Активные ингредиенты: аторвастатин.
ТОТАЛИП 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Вкладыши Totalip доступны для размеров упаковки:- ТОТАЛИП 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- ТОТАЛИП таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг
- ТОТАЛИП 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- ТОТАЛИП таблетки, покрытые пленочной оболочкой 80 мг
- ТОТАЛИП жевательные таблетки 5 мг
- ТОТАЛИП 10 мг жевательные таблетки
- ТОТАЛИП жевательные таблетки 20 мг
- TOTALIP жевательные таблетки 40 мг
Показания Почему используется Тоталип? Для чего это?
TOTALIP относится к классу лекарств, называемых статинами, которые регулируют уровень липидов (жиров).
TOTALIP используется для снижения уровня липидов в крови, известных как холестерин и триглицериды, когда диета с низким содержанием жиров и изменение образа жизни не увенчались успехом.
Если вы подвержены высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний, TOTALIP также можно использовать для снижения этого риска, даже если ваш уровень холестерина в норме. Во время лечения следует продолжать стандартную диету для снижения холестерина.
Противопоказания, когда не следует применять Тоталип
Не принимайте ТОТАЛИП
- если у вас гиперчувствительность (аллергия) к аторвастатину или аналогичным лекарствам, используемым для снижения уровня липидов в крови, или к любому из других ингредиентов этого лекарства - подробности см. в Разделе 6.
- если у вас есть или когда-либо было заболевание, поражающее печень
- если результаты функциональных проб печени показали необъяснимо измененные значения
- если вы женщина детородного возраста и не используете надежный метод контрацепции
- если вы беременны или планируете забеременеть
- если вы кормите грудью
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Тоталипа
Будьте особенно осторожны с TOTALIP
Ниже приведены причины, по которым TOTALIP может вам не подходить:
- если у вас был предыдущий инсульт с кровоизлиянием в мозг или если у вас низкий запас жидкости в головном мозге из-за предыдущих инсультов
- если у вас проблемы с почками
- если у вас плохо функционирующая щитовидная железа (гипотиреоз)
- если у вас были повторяющиеся или необъяснимые мышечные боли, проблемы с мышцами в личном или семейном анамнезе
- если у вас ранее были проблемы с мышцами во время лечения другими гиполипидемическими препаратами (например, другими лекарствами класса статинов или фибратов)
- если вы регулярно употребляете большое количество алкоголя
- если у вас в анамнезе есть заболевания печени
- если тебе больше 70 лет
Перед приемом TOTALIP проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
- Если вы страдаете тяжелой дыхательной недостаточностью
Если что-либо из этого относится к вам, вашему врачу необходимо будет провести анализ крови до и, возможно, во время лечения TOTALIP, чтобы предсказать риск побочных эффектов, связанных с мышцами. Известно, что риск побочных эффектов, связанных с мышцами (например, рабдомиолиза), увеличивается при одновременном приеме определенных лекарств (см. Раздел 2 «Прием TOTALIP с другими лекарствами»).
Пока вы лечитесь этим лекарством, ваш врач внимательно проверит, нет ли у вас диабета или вы не подвержены риску развития диабета. Вы рискуете заболеть диабетом, если у вас высокий уровень сахара и жира в крови, если у вас избыточный вес и высокое кровяное давление.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Totalip
Принимая TOTALIP с другими лекарствами
Некоторые лекарства могут изменить действие TOTALIP или действие этих лекарств может быть изменено TOTALIP. Этот тип взаимодействия может снизить эффект одного или обоих лекарств. В качестве альтернативы, он может увеличить риск или серьезность побочных эффектов, включая истощение мышц, известное как рабдомиолиз, описанное в разделе 4:
- Лекарства, используемые для изменения работы иммунной системы, например циклоспорин
- Некоторые антибиотики или противогрибковые средства, например. эритромицин, кларитромицин, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, позаконазол, рифампицин, фузидовая кислота
- Другие лекарства, используемые для регулирования уровня липидов, например. гемфиброзил, другие фибраты, колестипол
- Некоторые блокаторы кальциевых каналов, применяемые при стенокардии или повышенном артериальном давлении, например амлодипин, дилтиазем; лекарства для регулирования сердечного ритма, например дигоксин, верапамил, амиодарон.
- Лекарства, используемые для лечения ВИЧ, например ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. Д.
- Другие лекарства, которые, как известно, взаимодействуют с TOTALIP, включают эзетимиб (который снижает уровень холестерина), варфарин (уменьшает образование тромбов), пероральные контрацептивы, стирипентол (противосудорожное средство при эпилепсии), циметидин (используется при боли в желудке и язвенной болезни), феназон (болеутоляющее). и антациды (продукты несварения, содержащие алюминий и магний)
- Лекарства, не отпускаемые по рецепту врача: зверобой.
Всегда сообщайте своему врачу, если вы принимаете или недавно принимали какие-либо другие лекарства, даже те, которые не отпускаются без рецепта.
Принимать ТОТАЛИП вместе с едой и напитками
См. Раздел 3 для получения инструкций о том, как принимать TOTALIP. Обратите внимание на следующее:
Грейпфрутовый сок
Вы не должны пить более одного или двух небольших стаканов грейпфрутового сока в день, так как большое количество грейпфрутового сока может изменить действие TOTALIP.
Алкоголь
Избегайте употребления слишком большого количества алкоголя во время приема этого лекарства. Для получения более подробной информации см. Раздел 2. «Будьте особенно осторожны с TOTALIP».
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Не принимайте ТОТАЛИП, если вы беременны или планируете забеременеть.
Не принимайте TOTALIP, если вы думаете, что можете забеременеть, если не используете эффективный метод контрацепции.
Не принимайте TOTALIP, если вы кормите грудью.
Безопасность препарата ТОТАЛИП при беременности и в период лактации еще не доказана.
Прежде чем принимать какое-либо лекарство, посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Вождение и использование машин
Обычно этот препарат не влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Однако не садитесь за руль, если это лекарство влияет на вашу способность управлять автомобилем. Не используйте инструменты или машины, если это лекарство ухудшает вашу способность их использовать.
Важная информация о некоторых ингредиентах ТОТАЛИП
Если врач сказал вам, что вы не переносите некоторые виды сахара, обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Доза, способ и время приема Как применять Тоталип: Дозировка
Перед началом лечения ваш врач назначит диету с низким содержанием холестерина, и вам также необходимо будет соблюдать диету во время приема TOTALIP.
Обычная начальная доза TOTALIP составляет 10 мг 1 раз в сутки для взрослых и детей в возрасте от 10 лет. При необходимости эта доза может быть увеличена вашим врачом до тех пор, пока не будет достигнута необходимая вам доза. Ваш врач будет корректировать дозировку с интервалом в 4 или более недель. Максимальная доза TOTALIP составляет 80 мг 1 раз в сутки для взрослых и 20 мг 1 раз в сутки для детей.
Таблетки TOTALIP следует проглатывать целиком, запивая водой, и их можно принимать в любое время дня, с едой или без нее, однако старайтесь принимать таблетки в одно и то же время каждый день.
Всегда принимайте TOTALIP в соответствии с указаниями врача. Если вы не уверены, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Продолжительность лечения ТОТАЛИПом определяет врач.
Если у вас сложилось впечатление, что TOTALIP оказывает слишком сильное или слишком слабое действие, обратитесь к врачу.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Тоталипа
Если вы приняли больше TOTALIP, чем предусмотрено
Если вы случайно приняли слишком много таблеток TOTALIP (больше, чем ваша обычная суточная доза), обратитесь за советом к своему врачу или в ближайшую больницу.
Если вы забыли принять ТОТАЛИП
Если вы забыли принять дозу, примите следующую дозу в правильное время.Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую таблетку.
Если вы перестанете принимать ТОТАЛИП
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Totalip
Как и все лекарства, TOTALIP может вызывать побочные эффекты, но не у всех.
Если вы испытываете какие-либо из следующих серьезных побочных эффектов, прекратите прием таблеток и немедленно сообщите об этом врачу или обратитесь в ближайшее отделение неотложной помощи больницы.
Редкие побочные эффекты: присутствуют у 1-10 из 10 000 пациентов:
- Серьезная аллергическая реакция, вызывающая отек лица, языка и горла, что может вызвать сильное затруднение дыхания.
- Серьезное состояние, связанное с сильным шелушением и отеком кожи, волдырями на коже, рту, глазах, гениталиях и лихорадкой. Кожная сыпь с красноватыми пятнами, особенно на ладонях рук или подошвах ног, которые могут образовывать волдыри.
- Если вы испытываете мышечную слабость, ломоту или боль, и особенно если вы одновременно чувствуете недомогание и высокую температуру, это может быть вызвано ненормальным распадом мышц, который потенциально фатален и может привести к проблемам с почками.
Очень редкие побочные эффекты: менее чем у 1 из 10000 пациентов:
- Если вы испытываете неожиданное или необычное кровотечение или синяк, это может указывать на заболевание печени. Вам следует как можно скорее обратиться к врачу.
Другие побочные эффекты, которые могут возникнуть при приеме TOTALIP
Общие побочные эффекты (от 1 до 10 из 100 пациентов) включают:
- Воспаление носовых ходов, боль в горле, кровотечение из носа,
- Аллергические реакции
- Повышение уровня сахара в крови (если у вас диабет, вы должны продолжать внимательно следить за уровнем сахара в крови), повышение уровня креатининкиназы в крови
- Головная боль
- Тошнота, запор, метеоризм, несварение желудка, диарея,
- Боль в суставах, мышцах и боли в спине,
- Аномальные лабораторные тесты функции печени
Необычные побочные эффекты (от 1 до 10 из 1000 пациентов) включают:
- Анорексия (потеря аппетита), увеличение веса, снижение уровня сахара в крови (если у вас диабет, вы должны продолжать внимательно следить за уровнем сахара в крови)
- Кошмары, бессонница
- Головокружение, снижение чувствительности или покалывания в пальцах рук и ног, снижение чувствительности к боли или прикосновению, нарушение вкуса, потеря памяти
- Затуманенное зрение
- Звон в ушах и / или голове
- Рвота, отрыжка, боль в верхней и нижней части живота, панкреатит (воспаление поджелудочной железы с болью в животе)
- Гепатит (воспаление печени)
- Сыпь, кожная сыпь и зуд, крапивница, выпадение волос
- Боль в шее, мышечная усталость
- Усталость, недомогание, слабость, боль в груди, отек, особенно в области лодыжек (отек), повышение температуры тела
- положительный результат анализа мочи на лейкоциты
Редкие побочные эффекты (от 1 до 10 из 10000 пациентов) включают:
- зрительные расстройства
- неожиданное кровотечение или гематома
- желтуха (пожелтение кожи и белков глаз)
- повреждение сухожилий
Очень редкие побочные эффекты, наблюдаемые менее чем у 1 из 10000 пациентов, включают:
- аллергическая реакция - симптомы могут включать внезапное свистящее дыхание и боль в груди или стеснение в груди, отек век, лица, губ, рта, языка или горла, затрудненное дыхание, коллапс
- потеря слуха
- гинекомастия (увеличение груди у мужчин и женщин).
Возможные побочные эффекты, о которых сообщают некоторые статины (препараты того же типа):
- сексуальные трудности
- депрессия
- затрудненное дыхание, включая постоянный кашель и / или хрипы или лихорадку
- диабет. Это более вероятно, если у вас высокий уровень сахара и жира в крови, избыточный вес и высокое кровяное давление. Ваш врач будет контролировать вас во время лечения этим лекарством.
Если какой-либо из побочных эффектов станет серьезным или вы заметите какие-либо побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке, сообщите об этом своему врачу или фармацевту.
Срок действия и удержание
Хранить в недоступном для детей месте. Это лекарство не требует особых условий хранения.
Не используйте TOTALIP по истечении срока годности (EXP), указанного на этикетке или упаковке. Срок годности относится к последнему дню месяца.
Лекарства нельзя выбрасывать в канализацию или бытовые отходы. Узнайте у фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Состав и лекарственная форма
Что содержит ТОТАЛИП
Действующее вещество ТОТАЛИП - аторвастатин.
Каждая таблетка содержит 40 мг аторвастатина (в виде тригидрата аторвастатина кальция).
Другие ингредиенты TOTALIP: карбонат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия, полисорбат 80, гипролоза и стеарат магния.
Покрытие таблеток TOTALIP содержит гипромеллозу, макрогол 8000, диоксид титана (E171), тальк, симетикон, эмульгаторы стеараты, загустители, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту.
Описание внешнего вида ТОТАЛИП и содержимого упаковки
Таблетки ТОТАЛИП, покрытые пленочной оболочкой, имеют круглую форму белого цвета. Они имеют маркировку «40» с одной стороны и «ATV» с другой.
Таблетки TOTALIP доступны в блистерах по 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 и 100 таблеток, покрытых оболочкой, и в больничных упаковках по 200 (10x20) или 500 таблеток, покрытых оболочкой. пленка и флаконы по 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Это лекарство доступно в виде жевательных таблеток по 5, 10, 20, 40 мг и таблеток с пленочным покрытием по 10, 20, 40 и 80 мг.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ТАБЛЕТКИ TOTALIP 40 МГ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка содержит 40 мг аторвастатина (в виде тригидрата аторвастатина кальция).
Вспомогательные вещества:
Каждая таблетка TOTALIP на 40 мг содержит 109,00 мг моногидрата лактозы.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Круглые белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «40» с одной стороны и «ATV» с другой.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Гиперхолестеринемия
TOTALIP показан как дополнение к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина B и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или смешанную гиперлипидемию (соответствует Типы IIa и IIb по классификации Фредриксона), когда реакция на диету и другие немедикаментозные меры неадекватна.
TOTALIP также показан для снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в дополнение к другим гиполипидемическим препаратам (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов с высоким риском первого сердечно-сосудистого события (см. Раздел 5.1) в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Пациенту следует придерживаться стандартной низкожирной диеты, снижающей уровень холестерина, до приема TOTALIP и продолжать диету во время лечения TOTALIP.
Дозировку следует подбирать индивидуально с учетом исходного уровня холестерина ЛПНП, цели терапии и реакции пациента.
Обычная начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Дозировку следует корректировать с интервалом в 4 недели и более. Максимальная доза - 80 мг 1 раз в сутки.
Первичная гиперхолестеринемия и смешанная гиперлипемия
Большинство пациентов находились под контролем TOTALIP 10 мг один раз в сутки. Терапевтический ответ очевиден в течение двух недель, а максимальный терапевтический ответ обычно достигается в течение 4 недель. На курс хронической терапии ответ сохраняется.
Гиперхолестеринемия гетерозиготный семейный
Пациентам следует начинать с TOTALIP 10 мг в сутки. Дозировку следует подбирать индивидуально и каждые 4 недели корректировать до 40 мг в день. После этого доза может быть увеличена максимум до 80 мг в день, или агент, связывающий желчные кислоты, можно комбинировать с 40 мг аторвастатина один раз в день.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Доступны только ограниченные данные (см. Раздел 5.1).
Дозировка аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг / сут (см. Раздел 5.1). У этих пациентов аторвастатин следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим препаратам (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В исследованиях первичной профилактики использовалась доза 10 мг / день. Для достижения уровня холестерина (ЛПНП), требуемого действующими руководящими принципами, могут потребоваться более высокие дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью
Регулировка дозировки не требуется (см. Раздел 4.4).
Пациенты с печеночной недостаточностью
ТОТАЛИП следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью (см. Разделы 4.4 и 5.2). ТОТАЛИП противопоказан пациентам с активным заболеванием печени (см. Раздел 4.3).
Использование у пожилых людей
Эффективность и переносимость у пациентов старше 70 лет, получавших рекомендованные дозы, аналогичны таковым в общей популяции.
Педиатрическое использование
Гиперхолестеринемия
Педиатрическое применение должно проводиться только врачами, имеющими опыт лечения детской гиперлипидемии, и пациенты должны регулярно проходить повторное обследование для оценки прогресса.
Для пациентов в возрасте 10 лет и старше рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг в сутки с титрованием до 20 мг в сутки. Титрование должно проводиться на основе индивидуальной реакции и переносимости педиатрических пациентов. Информация о безопасности для педиатрических пациентов, получающих дозы выше 20 мг, что соответствует примерно 0,5 мг / кг, ограничена.
Опыт применения у детей в возрасте 6-10 лет ограничен (см. Раздел 5.1) Аторвастатин не показан для лечения пациентов младше 10 лет.
Другие фармацевтические формы / дозы могут быть более подходящими для этой популяции пациентов.
Способ применения
ТОТАЛИП предназначен для перорального применения. Каждая суточная доза вводится в виде разовой дозы и может применяться в любое время дня, независимо от приема пищи.
04.3 Противопоказания
ТОТАЛИП противопоказан в следующих случаях:
- Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства, перечисленного в разделе 6.1.
- Активное заболевание печени или стойкое необъяснимое повышение уровня трансаминаз, превышающее верхний предел нормы более чем в 3 раза.
- Беременность, лактация и у женщин детородного возраста, не использующих соответствующие меры контрацепции (см. Раздел 4.6).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Воздействие на печень
Функциональные пробы печени следует проводить до начала лечения и периодически после этого. Пациенты с любыми признаками или симптомами, указывающими на поражение печени, должны проходить функциональные пробы печени. Пациенты с повышенным уровнем трансаминаз должны находиться под наблюдением до нормализации показателей. трансаминаз, превышающих верхний предел нормы более чем в 3 раза, рекомендуется снизить дозу или отменить TOTALIP (см. раздел 4.8).
TOTALIP следует применять с осторожностью пациентам, которые употребляют большое количество алкоголя и / или имеют в анамнезе заболевания печени.
Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина (исследование SPARCL)
Апостериорный анализ подтипов инсульта у пациентов без ишемической кардиомиопатии (ИБС), у которых был инсульт или недавняя транзиторная ишемическая атака (ТИА), выявил более высокую частоту геморрагического инсульта у пациентов, которые начали лечение аторвастатином. 80 мг по сравнению с группа плацебо. Повышенный риск особенно наблюдался у пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом при включении в исследование. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе соотношение польза / риск применения аторвастатина в дозе 80 мг является неопределенным, и перед началом лечения следует тщательно рассмотреть потенциальный риск геморрагического инсульта (см. Раздел 5.1).
Воздействие на скелетные мышцы
Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях может поражать скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза, потенциально смертельного состояния, характеризующегося заметным повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) (> 10 раз). ULN), миоглобинемия и миоглобинурия, которые могут привести к почечной недостаточности.
До лечения
Аторвастатин следует назначать с осторожностью пациентам с предрасполагающими факторами к рабдомиолизу.Уровень креатинфосфокиназы (КФК) следует измерять перед началом лечения при наличии следующих клинических состояний:
- Почечная недостаточность
- гипотиреоз
- В личном или семейном анамнезе наследственные мышечные заболевания
- Предыдущая история мышечной токсичности, связанной с использованием статинов или фибратов
- Заболевания печени в анамнезе и / или употребление большого количества алкогольных напитков
- У пожилых людей (возраст> 70 лет) необходимость в этих измерениях следует оценивать на основании наличия других предрасполагающих факторов к рабдомиолизу.
- Ситуации, когда происходит повышение уровней в плазме, например, взаимодействия (см. Раздел 4.5) и у определенных групп пациентов, включая генетические субпопуляции (см. Раздел 5.2)
В таких ситуациях следует сопоставить риск лечения с возможной пользой и рекомендуется клинический мониторинг.
Если уровни КФК значительно превышены по сравнению с исходным уровнем (более чем в 5 раз выше ВГН), лечение не следует начинать.
Измерение креатинфосфокиназы
Креатинфосфокиназу (КФК) не следует измерять после физических упражнений или при наличии любой возможной причины повышения КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученного значения. Если уровни КФК значительно увеличиваются по сравнению с исходным уровнем (> 5 раз выше верхнего нормального предела ), Уровни КФК следует повторно измерить в течение следующих 5-7 дней для подтверждения результатов.
Во время лечения
- Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о мышечной боли, судорогах или слабости, особенно если это связано с недомоганием или лихорадкой.
- Если эти симптомы возникают во время лечения аторвастатином пациента, следует измерить его уровень КФК. Если эти уровни значительно увеличены (> 5 раз ВГН), лечение следует прекратить.
- Если мышечные симптомы серьезны и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень КФК ≤ 5 раз превышает ВГН, следует рассмотреть возможность прекращения лечения.
- Если симптомы исчезнут и уровень КФК нормализуется, можно рассмотреть возможность возобновления приема аторвастатина или другого статина в более низкой дозе и тщательного наблюдения.
- Прием аторвастатина следует прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КФК (> 10 раз ВГН) или если диагностирован или подозревается рабдомиолиз.
Сопутствующее лечение другими лекарственными средствами
Риск рабдомиолиза увеличивается при совместном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут повышать плазменные концентрации аторвастатина, такими как сильные ингибиторы CYP3A4 или транспортные белки (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.). Риск миопатии может также увеличиваться при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, боцепревира, эритромицина, ниацина, эзетимиба, телапранавира или ритонавира. Комбинация По возможности, альтернативные (невзаимодействующие) методы лечения следует рассматривать как альтернативу этим лекарственным средствам.
Были очень редкие сообщения об иммуноопосредованной некротической миопатии (Иммуноопосредованная некротическая миопатия, IMNM) во время или после лечения некоторыми статинами. IMNM клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем креатинкиназы сыворотки, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.
В случаях, когда необходимо одновременное применение этих лекарственных средств и аторвастатина, следует тщательно взвесить риски и преимущества лечения. Когда пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме, рекомендуется более низкая начальная доза аторвастатина. Кроме того, в случае одновременного лечения сильнодействующими ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть возможность повышения начальной дозы аторвастатина и проведения соответствующего клинического наблюдения. этим пациентам рекомендуется (см. раздел 4.5).
Одновременное применение аторвастатина и фузидовой кислоты не рекомендуется, поэтому во время терапии фузидиевой кислотой можно рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина (см. Раздел 4.5).
Педиатрическое использование
Безопасность развития педиатрической популяции не установлена (см. Раздел 4.8).
Интерстициальное заболевание легких
Сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. Раздел 4.8). Признаки проявления могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение здоровья (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если у пациента есть подозрение на развитие интерстициального заболевания легких, терапию статинами следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины, как классовый эффект, повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать такой уровень гипергликемии, что противодиабетическая терапия является подходящей. Этот риск, однако, перевешивается снижением сосудистого риска при использовании статинов и, следовательно, не должен быть причиной для прекращения лечения. Пациенты из группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6 - 6,9 ммоль / л, ИМТ> 30 кг / м2, повышенный уровни триглицеридов, артериальная гипертензия) необходимо контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями.
Вспомогательные вещества
ТОТАЛИП содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на аторвастатин
Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом транспортных белков, а именно печеночного транспортера OATP1B1. Повышенный риск миопатии. Риск также может увеличиваться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать миопатию. такие как производные фиброевой кислоты и эзетимиб (см. раздел 4.4).
Ингибиторы CYP3A4
Было показано, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к заметному увеличению концентрации аторвастатина (см. Таблицу 1 и конкретную информацию ниже). Одновременный прием сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопиновир, атазанавир, в возможных случаях и т. Д.). - нельзя избежать применения этих лекарственных средств вместе с аторвастатином, следует рассмотреть более низкие начальные и максимальные дозы и рекомендуется адекватный клинический мониторинг этих пациентов (см. Таблицу 1).
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме (см. Таблицу 1). Повышенный риск миопатии наблюдался при применении эритромицина в сочетании со статинами. Исследования взаимодействия, оценивающие влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились.
Известно, что как амиодарон, так и верапамил ингибируют CYP34A, и совместное применение с аторвастатином может привести к увеличению воздействия аторвастатина. Поэтому следует рассмотреть возможность применения минимальной максимальной дозы и рекомендуется клинический мониторинг пациента. При одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A4. Соответствующая клиническая практика. Рекомендуется наблюдение после начала терапии или после корректировки дозы ингибитора.
Индукторы CYP3A4
Одновременное назначение аторвастатина и индукторов цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренц, рифампицин, зверобой) может приводить к различным снижениям концентрации аторвастатина в плазме. Из-за двойного механизма взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A и ингибирование транспортера OATP1B1 в гепатоците) рекомендуется одновременное введение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченное введение аторвастатина после введения рифампицина было связано со значительным снижением Влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в плазме крови неизвестно, и, если нельзя избежать одновременного применения, следует тщательно контролировать эффективность лечения пациентов.
Ингибиторы транспортных белков
Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут увеличивать системную экспозицию аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние ингибирования поглощения транспортеров печенью на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. При одновременном применении нельзя избежать снижения дозы и клинический мониторинг эффективности рекомендуется (см. таблицу 1).
Гемфиброзил / производные фиброевой кислоты
Использование только фибратов иногда связано с мышечными явлениями, включая рабдомиолиз. Риск этих событий может повышаться при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если нельзя избежать одновременного приема, следует использовать самую низкую дозу аторвастатина для достижения терапевтического эффекта, а пациентов следует надлежащим образом контролировать (см. Раздел 4.4).
Эзетимиб
Использование только эзетимиба связано с мышечными нарушениями, включая рабдомиолиз. Риск этих событий может повышаться при совместном применении эзетимиба с аторвастатином. Этим пациентам рекомендуется соответствующий клинический мониторинг.
Колестипол
Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме была снижена (примерно на 25%) при одновременном применении колестипола с TOTALIP. Однако при одновременном применении ТОТАЛИП и колестипола влияние на липиды было больше, чем при введении по отдельности.
Фузидиевая кислота
Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговых условиях сообщалось о событиях, связанных с мышцами, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, и может потребоваться временное прекращение лечения аторвастатином.
Колхицин
Хотя исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, сообщалось о случаях миопатии при одновременном применении аторвастатина с колхицином. Следует соблюдать осторожность при назначении аторвастатина с колхицином.
Влияние аторвастатина на другие лекарственные препараты
Дигоксин
Одновременное применение повторных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина незначительно изменяло стационарные концентрации дигоксина в плазме. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением.
Оральные контрацептивы
Совместное применение TOTALIP и перорального контрацептива приводило к увеличению концентрации норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови.
Варфарин
В клиническом исследовании с участием пациентов, длительно принимавших варфарин, одновременный прием аторвастатина в дозе 80 мг в сутки вызывал небольшое уменьшение протромбинового времени примерно на 1,7 секунды в течение первых 4 дней приема, которое нормализовалось в течение 15 дней. Дни лечения аторвастатином . Хотя сообщалось только об очень редких случаях клинически значимых взаимодействий с антикоагулянтами, протромбиновое время следует определять до начала терапии аторвастатином у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, и достаточно часто во время терапии, чтобы гарантировать отсутствие значительных изменений протромбинового времени. После регистрации стабильного протромбинового времени можно отслеживать протромбиновое время с интервалами, которые обычно рекомендуются пациентам, принимающим кумариновые антикоагулянты. Если дозы атровастатина изменены или отменены, ту же процедуру следует повторить. Терапия аторвастатином не связана с кровотечением или другими изменениями протромбинового времени у пациентов, не получающих антикоагулянты.
Педиатрическая популяция
Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только на взрослых. Степень взаимодействия в педиатрической популяции неизвестна. Взаимодействия, описанные выше для взрослых, и предупреждения, перечисленные в разделе 4.4, следует учитывать для педиатрической популяции.
Таблица 1: Влияние одновременно принимаемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина
& Данные об изменении в x-кратном размере представляют собой простую пропорцию между одновременным введением и одним аторвастатином (например, однократное введение = без изменений). Данные об изменениях в% представляют собой% разницы по сравнению с одним аторвастатином (например, 0% = без изменений).
# Клинические данные см. В разделах 4.4 и 4.5.
* содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут увеличивать плазменные концентрации лекарственного средства, метаболизируемого CYP3A4. Прием 240 мл стакана грейпфрутового сока снижает значения AUC активного метаболита ортогидроксида на 20,4%. Большие количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивают количество грейпфрутового сока. AUC аторвастатина в 2,5 раза и активная AUC (аторвастатин и его метаболиты).
^ эквивалентная активность общего аторвастатина
Увеличение обозначается «↑», уменьшение - «↓»
OD = один раз в день; SD = разовая доза; BID = два раза в день; TID = трижды в день; QID = четыре раза в день
Таблица 2: Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно принимаемых лекарственных средств
& Данные% изменения представляют собой% разницы по сравнению с одним аторвастатином (например, 0% = без изменений)
* Совместное применение нескольких доз аторвастатина и феназона не показало заметного эффекта в отношении клиренса феназона.
Увеличение обозначается «↑», уменьшение - «↓»
OD = один раз в день; SD = разовая доза
04.6 Беременность и кормление грудью
Пациенты детородного возраста
Во время лечения женщины детородного возраста должны использовать адекватный метод контрацепции (см. Раздел 4.3).
Беременность
ТОТАЛИП противопоказан при беременности (см. Раздел 4.3). Безопасность у беременных не установлена. Контролируемых клинических исследований аторвастатина у беременных не проводилось. Сообщалось о редких случаях врожденных аномалий после внутриутробного воздействия ингибиторов HMG-CoA редуктазы. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3).
Лечение матерей аторвастатином может снизить уровень мевалоната у плода, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз - хронический процесс, и обычно отмена гиполипидемических препаратов во время беременности мало влияет на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.
По этим причинам TOTALIP не следует применять беременным женщинам, которые пытаются забеременеть или подозревают, что они беременны. Лечение TOTALIP следует приостановить на время беременности или до тех пор, пока не будет установлено, беременна ли пациентка (см. Раздел 4.3.)
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли аторвастатин или его метаболиты с материнским молоком. У крыс концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме аналогичны таковым в молоке (см. Раздел 5.3). Из-за его потенциальных серьезных побочных эффектов у женщин. не кормить грудью своих младенцев (см. раздел 4.3) Аторвастатин противопоказан во время грудного вскармливания (см. раздел 4.3).
Плодородие
В исследованиях на животных аторвастатин не влиял на мужскую и женскую фертильность (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
TOTALIP имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
04.8 Побочные эффекты
В контролируемых клинических испытаниях, проведенных с аторвастатином по сравнению с плацебо, у 16066 пациентов, получавших лечение (8755 с аторвастатином против 7311 с плацебо) в течение среднего периода 53 недель, 5,2% пациентов, получавших аторвастатин, прекратили лечение из-за побочных реакций по сравнению с 4% пациентов. лечился плацебо.
В таблице ниже показан профиль безопасности TOTALIP, основанный на данных клинических исследований и значительного постмаркетингового опыта.
Предполагаемая частота событий основана на следующем соглашении: обычное (≥ 1/100,
Инфекции и инвазии:
Часто: назофарингит.
Заболевания крови и лимфатической системы
Редко: тромбоцитопения.
Нарушения иммунной системы
Часто: аллергические реакции.
Очень редко: анафилаксия.
Нарушения обмена веществ и питания
Часто: гипергликемия.
Нечасто: гипогликемия, увеличение веса, анорексия.
Психиатрические расстройства
Нечасто: кошмары, бессонница.
Расстройства нервной системы
Часто: головная боль.
Нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия.
Редко: периферическая невропатия.
Заболевания глаз:
Нечасто: нечеткое зрение.
Редко: нарушения зрения.
Нарушения уха и лабиринта
Нечасто: шум в ушах.
Очень редко: потеря слуха.
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.
Часто: боль в глотке, носовое кровотечение.
Желудочно-кишечные расстройства
Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.
Нечасто: рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.
Гепатобилиарные расстройства
Нечасто: гепатит.
Редко: холестаз.
Очень редко: печеночная недостаточность.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Нечасто: крапивница, сыпь, кожный зуд, алопеция.
Редко: ангионевротический отек, буллезные высыпания, включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы.
Часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боли в спине.
Нечасто: боль в шее, мышечная усталость.
Редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложняющаяся разрывом.
Неизвестно: иммуноопосредованная некротическая миопатия (см. Раздел 4.4)
Заболевания репродуктивной системы и груди
Очень редко: гинекомастия.
Общие расстройства и состояния в месте введения
Нечасто: недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, гипертермия.
Диагностические тесты
Часто: нарушение функции печени, повышение уровня креатинфосфокиназы.
Нечасто: лейкоцитарный анализ мочи.
Как и в случае с другими ингибиторами HMG-CoA редуктазы, у пациентов, получавших TOTALIP, сообщалось о повышении уровня сывороточных трансаминаз. Эти изменения обычно были легкими и преходящими и не требовали прекращения лечения. Клинически значимое (> 3-кратное ULN) увеличение сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,8% пациентов, получавших TOTALIP. Это увеличение было дозозависимым и обратимым у всех пациентов.
В клинических исследованиях повышенные уровни креатинфосфокиназы (КФК), превышающие верхний предел нормы в 3 раза, наблюдались у 2,5% пациентов, получавших TOTALIP, как и другие ингибиторы HMG-CoA редуктазы. Уровни, в 10 раз превышающие верхний предел нормы, наблюдались у 0,4% пациентов, получавших TOTALIP (см. Раздел 4.4).
Педиатрическая популяция
База данных клинической безопасности включает данные о безопасности 249 педиатрических пациентов, получавших аторвастатин, в том числе 7 пациентов в возрасте до 6 лет, 14 пациентов в возрасте 6-9 лет и 228 пациентов в возрасте 10-17 лет.
Расстройства нервной системы
Часто: головная боль.
Желудочно-кишечные расстройства
Часто: боль в животе.
Диагностические тесты
Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня фосфокиназы в сыворотке крови.
На основании имеющихся данных ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Долгосрочный опыт применения безопасности в педиатрической популяции в настоящее время ограничен.
Сообщалось о следующих побочных эффектах при использовании статинов:
- сексуальная дисфункция
- депрессия
- Исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. Раздел 4.4)
- Сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль / л, ИМТ> 30 кг / м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония в анамнезе).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после выдачи разрешения на лекарственный препарат, очень важно, поскольку оно позволяет непрерывно отслеживать соотношение польза / риск лекарственного продукта. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через Итальянское агентство по лекарственным средствам. Веб-сайт: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка
Специального лечения передозировки TOTALIP не существует. В случае передозировки проведите симптоматическое лечение и при необходимости назначьте поддерживающие меры. Следует проводить функциональные пробы печени и контролировать уровень КФК в сыворотке. Из-за высокого связывания аторвастатина с белками плазмы не ожидается, что гемодиализ значительно увеличит клиренс аторвастатина.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: вещества. модификаторы принадлежащий липиды, Ингибиторы HMG-CoA редуктазы.
Код УВД: C10AA05.
Аторвастатин является селективным и конкурентным ингибитором HMG-CoA редуктазы, фермента, ограничивающего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента А в мевалоновую кислоту, предшественник стеринов, включая холестерин. Триглицериды и холестерин печени включаются в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и высвобождаются в плазму для распределения в периферических тканях. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и в основном катаболизируются высокоаффинным рецептором ЛПНП (рецептором ЛПНП).
Аторвастатин снижает уровень холестерина в плазме и концентрации липопротеинов в сыворотке крови, ингибируя HMG-CoA редуктазу и, следовательно, биосинтез холестерина в печени, а также увеличивает количество рецепторов ЛПНП в печени, присутствующих на поверхности клеток, что приводит к увеличению поглощения и катаболизма ЛПНП.
Аторвастатин снижает выработку ЛПНП и количество частиц ЛПНП.Аторвастатин вызывает заметное и продолжительное повышение активности рецептора ЛПНП вместе с полезным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективен в снижении уровня холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в популяции, которая обычно не реагирует на гиполипидемические препараты.
В исследовании доза-ответ аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина (30-46%), холестерина ЛПНП (41-61%), аполипопротеина B (34-50%) и триглицеридов (14-33%). %), вызывая одновременно переменное повышение холестерина ЛПВП и аполипопротеина А1.Эти результаты согласуются с пациентами с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Было показано, что снижение общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина B снижает риск сердечно-сосудистых событий и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
В 8-недельном многоцентровом исследовании сострадательного использования с необязательной расширенной фазой переменной продолжительности было включено 335 пациентов, в том числе 89 с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. У этих 89 пациентов средний процент снижения холестерина ЛПНП составил примерно 20%. Аторвастатин вводили в дозах до 80 мг / сут.
Атеросклероз
В исследовании обратимого атеросклероза с агрессивным снижением уровня липидов (REVERSAL) оценивали влияние интенсивного гиполипидемического лечения аторвастатином 80 мг и стандартного гиполипидемического лечения правастатином 40 мг на коронарный атеросклероз с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) во время ангиография у пациентов с ишемической болезнью сердца. В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом контролируемом клиническом исследовании ВСУЗИ была проведена у 502 пациентов на исходном уровне и через 18 месяцев. В группе аторвастатина прогрессирования атеросклероза не наблюдалось (n = 253).
Медиана процентных изменений общего объема атеромы (основная цель исследования) по сравнению с исходным уровнем составила -0,4% (p = 0,98) для группы аторвастатина и + 2,7% (p = 0,001) для группы правастатина (n = 249). Сравнение эффектов аторвастатина по сравнению с правастатином была статистически значимой (p = 0,02). Влияние агрессивной гиполипидемической терапии на сердечно-сосудистые конечные точки (например, необходимость реваскуляризации, нефатальный инфаркт миокарда, коронарная смерть) в этом исследовании не оценивалось.
В группе аторвастатина уровень холестерина ЛПНП снизился в среднем до 2,04 ммоль ± 0,8 (78,9 мг / дл ± 30) от исходного уровня 3,89 ммоль / л ± 0,7 (150 мг / дл ± 28), а в группе правастатина - холестерина ЛПНП. снизился до среднего значения 2,85 ммоль / л ± 0,7 (110 мг / дл ± 26) по сравнению с исходным значением 3,89 ммоль / л ± 0,7 (150 мг / дл ± 26) (p
Результаты исследования были получены при дозе 80 мг и поэтому не могут быть экстраполированы на более низкие дозировки.
Профили безопасности и переносимости были сопоставимы между двумя группами лечения.
Влияние снижения уровня липидов на первичные сердечно-сосудистые конечные точки в этом исследовании не исследовалось, поэтому клиническое значение этих результатов в отношении профилактики первичных и вторичных сердечно-сосудистых событий неизвестно.
Острый коронарный синдром
В исследовании MIRACL аторвастатин в дозе 80 мг оценивался у 3086 пациентов (аторвастатин n = 1538; плацебо n = 1548) с острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда не Q или нестабильная стенокардия). Лечение было начато в острой фазе после госпитализации и продолжалось в течение 16 недель. Лечение аторвастатином 80 мг / день увеличивало время до наступления комбинированной первичной конечной точки, определяемой как смерть от любой причины, нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца при реанимации или стенокардия с признаками ишемии миокарда. требуется госпитализация, что указывает на снижение риска на 16% (p = 0,048). Это произошло в основном из-за снижения на 26% риска повторной госпитализации по поводу стенокардии с признаками ишемии миокарда (p = 0,018). Другие вторичные конечные точки индивидуально не достигли статистической значимости (в целом: плацебо: 22,2%; аторвастатин: 22,4%).
Профиль безопасности аторвастатина в исследовании MIRACL соответствовал профилю, описанному в разделе 4.8.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Эффект аторвастатина на фатальную и нефатальную болезнь коронарных артерий оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом англо-скандинавском исследовании сердечных исходов для снижения уровня липидов (ASCOTT-LLA). Пациенты были гипертоническими, в возрасте от 40 до 79 лет, без перенесенного инфаркта миокарда или лечения стенокардии, и с уровнем общего холестерина (СТ) ≤ 6,5 ммоль / л (251 мг / дл). Все пациенты имели по крайней мере 3 из предопределенных сердечно-сосудистых факторов риска: мужской пол, возраст ≥ 55 лет, курение, диабет, ишемическая болезнь сердца в анамнезе у родственника первой степени, КТ: ХС-ЛПВП> 6, заболевание периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка. , предыдущие цереброваскулярные события, специфические изменения ЭКГ, протеинурия / альбуминурия Не все включенные пациенты имели высокий риск первого сердечно-сосудистого события.
Пациенты получали антигипертензивную терапию (режим на основе амлодипина или атенолола) и аторвастатин в дозе 10 мг / день (n = 5168) или плацебо (n = 5137).
Влияние аторвастатина на снижение абсолютного и относительного риска было следующим:
1 На основе разницы в общей частоте событий, которые произошли за средний период наблюдения 3,3 года.
CDH = ишемическая болезнь сердца; MI = инфаркт миокарда
Общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний существенно не снизились (185 случаев против 212, p = 0,17 и 74 против 82 случаев, p = 0,51). При анализе подгрупп на основе пола (81% мужчин, 19% женщин) положительный эффект аторвастатина был обнаружен у мужчин, но не мог быть установлен у женщин, возможно, из-за низкой частоты событий в подгруппе женщин. Общая и сердечно-сосудистая смертность была численно выше у женщин (38 против 30 и 17 против 12), но это не было статистически значимым. Из-за антигипертензивной терапии на исходном уровне наблюдалось значительное терапевтическое взаимодействие. Первичная конечная точка (смертельная ИБС и нефатальный ИМ) была значительно снижена аторвастатином у пациентов, получавших амлодипин (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), но не у пациентов, получавших атенолол (HR 0,83 (0,59-1,17). ), p = 0,287).
Влияние аторвастатина на летальные и нефатальные заболевания сердца также оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), проведенном у пациентов с диабетом 2 типа в возрасте от 40 лет. 75 лет, без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе и с ХС ЛПНП ≤ 4,14 ммоль / л (160 мг / дл) и ТГ ≤ 6,78 ммоль / л (600 мг / дл). Все пациенты имели по крайней мере 1 из следующих факторов риска: артериальная гипертензия, продолжающееся курение, ретинопатия, микроальбуминурия или макроальбуминурия.
Пациенты получали аторвастатин 10 мг / день (n = 1428) или плацебо (n = 1410) в течение среднего периода наблюдения 3,9 года.
Влияние аторвастатина на снижение абсолютного и относительного риска было следующим:
1 На основе разницы в общей частоте событий, которые произошли за средний период наблюдения 3,9 года.
ОИМ = острый инфаркт миокарда, ИБС = ишемическая болезнь сердца, АКШ = аортокоронарное шунтирование, ИМ = инфаркт миокарда, ЧТКА = чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика
Никаких различий в эффекте лечения в зависимости от пола, возраста или исходного уровня ХС-ЛПНП не наблюдалось. Наблюдалась положительная динамика смертности (82 случая смерти в группе плацебо против 61 смерти в группе аторвастатина, p = 0,0592).
Рецидивирующий инсульт
Во время исследования SPARCL (Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина), эффекты аторвастатина 80 мг один раз в сутки или плацебо при инсульте были оценены у 4731 пациента, перенесшего инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев и у которых в анамнезе не было ишемической болезни сердца (ИБС). 60% пациентов были мужчины в возрасте от 21 до 92 лет (средний возраст 63 года) со средним исходным уровнем ЛПНП 133 мг / дл (3,4 ммоль / л). ХС ЛПНП составлял 73 мг / дл (1,9 ммоль / л) во время лечения аторвастатин и 129 мг / дл (3,3 ммоль / л) во время лечения плацебо. Средний период наблюдения составил 4,9 года.
Аторвастатин 80 мг снижает риск первичного конечного результата фатального или нефатального инсульта на 15% (HR 0,85; 95% ДИ 0,72-1,00; p = 0,05 или 0,84; 95% ДИ 0,71-0,99; p = 0,03 после с поправкой на исходные факторы) по сравнению с плацебо. Смертность от всех причин составила 9,1% (216/2365) для аторвастатина по сравнению с 8,9% (211/2366) для плацебо.
Апостериорный анализ показал, что аторвастатин в дозе 80 мг снижает частоту ишемического инсульта (218/2365, 9,2%). против 274/2366, 11,6%, p = 0,01) и увеличили частоту геморрагического инсульта (55/2365, 2,3% против 33/2366, 1,4%, p = 0,02) по сравнению с плацебо.
• Риск геморрагического инсульта был повышен у пациентов, включенных в исследование и перенесших геморрагический инсульт в анамнезе (7/45 аторвастатин). против 2/48 плацебо; HR 4.06; 95% ДИ, 0,84 - 19,57), и риск ишемического инсульта аналогичен для двух групп (аторвастатин 3/45 против 2/48 плацебо; HR 1,64; 95% ДИ, 0,27 - 9,82).
• Риск геморрагического инсульта был повышен у пациентов, включенных в исследование и перенесших лакунарный инфаркт в анамнезе (20/708 аторвастатин против 4/701 плацебо; HR 4,99; 95% ДИ 1,71–14,61), но риск ишемического инсульта также был снижен у этих пациентов (79/708 аторвастатин против 102/701 плацебо; HR 0,76; 95% ДИ 0,57–1,02). Чистый риск инсульта может быть выше у пациентов с ранее перенесенным лакунарным инфарктом, принимающих аторвастатин в дозе 80 мг один раз в сутки.
Смертность от всех причин составила 15,6% (7/45) в группе аторвастатина по сравнению с 10,4% (5/48) в подгруппе пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом. Смертность от всех причин составила 10,9% (77/708) для аторвастатина по сравнению с 9,1% (64/701) для плацебо в подгруппе пациентов с предшествующим лакунарным инфарктом.
Педиатрическая популяция
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей 6-17 лет
Было проведено 8-недельное открытое исследование для оценки фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и переносимости аторвастатина у детей и подростков с генетически подтвержденной гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходным уровнем холестерина ЛПНП ≥ 4 ммоль / л. Всего было набрано 39 детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет. В группу A вошли 15 детей в возрасте 6-12 лет и ступень Таннера 1. Группа B включала 24 ребенка в возрасте 10-17 лет и ступень Таннера ≥2.
Начальная доза аторвастатина составляла одну жевательную таблетку 5 мг в день в группе A и одну таблетку 10 мг в день в группе B. Если субъект не достиг целевого уровня холестерина ЛПНП
Средние значения холестерина ЛПНП, общего холестерина, холестерина ЛПОНП и аполипопротеина В снизились на 2-й неделе у всех субъектов. У субъектов, у которых доза была увеличена вдвое, дальнейшее снижение наблюдалось уже в начале 2-й недели, первая оценка после увеличения дозы. Среднее процентное снижение липидных параметров было одинаковым для обеих групп, независимо от того, остались ли субъекты на начальной дозе или удвоили начальную дозу. На 8 неделе процентное изменение от исходного уровня для ЛПНП и общего холестерина в среднем составило 40% и 30% соответственно во всем диапазоне воздействия препарата.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей 10-17 лет
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с последующей открытой фазой участвовали 187 мальчиков и девочек (фаза постменархе) в возрасте 10-17 лет (средний возраст 14,1 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГ) или тяжелой гиперхолестеринемией. были рандомизированы для лечения аторвастатином (n = 140) или плацебо (n = 47) в течение 26 недель, а затем все лечились аторвастатином в течение 26 недель. Дозировка аторвастатина (один раз в сутки) составляла 10 мг в течение первых 4 недель, а затем постепенно увеличивалась до 20 мг, если уровень холестерина ЛПНП был> 3,36 ммоль / л. Аторвастатин значительно снижал уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина В в плазме крови в течение 26-недельной двойной слепой фазы. Среднее значение достигнутого холестерина ЛПНП составляло 3,38 ммоль / л (диапазон: 1,11-6,26 ммоль / л) в Группа аторвастатина по сравнению с 5,91 ммоль / л (диапазон: 3,93–9,96 ммоль / л), полученными в группе плацебо в 26-недельной двойной слепой фазе.
Другое педиатрическое исследование аторвастатина по сравнению с колестиполом у пациентов с гиперхолестеринемией в возрасте 10-18 лет показало, что аторвастатин (N = 25) вызывал значительное снижение холестерина ЛПНП на 26 неделе (p
Исследование сострадательного использования у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией (включая гомозиготную гиперхолестеринемию) включало 46 пациентов, получавших аторвастатин, титрованный в зависимости от ответа на лечение (некоторые пациенты получали 80 мг аторвастатина в день). Исследование длилось 3 года: уровень холестерина ЛПНП был снижен на 36%.
Долгосрочная эффективность педиатрического лечения аторвастатином в снижении заболеваемости и смертности среди взрослых не установлена.
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований аторвастатина у детей в возрасте до 0 лет и лечения гетерозиготной гиперхолестеринемии и у детей в возрасте от 0 до
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются в течение 1-2 ч. Степень абсорбции увеличивается пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет 95%. - 99% перорального раствора аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности HMG-CoA редуктазы составляет примерно 30%. Низкая системная доступность объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или метаболизмом в печени первого прохождения. .
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Аторвастатин на 98% или более связан с белками плазмы.
Биотрансформация
Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 до орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Помимо других метаболических путей, эти продукты также метаболизируются посредством глюкуронизации. Ингибирование HMG-CoA редуктазы in vitro. пара-гидроксилированные метаболиты эквивалентны метаболитам аторвастатина. Приблизительно 70% циркулирующей ингибирующей активности HMG-CoA редуктазы приписывается активным метаболитам.
Устранение
Аторвастатин выводится в основном с желчью после печеночного и / или внепеченочного метаболизма. Однако, по-видимому, препарат не подвергается значительной энтерогепатической рециркуляции. У людей средний период полувыведения аторвастатина из плазмы составляет приблизительно 14 часов. Активность ингибирования HMG-CoA редуктазы составляет примерно 20-30 часов из-за вклада активных метаболитов.
Особые группы населения
Пожилые пациенты:
Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме у здоровых пожилых людей выше, чем у молодых людей, в то время как влияние на липиды сравнимо с таковым у более молодых пациентов.
Педиатрические пациенты:
В 8-недельном открытом исследовании педиатрические пациенты в возрасте 6-17 лет, стадия Таннера 1 (n = 15) и стадия Таннера ≥2 (n = 24), с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходным уровнем холестерина ЛПНП ≥ 4 ммоль / л. лечили жевательными таблетками аторвастатина 5 или 10 мг один раз в день или таблетками с пленочным покрытием 10 мг или 20 мг аторвастатина соответственно. Вес тела был единственным значимым ковариантом в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина. Очевидный пероральный клиренс аторвастатина у детей был аналогичен таковому у взрослых при использовании аллометрических уравнений, основанных на массе тела. Значительное снижение холестерина ЛПНП и общего холестерина наблюдалось в диапазоне доз воздействия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина.
Пол принадлежности:
Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличаются от концентраций у мужчин (женщины: C примерно на 20% выше и AUC примерно на 10% ниже). Эти различия не имели клинического значения, что привело к отсутствию клинически значимых различий. Значимое влияние на липиды между мужчина и женщина.
Пациенты с почечной недостаточностью:
Заболевание почек не влияет на концентрацию в плазме или гиполипидемические эффекты аторвастатина и его активных метаболитов.
Пациенты с нарушением функции печени:
Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме заметно увеличиваются (примерно в 16 раз Cmax и примерно в 11 раз AUC) у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс B по классификации Чайлд-Пью).
Полиморфизм SLOC1B1:
Поглощение печенью всех ингибиторов HMG-CoA редуктазы, включая аторвастатин, связано с транспортером OATP1B1. Полиморфизм в гене, кодируемом OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), связан с 2,4-кратным увеличением экспозиции аторвастатина (AUC), чем у лиц без варианта генотипа (c .521TT). У этих пациентов также возможно генетически недостаточное всасывание аторвастатина. Возможные последствия для эффективности неизвестны.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Аторвастатин был отрицательным по мутагенному и кластогенному потенциалу в батарее из 4 тестов in vitro и одного анализа in vivo. Аторвастатин не был канцерогенным у крыс, но в высоких дозах у мышей (что приводило к 6-11 разам AUC0-24ч, достигнутым у людей при самые высокие рекомендуемые дозы) показали гепатоцеллюлярные аденомы у мужчин и гепатоцеллюлярные карциномы у женщин.
Экспериментальные исследования на животных показали, что ингибиторы HMG-CoA редуктазы могут оказывать влияние на эмбриональное развитие или плод. У крыс, кроликов и собак аторвастатин не влиял на фертильность и не был тератогенным, однако в дозах, которые считались токсичными для матери, у крыс и кроликов наблюдалась токсичность для плода. Развитие потомства крыс задерживалось, а постнатальная выживаемость снижалась во время воздействия матерей на высокие дозы аторвастатина. У крыс есть данные о плацентарной передаче. У крыс концентрации аторвастатина в плазме аналогичны таковым в молоке. Неизвестно, выводятся ли аторвастатин или его метаболиты с молоком.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро планшета
Карбонат кальция (E170)
Микрокристаллическая целлюлоза (E460)
Моногидрат лактозы
Кроскармеллоза натрия
Полисорбат 80 (E433)
Гипролоза (E463)
Стеарат магния (E572)
Пленка для покрытия
Гипромеллоза (E464)
Макрогол 8000
Диоксид титана (E171)
Тальк (E553b)
Симетикон
Эмульгаторы стеарата
Загустители (метилцеллюлоза, ксантановая камедь)
Бензойная кислота
Сорбиновая кислота
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистеры, состоящие из листа полиамида / алюминия и поливинилхлорида и алюминиевого герметизирующего листа с виниловым термосвариваемым лаком.
Бутылка из полиэтилена высокой плотности содержит влагопоглотитель и имеет закрывающуюся крышку с защитой от детей, которую можно отвинтить.
Блистеры по 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Больничные упаковки по 50, 84, 100, 200 (10х20) или 500 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Упакован во флакон из полиэтилена высокой плотности по 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых инструкций.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
LABORATORI GUIDOTTI S.p.A. - Via Livornese, 897 - PISA - La Vettola
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
ТОТАЛИП 40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 таблеток по 40 мг - A.I.C. №: 033006053
30 таблеток по 40 мг - A.I.C. №: 033006065
90 таблеток по 40 мг - A.I.C. №: 033006091
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 10 июня 1997 г.
Дата последнего обновления: 30 марта 2013 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Июль 2015 г.
