Дети и подростки
Детям до 18 лет нельзя принимать Эсмю.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Эсмии
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Если вы принимаете какие-либо из перечисленных ниже лекарств, сообщите об этом своему врачу или фармацевту, так как эти лекарства могут взаимодействовать с Эсмией:
- Некоторые лекарства, используемые для лечения сердечных заболеваний (например, дигоксин).
- Некоторые лекарства, используемые для предотвращения инсультов и образования тромбов (например, этексилат дабигатрана).
- Некоторые лекарства, используемые при лечении эпилепсии (например, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, окскарбазепин, примидон).
- Некоторые лекарства, используемые для лечения ВИЧ-инфекции (например, ритонавир, эфавиренц, невирапин).
- Лекарства, используемые для лечения некоторых бактериальных инфекций (например, рифампицин, телитромицин, кларитромицин, эритромицин, рифабутин).
- Некоторые лекарства, используемые для лечения грибковых инфекций (например, кетоконазол (кроме шампуня), итраконазол).
- Травяные средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), используемые при лечении депрессии или беспокойства.
- Некоторые лекарства, используемые при лечении депрессии (например, нефазодон).
- Некоторые лекарства, применяемые при лечении гипертонии (например, верапамил).
Эсмия, вероятно, снижает эффективность некоторых гормональных контрацептивов. Гормональные контрацептивы и прогестагены (например, норэтиндрон или левоноргестрел) также могут снижать эффективность Эсмии. Следовательно, гормональные контрацептивы не рекомендуются, и вы должны использовать надежный альтернативный барьерный метод контрацепции, такой как презерватив, во время лечения Эсмией.
Эсмя с едой и питьем
Вам следует избегать употребления грейпфрутового сока во время приема Эсмии.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Не принимайте Эсмию, если вы беременны. Лечение во время беременности может повлиять на ее течение (мы не знаем, может ли Эсмя навредить плоду или вызвать выкидыш). Если вы забеременели во время приема Эсмии, вы должны немедленно прекратить прием Эсмии и обратиться к врачу или фармацевту.
Эсмия может снизить эффективность некоторых гормональных контрацептивов (см. «Другие лекарства и Эсмия»). Эсмия выделяется с грудным молоком. Поэтому вам не следует кормить грудью, пока вы принимаете Эсмию.
Прежде чем принимать какое-либо лекарство, посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Вождение и использование машин
Эсмия может вызвать легкое головокружение (см. Раздел 4 «Возможные побочные эффекты»). Если вы испытываете эти симптомы, не садитесь за руль и не используйте машины.
Доза, способ и время приема Как применять Эсмю: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Рекомендуемая доза составляет одну таблетку 5 мг в день для циклов лечения продолжительностью до 3 месяцев каждый. Если вам было назначено несколько курсов трехмесячного лечения Эсмией, вам следует начинать каждый курс как можно скорее во время второго менструального цикла после завершения предыдущего лечения.
Вы всегда должны начинать принимать Эсмию в первую неделю менструального цикла.
Таблетку следует проглатывать, запивая водой, и принимать во время еды или без нее.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Эсмии
Если вы приняли больше Эсмии, чем предусмотрено
Опыт приема сразу нескольких доз Эсмии ограничен. О серьезных вредных эффектах при одновременном приеме нескольких доз этого лекарства не сообщалось. Однако, если вы приняли больше Эсмии, чем предусмотрено, рекомендуется проконсультироваться по этому поводу со своим врачом или фармацевтом.
Если вы забыли принять Эсмю
Если вы забыли дозу, которую предполагалось принять менее 12 часов назад, примите ее, как только заметите. Если прошло более 12 часов, пропустите пропущенную дозу и примите только одну таблетку, как обычно.Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую таблетку.
Если вы перестанете принимать Эсмию
Эсмию следует принимать ежедневно в течение курсов лечения до 3 месяцев. Во время каждого курса лечения не прекращайте прием таблеток без консультации врача, даже если вы чувствуете себя лучше, поскольку симптомы могут вернуться позже.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, спросите своего врача или фармацевта.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Эсмии
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Очень частые побочные эффекты (затрагивают более 1 человека из 10):
- уменьшение или отсутствие менструального кровотечения (аменорея)
- утолщение слизистой оболочки матки (утолщение эндометрия)
Общие побочные эффекты (им подвержены до 1 человека из 10):
- Головная боль
- чувство головокружения (головокружение)
- боль в животе, плохое самочувствие (тошнота)
- прыщи
- боль в мышцах и костях (скелетно-мышечная)
- мешок с жидкостью в яичниках (киста яичника), напряжение / боль в груди, боль внизу живота (таз)
- приливы
- усталость (утомляемость)
- увеличение веса.
Необычные побочные эффекты (им подвержены до 1 человека из 100):
- беспокойство
- перепады настроения
- головокружение
- сухость во рту, запор
- выпадение волос, сухость кожи, повышенное потоотделение
- боль в спине
- потеря мочи
- кровотечение из матки (маточное кровотечение), выделения из влагалища, аномальное вагинальное кровотечение, дискомфорт в груди
- отек из-за задержки воды (отек)
- крайняя усталость (астения)
- повышение уровня холестерина в крови, обнаруженное с помощью анализов, увеличение содержания жиров в крови (триглицеридов), обнаруженное с помощью анализов.
Редкие побочные эффекты (затрагивают до 1 человека из 1000):
- кровотечение из носа
- расстройство желудка, вздутие живота
- разрыв жидкого мешка в яичниках (разрыв кисты яичника)
- набухание груди.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или фармацевтом, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство по истечении срока годности, указанного на упаковке и блистере после «EXP». Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Храните блистер во внешней картонной упаковке, чтобы защитить лекарство от света.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Что содержит Эсмя
- Действующее вещество - улипристала ацетат. Одна таблетка содержит 5 мг улипристала ацетата.
- Другие ингредиенты - микрокристаллическая целлюлоза, маннит, натрийкроскармеллоза, тальк и стеарат магния.
Описание того, как выглядит Эсмя, и что содержится в упаковке
Esmya - это круглая изогнутая таблетка диаметром 7 мм от белого до кремового цвета с тиснением ES5 на одной стороне.
Esmya выпускается в блистерах из Al / PVC / PE / PVDC в картонных коробках, содержащих 28, 30 и 84 таблетки, или в блистерах из Al / PVC / PVDC в картонных коробках, содержащих 28 и 84 таблетки.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ЭСМИЯ 5 МГ ТАБЛЕТКИ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Одна таблетка содержит 5 мг улипристала ацетата.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка.
Круглая, от белого до кремового цвета, двояковыпуклая таблетка 7 мм, с тиснением "ES5" на одной стороне.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Улипристала ацетат показан для предоперационного лечения умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у взрослых женщин репродуктивного возраста.
Улипристала ацетат показан для периодического лечения умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у взрослых женщин репродуктивного возраста.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Курс лечения состоит из одной таблетки 5 мг, которую следует принимать внутрь один раз в день в течение циклов лечения продолжительностью до 3 месяцев каждый.
Лечение следует начинать только после наступления менструации:
- Первый курс лечения следует начинать в первую неделю менструации.
- Последующие курсы следует начинать как можно раньше в течение первой недели второй менструации после завершения предыдущего лечебного курса.
Лечащий врач должен объяснить пациенту, что необходимо соблюдать интервалы отмены лечения.
Периодическое повторное лечение было изучено до 4 циклов прерывистого лечения.
Если пациентка забыла принять дозу, ей следует как можно скорее принять улипристала ацетат. Если с момента пропущенной дозы прошло более 12 часов, пациентка не должна больше принимать пропущенную дозу, а просто возобновить свой обычный график дозирования.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. В отсутствие специальных исследований улипристала ацетат не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, если за пациентом не ведется тщательное наблюдение (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени не рекомендуется коррекция дозы. В отсутствие специальных исследований улипристала ацетат не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, если за пациентом не ведется тщательное наблюдение (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Педиатрическая популяция
Нет никаких показаний для специального применения улипристала ацетата в педиатрической популяции. Безопасность и эффективность улипристала ацетата были определены только у женщин в возрасте не менее 18 лет.
Способ применения
Таблетки можно принимать независимо от еды.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Беременность и кормление грудью.
Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии или по иным причинам, кроме миомы матки.
Рак матки, шейки матки, яичников или груди.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Улипристала ацетат следует назначать только после тщательной диагностики. Перед лечением необходимо исключить беременность. Если есть подозрение на беременность, перед началом нового курса лечения проведите тест на беременность.
Контрацепция
Одновременное использование внутриматочной спирали, высвобождающей прогестоген, внутриматочной спирали, высвобождающей прогестоген, или комбинированных оральных контрацептивов не рекомендуется (см. Раздел 4.5). Хотя у большинства женщин, принимающих терапевтическую дозу улипристала ацетата, наблюдается ановуляция, во время лечения рекомендуется использование негормонального метода контрацепции.
Изменения эндометрия
Улипристала ацетат оказывает специфическое фармакодинамическое действие на эндометрий:
Изменения гистологии эндометрия могут наблюдаться у пациентов, получавших улипристала ацетат. Эти изменения обратимы после прекращения лечения.
Эти гистологические изменения называются «изменениями эндометрия, связанными с модулятором рецепторов прогестерона» (PAEC), и их не следует ошибочно принимать за гиперплазию эндометрия (см. Разделы 4.8 и 5.1).
Обратимое увеличение толщины эндометрия также может произойти в процессе лечения.
В случае повторного прерывистого лечения рекомендуется периодический мониторинг эндометрия, в том числе ежегодное ультразвуковое сканирование, которое проводится после возобновления менструации в период приостановки лечения.
Если наблюдается утолщение эндометрия, которое сохраняется после возобновления менструации во время периодов отмены лечения или более 3 месяцев после окончания курсов лечения и / или наблюдается изменение профиля кровотечения (см. «Профиль кровотечения») необходимо провести исследования, включая биопсию эндометрия, чтобы исключить другие основные состояния, включая злокачественные новообразования эндометрия.
В случае гиперплазии (без атипии) рекомендуется наблюдение в соответствии с обычной клинической практикой (например, контрольный осмотр через 3 месяца). В случае атипичной гиперплазии должны быть выполнены исследования и процедуры, требуемые обычной клинической практикой.
Курсы лечения не должны превышать 3 месяца каждый, поскольку риск неблагоприятного воздействия на эндометрий при продолжении без перерыва в лечении неизвестен.
Профиль кровотечения
Пациентам следует сообщить, что лечение улипристала ацетатом обычно приводит к значительному снижению менструальной кровопотери или аменореи в течение первых 10 дней лечения. Если сильное кровотечение не проходит, пациентка должна сообщить об этом своему врачу. Менструация обычно повторяется в течение 4 недель после окончания каждого цикла лечения.
Если во время повторного прерывистого лечения, после первоначального уменьшения кровотечения или аменореи обнаруживается стойкое или неожиданное изменение характера кровотечения, такое как межменструальное кровотечение, следует провести дальнейшие исследования эндометрия, включая биопсию эндометрия, чтобы исключить другие основные состояния. включая злокачественные новообразования эндометрия.
Периодическое повторное лечение было изучено до 4 циклов прерывистого лечения.
Почечная недостаточность
Не ожидается, что почечная недостаточность существенно повлияет на выведение улипристала ацетата. В отсутствие специальных исследований улипристала ацетат не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, если за пациентом не ведется строгое наблюдение (см. Раздел 4.2).
Печеночная недостаточность
Нет терапевтического опыта применения улипристала ацетата у пациентов с печеночной недостаточностью. Ожидается, что печеночная недостаточность изменит выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его воздействия (см. Раздел 5.2). Этот эффект не считается клинически значимым для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности. Использование улипристала ацетата у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, кроме пациент находится под тщательным наблюдением (см. раздел 4.2).
Сопутствующие процедуры
Совместное применение умеренных (например, эритромицин, грейпфрутовый сок, верапамил) или сильнодействующих (например, кетоконазол, ритонавир, нефазодон, итраконазол, телитромицин, кларитромицин) ингибиторов CYP3A4 и улипристала ацетата не рекомендуется (см. Раздел 4.5).
Рекомендуется одновременный прием улипристала ацетата и сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя, эфавиренца, невирапина, длительное использование ритонавира) (см. Раздел 4.5) ритонавира не рекомендуется ).
Больные астмой
Не рекомендуется использовать женщинам с тяжелой формой астмы, недостаточно контролируемой пероральными глюкокортикоидами.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Возможное влияние других препаратов на улипристала ацетат:
Гормональные контрацептивы
Улипристала ацетат имеет стероидную структуру и действует как селективный модулятор рецептора прогестерона с преимущественно ингибирующим действием на рецептор прогестерона. Следовательно, гормональные и прогестагенные контрацептивы могут снижать эффективность улипристала ацетата из-за конкурентного действия на рецептор прогестерона. Поэтому одновременный прием прогестагенсодержащих лекарственных средств не рекомендуется (см. Разделы 4.4 и 4.6).
Ингибиторы CYP3A4
После введения умеренного ингибитора CYP3A4 эритромицина пропионата (500 мг два раза в день в течение 9 дней) здоровым добровольцам Cmax и AUC улипристала ацетата увеличились в 1,2 и 2,9 раза соответственно; активного метаболита улипристала ацетата увеличились в 1,5 раза, в то время как C активного метаболита снизилась (изменение в 0,52 раза).
После введения мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (400 мг один раз в день в течение 7 дней) здоровым добровольцам Cmax и AUC улипристала ацетата увеличились в 2 и 5,9 раза, соответственно; AUC активного метаболита улипристала ацетата увеличилась в 2,4 раза. при этом Cmax активного метаболита снизилась (изменение в 0,53 раза).
Коррекция дозы не требуется при назначении улипристала ацетата пациентам, одновременно получающим легкие ингибиторы CYP3A4. Не рекомендуется одновременный прием умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 и улипристала ацетата (см. Раздел 4.4).
Индукторы CYP3A4
Введение сильного индуктора CYP3A4 рифампицина (300 мг два раза в день в течение 9 дней) здоровым добровольцам значительно снизило Cmax и AUC улипристала ацетата и его активного метаболита на 90% или более, а также сократило период полувыведения улипристала ацетата в 2,2 раза. соответствует примерно 10-кратному снижению воздействия улипристала ацетата. Одновременное применение улипристала ацетата и сильнодействующих индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя, эфавирапина, лонг, невиранц длительное применение ритонавира) не рекомендуется (см. раздел 4.4).
Лекарственные средства, влияющие на pH желудка
Введение улипристала ацетата (таблетки 10 мг) в сочетании с ингибитором протонной помпы эзомепразолом (20 мг в день в течение 6 дней) приводило к снижению средней Cmax примерно на 65%, задержке Tmax (от медианы 0,75 часа до 1,0. часов) и увеличение среднего значения AUC на 13%. Ожидается, что этот эффект лекарственных средств, повышающих pH желудочного сока, не будет клинически значимым при ежедневном приеме улипристала ацетата в таблетках.
Улипристала ацетат может взаимодействовать с другими лекарственными средствами:
Гормональные контрацептивы
Улипристала ацетат может влиять на действие гормональных противозачаточных средств (только прогестагены, устройства, высвобождающие прогестаген или комбинированные пероральные противозачаточные таблетки) и прогестагенов, назначаемых по другим причинам. Поэтому одновременный прием прогестагенсодержащих лекарственных средств не рекомендуется (см. Разделы 4.4 и 4.6. ) Лекарственные препараты, содержащие прогестагены, нельзя принимать в течение 12 дней после прекращения лечения улипристала ацетатом.
Субстраты P-gp
Данные in vitro указывают на то, что улипристала ацетат может быть ингибитором P-gp в клинически значимых концентрациях на стенке желудочно-кишечного тракта во время абсорбции.Одновременное введение улипристала ацетата и субстрата P-gp не изучалось, и нельзя исключить взаимодействие. Результаты, достижения in vivo показывают, что улипристала ацетат (вводимый в виде одной таблетки 10 мг) за 1,5 часа до введения субстрата P-gp фексофенадина (60 мг) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику фексофенадина. В связи с этим рекомендуется интервал между одновременным введением улипристала ацетата и субстратов P-gp (например, этексилата дабигатрана, дигоксина, фексофенадина) должен составлять не менее 1,5 часов.
04.6 Беременность и кормление грудью
Женская контрацепция
Улипристала ацетат, вероятно, отрицательно взаимодействует с таблетками, содержащими только прогестоген, устройствами, высвобождающими гестаген, или комбинированными пероральными противозачаточными таблетками; Поэтому одновременное применение не рекомендуется.Хотя у большинства женщин, принимающих терапевтическую дозу улипристала ацетата, наблюдается ановуляция, во время лечения рекомендуется использование негормональных методов контрацепции (см. Разделы 4.4 и 4.5).
Беременность
Улипристала ацетат противопоказан во время беременности (см. Раздел 4.3).
Данные о применении улипристала ацетата у беременных отсутствуют или ограничены.
Хотя тератогенный потенциал не обнаружен, данных о видах животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности (см. Раздел 5.3).
Время кормления
Имеющиеся токсикологические данные на животных показали, что улипристала ацетат выделяется с молоком (подробнее см. Раздел 5.3). Улипристала ацетат выделяется с грудным молоком. Воздействие на младенцев не изучалось. Не исключено наличие рисков для новорожденного. Улипристала ацетат противопоказан в период кормления грудью (см. Разделы 4.3 и 5.2).
Плодородие
У большинства женщин, принимающих терапевтическую дозу улипристала ацетата, наблюдается ановуляция, однако уровень фертильности при приеме многократных доз улипристала ацетата не изучался.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Улипристала ацетат может незначительно ухудшать способность управлять автомобилем или работать с механизмами, поскольку после приема улипристала ацетата наблюдалось легкое головокружение.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Безопасность улипристала ацетата оценивалась у 1053 женщин с миомой матки, получавших 5 или 10 мг улипристала ацетата во время исследований III фазы. Наиболее частым эффектом в клинических испытаниях была аменорея (79,2%), которая считалась желательным исходом для пациентов (см. Раздел 4.4).
Наиболее частой побочной реакцией были приливы. Подавляющее большинство побочных реакций были легкими и умеренными (95,0%), не привели к отмене лекарственного средства (98,0%) и разрешились спонтанно.
В этой группе из 1053 женщин безопасность повторных периодических курсов лечения (каждый ограниченный 3 месяцами) оценивалась у 551 женщины с миомой матки, получавшей 5 или 10 мг улипристала ацетата в двух исследованиях фазы III (включая 457 подвергшихся воздействию женщин четыре курса). прерывистого лечения), при котором препарат демонстрировал профиль безопасности, аналогичный профилю безопасности, наблюдаемому только при одном курсе лечения.
Таблица побочных реакций
На основании объединенных данных четырех исследований фазы III у пациентов с миомой матки, получавших лечение в течение 3 месяцев, были зарегистрированы следующие побочные реакции. Перечисленные ниже побочные реакции классифицируются по частоте и системному органу. В каждом частотном классе побочные реакции перечислены в порядке уменьшения степени тяжести. Частоты определяются как очень частые (≥1 / 10), общие (≥1 / 100 до
* см. раздел «Описание некоторых побочных реакций»
** буквальный термин «легкое облысение» кодифицирован термином «алопеция».
При сравнении повторных курсов лечения частота побочных реакций была в целом ниже в последующих циклах лечения, чем в первом курсе, и каждая побочная реакция была менее частой или оставалась в той же категории частоты (за исключением диспепсии, которая была классифицирована как необычная в цикле лечения 3. как это произошло у одного пациента).
Описание некоторых побочных реакций
Утолщение эндометрия
У 10-15% пациентов наблюдалось утолщение эндометрия (> 16 мм по данным УЗИ или МРТ в конце лечения) при применении улипристала ацетата в конце первого 3-месячного курса лечения. Эндометрий встречался реже ( 4,9% и 3,5% пациенток соответственно в конце второго и четвертого циклов лечения. Утолщение эндометрия исчезает, когда лечение прекращается и менструальные циклы возобновляются.
Кроме того, обратимые изменения эндометрия называются PAEC и отличаются от гиперплазии эндометрия. Отправляя гистерэктомию или образцы биопсии эндометрия на гистологическое исследование, патолог должен быть проинформирован о том, что пациентка принимает улипристала ацетат (см. Разделы 4.4 и 5.1).
Горячий смыв
Приливы отмечались у 8,1% пациентов, но частота варьировалась между испытаниями. В контролируемом исследовании с активным компаратором частота составила 24% (10,5% средней или тяжелой степени) для улипристала ацетата и 60,4% (39,6% средней или тяжелой степени) для лейпрорелина. В плацебо-контролируемом исследовании частота приливов составила 1,0% для улипристала ацетата и 0% для плацебо. В первом трехмесячном цикле лечения двух долгосрочных исследований фазы III частота улипристала ацетата составила 5,3% и 5,8% соответственно.
Головная боль
О головной боли легкой или средней степени тяжести сообщили 5,8% пациентов.
Киста яичника
Функциональные кисты яичников наблюдались во время и после лечения у 1,0% пациенток; в большинстве случаев кисты исчезали спонтанно в течение нескольких недель.
Маточное кровотечение
Пациенты с обильным менструальным кровотечением из-за миомы матки подвержены риску чрезмерного кровотечения, которое может потребовать хирургического вмешательства. Сообщалось о нескольких случаях во время лечения улипристала ацетатом и в течение 2–3 месяцев после прекращения лечения улипристала ацетатом.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. В «Приложении V». .
04.9 Передозировка
Опыт передозировки улипристала ацетата невелик.
Ограниченному числу субъектов вводили разовые дозы препарата до 200 мг и суточные дозы 50 мг в течение 10 дней подряд без каких-либо серьезных или серьезных побочных реакций.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: половые гормоны и модуляторы половой системы, модуляторы рецепторов прогестерона.
Код УВД: G03XB02.
Улипристала ацетат представляет собой перорально активный синтетический селективный модулятор рецепторов прогестерона, характеризующийся тканеспецифическим частичным антагонистическим действием в отношении прогестерона.
Эндометрий
Улипристала ацетат оказывает прямое влияние на эндометрий. Если ежедневное введение дозы 5 мг начинается во время менструального цикла, у большинства людей (включая пациентов с миомой) завершается первая менструация, но не будет следующей менструации до конца. лечения После прекращения лечения улипристала ацетатом менструальные циклы обычно возобновляются в течение 4 недель.
Прямое действие на эндометрий вызывает специфические изменения в гистологии этой категории лекарств и определяемого PAEC. Как правило, гистологический аспект представляет собой неактивный и слабо пролиферирующий эпителий, связанный с асимметрией стромального и эпителиального роста, который дает заметные железы с кистозной дилатацией и комбинированным эстрогенный (митотический) и прогестиновый (секреторный) эпителиальный эффекты. Эта картина наблюдалась примерно у 60% пациентов, получавших улипристала ацетат в течение 3 месяцев. Эти изменения обратимы после прекращения лечения. Эти изменения не следует путать с гиперплазией эндометрия.
Примерно у 5% пациенток репродуктивного возраста с обильными менструациями толщина эндометрия превышает 16 мм. Примерно у 10-15% пациентов, получавших улипристала ацетат, эндометрий может утолщаться (> 16 мм) в течение первых 3-х месяцев лечения. При повторных курсах лечения частота утолщения эндометрия оказалась незначительной (4,9). % пациентов после второго курса лечения и 3,5% после четвертого курса лечения). Утолщение исчезает после прекращения лечения и возобновления менструации. В случае, если утолщение эндометрия сохраняется после возобновления менструации во время периода отмены лечения или по истечении 3 месяцев после окончания циклов лечения, может потребоваться проведение дополнительных исследований в соответствии с обычной клинической практикой для исключения других патологий, лежащих в основе .
Миомы
Улипристала ацетат оказывает прямое действие на миомы, уменьшая их размер, ингибируя пролиферацию клеток и индуцируя апоптоз.
Гипофиз
Суточная доза улипристала ацетата 5 мг подавляет овуляцию у большинства пациентов, о чем свидетельствует постоянный уровень прогестерона около 0,3 нг / мл.
Суточная доза улипристала ацетата 5 мг частично подавляет уровень ФСГ, но уровни эстрадиола в сыворотке поддерживаются в среднем фолликулярном диапазоне у большинства пациентов и аналогичны уровням, обнаруженным у пациентов, получающих плацебо.
Улипристала ацетат не влияет на сывороточные уровни ТТГ, АКТГ или пролактина.
Клиническая эффективность и безопасность
Предоперационное использование:
Эффективность фиксированных доз улипристала ацетата 5 мг и 10 мг один раз в день оценивалась в двух 13-недельных рандомизированных двойных слепых исследованиях фазы 3 у пациенток с обильными менструациями, связанными с миомой матки. Исследование 1 было двойным слепым, плацебо-контролируемым. Ожидалось, что пациенты в этом исследовании будут иметь анемию на момент включения в исследование (Hb железо внутрь, 80 мг Fe ++, плюс исследуемый препарат. Исследование 2 включало активный компаратор, лейпрорелин 3,75 мг, вводимый один раз в месяц с помощью внутримышечной инъекции. плацебо использовалось для поддержания слепого исследования 2. В обоих исследованиях менструальная кровопотеря оценивалась с использованием графической таблицы оценки кровотечений, PBAC. Значение PBAC> 100 в первые 8 дней менструации считалось показателем чрезмерной менструальной кровопотери.
В исследовании 1 наблюдалась статистически значимая разница в снижении менструальной кровопотери в пользу пациентов, получавших улипристала ацетат, по сравнению с плацебо (см. Таблицу 1 ниже), что привело к более быстрой и эффективной коррекции анемии. только железо.Точно так же пациенты, получавшие улипристала ацетат, показали большее уменьшение размера миомы на МРТ.
В исследовании 2 снижение менструальной кровопотери было аналогичным у пациентов, получавших улипристала ацетат и агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (лейпрорелин). Большинство пациентов, получавших улипристала ацетат, перестали терять кровь в течение первой недели лечения (аменорея).
Размер трех самых крупных миом оценивался с помощью ультразвука в конце лечения (13-я неделя) и в течение дополнительных 25 недель без лечения у пациентов, не подвергавшихся гистерэктомии или миомэктомии. Уменьшение размера миомы обычно сохранялось в течение этого периода. период роста у пациентов, получавших улипристала ацетат, в то время как некоторое возобновление роста наблюдалось у пациентов, получавших лейпрорелин.
Таблица 1: Результаты первичных оценок эффективности и некоторых вторичных оценок эффективности в исследованиях фазы III
a В исследовании 1 изменение общего объема миомы по сравнению с исходным уровнем было измерено с помощью МРТ. В исследовании 2 изменение объема трех самых крупных миом измеряли с помощью ультразвука. Значения, выделенные жирным шрифтом в заштрихованных прямоугольниках, указывают на значительную разницу в сравнении улипристала ацетата и контроля. Эти различия всегда были в пользу улипристала ацетата.
P-значения: 1 =
Прерывистое повторное использование:
Эффективность повторных курсов лечения фиксированными дозами улипристала ацетата 5 или 10 мг один раз в день оценивалась в двух исследованиях фазы 3, в которых анализировалось до 4 прерывистых трехмесячных циклов лечения у пациентов с очень обильной менструацией, связанной с миомой матки. Исследование 3 было открытое исследование по оценке улипристала ацетата 10 мг, в котором за каждые 3 месяца лечения следовали 10 дней двойного слепого лечения гестагеном или плацебо. Исследование 4 было рандомизированным клиническим двойным слепым исследованием, в котором оценивали улипристала ацетат 5 или 10 мг.
Исследования 3 и 4 продемонстрировали эффективность в контроле симптомов миомы матки (например, маточного кровотечения) и в уменьшении размера миомы после 2 и 4 курсов лечения.
В исследовании 3 эффективность лечения была продемонстрирована в течение более 18 месяцев повторного прерывистого лечения (4 курса по 10 мг один раз в день); у 89,7% пациентов была аменорея в конце курса лечения 4.
В исследовании 4 61,9% и 72,7% пациентов имели аменорею в конце 1-го и 2-го комбинированных курсов лечения (доза 5 мг и доза 10 мг, соответственно, p = 0,032); 48,7% и 60,5% пациентов имели аменорею в конце всех четырех циклов лечения (доза 5 мг и доза 10 мг соответственно, p = 0,027). В конце 4 цикла лечения 158 субъектов (69,6%) и 164 пациента (74,5%) имели аменорею при дозах 5 мг и 10 мг соответственно (p = 0,290).
Таблица 2: Результаты первичных оценок эффективности и некоторых вторичных оценок эффективности в долгосрочных исследованиях фазы III
Оценка лечебного курса 2 соответствует лечебному курсу 2 плюс одно менструальное кровотечение.
b Пациенты, по которым отсутствовали данные, были исключены из анализа.
c N и% включают исключенных пациентов
Контролируемое кровотечение определялось как отсутствие эпизодов сильного кровотечения и максимальное кровотечение в течение 8 дней (исключая дни мажущих кровянистых выделений) в течение последних двух месяцев курса лечения.
Находки эндометрия:
Во всех исследованиях фазы III, включая исследования периодического повторного лечения, в общей сложности 7 случаев гиперплазии наблюдались у 789 пациентов с адекватной биопсией (0,89%). В подавляющем большинстве случаев эндометрий самопроизвольно пришел в норму после возобновления менструации во время периода отмены лечения. Частота гиперплазии не увеличивалась при повторных курсах лечения. Наблюдаемая частота соответствует таковой в контрольных группах и описанной в литературе распространенности у женщин этой возрастной группы с симптомами в пременопаузе (в среднем 40 лет).
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности предоставлять результаты исследований с Esmya во всех подгруппах педиатрической популяции с миомой матки (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
После перорального приема разовой дозы 5 или 10 мг улипристала ацетат быстро всасывается с Cmax 23,5 ± 14,2 нг / мл и 50,0 ± 34,4 нг / мл примерно через 1 час после приема внутрь 1 дюйм, а AUC0-∞ составляет 61,3 ± 31,7 нг.ч / мл и 134,0 ± 83,8 нг.ч / мл соответственно.Улипристала ацетат быстро превращается в фармакологически активный метаболит с Cmax 9,0 ± 4,4 нг / мл и 20,6 ± 10,9 нг / мл, снова примерно через 1 час после при приеме внутрь и AUC0-∞ 26,0 ± 12,0 нг.ч / мл и 63,6 ± 30,1 нг.ч / мл соответственно.
Назначение улипристала ацетата (таблетка 30 мг) вместе с завтраком с высоким содержанием жиров привело к снижению средней Cmax примерно на 45%, задержке Tmax (медиана от 0,75 до 3 часов) и увеличению среднего значения AUC0-∞ на 25%. по сравнению с дозированием натощак. Аналогичные результаты были получены для активного моно-N-десметилового метаболита. Ожидается, что этот кинетический эффект пищи не будет иметь клинического значения при ежедневном приеме улипристала ацетата в таблетках.
Распределение
Улипристала ацетат прочно (> 98%) связывается с белками плазмы, включая альбумин, альфа-1-кислотный гликопротеин, липопротеины высокой плотности и липопротеины низкой плотности.
Улипристала ацетат и его активный моно-N-десметил метаболит выделяются с грудным молоком с соотношением AUCt молоко / плазма 0,74 ± 0,32 для улипристала ацетата.
Биотрансформация / Выведение
Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированные, а затем в свои ди-N-деметилированные метаболиты. Данные in vitroуказывают на то, что это превращение опосредуется преимущественно изоформой 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4). Основной путь выведения - с калом, и менее 10% выводится с мочой. Расчетный конечный период полувыведения улипристала ацетата в плазме после однократного Доза 5 или 10 мг составляет примерно 38 часов при среднем пероральном клиренсе (CL / F) примерно 100 л / ч.
Данные in vitro указывают на то, что улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4, а также не индуцируют CYP1A2 в клинически значимых концентрациях. Следовательно, улипристала ацетат вряд ли изменит клиренс лекарственных средств, метаболизируемых этими ферментами.
Данные in vitro указывают на то, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-gp (ABCB1).
Особые группы населения
Фармакокинетические исследования улипристала ацетата у женщин с нарушением функции почек или печени не проводились. Ожидается, что из-за метаболизма, опосредованного CYP, печеночная недостаточность изменит выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его воздействия (см. Разделы 4.2 и 4.4).
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные не показывают особой опасности для человека на основе традиционных исследований фармакология безопасности, токсичность повторных доз и генотоксичность.
Большинство результатов, полученных в исследованиях общей токсичности, относились к действию на рецепторы прогестерона (и более высокие концентрации на рецепторы глюкокортикоидов) и показали антипрогестероновую активность при воздействии, аналогичной терапевтическим уровням. В 39-недельном исследовании на яванских макаках были отмечены гистологические изменения, подобные PAEC. в малых дозах.
Благодаря своему механизму действия улипристала ацетат оказывает эмбриолетальное действие на крыс, кроликов (при повторных дозах более 1 мг / кг), морских свинок и обезьян. Нет данных о безопасности человеческого эмбриона. При дозах, достаточно низких для поддержания беременности у животных, тератогенного потенциала не наблюдалось.
Исследования репродукции, проведенные на крысах в дозах, обеспечивающих воздействие, аналогичное дозе, применяемой для людей, не показали никаких доказательств нарушения фертильности, вызванного улипристала ацетатом, у обработанных животных или у потомства обработанных самок.
Исследования канцерогенности (на крысах и мышах) показали, что улипристала ацетат не является канцерогенным.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Микрокристаллическая целлюлоза
Маннитол
Кроскармеллоза натрия
Тальк
Стеарат магния
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Храните блистеры во внешней картонной упаковке, чтобы защитить лекарство от света.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистеры Al / PVC / PE / PVDC или Al / PVC / PVDC.
В упаковке 28, 30 и 84 таблеток.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых инструкций.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Gedeon Richter Plc.
Gyömroi út 19–21.
1103 Будапешт
Венгрия
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/12/750/001
042227013
EU / 1/12/750/002
042227025
EU / 1/12/750/003
042227037
EU / 1/12/750/004
042227049
EU / 1/12/750/005
042227052
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первой авторизации: 23 февраля 2012 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
D.CCE, май 2015 г.
