Активные ингредиенты: ситаглиптин, метформин (метформина гидрохлорид).
Янумет 50 мг / 850 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Пакеты-вкладыши Janumet доступны для размеров упаковки:- Янумет 50 мг / 850 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Янумет 50 мг / 1000 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Почему используется Янумет? Для чего это?
Янумет содержит два разных лекарства, которые называются ситаглиптин и метформин.
- ситаглиптин относится к классу лекарств, называемых ингибиторами ДПП-4 (ингибиторы дипептилпептидазы 4).
- Метформин относится к классу препаратов, называемых бигуанидами.
Они работают вместе, чтобы контролировать уровень сахара в крови взрослых пациентов с формой диабета, называемой «сахарный диабет 2 типа». Это лекарство помогает повысить уровень инсулина, вырабатываемого после еды, и снижает количество сахара, производимого организмом.
Наряду с диетой и физическими упражнениями это лекарство помогает снизить уровень сахара в крови. Это лекарство можно использовать отдельно или с некоторыми другими лекарствами от диабета (инсулином, сульфонилмочевиной или глитазонами).
Что такое диабет 2 типа?
Диабет 2 типа - это заболевание, при котором организм не вырабатывает достаточно инсулина, а инсулин, вырабатываемый организмом, не работает так, как должен. Ваше тело также может вырабатывать слишком много сахара. Когда это происходит, сахар (глюкоза) накапливается Это может привести к серьезным проблемам со здоровьем, таким как болезни сердца, почек, слепота и ампутация.
Противопоказания Когда не следует применять Янумет
Не принимайте Янумет:
- если у вас аллергия на ситаглиптин, метформин или любые другие ингредиенты этого лекарства (перечисленные в разделе 6)
- если у вас диабетический кетоацидоз (осложнение диабета с быстрой потерей веса, тошнотой или рвотой) или диабетическая кома
- если у вас проблемы с почками
- если у вас тяжелая инфекция или обезвоживание
- если вам предстоит рентген с использованием контрастного вещества. Вам нужно будет прекратить прием Янумета во время рентгена и в течение 2 или более дней после него в соответствии с указаниями врача, в зависимости от того, как твои почки работают
- если у вас недавно был сердечный приступ или у вас серьезные проблемы с кровообращением, такие как шок или затрудненное дыхание
- если у вас проблемы с печенью
- если вы злоупотребляете алкоголем (как каждый день, так и только изредка)
- если вы кормите грудью
Не принимайте Янумет, если у вас есть какие-либо из вышеперечисленных проблем, и поговорите со своим врачом о других методах управления диабетом.
Если вы не уверены, посоветуйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой, прежде чем принимать Янумет.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Янумета
Сообщалось о случаях воспаления поджелудочной железы (панкреатит) у пациентов, получавших Янумет (см. Раздел 4).
Перед приемом Янумет проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом:
- если у вас есть или когда-либо было заболевание поджелудочной железы (например, панкреатит)
- если у вас есть или были камни в желчном пузыре, алкогольная зависимость или очень высокий уровень триглицеридов (типа жира) в крови. Эти заболевания могут повысить риск развития панкреатита (см. раздел 4)
- если у вас диабет типа 1. Это иногда называют инсулинозависимым диабетом.
- если у вас диабет кетоацидоз (осложнение диабета с высоким уровнем сахара в крови, быстрой потерей веса, тошнотой или рвотой)
- если у вас есть какие-либо из следующих симптомов: ощущение холода или дискомфорта, сильная тошнота или рвота, боль в животе, ненужная потеря веса, мышечные судороги, слишком частое дыхание. Гидрохлорид метфомина, одно из активных веществ в Янумете, может вызывать редкий, но серьезный побочный эффект, называемый лактоацидозом (повышение уровня молочной кислоты в крови), который может привести к смерти. Лактоацидоз требует неотложной медицинской помощи и требует лечения в больнице. Если у вас есть какие-либо симптомы лактоацидоза, прекратите прием Янумета и немедленно обратитесь к врачу (см. Раздел 4).
- если у вас когда-либо была аллергическая реакция на ситаглиптин, метформин или Янумет (см. раздел 4)
- если вы принимаете сульфонилмочевину или инсулин, лекарство от диабета вместе с Януметом, так как может произойти слишком сильное снижение уровня сахара в крови (гипогликемия). Ваш врач может снизить дозу сульфонилмочевины или инсулина.
- если вам предстоит операция под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Возможно, вам придется прекратить прием Янумета на пару дней до и после операции.
Если вы не уверены, применимо ли к вам что-либо из вышеперечисленного, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать Янумет. Во время лечения Януметом ваш врач будет проверять вашу функцию почек не реже одного раза в год и чаще, если вы пожилой человек, или если ваша функция почек находится на пределе нормы, или если вы рискуете ухудшиться.
Дети и подростки
Детям и подросткам в возрасте до 18 лет нельзя применять это лекарство. Неизвестно, безопасно и эффективно ли применение этого лекарства у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Янумета?
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Следующие лекарства особенно важны:
- лекарства (принимаемые внутрь, путем ингаляции или инъекции), используемые для лечения воспалительных заболеваний, таких как астма и артрит (кортикостероиды)
- специальные лекарства для лечения высокого кровяного давления (ингибиторы АПФ)
- лекарства, увеличивающие выработку мочи (диуретики)
- специфические лекарства для лечения бронхиальной астмы (бета-симпатомиметики)
- йодсодержащие контрастные вещества или лекарства, содержащие спирт
- некоторые лекарства, используемые для лечения проблем с желудком, такие как циметидин
- дигоксин (для лечения нерегулярного сердцебиения и других проблем с сердцем). Если вы принимаете Янумет, возможно, потребуется проверить уровень дигоксина в крови.
Янумет с алкоголем
Избегайте употребления алкоголя во время приема Янумета, поскольку алкоголь может увеличить риск лактоацидоза (см. Раздел 4).
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Если вы беременны или кормите грудью, подозреваете, что беременны или планируете беременность, перед приемом этого лекарства проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Вы не должны принимать это лекарство во время беременности или кормления грудью.
См. Раздел 2, Не принимайте Янумет.
Вождение и использование машин
Это лекарство не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. Однако при приеме ситаглиптина сообщалось о головокружении и сонливости, которые могут повлиять на вашу способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Прием этого лекарства с другими лекарствами, называемыми сульфонилмочевиной, или с инсулином, может вызвать гипогликемию, которая может повлиять на вашу способность управлять автомобилем, использовать механизмы или работать без защитных барьеров.
Доза, способ и время приема Как применять Янумет: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
- Возьмите таблетку:
- два раза в день внутрь,
- во время еды, чтобы уменьшить вероятность расстройства желудка.
- Вашему врачу может потребоваться увеличить дозу, чтобы контролировать уровень сахара в крови.
Во время лечения этим лекарством вы должны продолжать диету, рекомендованную врачом, и следить за тем, чтобы потребление углеводов распределялось равномерно в течение дня.
Само по себе это лекарство вряд ли вызовет аномальное снижение уровня сахара в крови (гипогликемию). Когда это лекарство используется с лекарством на основе сульфонилмочевины или с инсулином, может возникнуть низкий уровень сахара в крови, и ваш врач может уменьшить дозу сульфонилмочевины или инсулина.
Иногда вам может потребоваться на короткое время прекратить прием лекарства. Обратитесь к врачу за инструкциями, если вы:
- иметь состояние, которое может быть связано с обезвоживанием (большая потеря жидкости в организме), например сильная рвота, диарея или лихорадка, или если вы пьете гораздо меньше жидкости, чем обычно
- планирует сделать операцию
- вы должны ввести контрастное вещество, чтобы сделать рентген
Если вы забыли принять Янумет
Если вы пропустите прием, примите его, как только вспомните. Если вы не помните, когда наступит срок приема следующей дозы, пропустите пропущенную дозу и продолжайте принимать обычную дозу.
Не принимайте двойную дозу этого лекарства.
Если вы перестанете принимать Янумет
Продолжайте принимать это лекарство до тех пор, пока его пропишет врач, чтобы вы могли продолжать контролировать уровень сахара в крови. Вы не должны прекращать прием этого лекарства, не посоветовавшись предварительно с врачом. Если вы перестанете принимать Янумет, у вас снова может повыситься уровень сахара в крови.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Янумета
Если вы приняли дозу, превышающую предписанную, немедленно обратитесь к врачу. Обратитесь в больницу, если у вас есть симптомы лактоацидоза, такие как ощущение холода или тошноты, сильная тошнота или рвота, боль в желудке, необъяснимая потеря веса, мышечные судороги или слишком частое дыхание.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Янумета
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Прекратите принимать Янумет и немедленно обратитесь к врачу, если вы заметили любой из следующих серьезных побочных эффектов:
- Сильная и постоянная боль в животе (в области живота), которая может распространяться на спину с тошнотой и рвотой или без них, поскольку это может быть признаком воспаления поджелудочной железы (панкреатита).
Очень редко (им может быть подвержено до 1 человека из 10000) у пациентов, принимающих метформин (одно из активных веществ в Янумете), было серьезное заболевание, называемое лактоацидозом (избыток молочной кислоты в крови). Это событие чаще встречается у людей, почки которых не функционируют должным образом.
Прекратите принимать это лекарство и немедленно обратитесь к врачу, если вы заметили любой из следующих симптомов:
- тошнота или рвота, боль в животе (боль в животе), мышечные спазмы, необъяснимая потеря веса, учащенное дыхание и ощущение холода или дискомфорта.
Если у вас есть тяжелая аллергическая реакция (частота неизвестна), включая сыпь, крапивницу, образование волдырей / шелушение кожи и отек лица, губ, языка и горла, которые могут вызвать затруднение дыхания или глотания, прекратите лечение. с этим лекарством и немедленно обратитесь к врачу. Ваш врач может назначить лекарство для лечения вашей аллергической реакции и другое лекарство от диабета.
Некоторые пациенты испытали следующие побочные эффекты после начала приема ситаглиптина при приеме метформина:
Часто (им может быть подвержено до 1 человека из 10): низкий уровень сахара в крови, тошнота, метеоризм, рвота.
Нечасто (им может быть подвержено до 1 человека из 100): боль в желудке, диарея, запор, сонливость.
Некоторые пациенты испытали диарею, тошноту, метеоризм, запор, боль в животе или рвоту, когда они начали прием комбинации ситаглиптина и метформина (обычная частота).
Некоторые пациенты испытали следующие побочные эффекты при приеме этого лекарства с сульфонилмочевиной, такой как глимепирид:
Очень часто (им может быть подвержено более 1 человека из 10): низкий уровень сахара в крови.
Часто: запор.
Некоторые пациенты испытывали следующие побочные эффекты при приеме этого лекарства в сочетании с пиоглитазоном:
Часто: отек рук или ног.
Некоторые пациенты испытали следующие побочные эффекты при приеме этого лекарства в сочетании с инсулином:
Очень часто: низкий уровень сахара в крови.
Нечасто: сухость во рту, головная боль.
Некоторые пациенты испытали следующие побочные эффекты во время клинических испытаний при приеме одного ситаглиптина (одного из лекарств, содержащихся в Янумете) или во время пост-одобрения использования Янумета или ситаглиптина отдельно или с другими лекарствами от диабета:
Часто: низкий уровень сахара в крови, головная боль, инфекция верхних дыхательных путей, насморк или заложенность носа и боль в горле, остеоартрит, боль в руках или ногах.
Нечасто: головокружение, запор, зуд.
Частота неизвестна: проблемы с почками (иногда требующие диализа), рвота, боль в суставах, мышечная боль, боль в спине, интерстициальное заболевание легких.
Некоторые пациенты испытывали следующие побочные эффекты при приеме только метформина:
Очень часто: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке и потеря аппетита.
Эти симптомы могут возникнуть, когда вы начнете принимать метформин, и обычно проходят:
Часто: металлический привкус
Очень редко: снижение уровня витамина B12, гепатит (проблема с печенью), крапивница, покраснение кожи (сыпь) или зуд.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке.Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство по истечении срока годности, указанного на блистере и коробке после «EXP». Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Не хранить при температуре выше 30 ° C.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Срок »> Другая информация
Что содержит Янумет
- Действующие вещества: ситаглиптин и метформин. Каждая таблетка с пленочным покрытием (таблетка) содержит моногидрат фосфата ситаглиптина, эквивалентный 50 мг ситаглиптина и 850 мг гидрохлорида метформина.
- Другие ингредиенты: в ядре таблетки: микрокристаллическая целлюлоза (E460), повидон K 29/32 (E1201), лаурилсульфат натрия и стеарилфумарат натрия. Кроме того, покрытие таблетки содержит: поливиниловый спирт, макрогол 3350, тальк (E553b), диоксид титана (E171), красный оксид железа (E172) и черный оксид железа (E172).
Как выглядит Янумет и что содержится в упаковке
Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, в форме капсул с тиснением "515" на одной стороне.
Непрозрачный блистер (ПВХ / ПЭ / ПВДХ и алюминий).
Упаковки по 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, групповые упаковки, содержащие 196 (2 упаковки по 98) и 168 (2 упаковки по 84) таблеток, покрытых оболочкой.
Пачки по 50 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в перфорированных одноразовых блистерах.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА -
ТАБЛЕТКИ JANUMET 50 мг / 850 мг, покрытые пленкой
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ -
Каждая таблетка содержит моногидрат фосфата ситаглиптина, эквивалентный 50 мг ситаглиптина и 850 мг гидрохлорида метформина.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА -
Таблетка (таблетка), покрытая пленочной оболочкой.
Таблетка в форме капсулы, покрытая пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением "515" на одной стороне.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтические показания -
Для взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа:
Янумет показан в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения гликемического контроля у пациентов, у которых нет адекватного гликемического контроля на их максимально переносимой дозе одного метформина, или у тех пациентов, которые уже принимают комбинацию ситаглиптина и метформина.
Янумет показан в сочетании с сульфонилмочевиной (например, тройная комбинированная терапия) в качестве дополнения к диете и упражнениям у пациентов, у которых нет адекватного гликемического контроля на их максимальной переносимой дозе метформина и сульфонилмочевины.
Янумет показан в тройной комбинированной терапии с агонистом рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ) (например, тиазолидиндионом) в качестве дополнения к диете и упражнениям у пациентов, у которых нет адекватного гликемического контроля с их максимально переносимой дозой метформина и PPARγ. агонист.
Янумет также показан в качестве дополнительной инсулиновой терапии (например, тройной комбинированной терапии) в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у пациентов, когда стабильная доза инсулина и только метформина не обеспечивает адекватного гликемического контроля.
04.2 Дозировка и способ применения -
Дозировка
Дозу антигипергликемической терапии Януметом следует подбирать индивидуально в зависимости от текущего режима лечения пациента, эффективности и переносимости, не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу ситаглиптина 100 мг.
Взрослые с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл / мин)
Пациенты, у которых отсутствует адекватный гликемический контроль при применении максимально переносимой дозы монотерапии метформином.
Для пациентов, у которых отсутствует адекватный гликемический контроль при применении только метформина, обычная начальная доза должна составлять ситаглиптин 50 мг два раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) плюс неизмененный метформин.
Пациенты, переходящие с одновременного приема ситаглиптина и метформина
Пациентам, переходящим с одновременного приема ситаглиптина и метформина, терапию Януметом следует начинать с неизменной дозы ситаглиптина и метформина.
Пациенты, у которых отсутствует адекватный гликемический контроль при двойной комбинированной терапии с максимальной переносимой дозой метформина и сульфонилмочевины.
Доза должна составлять ситаглиптин 50 мг два раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и доза метформина, аналогичная уже принятой. Когда Янумет используется в сочетании с сульфонилмочевиной, может потребоваться более низкая доза сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии (см. Раздел 4.4).
Пациенты, у которых отсутствует адекватный гликемический контроль при двойной комбинированной терапии с максимальной переносимой дозой метформина и агониста PPARγ
Доза должна составлять ситаглиптин 50 мг два раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и доза метформина, аналогичная уже принятой.
Пациенты, у которых отсутствует адекватный гликемический контроль при двойной комбинированной терапии с инсулином и максимально переносимой дозой метформина.
Доза должна составлять ситаглиптин 50 мг два раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и доза метформина, аналогичная уже принятой. Когда Янумет используется в комбинации с инсулином, может потребоваться более низкая доза инсулина для снижения риска гипогликемии (см. Раздел 4.4).
Для различных доз метформина Янумет доступен в дозах 50 мг ситаглиптина и 850 мг гидрохлорида метформина или 1000 мг гидрохлорида метформина.
Все пациенты должны продолжать рекомендованную диету с адекватным распределением потребления углеводов в течение дня.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
Коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] ≥ 60 мл / мин). СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, и, по крайней мере, ежегодно после этого. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых людей следует оценивать функцию почек чаще, например, каждые 3-6 месяцев. .
Максимальную суточную дозу метформина желательно разделить на 2-3 дневных приема. Прежде чем начинать лечение метформином у пациентов с СКФ, необходимо проанализировать факторы, которые могут увеличить риск лактоацидоза (см. Раздел 4.4).
Если адекватная дозировка Янумета недоступна, следует использовать отдельные монокомпоненты вместо комбинации с фиксированной дозой.
Печеночная недостаточность
Янумет нельзя применять пациентам с нарушением функции печени (см. Раздел 5.2).
Пожилые граждане
Поскольку метформин и ситаглиптин выводятся почками, Янумет следует с осторожностью применять с возрастом. Мониторинг функции почек необходим для предотвращения лактоацидоза, связанного с применением метформина, особенно у пожилых людей (см. Разделы 4.3 и 4.4).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Янумета у детей и подростков с рождения а
Способ применения
Янумет следует принимать два раза в день во время еды, чтобы уменьшить нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с применением метформина.
04.3 Противопоказания -
Янумет противопоказан пациентам с:
- повышенная чувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1 (см. разделы 4.4 и 4.8);
- любой вид острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
- диабетическая прекома;
- тяжелая почечная недостаточность (СКФ
- острые состояния, потенциально способные изменить функцию почек, такие как:
- обезвоживание,
- тяжелая инфекция,
- шок,
- внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ (см. раздел 4.4);
- острое или хроническое заболевание, которое может вызвать гипоксию тканей, такое как:
- сердечная или дыхательная недостаточность,
- недавно перенесенный инфаркт миокарда,
- шок;
- печеночная недостаточность;
- острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
- время кормления.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании -
Общность
Янумет не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа и для лечения диабетического кетоацидоза.
Острый панкреатит
Использование ингибиторов ДПП-4 связано с риском развития острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерном симптоме острого панкреатита: стойкой сильной боли в животе.Разрешение панкреатита наблюдалось после прекращения терапии ситаглиптином (с поддерживающей терапией или без нее), но сообщалось об очень редких случаях некротического или геморрагического панкреатита и / или смерти. Терапию януметом и другими потенциально подозрительными лекарственными средствами следует прекратить, если Если диагноз острый панкреатит подтвержден, терапию Януметом возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.
Лактоацидоз
Лактоацидоз, очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще возникает из-за острого ухудшения функции почек, кардиореспираторных заболеваний или сепсиса. Накопление метформина происходит при резком ухудшении функции почек и увеличивает риск лактоацидоза.
В случае обезвоживания (сильная рвота, диарея, лихорадка или уменьшение потребления жидкости) следует временно прервать прием метформина и посоветовать пациенту проконсультироваться с врачом.
Следует проявлять осторожность при начале лечения лекарственными средствами, которые могут привести к острому нарушению функции почек (например, гипотензивными средствами, диуретиками и НПВП) у пациентов, принимающих метформин. Другими факторами риска лактоацидоза являются чрезмерное употребление алкоголя, нарушение функции печени, плохо контролируемый диабет, кетоз. , длительное голодание и любые другие состояния, связанные с гипоксией, а также одновременный прием лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз (см. разделы 4.3 и 4.5).
Пациенты и / или лица, осуществляющие уход, должны быть проинформированы о риске лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией, за которыми следует кома. При подозрении на симптомы пациенту следует прекратить прием метформина и немедленно обратиться за медицинской помощью. Результаты диагностической лаборатории: снижение pH крови (лактат плазмы (> 5 ммоль / л), увеличение анионной щели и соотношения лактат / пируват.
Функция почек
СКФ следует оценивать до начала лечения и после этого через регулярные промежутки времени (см. Раздел 4.2). Янумет противопоказан пациентам с СКФ.
Гипогликемия
Пациенты, получающие Янумет в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином, могут подвергаться риску гипогликемии. Следовательно, может потребоваться снижение дозы сульфонилмочевины или инсулина.
Реакции гиперчувствительности
Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин в постмаркетинговом опыте. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Начало этих реакций происходит в течение следующих 3 месяцев. При начале терапии ситаглиптином , в некоторых случаях это произошло после первого приема. При подозрении на реакцию гиперчувствительности терапию Януметом следует прекратить, рассмотреть другие потенциальные причины этого события и назначить альтернативное лечение диабета (см. Раздел 4.8).
Хирургические вмешательства
Янумет следует прекратить во время операции под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапию можно возобновить не ранее, чем через 48 часов после операции или возобновления перорального питания, при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной.
Введение йодсодержащих контрастных веществ
Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может привести к нефропатии, вызванной контрастированием. Это вызывает накопление метформина и увеличивает риск лактоацидоза. Введение Янумета следует прекратить до или во время визуализирующего исследования и не следует возобновлять до тех пор, пока не пройдет не менее 48 часов с момента исследования., При условии, что функция почек не улучшилась. была переоценена и признана стабильной (см. разделы 4.2 и 4.5).
Изменение клинического статуса пациентов с ранее контролируемым диабетом 2 типа
Пациента с диабетом 2 типа, ранее контролировавшегося с помощью Янумета, у которого развиваются лабораторные отклонения или клиническое заболевание (особенно неопределенное и плохо определяемое заболевание), следует незамедлительно обследовать на предмет кетоацидоза или лактоацидоза. Следует оценить электролиты и кетоны в сыворотке крови, глюкозу и, если показано, pH крови, уровни лактата, пирувата и метформина в крови. Если возникает какая-либо форма ацидоза, терапию следует немедленно прекратить и принять другие соответствующие корректирующие меры.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия -
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа одновременный прием нескольких доз ситаглиптина (50 мг два раза в день) и метформина (1000 мг два раза в день) существенно не изменял фармакокинетику ситаглиптина или метформина.
Исследования фармакокинетического взаимодействия с Janumet не проводились; однако эти исследования проводились с отдельными активными веществами, ситаглиптином и метформином.
Одновременное использование не рекомендуется
Алкоголь
Острая алкогольная интоксикация связана с повышенным риском лактоацидоза, особенно в случаях голодания, недоедания или печеночной недостаточности.
Йодированные контрастные вещества
Прием Янумета следует прекратить до или во время визуализации и не следует возобновлять, пока не пройдет не менее 48 часов с момента обследования, при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. Разделы 4.2 и 4.4). .
Ассоциации, требующие мер предосторожности при использовании
Некоторые лекарства могут отрицательно повлиять на функцию почек, тем самым увеличивая риск лактоацидоза, например. НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. Когда эти лекарственные средства используются в сочетании с метформином, требуется тщательный контроль функции почек.
Катионные лекарственные средства, выводимые секрецией почечных канальцев (например, циметидин), могут взаимодействовать с метформином по конкурентному механизму с обычными транспортными системами почечных канальцев. Исследование, проведенное с участием семи здоровых добровольцев, показало, что циметидин в дозе 400 мг два раза в день увеличивал системную экспозицию метформина (AUC) на 50% и Cmax в плазме на 81%. Таким образом, при одновременном применении катионных лекарственных средств, выводимых из почечной канальцевой секреции, следует рассмотреть возможность тщательного мониторинга гликемического контроля, корректировки дозы в пределах рекомендуемой дозировки и некоторых изменений в терапии диабета.
Глюкокортикоиды (вводимые системно или местно), агонисты бета-2 и диуретики обладают внутренней гипергликемической активностью. Следует проинформировать пациента и проводить более частый мониторинг уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими лекарственными средствами. При необходимости следует скорректировать дозу антигипергликемических лекарственных средств во время терапии другим препаратом и после его отмены.
Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови. При необходимости дозу антигипергликемических препаратов следует скорректировать во время терапии другим препаратом и после его отмены.
Влияние других лекарственных средств на ситаглиптин
Данные in vitro и описанные ниже клиницисты предполагают, что риск клинически значимого взаимодействия с другими сопутствующими лекарственными средствами невелик.
Образование in vitro указали, что основным ферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, в том числе метаболизм CYP3A4, играет ограниченную роль в клиренсе ситаглиптина. более значительную роль в клиренсе ситаглиптина. устранение ситаглиптина в контексте тяжелой почечной недостаточности или терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН). По этой причине возможно, что сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменять фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или ТПН. Эффекты сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 при почечной недостаточности не были установлены ни в одном клиническом исследовании.
Транспортные исследования in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом для p-гликопротеина и переносчика органических анионов 3 (OAT3). ОАТ3-опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся. in vitro пробенецид, хотя риск клинически значимых взаимодействий считается ограниченным. Сопутствующий прием ингибиторов OAT3 не оценивался. in vivo.
Циклоспорин: Было проведено исследование для оценки влияния циклоспорина, мощного ингибитора р-гликопротеина, на фармакокинетику ситаглиптина.Одновременный прием однократной пероральной дозы ситаглиптина 100 мг и однократной пероральной дозы циклоспорина 600 мг увеличивал AUC и Cmax ситаглиптина. приблизительно на 29% и 68%, соответственно. Эти изменения фармакокинетики ситаглиптина не считались клинически значимыми. Почечный клиренс ситаглиптина существенно не изменился.
Влияние ситаглиптина на другие лекарственные препараты
Дигоксин: Ситаглиптин оказывает ограниченное влияние на концентрацию дигоксина в плазме. После введения 0,25 мг дигоксина одновременно с 100 мг ситаглиптина ежедневно в течение 10 дней, AUC дигоксина в плазме увеличивалась в среднем на 11%, а Cmax в плазме увеличивалась в среднем на 18%. Коррекция дозы дигоксина не рекомендуется. Однако следует контролировать токсичность дигоксина у пациентов с риском токсичности дигоксина при совместном применении ситаглиптина и дигоксина.
Данные in vitro предполагают, что ситаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450. В клинических испытаниях ситаглиптин существенно не влиял на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, розиглитазона, варфарина или пероральных контрацептивов, что свидетельствует о том, что in vivo низкая склонность вызывать взаимодействия с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и с переносчиком органических катионов (OCT). Ситаглиптин может быть слабым ингибитором р-гликопротеина. in vivo.
04.6 Беременность и кормление грудью -
Беременность
Нет адекватных данных о применении ситаглиптина у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при высоких дозах ситаглиптина (см. Раздел 5.3).
Имеющиеся ограниченные данные позволяют предположить, что применение метформина беременными женщинами не связано с повышенным риском врожденных пороков развития. Исследования метформина на животных не указывают на вредное воздействие метформина на беременность, эмбриональное или внутриутробное развитие, натальное или постнатальное развитие (см. Также пункт 5.3. ).
Янумет не следует применять во время беременности. Если пациентка желает забеременеть или наступила беременность, терапию следует прекратить и как можно скорее перевести пациентку на лечение инсулином.
Время кормления
Исследования на кормящих животных связанных активных веществ этого лекарственного средства не проводились. Исследования, проведенные с отдельными активными веществами, показали экскрецию ситаглиптина и метформина с молоком кормящих крыс. Метформин выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Неизвестно, выделяется ли ситаглиптин с грудным молоком. Поэтому янумет не следует выводить из организма. в грудном молоке, используемом в период лактации (см. раздел 4.3).
Плодородие
Данные на животных не предполагают влияния лечения ситаглиптином на мужскую или женскую фертильность. Отсутствуют данные о людях.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами -
Янумет не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или механизмами. Однако при управлении автомобилем или работе с механизмами следует учитывать, что при приеме ситаглиптина сообщалось о головокружении и сонливости.
Кроме того, когда Янумет используется в сочетании с сульфонилмочевиной или с инсулином, пациенты должны быть осведомлены о риске гипогликемии.
04.8 Побочные эффекты -
Резюме профиля безопасности
Никаких терапевтических клинических исследований таблеток Янумета не проводилось, хотя была продемонстрирована биоэквивалентность Янумета при одновременном применении ситаглиптина и метформина (см. Раздел 5.2). Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и реакции гиперчувствительности. & EGRAVE; Сообщалось о гипогликемии при приеме сульфонилмочевины (13,8%) и инсулина (10,9%).
Ситаглиптин и метформин
Таблица побочных реакций
Побочные реакции перечислены ниже с использованием класса органов системы MeDRA и абсолютной частоты (Таблица 1). Частоты определяются как: очень распространенные (≥ 1/10); общие (≥ 1/100,
Таблица 1: Частота побочных реакций, выявленных в плацебо-контролируемых клинических испытаниях ситаглиптина и метформина отдельно, а также в постмаркетинговом опыте
* Побочные реакции, выявленные в ходе постмаркетингового наблюдения.
† См. Раздел 4.4.
‡ См. ниже Исследование безопасности сердечно-сосудистой системы TECOS.
Описание избранных побочных реакций
Некоторые побочные реакции наблюдались с большей частотой в исследованиях комбинированного применения ситаглиптина и метформина с другими противодиабетическими лекарственными средствами, чем в исследованиях ситаглиптина и метформина отдельно. К ним относятся гипогликемия (очень часто встречается при применении сульфонилмочевины или инсулина), запоры ( часто бывает с сульфонилмочевиной), периферическими отеками (часто с пиоглитазоном), головной болью и сухостью во рту (редко с инсулином).
Ситаглиптин
В исследованиях монотерапии ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо сообщалось о побочных реакциях, включая головную боль, гипогликемию, запор и головокружение.
Среди этих пациентов нежелательные явления, о которых сообщалось, независимо от причинной связи с лекарственным средством, которые произошли по крайней мере в 5% случаев, включали инфекцию верхних дыхательных путей и назофарингит. Кроме того, редко сообщалось об остеоартрите и боли в конечностях (на> 0,5% выше среди тех, кто принимал ситаглиптин, чем в контрольной группе).
Метформин
В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения метформина очень часто сообщалось о желудочно-кишечных симптомах. Желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита, возникают чаще в начале терапии и в большинстве случаев проходят спонтанно. побочные реакции, связанные с метформином, включают металлический привкус (часто); лактоацидоз, нарушения функции печени, гепатит, крапивницу, эритему и зуд (очень редко). Длительное лечение метформином было связано со снижением абсорбции витамина B12, что очень редко может привести к клинически значимому дефициту витамина B12 (например, мегалобластной анемии). Категории частоты основаны на информации в Сводке характеристик продукта для метформина, доступной в Европейском Союзе.
Исследование безопасности сердечно-сосудистой системы TECOS
Исследование по оценке сердечно-сосудистых исходов с помощью ситаглиптина (TECOS) включало 7332 пациента, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходная рСКФ была ≥ 30 и HbA1c, а также факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. L «Общая частота серьезных нежелательных явлений у пациентов, получавших ситаглиптин, был аналогичен таковому у пациентов, получавших плацебо.
В популяции, собирающейся лечиться, среди пациентов, которые исходно принимали инсулин и / или сульфонилмочевину, частота тяжелой гипогликемии составляла 2,7% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, получавших плацебо; среди пациентов, которые не принимали При исходном применении инсулина и / или сульфонилмочевины частота тяжелой гипогликемии составила 1,0% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,7% у пациентов, получавших плацебо. Частота подтвержденных диагнозов панкреатита составила 0,3% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,2% у пациентов, получавших плацебо.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, которые возникают после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет непрерывно отслеживать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через Итальянское агентство по лекарственным средствам. , сайт: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка -
Во время контролируемых клинических испытаний на здоровых испытуемых вводили разовые дозы ситаглиптина до 800 мг. Минимальное увеличение QTc, не считающееся клинически значимым, наблюдалось в одном исследовании с дозой ситаглиптина 800 мг. В клинических исследованиях нет опыта применения доз выше 800 мг. В исследованиях фазы I множественных доз не было выявлено побочных клинических реакций, которые считались бы связанными с дозами ситаглиптина до 600 мг в день в течение периодов до 10 дней и 400 мг в день в течение периодов до 28 дней.
Большая передозировка метформина (или сопутствующие факторы риска лактоацидоза) может привести к лактоацидозу, который требует неотложной медицинской помощи и требует лечения в больнице. Гемодиализ - самый эффективный метод удаления лактата и метформина.
В клинических исследованиях примерно 13,5% дозы было удалено за 3-4-часовой сеанс гемодиализа. Продолжительный гемодиализ может быть рассмотрен, если это будет признано клинически целесообразным. Диализируемость ситаглиптина при перитонеальном диализе неизвестна.
В случае передозировки разумно использовать обычные поддерживающие меры, например, удаление неабсорбированного материала из желудочно-кишечного тракта, использование клинического мониторинга (включая электрокардиографию) и, при необходимости, поддерживающую терапию.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА -
05.1 «Фармакодинамические свойства -
Фармакотерапевтическая группа: препараты, применяемые при сахарном диабете, комбинации пероральных гипогликемических средств.
Код УВД: A10BD07.
Янумет представляет собой «комбинацию двух антигипергликемических препаратов с дополнительным механизмом действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа: ситаглиптинфосфат, ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) и гидрохлорид метформина, принадлежащий к классу бигуанидов.
Ситаглиптин
Механизм действия
Ситаглиптин фосфат является активным при пероральном приеме мощным и высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) для лечения диабета 2 типа. Ингибиторы ДПП-4 представляют собой класс лекарств, которые действуют за счет повышения уровня инкретина: Ингибируя фермент DPP-4, ситаглиптин увеличивает уровни двух известных активных гормонов группы инкретинов, глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP). Инкретины являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Когда уровень глюкозы в крови в норме или повышен, GLP-1 и GIP увеличивают синтез и высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы. GLP-1 снижается. Кроме того, глюкагон секреция альфа-клетками поджелудочной железы с уменьшением выработки глюкозы в печени. При низком уровне глюкозы в крови высвобождение инсулина не увеличивается и секреция глюкагона не подавляется. Ситаглиптин является мощным и высокоселективным ингибитором фермента DPP-4 и не подавляет его активность. близкородственных ферментов DPP-8 или DPP-9 в терапевтических концентрациях.Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов GLP-1, инсулина, сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), альфа Ингибиторы -глюкозидазы и аналоги амилина.
В двухдневном исследовании на здоровых людях один ситаглиптин увеличивал концентрации активного GLP-1, в то время как один метформин увеличивал концентрации активного и общего GLP-1 аналогичным образом. Совместное введение ситаглиптина и метформина оказывало аддитивный эффект на активные концентрации GLP-1. Ситаглиптин, но не метформин, увеличивал концентрацию активного GIP.
Клиническая эффективность и безопасность
В целом ситаглиптин улучшал гликемический контроль при использовании отдельно или в составе комбинированной терапии.
В клинических исследованиях один ситаглиптин улучшал гликемический контроль со значительным снижением уровня гемоглобина A1c (HbA1c) и глюкозы в плазме натощак и после приема пищи.
Снижение уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) наблюдалось через 3 недели, когда было проведено первое измерение ГПН.Частота гипогликемии, наблюдаемая у пациентов, получавших ситаглиптин, была аналогична таковой в группе плацебо. Масса тела не увеличивалась по сравнению с исходным уровнем при терапии ситаглиптином.
Улучшения наблюдались в суррогатных маркерах функции бета-клеток, включая HOMA-β (оценка модели гомеостаза-β), соотношение проинсулин / инсулин и показатели реакции бета-клеток на тестирование толерантности к еде с частым отбором проб.
Исследования ситаглиптина в сочетании с метформином
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании, оценивающем эффективность и безопасность добавления ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в день к продолжающемуся лечению метформином, ситаглиптин приводил к значительным улучшениям гликемических параметров по сравнению с плацебо. Изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших ситаглиптин, было таким же, как у пациентов, получавших плацебо. В этом исследовании наблюдалась аналогичная частота гипогликемии у пациентов, получавших ситаглиптин или плацебо.
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании фактора начальной терапии ситаглиптин в дозе 50 мг два раза в день в сочетании с метформином (500 мг или 1000 мг два раза в день) обеспечил значительное улучшение гликемических параметров по сравнению с обоими видами монотерапии. Снижение массы тела при одновременной терапии ситаглиптином и метформином было аналогично тому, которое наблюдалось при использовании одного метформина или плацебо; У пациентов, принимавших только ситаглиптин, изменений по сравнению с исходным уровнем не было. Частота гипогликемии была одинаковой в группах лечения.
Исследование с ситаглиптином в сочетании с метформином и сульфонилмочевиной
24-недельное плацебо-контролируемое исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в день), добавленного к глимепириду (отдельно или в комбинации с метформином). Добавление ситаглиптина к глимепириду и метформину обеспечило значительное улучшение гликемических параметров . Пациенты, получавшие ситаглиптин, имели умеренное увеличение массы тела (+1,1 кг) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Исследование с ситаглиптином в сочетании с метформином и агонистом PPARγ
26-недельное плацебо-контролируемое исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к комбинации пиоглитазона и метформина. Добавление ситаглиптина к пиоглитазону и метформину привело к значительному улучшению гликемических параметров. Изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем было одинаковым у пациентов, получавших ситаглиптин, и у пациентов, получавших плацебо. Частота гипогликемии была аналогичной у пациентов, получавших плацебо. y пациенты, получавшие ситаглиптин или плацебо.
Исследование с ситаглиптином в сочетании с метформином и инсулином
24-недельное плацебо-контролируемое исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в день), добавленного к инсулину (в стабильной дозе в течение не менее 10 недель) с метформином (не менее 1500 мг) или без него. У пациентов, принимавших предварительно смешанный инсулин, средняя суточная доза составляла 70,9 Ед / день. У пациентов, принимавших не предварительно смешанный инсулин (промежуточного / длительного действия), средняя суточная доза составляла 44,3 Ед / день. В таблице 2 представлены данные для 73% пациентов, принимавших метформин. Добавление ситаглиптина к инсулину вызывало значительное улучшение гликемических параметров. Не было значительного изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем ни в одной из групп.
Таблица 2: HbA1c результаты исследований комбинированной терапии ситаглиптином e
плацебо-контролируемый метформин *
* Все пациенты, прошедшие лечение (анализ намерения лечиться).
† Наименьшие квадраты означают поправку на предыдущий статус антигипергликемической терапии и исходное значение.
‡ п
|| HbA1c (%) через 24 недели.
¶ HbA1c (%) через 26 недель.
§ Наименьшие квадраты означают поправку на использование инсулина во время визита 1 [предварительно смешанный против не предварительно смешанного (промежуточного или длительного действия)] и исходный уровень.
В 52-недельном исследовании, сравнивающем эффективность и безопасность добавления ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в день или глипизида (сульфонилмочевины) у пациентов с недостаточным гликемическим контролем при монотерапии метформином, ситаглиптин был аналогичен глипизиду в снижении HbA1c (-0,7% среднее изменение от от исходного уровня до 52 недели, с исходным уровнем HbA1c примерно 7,5% в обеих группах.) Средняя доза глипизида, используемая в группе сравнения, составляла 10 мг / день, при этом примерно 40% пациентов нуждались в дозе глипизида ≤ 5 мг / день на протяжении всего исследования. Однако у пациентов в группе ситаглиптина было больше случаев прекращения приема из-за недостаточной эффективности, чем у пациентов в группе глипизида. В группе ситаглиптина наблюдалось значительное среднее снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем (-1,5 кг) по сравнению со значительным увеличением веса, наблюдаемым у пациентов, получавших глипизид ( +1,1 кг). В ходе исследования соотношение проинсулин / инсулин, маркер эффективности синтеза и высвобождения инсулина, улучшилось при приеме ситаглиптина и ухудшилось при лечении глипизидом. Частота гипогликемии в группе ситаглиптина (4,9%) была значительно ниже, чем в группе глипизида (32,0%).
24-недельное плацебо-контролируемое исследование с участием 660 пациентов было разработано для оценки инсулинсберегающей эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к инсулину гларгину с метформином или без него (не менее 1500 мг) во время интенсификации инсулинотерапии. Среди пациентов, принимавших метформин, исходный уровень HbA1c составлял 8,70%, а исходная доза инсулина составляла 37 МЕ / день. Пациенты были проинструктированы титровать дозу инсулина гларгина на основе значений глюкозы натощак, измеренных пальцем. Среди пациентов, принимавших метформин, на 24-й неделе увеличение суточной дозы инсулина составило 19 МЕ / день для пациентов, получавших ситаглиптин, и 24 МЕ / день для пациентов, получавших плацебо. Снижение HbA1c у пациентов, получавших ситаглиптин, метформин и инсулин, было -1,35% против -0,90% у пациентов, получавших плацебо, метформин и инсулин, разница -0,45% [95% ДИ: -0,62, -0,29]. Частота гипогликемии составила 24,9% у пациентов, получавших ситаглиптин, метформин и инсулина и 37,8% у пациентов, получавших плацебо, метформин и инсулин. Разница в основном связана с более высоким процентом пациентов в группе плацебо, у которых было 3 или более эпизодов гипогликемии (9,1% против 19,8%). Не было разницы в частоте тяжелой гипогликемии.
Метформин
Механизм действия
Метформин - это бигуанид с антигипергликемическим действием, который снижает как базальный, так и постпрандиальный уровни глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и, следовательно, не вызывает гипогликемии.
Метформин может действовать по трем механизмам:
- снижение выработки глюкозы в печени за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза
- в мышцах за счет небольшого увеличения чувствительности к инсулину, улучшения периферического поглощения глюкозы и ее утилизации
- замедление всасывания глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Метформин увеличивает транспортную способность определенных типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
Клиническая эффективность и безопасность
У людей, независимо от его действия на глюкозу в крови, метформин оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов. Этот эффект был продемонстрирован в терапевтических дозах в среднесрочных и долгосрочных контролируемых клинических исследованиях: метформин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов. .
Проспективное рандомизированное исследование UKPDS продемонстрировало долгосрочное преимущество интенсивного гликемического контроля при диабете 2 типа. Анализ результатов у пациентов с избыточной массой тела, получавших метформин после отказа только от диеты, показал:
- значительное снижение абсолютного риска любых осложнений, связанных с диабетом, в группе лечения метформином (29,8 случая / 1000 пациенто-лет) против только диета (43,3 события / 1000 пациенто-лет), p = 0,0023, e против комбинированные группы лечения сульфонилмочевиной и инсулином (40,1 события / 1000 пациенто-лет), p = 0,0034 - значительное снижение абсолютного риска смерти от диабета любого типа: метформин 7,5 событий / 1000 пациенто-лет, только диета 12,7 событий / 1000 пациенто-лет, p = 0,017
- значительное снижение абсолютного риска общей смертности: метформин 13,5 событий / 1000 пациенто-лет против только диета 20,6 событий / 1000 пациенто-лет (p = 0,011), по сравнению с группами комбинированного лечения сульфонилмочевиной и инсулином 18,9 событий / 1000 пациенто-лет (p = 0,021)
- значительное снижение абсолютного риска инфаркта миокарда: метформин 11 событий / 1000 пациенто-лет, только диета 18 событий / 1000 пациенто-лет (p = 0,01).
TECOS было рандомизированным исследованием с участием 14 671 пациента в популяции, планируемой к лечению, со значениями HbA1c в диапазоне от ≥ 6,5 до 8,0% и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, получавшим ситаглиптин (7332) в дозе 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный уровень). рСКФ была ≥ 30 е.
В ходе исследования общая расчетная средняя (SD) разница в HbA1c между группами ситаглиптина и плацебо составляла 0,29%, 95% ДИ (-0,32, -0,27); п
Первичная сердечно-сосудистая конечная точка включала раннюю сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные сердечно-сосудистые конечные точки включали раннее начало сердечно-сосудистой смерти, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный исход. фатальный инсульт; проявление отдельных компонентов комбинированной первичной конечной точки; смерть по любой причине; и госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности.
После среднего периода наблюдения в течение трех лет ситаглиптин при добавлении к обычно применяемой терапии не увеличивал риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с терапией, обычно применяемой без ситаглиптина у пациентов с диабетом типа. 2 (таблица 3).
Таблица 3: Частота композитных сердечно-сосудистых исходов и основных вторичных исходов
* Уровень заболеваемости на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 × (общее количество пациентов с ≥1 событием в течение подходящего периода воздействия для общего пациенто-лет последующего наблюдения).
† На основе регионально стратифицированной модели Кокса. Для составных конечных точек значение p соответствует критерию не меньшей эффективности, чтобы продемонстрировать, что отношение рисков меньше 1,3. Для всех остальных конечных точек значение p соответствует тесту на различия в соотношении рисков.
‡ Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учетом анамнестического анамнеза сердечной недостаточности на исходном уровне.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований с Януметом во всех подгруппах педиатрической популяции с сахарным диабетом 2 типа (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 «Фармакокинетические свойства -
Янумет
Исследование биоэквивалентности, проведенное на здоровых людях, продемонстрировало, что комбинированные таблетки Янумет (ситаглиптин / метформин гидрохлорид) биоэквивалентны одновременному назначению отдельных таблеток ситаглиптина фосфата и метформина гидрохлорида.
Ниже представлены фармакокинетические свойства отдельных активных веществ Янумета.
Ситаглиптин
Абсорбция
После перорального приема дозы 100 мг здоровым субъектам ситаглиптин быстро абсорбировался, с пиковыми концентрациями в плазме (медиана Tmax) через 1–4 часа после введения дозы средняя AUC ситаглиптина в плазме составляла 8,52 мкМ • теперь Cmax составляла 950 нМ. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Поскольку совместный прием пищи с высоким содержанием жиров и ситаглиптина не влияет на фармакокинетику, ситаглиптин можно принимать во время еды или без нее.
AUC ситаглиптина в плазме увеличивалась пропорционально дозе. Пропорциональность дозе не была установлена для Cmax и C24h (Cmax увеличивался больше, чем пропорционально дозе, а C24h увеличивался в меньшей степени. Относительно дозозависимости).
Распределение
Средний стационарный объем распределения после однократного внутривенного введения 100 мг ситаглиптина здоровым субъектам составляет примерно 198 литров. Доля ситаглиптина, обратимо связанного с белками плазмы, низкая (38%).
Биотрансформация
Ситаглиптин выводится в неизмененном виде в основном с мочой, а метаболизм является второстепенным метаболическим путем. Примерно 79% ситаглиптина выводится с мочой в неизмененном виде.
После перорального приема дозы [14C] ситаглиптина приблизительно 16% радиоактивности выводилось в виде метаболитов ситаглиптина. Обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, которые, как ожидается, не влияют на ингибирующую активность ситаглиптина в плазме DPP-4. in vitro указали, что фермент, в первую очередь ответственный за ограниченный метаболизм ситаглиптина, - это CYP3A4 с участием CYP2C8.
Данные in vitro показали, что ситаглиптин не является ингибитором изоферментов CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, а также не является индуктором CYP3A4 и CYP1A2.
Устранение
После приема одной дозы [14C] ситаглиптина per osу здоровых субъектов примерно 100% введенной радиоактивности выводилось с фекалиями (13%) или мочой (87%) в течение одной недели после введения. Очевидный терминальный t1 / 2 после приема ситаглиптина 100 мг. per os это было около 12,4 часа. Ситаглиптин минимально накапливается при приеме нескольких доз. Почечный клиренс составлял примерно 350 мл / мин.
Выведение ситаглиптина происходит в первую очередь через почечную экскрецию и включает активную канальцевую секрецию.Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов человека 3 (hOAT-3), который может участвовать в элиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом для p-гликопротеина, который также может участвовать в элиминации ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, ингибитор p-гликопротеина, не снижает почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом для ситаглиптина. Транспортеры OCT2 или OAT1 или PEPT1 / 2. В пробиркеситаглиптин не ингибировал опосредованный OAT3 (IC50 = 160 мкМ) или р-гликопротеин (до 250 мкМ) транспорт при терапевтически значимых концентрациях в плазме. В клиническом исследовании ситаглиптин имел ограниченное влияние на концентрацию дигоксина в плазме, что указывает на то, что ситаглиптин может быть слабым ингибитором р-гликопротеина.
Характеристики пациентов
Фармакокинетика ситаглиптина в целом была сходной у здоровых людей и пациентов с диабетом 2 типа.
Почечная недостаточность
Открытое исследование однократной дозы было проведено для оценки фармакокинетики сниженной дозы ситаглиптина (50 мг) у пациентов с различной степенью хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. В исследование были включены пациенты с почечной недостаточностью, классифицированные по клиренсу креатинина как легкие (от 50 до
У пациентов с легкой почечной недостаточностью не было клинически значимого увеличения концентрации ситаглиптина в плазме по сравнению со здоровыми людьми. Примерно 2-кратное увеличение AUC ситаглиптина в плазме наблюдалось у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, и примерно 4-кратное увеличение AUC в плазме наблюдалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и ESRD на гемодиализе (здоровые контрольные субъекты). Ситаглиптин в ограниченной степени удалялся гемодиализом (13,5% в течение 3-4 часового сеанса гемодиализа, начинающегося через 4 часа после введения дозы).
Печеночная недостаточность
Коррекция дозы ситаглиптина не требуется для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью ≤ 9). Нет клинического опыта у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью> 9). Однако, поскольку ситаглиптин выводится преимущественно почками, не ожидается, что тяжелое нарушение функции печени повлияет на фармакокинетику ситаглиптина.
Пожилые граждане
Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Возраст не оказал клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина на основании данных популяционного фармакокинетического анализа фазы I и фазы II. У пожилых людей (от 65 до 80 лет) примерно на 19% выше Концентрации ситаглиптина в плазме крови были выше, чем у молодых людей.
Педиатрическая популяция
Исследования ситаглиптина у педиатрических пациентов не проводились.
Другие характеристики пациентов
Коррекция дозы не требуется в зависимости от пола, этнической принадлежности или индекса массы тела (ИМТ). Эти характеристики не оказали клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина на основании данных комбинированного фармакокинетического анализа фазы I и данных популяционного фармакокинетического анализа фазы I и фазы II.
Метформин
Абсорбция
После перорального приема метформина T достигается через 2,5 часа. У здоровых людей абсолютная биодоступность таблеток метформина 500 мг составляет примерно 50-60%. После перорального приема неабсорбированная фракция, извлеченная с фекалиями, составляла 20-30%.
После приема внутрь абсорбция метформина является неполной и насыщенной.Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной. Стабильная концентрация в плазме достигается в течение 24-48 часов и обычно составляет менее 1 мкг / мл при обычных дозах и режимах дозирования метформина. В контролируемых клинических испытаниях максимальные уровни метформина в плазме (Cmax) не превышали 5 мкг / мл даже при максимальных дозах.
Пища снижает степень всасывания метформина и немного замедляет его. После введения дозы 850 мг наблюдалось снижение пиковых концентраций в плазме на 40%, снижение AUC на 25% и увеличение времени до достижения пиковых концентраций в плазме на 35 минут. Клиническая значимость этого снижения неизвестна.
Распределение
Связывание с белками незначительно. Метформин расщепляется в красных кровяных тельцах. Пик крови ниже пика плазмы и достигается примерно в то же время. Эритроциты, скорее всего, представляют собой вторичный компартмент распределения. Средний объем распределения составлял от 63 до 276 л.
Биотрансформация
Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболитов у человека не обнаружено.
Устранение
Почечный клиренс метформина составляет> 400 мл / мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После пероральной дозы очевидный конечный период полувыведения составляет примерно 6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, и, следовательно, наблюдается удлинение функции почек ». при повышенном уровне метформина в плазме.
05.3 Доклинические данные по безопасности -
Исследования на животных с Janumet не проводились.
В 16-недельных исследованиях, в которых собак лечили только метформином или комбинацией метформина и ситаглиптина, дополнительной токсичности комбинированной терапии не наблюдалось. Уровень отсутствия эффекта (УНВВ) в этих исследованиях наблюдался при воздействии ситаглиптина примерно в 6 раз выше воздействия на человека и воздействия метформина примерно в 2,5 раза выше воздействия на человека.
Следующие данные получены из исследований, проведенных с ситаглиптином или метформином отдельно.
Ситаглиптин
Почечная и печеночная токсичность наблюдалась у грызунов при значениях системного воздействия, в 58 раз превышающих воздействие на человека, в то время как уровень отсутствия эффекта был в 19 раз выше воздействия на человека. У крыс аномалии резцов наблюдались при уровнях воздействия, в 67 раз превышающих клиническое воздействие человека; уровень отсутствия эффекта для этого события был 58-кратным на основании 14-недельного исследования на крысах. Актуальность этих данных для людей неизвестна.Связанные с лечением преходящие физические признаки наблюдались у собак при уровнях воздействия, примерно в 23 раза превышающих уровень клинического воздействия, некоторые из которых предполагают нервную токсичность, такую как дыхание открытым ртом, слюноотделение, пенистая белая рвота, атаксия, тремор, снижение активности и / или изогнутая поза. При дозах, примерно в 23 раза превышающих уровень системного воздействия на человека, гистологически наблюдалась очень легкая или легкая дегенерация скелетных мышц ». Уровень отсутствия эффекта для этих событий был обнаружен при воздействии, в 6 раз превышающем уровень клинического воздействия.
Ситаглиптин не продемонстрировал генотоксичности в доклинических исследованиях. Ситаглиптин не оказывал канцерогенного действия на мышей. У крыс наблюдалось увеличение частоты аденом и карцином печени при уровнях системного воздействия, равных 58-кратному воздействию на человека. Поскольку было показано, что гепатотоксичность коррелирует с индукцией рака печени у крыс, это увеличение опухолей печени в крыса, вероятно, является вторичным по отношению к хронической токсичности для печени, возникающей при этих высоких дозах.
Из-за большого запаса прочности (19 раз на этом уровне без эффекта) эти неопластические поражения не считаются соответствующими обстоятельствам воздействия на человека.
Никаких связанных с лечением побочных эффектов на фертильность не наблюдалось у самцов и самок крыс, получавших ситаглиптин до и во время спаривания.
В исследованиях пре- / постнатального развития, проведенных на крысах, ситаглиптин не показал побочных эффектов.
Исследования репродуктивной токсичности показали небольшое связанное с лечением увеличение частоты пороков развития ребер плода (отсутствие, гипоплазия и волнистые ребра) у потомства крыс при уровнях системного воздействия, в 29 раз превышающих уровни воздействия на человека. Материнская токсичность наблюдалась у кроликов при уровнях воздействия, более чем в 29 раз превышающих уровни воздействия на человека. Из-за больших границ безопасности эти результаты не предполагают наличия соответствующих репродуктивных рисков у людей. Ситаглиптин в значительных количествах секретируется с молоком кормящих крыс (соотношение молоко / плазма: 4: 1).
Метформин
Доклинические данные, касающиеся метформина, показывают отсутствие особого риска для человека на основании традиционных фармакологических исследований безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, репродуктивной токсичности.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Вспомогательные вещества -
Ядро планшета
микрокристаллическая целлюлоза (E460),
повидон K29 / 32 (E1201),
лаурилсульфат натрия,
стеарилфумарат натрия.
Покрытие таблеток
поливиниловый спирт,
макрогол 3350,
тальк (E553b),
диоксид титана (E171),
красный оксид железа (E172),
оксид железа черный (Е172).
06.2 Несовместимость »-
Не имеет значения.
06.3 Срок действия »-
2 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении -
Не хранить при температуре выше 30 ° C.
06.5 Тип непосредственной упаковки и содержимое упаковки -
Непрозрачные блистеры (ПВХ / ПЭ / ПВДХ и алюминий).
Упаковки по 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, групповые упаковки, содержащие 196 (2 упаковки по 98) и 168 (2 упаковки по 84) таблеток, покрытых оболочкой. Размер упаковки 50 х 1 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в перфорированных одноразовых блистерах.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению -
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ «МАРКЕТИНГОВОГО РАЗРЕШЕНИЯ» -
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Хертфорд-роуд, Ходдесдон
Хартфордшир EN11 9BU
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ -
EU / 1/08/455/001
038672010
EU / 1/08/455/002
038672022
EU / 1/08/455/003
038672034
EU / 1/08/455/004
038672046
EU / 1/08/455/005
038672059
EU / 1/08/455/006
038672061
EU / 1/08/455/007
038672073
EU / 1/08/455/015
EU / 1/08/455/017
038672174
EU / 1/08/455/019
038672198
EU / 1/08/455/020
038672200
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ -
Дата первого разрешения: 16 июля 2008 г.
Дата последнего обновления: 13 марта 2013 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА -
12 декабря 2016 г.
